АРИЛКАРБОНИЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ Российский патент 2008 года по МПК C07D277/46 C07D417/04 C07D417/08 

Область изобретения

Изобретение относится к соединениям, которые являются активаторами глюкокиназы (GK), которые могут быть применимы для оказания помощи, лечения, контроля или вспомогательного лечения заболеваний, при которых полезным является увеличение активности глюкокиназы.

Предпосылки изобретения

Диабет характеризуется нарушенным метаболизмом глюкозы, который как таковой, наряду с прочим, выражается в повышенном уровне глюкозы у пациентов с диабетом. Лежащие в основе дефекты приводят к классификации диабета на две основные группы: диабет типа 1 или инсулинзависимый сахарный диабет (IDDM), который возникает, когда у пациентов отсутствуют β-клетки, продуцирующие инсулин в поджелудочной железе, и диабет типа 2 или инсулиннезависимый сахарный диабет (NIDDM), который возникает у пациентов с нарушенной функцией β-клеток, помимо ряда других нарушений.

Пациентов с диабетом типа 1 в настоящее время лечат инсулином, тогда как большинство пациентов с диабетом типа 2 лечат либо сульфонилмочевинами, которые стимулируют функцию β-клеток, либо средствами, которые усиливают чувствительность тканей пациентов по отношению к инсулину, или инсулином. Среди средств, применяемых для усиления чувствительности тканей по отношению к инсулину, типичным примером является метформин.

Даже не смотря на то, что сульфонилмочевины широко используются при лечении NIDDM, в большинстве случаев указанная терапия не является удовлетворительной: у большого количества пациентов с NIDDM сульфонилмочевины не достаточно нормализуют уровни сахара в крови, и поэтому существует высокий риск приобретения пациентами диабетических осложнений. Также многие пациенты постепенно теряют способность отвечать на лечение сульфонилмочевинами и, следовательно, постепенно вынуждены лечиться инсулином. Такой переход пациентов от пероральных гипогликемических средств к лечению инсулином обычно приписывают исчерпанию β-клеток у пациентов с NIDDM.

У здоровых субъектов, а также у субъектов с диабетом печень продуцирует глюкозу, чтобы избежать гипогликемии. Указанное образование глюкозы происходит либо в результате высвобождения глюкозы из запасов гликогена, либо в результате глюконеогенеза, который представляет собой внутриклеточный синтез глюкозы de novo. Однако при диабете типа 2 регулирование выработки глюкозы в печени плохо контролируется и увеличена и может быть удвоена после ночного отсутствия пищи. Кроме того, у данных пациентов существует строгая корреляция между увеличенными уровнями глюкозы в плазме натощак и степенью продуцирования глюкозы в печени. Подобным образом продуцирование глюкозы в печени будет увеличиваться при диабете типа 1, если заболевание не будет должным образом контролироваться лечением инсулином.

Так как существующие формы терапии диабета не приводят к достаточному гликемическому контролю и поэтому являются неудовлетворительными, существует огромная потребность в новых терапевтических подходах.

Известно, что атеросклероз, заболевание артерий, является главной причиной смертности в Соединенных Штатах и Западной Европе. Последовательность патологических событий, приводящая к атеросклерозу и окклюзионному поражению сердца, хорошо известна. Наиболее ранней стадией в данной последовательности является образование «полос жира» в сонной, коронарной и церебральной артерии и в аорте. Указанные повреждения имеют желтую окраску вследствие наличия липидных отложений, обнаруженных, главным образом, в гладко-мышечных клетках и в макрофагах слоя интимы артерий и аорты. Кроме того, постулируется, что большая часть холестерина, обнаруженного в полосах жира, в свою очередь, вызывает развитие «фиброзных бляшек», которые состоят из накопленных гладкомышечных клеток интимы, нагруженных липидами и окруженных внеклеточными липидами, коллагеном, эластином и протеогликанами. Клетки плюс матрикс образуют фиброзную «шапочку», которая покрывает более глубокое отложение клеточных остатков и дополнительного внеклеточного липида. Липид главным образом представляет собой свободный и этерифицированный холестерин. Фиброзная бляшка образуется медленно и, вероятно, одновременно становится кальцифицированной и некротической, способствуя развитию «сложного повреждения», которое является причиной артериальной окклюзии и тенденции к пристеночному тромбозу и мышечному спазму артерий, которые характерны для атеросклероза на поздних стадиях.

Эпидемиологические данные твердо установили гиперлипидемию в качестве главного фактора риска, вызывающего сердечно-сосудистое заболевание (CVD) в результате атеросклероза. В последние годы ведущие специалисты в области медицины вновь акцентировали внимание на снижении уровней холестерина в плазме и, в частности, холестерина липопротеидов низкой плотности в качестве важнейшего этапа в предотвращении CVD. В настоящее время известно, что верхние пределы «нормы» значительно ниже, чем оценивали ранее. В результате в настоящее время осознали, что большая доля населения Запада подвергается особенно высокому риску. Независимые факторы риска включают непереносимость глюкозы, гипертрофию левого желудочка, гипертензию и мужской пол. Сердечно-сосудистое заболевание особенно распространено среди субъектов с диабетом, по меньшей мере, отчасти из-за существования множества независимых факторов риска в данной популяции. Таким образом, успешное лечение гиперлипидемии в общей популяции и, в частности, у субъектов с диабетом имеет особую важность с точки зрения медицины.

Гипертензия (или высокое кровяное давление) является состоянием, которое возникает в популяции человека в качестве вторичного симптома по отношению к другим различным расстройствам, таким как стеноз почечной артерии, феохромоцитома или эндокринные расстройства. Однако гипертензия также засвидетельствована у многих пациентов, у которых причинный агент или расстройство не известно. Хотя такая «идиопатическая» гипертензия часто связана с такими расстройствами, как ожирение, диабет и гипертриглицеридемия, взаимосвязь между указанными расстройствами не выяснена. Кроме того, у многих пациентов проявляются симптомы высокого кровяного давления при полном отсутствии каких-либо признаков заболевания или расстройства.

Известно, что гипертензия может непосредственно приводить к сердечной недостаточности, почечной недостаточности и удару (геморрагии головного мозга). Указанные состояния способны вызвать быструю смерть пациента. Гипертензия также может вносить вклад в развитие атеросклероза и коронарной болезни. Указанные состояния постепенно ослабляют пациента и могут привести к медленной смерти.

Точная причина идиопатической гипертензии неизвестна, хотя предполагают, что ряд факторов вносят вклад в возникновение болезни. Среди таких факторов можно указать стресс, неконтролируемые эмоции, нерегулируемое высвобождение гормонов (ренин-ангиотензин-альдостероновая система), избыточное количество соли и воды вследствие дисфункции почек, утолщение стенок и гипертрофия сосудистой системы, приводящие к сужению кровеносных сосудов, и генетические факторы.

При лечении идиопатической гипертензии принимались во внимание указанные выше факторы. Таким образом, был разработан широкий круг бета-блокаторов, вазоконстрикторов, ингибиторов ферментов превращения ангиотензина и подобного, и они продаются как антигипертензивные средства. Подтверждено, что лечение гипертензии с использованием указанных соединений полезно для предотвращения быстрой смерти, такой как в случае сердечной недостаточности, почечной недостаточности и геморрагии головного мозга. Однако развитие атеросклероза или болезни сердца вследствие гипертензии остается проблемой на протяжении длительного периода времени. Имеется в виду, что хотя высокое кровяное давление снижается, но основная причина идиопатической гипертонии не отвечает на данное лечение.

Гипертензию связывали с повышенными уровнями инсулина в крови, состоянием, известным как гиперинсулинемия. Инсулин, пептидный гормон, основные действия которого заключаются в том, что он способствует утилизации глюкозы, синтезу белка и образованию и хранению нейтральных липидов, также действует наряду с прочим, промотируя рост клеток сосудов и увеличение удерживания натрия в почках. Указанные последние функции могут осуществляться без оказания влияния на уровни глюкозы и являются известными причинами гипертензии. Рост периферической сосудистой системы, например, может вызывать сужение периферических капилляров, в то время как удержание натрия увеличивает объем крови. Таким образом, снижение уровней инсулина у пациентов с гиперинсулинемией может предотвращать аномальный рост сосудов и удерживание натрия почками, вызванные высокими уровнями инсулина, и тем самым ослаблять гипертензию.

Гипертрофия сердца является существенным фактором риска развития внезапной смерти, инфаркта миокарда и застойной сердечной недостаточности. Указанные события в сердце, по меньшей мере, частично являются следствием повышенной чувствительности к повреждению миокарда после ишемии и реперфузии, которые могут иметь место у амбулаторного больного, а также в периоперационных учреждениях. Существует неудовлетворенная потребность в предотвращении или минимизации неблагоприятных миокардиальных периоперационных исходов, в частности периоперационного инфаркта миокарда. Хирургические операции как не на сердце, так и на сердце связаны с существенным риском инфаркта миокарда или смерти. Считается, что приблизительно для 7 миллионов пациентов, подвергшихся хирургическим операциям не на сердце, существует риск с частотой встречаемости периоперационной смерти и серьезных осложнений на сердце до 20-25% в некоторых группах. Кроме того, по ежегодным оценкам из 400000 пациентов, подвергшихся хирургической операции шунтирования сердца, периоперационный инфаркт миокарда встречается у 5% и смерть у 1-2%. В настоящее время в данной области не существует лекарственной терапии, которая уменьшает повреждение сердечной ткани от периоперационной ишемии сердца или увеличивает резистентность сердца к приступам ишемии. Предполагается, что такая терапия сохранит жизнь и уменьшит случаи госпитализации, повысит качество жизни и уменьшит расходы здравоохранения на пациентов, подверженных высокому риску.

Ожирение является хорошо известным фактором развития многих очень распространенных заболеваний, таких как атеросклероз, гипертензия и диабет. Частота встречаемости людей с ожирением и, таким образом, также указанных заболеваний увеличивается во всем промышленно развитом мире. За исключением физических упражнений, диеты и ограничения питания не существует убедительного фармакологического лечения для эффективного и удовлетворительного снижения массы тела. Однако вследствие непрямого, но важного влияния ожирения в качестве фактора риска смертельных и распространенных заболеваний важно найти способ лечения ожирения и/или средства регуляции аппетита.

Термин ожирение подразумевает избыток жировой ткани. В данном контексте ожирение лучше всего рассматривать как любую степень избыточного ожирения, которое создает риск для здоровья. Значение, разделяющее нормальных индивидуумов и индивидуумов с ожирением, может быть только приблизительным, но риск для здоровья, обусловленный ожирением, вероятно, непрерывно увеличивается с увеличением ожирения. Исследование Framingham показало, что 20%-избыток над желательной массой создает риск для здоровья (Mann GV N. Engl. J. Med. 291: 226, 1974). В Соединенных Штатах согласительная группа экспертов Национальных институтов здоровья по ожирению согласилась, что 20% увеличение относительной массы или индекса массы тела (BMI=масса тела в килограммах, деленная на квадрат роста в метрах) выше 85 процентной нормы создает риск для здоровья молодых взрослых людей. В случае применения указанных критериев от 20 до 30 процентов взрослых мужчин и от 30 до 40 процентов взрослых женщин в Соединенных Штатах имеют ожирение (NIH, Ann. Intern. Med. 103: 147, 1985).

Даже умеренное ожирение увеличивает риск преждевременной смерти, диабета, гипертензии, атеросклероза, болезни желчного пузыря и некоторых типов злокачественных новообразований. В промышленно развитом западном мире распространенность ожирения значительно увеличилась в последние несколько десятилетий. Вследствие высокой распространенности ожирения и его последствий для здоровья профилактика и лечение ожирения должны быть высоко приоритетными в здравоохранении.

В том случае, когда поступление энергии превышает расход, избыток калорий запасается в жировой ткани, и если данный чистый положительный баланс продолжается, то в результате наступает ожирение, т.е. существует два компонента, обеспечивающих баланс массы, и нарушение с любой стороны (поступления или расхода) может привести к ожирению.

Регулирование пищевого поведения полностью не выяснено. До некоторой степени аппетит регулируется отдельными областями гипоталамуса: пищевой центр в вентролатеральном ядре гипоталамуса (VLH) и центр насыщения в вентромедиальном гипоталамусе (VMH). Кора головного мозга получает положительные сигналы от пищевого центра, которые стимулируют прием пищи, а центр насыщения модулирует данный процесс, посылая подавляющие импульсы к пищевому центру. Несколько регуляторных процессов могут влиять на указанные центры в гипоталамусе. Центр насыщения может быть активирован при увеличении глюкозы и/или инсулина в плазме, которое следует за приемом пищи. Индуцированное приемом пищи растяжение желудка является другим возможным подавляющим фактором. Кроме того, центры гипоталамуса являются чувствительными к катехоламинам, и бета-адренергическая стимуляция подавляет поведение приема пищи. В конечном итоге кора головного мозга контролирует пищевое поведение, и импульсы от пищевого центра в кору головного мозга являются только одним входным сигналом. Физиологические, социальные и генетический факторы также влияют на потребление пищи.

В настоящее время имеется множество способов повлиять на начальную потерю массы. К сожалению, начальная потеря массы тела не является оптимальной терапевтической задачей. Скорее проблема состоит в том, что большинство пациентов с ожирением со временем возвращают свою массу. Эффективные средства установить и/или поддержать потерю массы являются основной проблемой в лечении ожирения в настоящее время.

В WO00/58293, WO01/44216, WO/0183465, WO/0183478, WO/0185706, WO01/85707 и W002/08209 Hoffman-La Roche раскрыты соединения в качестве активаторов глюкокиназы.

Сущность изобретения

Данное изобретение относится к амидным производным общей формулы (1), которые описаны ниже, в качестве активаторов глюкокиназы. Соединения согласно данному изобретению применимы в качестве активаторов глюкокиназы и, таким образом, применимы для оказания помощи, лечения, контроля и вспомогательного лечения заболеваний, при которых полезно повышение активности глюкокиназы. Такие заболевания включают диабет типа I и диабет типа II. В данном изобретении предлагаются соединения, которые описаны ниже, фармацевтические композиции, содержащие данные соединения, их применение для повышения активности глюкокиназы, их применение для получения лекарственного средства для лечения указанных заболеваний и состояний и применение соединений или фармацевтических препаратов согласно данному изобретению для лечения указанных заболеваний и состояний, а также способы лечения указанных заболеваний и состояний, при этом способы включают введение нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества соединения согласно данному изобретению.

Данное изобретение также относится к активаторам глюкокиназы, например, общей формулы (I), которые являются чувствительными к глюкозе активаторами глюкокиназы, то есть активаторами глюкокиназы, активность которых снижается с увеличением концентраций глюкозы.

Данное изобретение также относится к активаторам глюкокиназы, например, общей формулы (I), которые являются активаторами глюкокиназы, специфичными для печени, то есть активаторами глюкокиназы, которые усиливают утилизацию глюкозы в печени (т.е. увеличивают отложение гликогена), вообще не индуцируя увеличение секреции инсулина в ответ на глюкозу.

Данное изобретение относится к применению соединения или фармацевтического препарата согласно данному изобретению для лечение метаболических расстройств.

Данное изобретение относится к применению соединения или фармацевтического препарата согласно данному изобретению для снижения уровня глюкозы в крови.

Данное изобретение относится к применению соединения или фармацевтического препарата согласно данному изобретению для профилактики гипергликемии.

Данное изобретение относится к применению соединения или фармацевтического препарата согласно данному изобретению для лечения нарушенной толерантности к глюкозе (IGT).

Данное изобретение относится к применению соединения или фармацевтического препарата согласно данному изобретению для лечения синдрома X.

Данное изобретение относится к применению соединения или фармацевтического препарата согласно данному изобретению для лечения нарушенного уровня глюкозы натощак (IFG).

Данное изобретение относится к применению соединения или фармацевтического препарата согласно данному изобретению для лечения диабета типа 2.

Данное изобретение относится к применению соединения или фармацевтического препарата согласно данному изобретению для лечения диабета типа 1.

Данное изобретение относится к применению соединения или фармацевтического препарата согласно данному изобретению для замедления прогрессирования нарушенной толерантности к глюкозе (IGT) до диабета типа 2.

Данное изобретение относится к применению соединения или фармацевтического препарата согласно данному изобретению для замедления прогрессирования инсулиннезависимого диабета типа 2 до инсулинзависимого диабета типа 2.

Данное изобретение относится к применению соединения или фармацевтического препарата согласно данному изобретению для лечения дислипидемии или гиперлипидемии.

Данное изобретение относится к применению соединения или фармацевтического препарата согласно данному изобретению для лечения гипертензии.

Данное изобретение относится к применению соединения или фармацевтического препарата согласно данному изобретению для лечения ожирения.

Данное изобретение относится к применению соединения или фармацевтического препарата согласно данному изобретению для снижения потребления пищи.

Данное изобретение относится к применению соединения или фармацевтического препарата согласно данному изобретению для регуляции аппетита.

Данное изобретение относится к применению соединения или фармацевтического препарата согласно данному изобретению для регуляции пищевого поведения.

Данное изобретение относится к применению соединения или фармацевтического препарата согласно данному изобретению для усиления секреции энтероинкретинов, таких как GLP-1.

Данное изобретение относится к применению соединения или фармацевтического препарата согласно данному изобретению для адъювантного лечения диабета типа 1 для профилактики наступления диабетических осложнений.

Данное изобретение относится к применению соединения или фармацевтического препарата согласно данному изобретению для увеличения количества и/или размера бета-клеток у млекопитающего.

Данное изобретение относится к применению соединения или фармацевтического препарата согласно данному изобретению для лечения дегенерации бета-клеток, в частности апоптоза бета-клеток.

Данное изобретение относится к применению соединения или фармацевтического препарата согласно данному изобретению для лечения функциональной диспепсии, в частности синдрома раздраженного кишечника.

Данное изобретение относится к применению соединения согласно данному изобретению для получения лекарственного средства для лечения метаболических расстройств.

Данное изобретение относится к применению соединения согласно данному изобретению для получения лекарственного средства для снижения уровня глюкозы в крови.

Данное изобретение относится к применению соединения согласно данному изобретению для получения лекарственного средства для лечения гипергликемии.

Данное изобретение относится к применению соединения согласно данному изобретению для получения лекарственного средства для лечения (IGT).

Данное изобретение относится к применению соединения согласно данному изобретению для получения лекарственного средства для лечения синдрома X.

Данное изобретение относится к применению соединения согласно данному изобретению для получения лекарственного средства для лечения нарушенного уровня глюкозы натощак (IFG).

Данное изобретение относится к применению соединения согласно данному изобретению для получения лекарственного средства для лечения диабета типа 2.

Данное изобретение относится к применению соединения согласно данному изобретению для получения лекарственного средства для лечения диабета типа 1.

Данное изобретение относится к применению соединения согласно данному изобретению для получения лекарственного средства для замедления прогрессирования нарушенной толерантности к глюкозе (IGT) до диабета типа 2.

Данное изобретение относится к применению соединения согласно данному изобретению для получения лекарственного средства для замедления прогрессирования инсулиннезависимого диабета типа 2 до инсулинзависимого диабета типа 2.

Данное изобретение относится к применению соединения согласно данному изобретению для получения лекарственного средства для лечения дислипидемии.

Данное изобретение относится к применению соединения согласно данному изобретению для получения лекарственного средства для лечения гиперлипидемии.

Данное изобретение относится к применению соединения согласно данному изобретению для получения лекарственного средства для лечения гипертензии.

Данное изобретение относится к применению соединения согласно данному изобретению для получения лекарственного средства для снижения потребления пищи.

Данное изобретение относится к применению соединения согласно данному изобретению для получения лекарственного средства для регуляции аппетита.

Данное изобретение относится к применению соединения согласно данному изобретению для получения лекарственного средства для лечения ожирения.

Данное изобретение относится к применению соединения согласно данному изобретению для получения лекарственного средства для регулирования пищевого поведения.

Данное изобретение относится к применению соединения согласно данному изобретению для получения лекарственного средства для усиления секреции энтероинкретинов, таких как GLP-1.

Данное изобретение относится к применению соединения согласно данному изобретению для получения лекарственного средства для адъювантного лечения диабета типа 1 для профилактики наступления диабетических осложнений.

Данное изобретение относится к применению соединения согласно данному изобретению для получения лекарственного средства для увеличения количества и/или размера бета-клеток у млекопитающего.

Данное изобретение относится к применению соединения согласно данному изобретению для получения лекарственного средства для лечения дегенерации бета-клеток, в частности апоптоза бета-клеток.

Данное изобретение относится к применению соединения согласно данному изобретению для получения лекарственного средства для лечения функциональной диспепсии, в частности синдрома раздраженного кишечника.

Данное изобретение относится к способу профилактики гипогликемии, включающему введение специфичного для печени активатора глюкокиназ.

Данное изобретение относится к применению специфичного для печени активатора глюкокиназ для получения лекарственного средства для профилактики гипогликемии.

Другие варианты и аспекты определены ниже и в прилагаемой формуле изобретения.

Определения

В структурных формулах, приведенных в данном разделе и на протяжении данного описания, следующие термины имеют указанные значения.

Термин «необязательно замещенный», в используемом в данном описании смысле, означает, что данная группа является либо незамещенной, либо замещена одним или несколькими специфическими заместителями. В том случае, когда данная группа замещена более чем одним заместителем, заместители могут быть одинаковыми или разными.

Термин «соседний», в используемом в данном описании смысле, относится к относительным положениям двух атомов или переменных, при этом два атома или переменные имеют общую связь или одна переменная предшествует или следует за другой в варьируемом описании. В качестве примера «атом A, соседний с атомом B» означает, что два атома A и B имеют общую связь.

Термин «галоген» или «гало» означает фтор, хлор, бром или йод.

Термин «пергалогенметил» означает трифторметил, трихлорметил, трибромметил или трийодметил.

Использование префиксов в данной структуре: C_x-y-алкил, C_x-y-алкенил, C_x-y-алкинил, C_x-y-циклоалил или C_x-y-циклоалкил-C_x-y-алкенил - означает радикал указанного типа, имеющий от x до y атомов углерода.

Термин «алкил», в используемом в данном описании смысле, отдельно или в комбинации, относится к насыщенному одновалентному углеводородному радикалу с прямой или разветвленной цепью, имеющему от одного до десяти атомов углерода, например C_1-8-алкил или C_1-6-алкил. Типичные C_1-8-алкильные группы и C_1-6-алкильные группы включают, но не ограничиваются указанным, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 4-метилпентил, неопентил, н-пентил, н-гексил, 1,2-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, 1,2,2-триметилпропил и тому подобное. Термин «C_1-8-алкил», в используемом в данном описании смысле, также включает вторичный C_3-8-алкил и третичный C_4-8-алкил. Термин «C_1-6-алкил», в используемом в данном описании смысле, также включает вторичный C_3-6-алкил и третичный C_4-6-алкил.

Термин «алкилен», в используемом в данном описании смысле, отдельно или в комбинации, относится к насыщенному двухвалентному углеводородному радикалу с прямой или разветвленной цепью, имеющему от одного до десяти атомов углерода, например C_1-8-алкилену или C_1-6-алкилену. Примеры «алкилена», в используемом в данном описании смысле, включают, но не ограничиваются указанным, метилен, этилен и тому подобное.

Термин «алкенил», в используемом в данном описании смысле, отдельно или в комбинации, относится к одновалентному углеводородному радикалу с прямой или разветвленной цепью, содержащему от двух до десяти атомов углерода и по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь, например C_2-8-алкенилу или C_2-6-алкенилу. Типичные C_2-8-алкенильные группы и C_2-6-алкенильные группы включают, но не ограничиваются указанным, винил, 1-пропенил, 2-пропенил, изопропенил, 1,3-бутадиенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2-метил-1-пропенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 3-метил-2-бутенил, 1-гексенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 2,4-гексадиенил, 5-гексенил и тому подобное.

Термин «алкенилен», в используемом в данном описании смысле, отдельно или в комбинации, относится к двухвалентному углеводородному радикалу с прямой или разветвленной цепью, имеющему от двух до десяти атомов углерода и по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь, например C_2-8-алкенилену или C_2-6-алкенилену. Типичные группы C_2-8-алкенилена и группы C_2-6-алкенилена включают, но не ограничиваются указанным, этен-1,2-диил, пропен-1,3-диил, метилен-1,1-диил и тому подобное.

Термин «алкинил», в используемом в данном описании смысле, отдельно или в комбинации, относится к одновалентному углеводородному радикалу с прямой или разветвленной цепью, содержащему от двух до десяти атомов углерода и по меньшей мере одну тройную углерод-углеродную связь, например C_2-8-алкинилу или C_2-6-алкинилу. Типичные C_2-8-алкинильные группы и C_2-6-алкинильные группы включают, но не ограничиваются указанным, этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 1-пентинил, 2-пентинил, 3-пентинил, 4-пентинил, 1-гексинил, 2-гексинил, 3-гексинил, 5-гексинил, 2,4-гексадиинил и тому подобное.

Термин «алкинилен», в используемом в данном описании смысле, отдельно или в комбинации, относится к двухвалентному углеводородному радикалу с прямой или разветвленной цепью, имеющему от двух до десяти атомов углерода и по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь, например C_2-8-алкинилену или C_2-6-алкинилену. Типичные группы C_2-8-алкинилена и группы C_2-6-алкинилена включают, но не ограничиваются указанным, этин-1,2-диил, пропин-1,3-диил и тому подобное.

Термин «циклоалкил», в используемом в данном описании смысле, отдельно или в комбинации, относится к неароматическому одновалентному углеводородному радикалу, имеющему от трех до двенадцати атомов углерода и необязательно с одной или несколькими степенями ненасыщенности, например C_3-8-циклоалкилу. Такое кольцо может быть необязательно конденсировано с одним или несколькими бензольными кольцами или с одним или несколькими другими циклоалкильными кольцами. Типичные C_3-8-циклоалкильные группы включают, но не ограничиваются указанным, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогексенил, циклогептил, циклогептенил, циклооктил и тому подобное.

Термин «циклоалкилен», в используемом в данном описании смысле, отдельно или в комбинации, относится к неароматическому карбоциклическому двухвалентному углеводородному радикалу, имеющему от трех до двенадцати атомов углерода и необязательно имеющему одну или несколько степеней ненасыщенности, например C_3-8-циклоалкилену. Такое кольцо может быть необязательно конденсировано с одним или несколькими бензольными кольцами или с одним или несколькими другими циклоалкильными кольцами. Типичные группы C_3-8-циклоалкилена включают, но не ограничиваются указанным, циклопропил-1,1-диил, циклопропил-1,2-диил, циклобутил-1,2-диил, циклопентил-1,3-диил, циклогексил-1,4-диил, циклогептил-1,4-диил или циклооктил-1,5-диил и тому подобное.

Термин «гетероциклический» или термин «гетероциклил», в используемом в данном описании смысле, отдельно или в комбинации, относится к трех-двенадцатичленному гетероциклическому кольцу, имеющему одну или несколько степеней ненасыщенности, содержащему одну или несколько гетероатомных замещений, выбранных из S, SO, SO₂, O или N, например C_3-8-гетероциклилу. Такое кольцо может быть необязательно конденсировано с одним или несколькими другими «гетероциклическими» кольцами или циклоалкильными кольцами. Типичные группы C_3-8-гетероциклила включают, но не ограничиваются указанным, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,3-диоксан, пиперидин, пирролидин, морфолин, пиперазин и тому подобное.

Термин «гетероциклилен», в используемом в данном описании смысле, отдельно или в комбинации, относится к трех-двенадцатичленному гетероциклическому кольцевому бирадикалу, необязательно имеющему одну или несколько степеней ненасыщенности, содержащему один или несколько гетероатомов, выбранных из S, SO, SO₂, O или N. Такое кольцо может быть необязательно конденсировано с одним или несколькими бензольными кольцами или с одним или несколькими другими «гетероциклическими» кольцами или циклоалкильными кольцами. Примеры «гетероциклилена» включают, но не ограничиваются указанным, тетрагидрофуран-2,5-диил, морфолин-2,3-диил, пиран-2,4-диил, 1,4-диоксан-2,3-диил, 1,3-диоксан-2,4-диил, пиперидин-2,4-диил, пиперидин-1,4-диил, пирролидин-1,3-диил, морфолин-2,4-диил, пиперазин-1,4-диил и тому подобное.

Термин «алкоксигруппа», в используемом в данном описании смысле, отдельно или в комбинации, относится к одновалентному радикалу R^aO-, где R^a означает алкил, который определен выше, например C_1-8-алкил, дающий C_1-8-алкоксигруппу. Типичные C_1-8-алкоксигруппы включают, но не ограничиваются указанным, метокси-, этокси-, н-пропокси-, изопропокси-, бутокси-, втор-бутокси, трет-бутокси, пентокси-, изопентокси-, гексокси-, изогексоксигруппу и тому подобное.

Термин «алкилтиогруппа», в используемом в данном описании смысле, отдельно или в комбинации, относится к одновалентному радикалу с прямой или разветвленной цепью, содержащему алкильную группу, которая описана выше, связанную посредством двухвалентного атома серы, имеющему свободную валентную связь у атома серы, например C_1-8-алкилтиогруппа. Типичные C_1-8-алкилтиогруппы включают, но не ограничиваются указанным, метилтио-, этилтио-, пропилтио-, бутилтио-, пентилтио-, гексилтиогруппу и тому подобное.

Термин «алкоксикарбонил», в используемом в данном описании смысле, относится к одновалентному радикалу R^aOC(O)-, где R^a означает алкил, который описан выше, например C_1-8-алкоксикарбонилу. Типичные C_1-8-алкоксикарбонильные группы включают, но не ограничиваются указанным, метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, втор-бутоксикарбонил, третбутоксикарбонил, 3-метилбутоксикарбонил, н-гексоксикарбонил и тому подобное.

Термин «карбамоил», в используемом в данном описании смысле, относится к NH₂C(O)-.

Термин «арил», в используемом в данном описании смысле, относится к карбоциклическому ароматическому кольцевому радикалу или к радикалу, представляющему собой ароматическую циклическую систему. Также подразумевается, что арил включает частично гидрированные производные карбоциклических систем.

Термин «гетероарил», в используемом в данном описании смысле, отдельно или в комбинации, относится к ароматическому циклическому радикалу, например, с 5-7 атомами кольца, или к радикалу, представляющему собой ароматическую циклическую систему, например, из 7-18 атомов кольца, содержащему один или несколько гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы, где допустимыми гетероароматическими замещениями являются N-оксиды и монооксиды и диоксиды серы; таким как, например, фуранил, тиенил, тиофенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, тиазолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, изотиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиразинил, пиримидинил, хинолинил, изохинолинил, бензофуранил, бензотиофенил, индолил и индазолил и тому подобное. Также подразумевается, что гетероарил включают частично гидрированные производные гетероциклических систем, перечисленных ниже.

Примеры «арила» и «гетероарила» включают, но не ограничиваются указанным, фенил, бифенил, инден, флуорен, нафтил (1-нафтил, 2-нафтил), антрацен (1-антраценил, 2-антраценил, 3-антраценил), тиофен (2-тиенил, 3-тиенил), фурил (2-фурил, 3-фурил), индолил, оксадиазолил, изоксазолил, тиадиазолил, оксатриазолил, тиатриазолил, хиназолин, флуоренил, ксантенил, изоинданил, бензгидрил, акридинил, тиазолил, пирролил (1-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил), пиразолил (1-пиразолил, 3-пиразолил, 4-пиразолил, 5-пиразолил), имидазолил (1-имидазолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил, 5-имидазолил), триазолил (1,2,3-триазол-1-ил, 1,2,3-триазол-4-ил, 1,2,3-триазол-5-ил, 1,2,4-триазол-3-ил, 1,2,4-триазол-5-ил), оксазолил (2-оксазолил, 4-оксазолил, 5-оксазолил), изооксазолил (изооксазо-3-ил, изооксазо-4-ил, изооксаз-5-ил), изотиазолил (изотиазо-3-ил, изотиазо-4-ил, изотиаз-5-ил), тиазолил (2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил), пиридил (2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил), пиримидинил (2-пиримидинил, 4-пиримидинил, 5-пиримидинил, 6-пиримидинил), пиразинил, пиридазинил (3-пиридазинил, 4-пиридазинил, 5-пиридазинил), хинолил (2-хинолил, 3-хинолил, 4-хинолил, 5-хинолил, 6-хинолил, 7-хинолил, 8-хинолил), изохинолил (1-изохинолил, 3-изохинолил, 4-изохинолил, 5-изохинолил, 6-изохинолил, 7-изохинолил, 8-изохинолил), бензо[b]фуранил (2-бензо[b]фуранил, 3-бензо[b]фуранил, 4-бензо[b]фуранил, 5-бензо[b]фуранил, 6-бензо[b]фуранил, 7-бензо[b]фуранил), 2,3-дигидробензо[b]фуранил (2-(2,3-дигидробензо[b]фуранил), 3-(2,3-дигидробензо[b]фуранил), 4-(2,3-дигидробензо[b]фуранил), 5-(2,3-дигидробензо[b]фуранил), 6-(2,3-дигидробензо[b]фуранил), 7-(2,3-дигидробензо[b]фуранил)), бензо[b]тиофенил (бензо[b]тиофен-2-ил, бензо[b]тиофен-3-ил, бензо[b]тиофен-4-ил, бензо[b]тиофен-5-ил, бензо[b]тиофен-6-ил, бензо[b]тиофен-7-ил), 2,3-дигидробензо[b]тиофенил (2,3-дигидробензо[b]тиофен-2-ил, 2,3-дигидробензо[b]тиофен-3-ил, 2,3-дигидробензо[b]тиофен-4-ил, 2,3-дигидробензо[b]тиофен-5-ил, 2,3-дигидробензо[b]тиофен-6-ил, 2,3-дигидробензо[b]тиофен-7-ил), индолил (1-индолил, 2-индолил, 3-индолил, 4-индолил, 5-индолил, 6-индолил, 7-индолил), индазол (1-индазолил, 3-индазолил, 4-индазолил, 5-индазолил, 6-индазолил, 7-индазолил), бензимидазолил (1-бензимидазолил, 2-бензимидазолил, 4-бензимидазолил, 5-бензимидазолил, 6-бензимидазолил, 7-бензимидазолил, 8-бензимидазолил), бензоксазолил (2-бензоксазолил, 3-бензоксазолил, 4-бензоксазолил, 5-бензоксазолил, 6-бензоксазолил, 7-бензоксазолил), бензотиазолил (2-бензотиазолил, 4-бензотиазолил, 5-бензотиазолил, 6-бензотиазолил, 7-бензотиазолил), карбазолил (1-карбазолил, 2-карбазолил, 3-карбазолил, 4-карбазолил), 5H-дибенз[b,f]азепин (5H-дибенз[b,f]азепин-1-ил, 5H-дибенз[b,f]азепин-2-ил, 5H-дибенз[b,f]азепин-3-ил, 5H-дибенз[b,f]азепин-4-ил, 5H-дибенз[b,f]азепин-5-ил), 10,11-дигидро-5H-дибенз[b,f]азепин (10,11-дигидро-5H-дибенз[b,f]азепин-1-ил, 10,11-дигидро-5H-дибенз[b,f]азепин-2-ил, 10,11-дигидро-5H-дибенз[b,f]азепин-3-ил, 10,11-дигидро-5H-дибенз[b,f]азепин-4-ил, 10,11-дигидро-5H-дибенз[b,f]азепин-5-ил), бензо[1,3]диоксол (2-бензо[1,3]диоксол, 4-бензо[1,3]диоксол, 5-бензо[1,3]диоксол, 6-бензо[1,3]диоксол, 7-бензо[1,3]диоксол), пуринил и тетразолил (5-тетразолил, N-тетразолил).

Данное изобретение также относится к частично или полностью насыщенным аналогам указанных выше циклических систем.

Когда два таких термина используют в комбинации, такой как арилалкил-, гетероарилалкил-, циклоалкил-C_1-6-алкил- и тому подобные, следует понимать, что первый указанный радикал является заместителем на последнем указанном радикале, где точка замещения находится на последнем из радикалов, например арилалкил-:

циклоалкилалкил-:

и арилалкоксигруппа:

Термин «арилен», в используемом в данном описании смысле, отдельно или в комбинации, относится к карбоциклическому ароматическому бирадикалу или к бирадикалу, представляющему собой ароматическую кольцевую систему. Примеры «арилена» включают, но не ограничиваются указанным, бензол-1,4-диил, нафталин-1,8-диил и тому подобное. Термин «арилен» отдельно или в комбинации также включает другие двухвалентные радикалы одновалентных радикалов, указанных в определении арила.

Термин «гетероарилен», в используемом в данном описании смысле, отдельно или в комбинации, относится к пяти-семичленному ароматическому бирадикалу или к бирадикалу, представляющему собой ароматическую кольцевую систему, содержащему один или несколько гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы, где допустимыми гетероароматическими замещениями являются N-оксиды и монооксиды и диоксиды серы. Примерами «гетероарилена», используемыми в данном описании, являются фуран-2,5-диил, тиофен-2,4-диил, 1,3,4-оксадиазол-2,5-диил, 1,3,4-тиадиазол-2,5-диил, 1,3-тиазол-2,4-диил, 1,3-тиазол-2,5-диил, пиридин-2,4-диил, пиридин-2,3-диил, пиридин-2,5-диил, пиримидин-2,4-диил, хинолин-2,3-диил и тому подобное. Термин «гетероарилен» отдельно или в комбинации также включают другие двухвалентные радикалы одновалентных радикалов, указанных в определении гетероарила.

В используемом в данном описании смысле термин «конденсированный циклоалкиларил» относится к циклоалкильной группе, конденсированной с арильной группой, при этом обе группы имеют два общих атома, и где арильная группа является группой замещения. Примеры «конденсированного циклоалкиларила», используемого в данном изобретении, включают 5-инданил, 5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтил,

и тому подобное.

В используемом в данном описании смысле термин «конденсированный циклоалкиларилен» относится к конденсированному циклоалкиларилу, в котором арильная группа является двухвалентной. Примеры включают

и тому подобное.

В используемом в данном описании смысле термин «конденсированный арилциклоалкил» относится к арильной группе, конденсированной с циклоалкильной группой, при этом обе имеют два общих атома, и где циклоалкильная группа является группой замещения. Примеры «конденсированного арилциклоалкила», используемого в данном изобретении, включают 1-инданил, 2-инданил, 1-(1,2,3,4-тетрагидронафтил),

и тому подобное.

В используемом в данном описании смысле термин «конденсированный арилциклоалкилен» относится к конденсированному арилциклоалкилу, в котором циклоалкильная группа является двухвалентной. Примеры включают

и тому подобное.

В используемом в данном описании смысле термин «конденсированный гетероциклиларил» относится к гетероциклильной группе, конденсированной с арильной группой, при этом обе имеют два общих атома, и где арильная группа является группой замещения. Примеры «конденсированного гетероциклиларила», используемого в данном изобретении, включают 3,4-метилендиокси-1-фенил,

и тому подобное.

В используемом в данном описании смысле термин «конденсированный гетероциклиларилен» относится к конденсированному гетероциклиларилу, в котором арильная группа является двухвалентной. Примеры включают

и тому подобное.

В используемом в данном описании смысле термин «конденсированный арилгетероциклил» относится к арильной группе, конденсированной с группой гетероциклила, при этом обе имеют два общих атома, и где группа гетероциклила является группой замещения. Примеры «конденсированного арилгетероциклила», используемого в данном изобретении, включают

2-(1,3-бензодиоксолил),

и тому подобное.

В используемом в данном описании смысле термин «конденсированный арилгетероциклилен» относится к конденсированному арилгетероциклилу, где группа гетероциклила является двухвалентной. Примеры включают

и тому подобное.

В используемом в данном описании смысле термин «конденсированный циклоалкилгетероарил» относится к циклоалкильной группе, конденсированной с гетероарильной группой, при этом обе имеют два общих атома, и где гетероарильная группа является точкой замещения. Примеры «конденсированного циклоалкилгетероарила», используемого в данном изобретении, включают 5-аза-6-инданил,

4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил,

5,6-дигидро-4-H-циклопентатиазол-2-ил,

и тому подобное.

В используемом в данном описании смысле термин «конденсированный гетероарилциклоалкилен» относится к конденсированному гетероарилциклоалкилу, где циклоалкильная группа является двухвалентной. Примеры включают

и тому подобное.

В используемом в данном описании смысле термин «конденсированный гетероциклилгетероарил» относится к группе гетероциклила, конденсированной с гетероарильной группой, при этом обе имеют два общих атома, и где гетероарильная группа является группой замещения. Примеры «конденсированного гетероциклилгетероарила», используемого в данном изобретении, включают 1,2,3,4-тетрагидро-бета-карболин-8-ил,

и тому подобное.

В используемом в данном описании смысле термин «конденсированный гетероциклилгетероарилен» относится к конденсированному гетероциклилгетероарилу, где гетероарильная группа является двухвалентной. Примеры включают

и тому подобное.

В используемом в данном описании смысле термин «конденсированный гетероарилгетероциклил» относится к гетероарильной группе, конденсированной с группой гетероциклила, при этом обе имеют два общих атома, и где группа гетероциклила является группой замещения. Примеры «конденсированного гетероарилгетероциклила», используемого в данном изобретении, включают 5-аза-2,3-дигидробензофуран-2-ил,

и тому подобное.

В используемом в данном описании смысле термин «конденсированный гетероарилгетероциклилен» относится к конденсированному гетероарилгетероциклилу, где группа гетероциклила является двухвалентной. Примеры включают

и тому подобное.

Термин «алкилсульфанил», в используемом в данном описании смысле, относится к группе R^aS-, где R^a означает алкил, который описан выше.

Термин «алкилсульфенил», в используемом в данном описании смысле, относится к группе R^aS(O)-, где R^a означает алкил, который описан выше.

Термин «алкилсульфонил», в используемом в данном описании смысле, относится к группе R^aSO₂-, где R^a означает алкил, который описан выше.

Термин «ацил», в используемом в данном описании смысле, относится к группе R^aC(O)-, где R^a означает алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил или гетероциклил, которые описаны выше.

Термин «ароил», в используемом в данном описании смысле, относится к группе R^aC(O)-, где R^a означает арил, который описан выше.

Термин «гетероароил», в используемом в данном описании смысле, относится к группе R^aC(O)-, где R^a означает гетероарил, который описан выше.

Термин «арилоксикарбонил», в используемом в данном описании смысле, относится к группе R^a-O-C(O)-, где R^a означает арил, который описан выше.

Термин «ацилоксигруппа», в используемом в данном описании смысле, относится к группе R^aC(O)O-, где R^a означает алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил или гетероциклил, которые описаны выше.

Термин «арилоксигруппа», в используемом в данном описании смысле, относится к группе R^a-O-, где R^a означает арил, который описан выше.

Термин «ароилоксигруппа», в используемом в данном описании смысле, относится к группе R^aC(O)O-, где R^a означает арил, который описан выше.

Термин «гетероароилоксигруппа», в используемом в данном описании смысле, относится к группе R^aC(O)O-, где R^a означает гетероарил, который описан выше.

Всякий раз, когда термины «алкил», «циклоалкил», «арил», «гетероарил» или тому подобное, или любые из их присоединенных корней фигурируют в названии заместителя (например, арилалкоксиарилоксигруппа), их необходимо интерпретировать как включающие ограничения, приведенные выше для «алкила» и «арила».

В используемом в данном описании смысле термин «оксо» должен относиться к заместителю =O.

В используемом в данном описании смысле термин «меркапто» должен относиться к заместителю -SH.

В используемом в данном описании смысле термин «карбокси» должен относиться к заместителю -COOH.

В используемом в данном описании смысле термин «циано» должен относиться к заместителю -CN.

В используемом в данном описании смысле термин «аминосульфонил» должен относиться к заместителю -SO₂NH₂.

В используемом в данном описании смысле термин «сульфанил» должен относиться к заместителю -S-.

В используемом в данном описании смысле термин «сульфенил» должен относиться к заместителю -S(O)-.

В используемом в данном описании смысле термин «сульфонил» должен относиться к заместителю -S(O)₂-.

В используемом в данном описании смысле термин «прямая связь» в случае, где он используется как часть варьируемого описания структуры, относится к прямому связыванию заместителей, фланкирующих (предшествующих или последующих) переменную, считаемую «прямой связью».

Термин «низший», в используемом в данном описании смысле, относится к группе, имеющей от одного до шести атомов углерода, и может быть указан префиксом C_x-6-. Низший алкил, таким образом, может быть указан как C_1-6-алкил, тогда как низший алкилен может быть указан как C_2-6-алкилен.

Радикал, такой как C_x-y-циклоалкил-C_a-b-алкенил, должен означать, что точка присоединения радикала находится в части радикала, указанной последней.

В используемом в данном описании смысле термин «необязательно» означает, что описанное далее событие(ия) могут происходить или могут не происходить, и включает как событие(ия), которые происходят, так и события, которые не происходят.

В используемом в данном описании смысле термин «замещенный» относится к замещению названным заместителем или заместителями, при этом возможны множественные степени замещения, если не оговорено особо.

В используемом в данном описании смысле термины «содержат» или «содержащие» могут относиться к расположенным линейно замещениям в любом положении вдоль определенных выше алкильных, алкенильных, алкинильных или циклоалкильных заместителей одним или несколькими любыми из группы O, S, SO, SO₂, N или N-алкила, включая, например, -CH₂-O-CH₂-, -CH₂-SO₂-CH₂-, -CH₂-NH-CH₃ и т.д.

Некоторые из определенных выше терминов могут встречаться в структурных формулах более одного раза, и при такой встречаемости каждый термин должен быть определен независимо от другого.

В используемом в данном описании смысле термин «сольват» означает комплекс с переменной стехиометрией, образованный растворенным веществом (в данном изобретении соединением формулы (I)) и растворителем. Такие растворители для цели данного изобретения не могут препятствовать биологической активности растворенного вещества. Растворителями могут быть, например, вода, этанол или уксусная кислота.

В используемом в данном описании смысле термин «биогидролизуемый сложный эфир» означает сложный эфир лекарственного вещества (в данном изобретении соединения формулы(I)), который либо a) не влияет на биологическую активность исходного вещества, но придает такому веществу преимущественные свойства in vivo, такие как продолжительность действия, начало действия и тому подобные, либо b) является биологически неактивным, но легко превращается in vivo у субъекта в биологически активное исходное вещество. Преимущество состоит, например, в том, что биогидролизуемый сложный эфир при пероральном приеме всасывается из кишечника и превращается в (I) в плазме. В данной области известны многие такие примеры, и они включают в качестве примера сложные низшие алкиловые эфиры (например, C_1-4), сложные низшие ацилоксиалкиловые эфиры, сложные низшие алкоксиацилоксиалкиловые эфиры, сложные алкоксиацилоксиэфиры, сложные алкилациламиноалкиловые эфиры и сложные холиновые эфиры.

В используемом в данном описании смысле термин «биогидролизуемый амид» означает амид лекарственного вещества (в данном изобретении соединения общей формулы (I)), который либо a) не влияет на биологическую активность исходного вещества, но придает такому веществу преимущественные свойства in vivo, такие как продолжительность действия, начало действия и тому подобное, либо b) является биологически неактивным, но легко превращается in vivo у субъекта в биологически активное исходное вещество. Преимущество состоит, например, в том, что биогидролизуемый амид при пероральном приеме всасывается из кишечника и превращается в (I) в плазме. В данной области известны многие такие примеры, и они включают в качестве примера низшие алкиламиды, амиды α-аминокислот, алкоксиациламиды и алкиламиноалкилкарбониламиды.

В используемом в данном описании смысле термин «пролекарство» включает биогидролизуемые амиды и биогидролизуемые сложные эфиры, а также охватывает a) соединения, в которых биогидролизуемая функциональная группа в таком пролекарстве входит в соединения формулы (I), и b) соединения, которые могут быть окислены или восстановлены биологически по данной функциональной группе с получением лекарственных вещества формулы (I). Примеры таких функциональных групп включают, но не ограничиваются указанным, 1,4-дигидропиридин, N-алкилкарбонил-1,4-дигидропиридин, 1,4-циклогексадиен, трет-бутил и тому подобное.

Термин «фармакологически эффективное количество» будет означать такое количество лекарственного средства или фармацевтического средства, которое будет вызывать биологический или лечебный ответ ткани, животного или человека, которого добивается исследователь или лечащий врач. Указанное количество может являться терапевтически эффективным количеством. Термин «терапевтически эффективное количество» будет означать такое количество лекарственного средства или фармацевтического средства, которое будет вызывать терапевтический ответ животного или человека, которого добиваются.

Термин «терапия» и «лечение», в используемом в данном описании смысле, означает оказание помощи и уход за пациентом с целью борьбы с заболеванием, расстройством или состоянием. Подразумевается, что термин включает полный спектр способов лечения данного расстройства, от которого страдает пациент, таких как замедление прогрессирования заболевания, расстройства или состояния, ослабление или купирование симптомов или осложнений, профилактика заболевания и/или излечивание или устранение заболевания, расстройства или состояния. Пациентом, подвергаемым лечению, предпочтительно является млекопитающее, в частности человек.

Термин «инсулин человека», в используемом в данном описании смысле, относится к природно полученному инсулину или рекомбинантно полученному инсулину. Рекомбинантный инсулин человека может быть получен в любой подходящей клетке-хозяине, например, клетками-хозяевами могут быть бактериальные клетки, клетки грибов (включая дрожжи), насекомых, животных или растений.

Выражение «производное инсулина», в используемом в данном описании смысле, (и связанные выражения) относится к инсулину человеку или его аналогу, в котором по меньшей мере один органический заместитель связан с одной или несколькими аминокислотами.

Под «аналогом инсулина человека», в используемом в данном описании смысле, (и связанных выражениях) подразумевают инсулин человека, в котором одна или несколько аминокислот были делетированы и/или заменены другими аминокислотами, включая некодируемые аминокислоты, или инсулин человека, содержащий дополнительные аминокислоты, т.е. более 51 аминокислоты, при условии, что полученный в результате аналог обладает активностью инсулина.

Подробное описание изобретения

Глюкокиназа (GK) играет важную роль в гомеостазе глюкозы в крови. GK катализирует фосфорилирование глюкозы и является ограничивающей скорость реакции гликолиза в гепатоцитах и β-клетках поджелудочной железы. В печени GK определяет скорости как поглощения глюкозы, так и синтеза гликогена, и также считается, что она имеет важное значение для регуляции различных отвечающих на глюкозу генов (Girard, J. et al., Annu. Rev. Nutr. 17, 325-352 (1997)). В β-клетках GK определяет утилизацию глюкозы и, таким образом, необходима для стимулируемой глюкозой секреции инсулина. GK также экспрессируется в популяции нейронов в гипоталамусе, где может быть вовлечена в пищевое поведение, и в кишечнике, где может вносить вклад в секрецию энтероинкретинов.

GK имеет два основных характерных признака: ее экспрессия, которая ограничена тканями, которые требуют распознавания уровня глюкозы (главным образом печень и β-клетки поджелудочной железы) и ее S_0,5 для глюкозы, который намного выше (8-12 мМ), чем в случае других представителей семейства гексокиназ. Вследствие указанных кинетических характеристик изменения уровней глюкозы в сыворотке параллельны изменениям в метаболизме глюкозы в печени, которые, в свою очередь, регулируют баланс между выработкой глюкозы в печени и расходованием глюкозы.

Таким образом, активаторы глюкокиназы могут быть применимы для лечения заболеваний, при которых полезно увеличение активности глюкокиназы. Таким образом, существует необходимость в агентах, которые активируют глюкокиназу и увеличивают ферментативную активность глюкокиназы. Такие агенты могли бы быть полезными для лечения диабета типа I и диабета типа II.

Активаторы глюкокиназы также могут играть роль в распознавании низких уровней глюкозы и формировании нейрогуморальных ответов на гипогликемию и, таким образом, могут быть применимы для лечения тех пациентов с диабетом типа 1, у которых имеет место более высокая тенденция испытывать гипогликемию.

Сахарный диабет типа I является сложным заболеванием, характеризующимся повышенной концентрацией глюкозы в крови и полиурией. Вторично по отношению к постоянному повышению глюкозы в крови у пациентов развиваются разрушительные осложнения, такие как ретинопатия, нефропатия, невропатия и сердечно-сосудистое заболевание. Основная задача для того, чтобы улучшить диабетический фенотип, состоит в том, чтобы снизить гипергликемию натощак и после приема пищи и, следовательно, избежать или замедлить наступление диабетических осложнений. Испытание по контролю диабета и его осложнений показало, что строгий контроль посредством введения ежедневно многократных инъекций инсулина замедляет наступление осложнений. Однако такая интенсивная терапия связана с увеличением массы тела и высоким риском развития событий гипогликемии. Поэтому разрабатывают альтернативные способы лечения для достижения регулирования уровня глюкозы без указанных побочных эффектов. Комбинация сверхэкспрессии GK в печени и подкожных инъекций инсулина обеспечивает лучший гликемический контроль у животных с диабетом типа 1, чем при лечении одним инсулином (Morral, N., et al. Human Gene Therapy 13, 1561-1570 (2002)). Кроме того, сверхэкспрессия GK печени может частично компенсировать метаболические расстройства, развивающиеся у мышей, дефицитных по рецептору инсулина (Jackerott, M. et al. Diabetologia 45, 1292-1297 (2002)).

Данное изобретение также относится к применению активатора GK для комбинированного лечения диабета и ожирения. GK, белок-регулятор GK и KATP-канал экспрессируются в нейронах гипоталамуса, области головного мозга, которая имеет важное значение для регуляции энергетического баланса и контроля потребления пищи. Показано, что данные нейроны экспрессируют орексические и анорексические нейропептиды, и сделано предположение, что они являются чувствительными к уровню глюкозы нейронами гипоталамуса, которые либо подавляются, либо возбуждаются при изменении концентрации глюкозы в окружающей среде (Mobbs, C. V. et al, American Journal of Physiology, Endocrinology and Metabolism 281, E649-54 (2001)). Способность указанных нейронов чувствовать изменения уровней глюкозы нарушена на многих генетических и экспериментально индуцированных моделях ожирения (Spanswick, D. et al., Nature Neuroscience 3, 757-8 (2000), Levin, B.E. et al., Brain Research 808, 317-9 (1998)). Интрацеребровентрикулярная (icv) инфузия аналогов глюкозы, которые являются конкурентными ингибиторами глюкокиназы, стимулирует потребление пищи тощими крысами (Kurata, K. et al., Metabolism: Clinical and Experimental 38, 46-51 (1989)). В отличие от этого icv-инфузия глюкозы подавляет потребление пищи (Kurata, K. et al., Physiology and Behavior 37, 615-20 (1986)). Таким образом, малые молекулы-активаторы GK могут снижать потребление пищи и прирост массы через центральные эффекты на GK. Следовательно, активаторы GK могут иметь терапевтическое применение при лечении, помимо диабета, расстройств питания, включая ожирение. Гипоталамические эффекты будут аддитивными или синергетическими по отношению к эффектам тех же соединений, действующих в печени и/или поджелудочной железе, при нормализации гомеостаза глюкозы для лечения диабета типа 2. Таким образом, система GK/белок-регулятор GK может быть описана как потенциальная мишень для получения пользы как при диабете, так и ожирении.

Амплитуда индуцированного глюкозой высвобождения инсулина в высокой степени зависит от действия желудочно-кишечных гормонов GLP-1 (глюкоген-подобный пептид 1) и GIP. В отличие от сульфонилмочевин, которые стимулируют высвобождение инсулина при низких, а также высоких уровнях глюкозы, действие GLP-1 на β-клетки зависит от глюкозы (Gromada, J. et al., Pflugers Arch. 435, 583-594 (1998)). Поэтому агонист рецептора GLP-1 и лекарственные средства, которые замедляют деградацию активного GLP-1, находятся в разработке как новые способы лечения диабета типа 2. Альтернативной стратегией могло бы быть повышение эндогенных уровней GLP-1. Потенциальный интерес представляет возможность того, что высвобождение GLP-1 и GIP может регулироваться экспрессирующими глюкокиназу эндокринными клетками (Jetton, T. L. et al., J. Biol. Chem. 269, 3641-3654 (1994)), чувствительными к глюкозе нейронами (Liu, M. et al., J. Neurosci. 19, 10305-10317 (1999)). Сообщалось, что высвобождение GIP K-клетками кишечника непосредственно регулируется глюкозой (Kieffer, T. J. et al., Am. J. Physiol. 267, E489-E496 (1994)), и секреция GLP-1 из клеток GLUTag запускается глюкозой посредством механизма, сходного с механизмом, обнаруженным в β-клетках в отношении секреции инсулина (Reimann, F. et al., Diabetes 51, 2757-2763 (2002)). Таким образом, малые молекулы-активаторы глюкокиназы можно использовать для увеличения секреции GLP-1 и/или GIP и, следовательно, для лечения, модулирования, подавления, снижения, уменьшения, задержки или предотвращения дегенерации бета-клеток, а именно некроза или апоптоза β-клеток.

Данное изобретение относится к активаторам глюкокиназы, представляющим собой орто-замещенные гетероарил-, или арилмочевины, или карбоксамиды, или сульфонамиды.

В первом варианте данное изобретение относится к соединениям общей формулы (I).

где

A¹ выбран из группы, состоящей из арилена, гетероарилена, конденсированного циклоалкиларилена, конденсированного гетероциклиларилена, конденсированного циклоалкилгетероарилена или конденсированного гетероциклилгетероарилена; необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R²³, R²⁴, R²⁵, R²⁶ и R²⁷, где

R²³, R²⁴, R²⁵, R²⁶ и R²⁷ независимо выбраны из группы, состоящей из галогена, -C(O)OR², -CN, -CF₃, -OCF₃, -NO₂, -OR², -NR²R³, C_1-6-алкил-Z-, C_2-6-алкенил-Z-, C_2-6-алкинил-Z-, циклоалкил-Z-, гетероциклил-Z-, арил-Z-, гетероарил-Z-, арил-C_1-6-алкилен-Z-, гетероарил-C_1-6-алкилен-Z-, гетероциклил-C_1-6-алкилен-Z-, циклоалкил-C_1-6-алкилен-Z-, N(R⁴R⁵)-C_1-6-алкилен-Z-, R⁶-W¹-Z-, R⁶-W¹-N(R⁴)-Z-, R⁶-N(R⁴)-Z и R⁶-W¹-C_1-6-алкилен-Z-, где

R² и R³ независимо означают водород, C_1-6-алкил, арил-C_1-6-алкилен-, гетероарил-C_1-6-алкилен-, C_1-6-алкиларилен-, C_1-6-алкилгетероарилен-, гетероарил или арил; или

R² и R³, в том случае, когда они связаны с одним и тем же атомом азота, вместе с указанным атомом азота могут образовывать 3-8-членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее один или два дополнительных гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, и необязательно содержащее одну или две двойных связи;

Z и W¹ независимо означают прямую связь, -O-, -N(R⁷)-, -S-, -SO₂-, -C(O)N(R⁷)-, -N(R⁷)C(O)-, -N(R⁷)CON(R⁸)-, -N(R⁷)SO₂-, -SO₂N(R⁷)-, -C(O)-O-, -N(R⁷)SO₂N(R⁸)- или -O-C(O)-, где R⁷ и R⁸ в каждом отдельном случае независимо означают водород или алкил; и

R⁴, R⁵ и R⁶ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, арила, алкила, гетероарилалкилена и арилалкилена; или

R⁴ и R⁵, взятые вместе, могут образовывать кольцо, имеющее формулу -(CH₂)_j-Q-(CH₂)_k-, связанное с атомом азота, с которым связаны R⁴ и R⁵, где j и k независимо равны 1, 2, 3 или 4; и

Q является прямой связью, -CH₂-, -O-, -S-, -S(O₂)-, -C(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -NHC(O)NH-, -NHSO₂-, -SO₂NH-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -NHSO₂NH-,

где

R⁹ и R¹⁰ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, арила, алкила и арилалкилена;

L¹ означает -D-алкилен-E-, -D-алкенилен-E-, -D-алкинилен-E-, -D-циклоалкилен-E-, -D-гетероциклилен-E-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -C(O)-, -N(R¹¹)- или -C(=N-OR¹²)-, где D и E независимо являются прямой связью, -O- или -S-;

R¹¹ выбран из водорода, алкила, арила, карбамоила, арилалкилена-, гетероарилалкилена-, алкил-O-C(O)-, арилалкилен-O-C(O)-, гетероарилалкилен-O-C(O)-, алкил-NH-C(O)-, арилалкилен-NH-C(O)-, гетероарилалкилен-NH-C(O)-, алкил-SO₂-, арилалкилен-SO₂-, гетероарилалкилен-SO₂-, арил-SO₂-, гетероарил-SO₂-, алкил-NH-SO₂-, арилалкилен-NH-SO₂-, гетероарилалкилен-NH-SO₂-, алкил-C(O)-, арилалкилен-C(O)-, гетероарилалкилен-C(O)-, алкил-Y-, арил-Y-, гетероарил-Y-, арилалкилен-Y-, гетероарилалкилен-Y-, N(R¹³)(R¹⁴)-алкилен-Y- и R¹⁵-W²-алкилен-Y, где Y и W² независимо являются прямой связью, -CH₂-, -SO₂-, -N(H)CO-, -N(H)SO₂- или -O-C(O)-;

R¹³ и R¹⁴ независимо выбраны из водорода, арила, гетероарила,

C_1-6-алкила, C_1-6-алкоксигруппы, арил-C_1-6-алкилена-,

гетероарил-C_1-6-алкилена-, арил-C_1-6-алкоксигруппы,

гетероарил-C_1-6-алкоксигруппы, C_1-6-алкиларилена-,

C_1-6-алкилгетероарилена-, C_1-6-алкоксигетероарилена- или

C_1-6-алкоксиарилена-; или

R¹³ и R¹⁴, взятые вместе, могут образовывать кольцо, имеющее формулу -(CH₂)_o-X-(CH₂)_p-, связанное с атомом азота, с которым связаны R¹³ и R¹⁴, где

o и p независимо равны 1, 2, 3 или 4; и

X означает прямую связь, -CH₂-, -O-, -S-, -S(O₂)-, -C(O)-, -CON(H)-, -NHC(O)-, -NHCON(H)-, -NHSO₂-, -SO₂N(H)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -NHSO₂NH-,

где

R¹⁶ и R¹⁷ выбраны из водорода, арила, гетероарила,

C_1-6-алкила, C_1-6-алкоксигруппы, арил-C_1-6-алкилена-,

гетероарил-C_1-6-алкилена-, C_1-6-алкиларилена-,

C_1-6-алкилгетероарилена-, C_1-6-алкоксиарилена-,

C_1-6-алкоксигетероарилена-, гетероариларил-C_1-6-алкоксигруппы или

арил-C_1-6-алкоксигруппы; и

R¹⁵ выбран из группы, состоящей из арила, гетероарила, циклоалкила, гетероциклила, алкила, гетероарилалкилена- или арилалкилена-; и

R¹² выбран из водорода, арила, гетероарила, алкила, арилалкилена-, гетероарилалкилена-, алкиларилена-, алкилгетероарилена-, алкоксигетероарилена- или алкоксиарилена-;

G¹ означает алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил или гетероциклил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из -CN, -CF₃, -OCF₃, -OR¹⁸, -NR¹⁸R¹⁹, C_3-10-циклоалкила и C_1-6-алкила, где

R¹⁸ и R¹⁹ независимо означают водород, C_1-6-алкил, гетероарил-C_1-6-алкилен-, арил-C_1-6-алкилен-, C_1-6-алкиларилен-, C_1-6-алкилгетероарилен-, гетероарил или арил; или

R¹⁸ и R¹⁹, в том случае, когда они связаны с одним и тем же атомом азота, вместе с указанным атомом азота могут образовывать 3-8-членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее один или два дополнительных гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, и необязательно содержащее одну или две двойных связи; или

G¹ означает арил, гетероарил, конденсированный циклоалкилгетероарил, конденсированный гетероциклиларил или конденсированный циклоалкиларил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями R⁴⁰, R⁴¹ и R⁴²;

L² означает прямую связь, алкилен, алкенилен, алкинилен, -N(R²⁰)-, -алкилен-N(R²⁰)-, -алкенилен-N(R²⁰)-, -алкинилен-N(R²⁰)-, где

R²⁰ является водородом, или

R²⁰ означает алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил-W³-, гетероциклил-W³-, арил-W³-, гетероарил-W³-, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями R³⁰, R³¹ и R³², где

W³ означает алкилен или прямую связь;

где L¹ и L² связаны с соседними атомами в A¹;

L³ означает -C(O)- или -S(O)₂-;

R¹ является водородом, или

R¹ означает алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил-W⁴-, гетероциклил-W⁴-, арил-W⁴- или гетероарил-W⁴, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями R³³, R³⁴ и R³⁵, где

W⁴ означает алкилен или прямую связь;

G² означает гетероарил, конденсированный гетероциклилгетероарил или конденсированный циклоалкилгетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями R⁴³, R⁴⁴ и R⁴⁵, где указанная гетероарильная группа имеет атом азота, расположенный рядом с атомом, связывающим указанную гетероарильную группу с -N(R¹)-;

или группу формулы

где

G³ и G⁵ независимо означают алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил-R²²-, гетероциклил-R²²-, арил-R²²-, гетероарил-R²²-, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями R⁴⁶, R⁴⁷ и R⁴⁸, где

R²² является алкиленом или прямой связью; и

R²¹ означает водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил-W⁵- или гетероциклил-W⁵-, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями R³⁶, R³⁷ и R³⁸, или

R²¹ означает арил-W⁵- или гетероарил-W⁵-, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями R⁴⁹, R⁵⁰ и R⁵¹, где

W⁵ является алкиленом или прямой связью; где

R³⁰, R³¹, R³², R³³, R³⁴, R³⁵, R³⁶, R³⁷ и R³⁸ независимо выбраны из -CHF₂, -CF₃, -OCF₃, -OCHF₂, -OCH₂CF₃, -OCF₂CHF₂, -S(O)₂CF₃, -SCF₃, -OR⁵², -NR⁵²R⁵³, -SR⁵², -NR⁵²S(O)₂R⁵³, -S(O)₂NR⁵²R⁵³, -S(O)NR⁵²R⁵³, -S(O)R⁵², -S(O)₂R⁵², -C(O)NR⁵²R⁵³, -OC(O)NR⁵²R⁵³, -NR⁵²C(O)R⁵³, -CH₂C(O)NR⁵²R⁵³, -OCH₂C(O)NR⁵²R⁵³, -CH₂OR⁵², -CH₂NR⁵²R⁵³, -OC(O)R⁵², -C(O)R⁵² и -C(O)OR⁵²; или C_2-6-алкенила и C_2-6-алкинила, которые необязательно могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из -CN, -CF₃, -OCF₃, -OR⁵², -NR⁵²R⁵³ и C_1-6-алкила; или C_3-10-циклоалкила, C_4-8-циклоалкенила, гетероциклила, C_3-10-циклоалкил-C_1-6-алкилена-, C_3-10-циклоалкил-C_1-6-алкокси-, C_3-10-циклоалкилоксигруппы, C_3-10-циклоалкил-C_1-6-алкилтио-, C_3-10-циклоалкилтиогруппы, C_3-10-циклоалкил-C_2-6-алкенилена-, C_3-10-циклоалкил-C_2-6-алкинилена-, C_4-8-циклоалкенил-C_1-6-алкилена-, C_4-8-циклоалкенил-C_2-6-алкенилена-, C_4-8-циклоалкенил-C_2-6-алкинилена-, гетероциклил-C_1-6-алкилена-, гетероциклил-C_2-6-алкенилена-, гетероциклил-C_2-6-алкинилена-, арила, арилоксигруппы, арилоксикарбонила, ароила, арил-C_1-6-алкокси-, арил-C_1-6-алкилена-, арил-C_2-6-алкенилена-, арил-C_2-6-алкинилена-, гетероарила, гетероарил-C_1-6-алкилена-, гетероарил-C_2-6-алкенилена- и гетероарил-C_2-6-алкинилена-, арильные и гетероарильные остатки которых могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, -C(O)OR⁵², -CN, -CF₃, -OCF₃, -NO₂, -OR⁵², -NR⁵²R⁵³ и C_1-6-алкила, где

R⁵² и R⁵³ независимо означают водород, C_1-6-алкил, арил-C_1-6-алкилен-, гетероарил-C_1-6-алкилен-, гетероарил или арил; или

R⁵² и R⁵³, в том случае, когда они связаны с одним и тем же атомом азота, вместе с указанным атомом азота могут образовывать 3-8-членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее один или два дополнительных гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, и необязательно содержащее одну или две двойных связи;

R⁴⁰, R⁴¹, R⁴², R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵, R⁴⁶, R⁴⁷, R⁴⁸, R⁴⁹, R⁵⁰ и R⁵¹ независимо означают галоген, -CN,-NO₂, C_1-6-алкил, -CHF₂, -CF₃, -OCF₃, -OCHF₂, -OCH₂CF₃, -OCF₂CHF₂, -S(O)₂CF₃, -SCF₃, -OR⁵⁴, -NR⁵⁴R⁵⁵, -SR⁵⁴, -NR⁵⁴S(O)₂R⁵⁵, -S(O)₂NR⁵⁴R⁵⁵, -S(O)NR⁵⁴R⁵⁵, -S(O)R⁵⁴, -S(O)₂R⁵⁴, -C(O)NR⁵⁴R⁵⁵, -OC(O)NR⁵⁴R⁵⁵, -NR⁵⁴C(O)R⁵⁵, -CH₂C(O)NR⁵⁴R⁵⁵, -CH₂C(O)OR⁵⁴, -OCH₂C(O)NR⁵⁴R⁵⁵, -CH₂OR⁵⁴, -CH₂NR⁵⁴R⁵⁵, -OC(O)R⁵⁴, -C(O)R⁵⁴ и -C(O)OR⁵⁴; или C_2-6-алкенил и C_2-6-алкинил, которые необязательно могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из -CN, -CF₃, -OCF₃, -OR⁵⁴, -NR⁵⁴R⁵⁵ и C_1-6-алкила; C_3-10-циклоалкил, C_4-8-циклоалкенил, гетероциклил, C_3-10-циклоалкил-C_1-6-алкилен-, C_3-10-циклоалкил-C_1-6-алкокси-, C_3-10-циклоалкилоксигруппу, C_3-10-циклоалкил-C_1-6-алкилтио-, C_3-10-циклоалкилтиогруппу, C_3-10-циклоалкил-C_2-6-алкенилен-, C_3-10-циклоалкил-C_2-6-алкинилен-, C_4-8-циклоалкенил-C_1-6-алкилен-, C_4-8-циклоалкенил-C_2-6-алкенилен-, C_4-8-циклоалкенил-C_2-6-алкинилен-, гетероциклил-C_1-6-алкилен-, гетероциклил-C_2-6-алкенилен-, гетероциклил-C_2-6-алкинилен; или арил, арилоксигруппу, арилоксикарбонил, ароил, арил-C_1-6-алкокси-, арил-C_1-6-алкилен-, арил-C_2-6-алкенилен-, арил-C_2-6-алкинилен-, гетероарил, гетероарил-C_1-6-алкилен, гетероарил-C_2-6-алкенилен- и гетероарил-C_2-6-алкинилен-, арильные и гетероарильные остатки которых могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, -C(O)OR⁵⁴, -CN, -CF₃, -OCF₃, -NO₂, -OR⁵⁴, -NR⁵⁴R⁵⁵ и C_1-6-алкила, где R⁵⁴ и R⁵⁵ независимо означают водород, C_1-6-алкил, C_1-6-алкиларилен-, C_1-6-алкилгетероарилен-, арил-C_1-6-алкилен-, гетероарил-C_1-6-алкилен-, гетероарил или арил; или

R⁵⁴ и R⁵⁵ независимо означают водород, -(CHR⁶³)_u-(CHR⁶⁴)_v-Z, где

u равен 1 или 2;

v равен 0, 1 или 2;

R⁶³ и R⁶⁴ независимо являются водородом, C_1-6-алкилом, C_1-6-алкилариленом-, арилом, гидроксигруппой, гидроксиалкилом, аминогруппой или аминоалкилом;

Z означает водород, -O-R⁶⁵, -C(O)O-R⁶⁵, -CONR⁶⁵R⁶⁶, алкиламиногруппу или диалкиламиногруппу, где R⁶⁵ и R⁶⁶ независимо означают водород или C_1-6-алкил; или

Z является пяти- или шестичленным кольцом, где по меньшей мере один атом в кольце является атомом азота, а остальные атомы в кольце являются либо атомами углерода, либо атомами кислорода; или

R⁵⁴ и R⁵⁵, в том случае, когда они связаны с одним и тем же атомом азота, вместе с указанным атомом азота могут образовывать 3-8-членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее один или два дополнительных гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, и необязательно содержащее одну или две двойных связи, и необязательно замещенное одной или несколькими C_1-6-алкильными группами;

или их фармацевтически приемлемой соли, сольвату или пролекарству.

Другие варианты данного изобретения очевидны из следующего списка вариантов.

Вариант 2: Соединение согласно варианту 1, где A¹ означает арилен или гетероарилен, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями R²³, R²⁴, R²⁵, R²⁶ и R²⁷, где R²³, R²⁴, R²⁵, R²⁶ и R²⁷ независимо выбраны из группы, состоящей из галогена, -С(O)OR², -CN, -CF₃, -OCF₃, -NO₂, -OR², -NR²R³, C_1-6-алкил-Z-, C_2-6-алкенил-Z-, C_2-6-алкинил-Z-, циклоалкил-Z-, гетероциклил-Z-, арил-Z-, гетероарил-Z-, арил-C_1-6-алкилен-Z-, гетероарил-C_1-6-алкилен-Z-, гетероциклил-C_1-6-алкилен-Z-, циклоалкил-C_1-6-алкилен-Z-, N(R⁴R⁵)-C_1-6-алкилен-Z-, R⁶-W¹-Z-, R⁶-W¹-N(R⁴)-Z-, R⁶-N(R⁴)-Z и R⁶-W¹-C_1-6-алкилен-Z-, где R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, Z и W¹ имеют значения, определенные для варианта 1.

Вариант 3: Соединение согласно варианту 2, где A¹ означает C_6-10-арилен или C_4-10-гетероарилен, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями R²³, R²⁴, R²⁵, R²⁶ и R²⁷, где R²³, R²⁴, R²⁵, R²⁶ и R²⁷ независимо выбраны из группы, состоящей из галогена, -C(O)OR², -CN, -CF₃, -OCF₃, -NO₂, -OR², -NR²R³, C_1-6-алкил-Z-, C_2-6-алкенил-Z-, C_2-6-алкинил-Z-, циклоалкил-Z-, гетероциклил-Z-, арил-Z-, гетероарил-Z-, арил-C_1-6-алкилен-Z-, гетероарил-C_1-6-алкилен-Z-, гетероциклил-C_1-6-алкилен-Z-, циклоалкил-C_1-6-алкилен-Z-, N(R⁴R⁵)-C_1-6-алкилен-Z-, R⁶-W¹-Z-, R⁶-W¹-N(R⁴)-Z-, R⁶-N(R⁴)-Z и R⁶-W¹-C_1-6-алкилен-Z-, где R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, Z и W¹ имеют значения, определенные для варианта 1.

Вариант 4: Соединение согласно любому из вариантов 1-3, где R²³, R²⁴, R²⁵, R²⁶ и R²⁷ независимо выбраны из группы, состоящей из галогена, -C(O)OR², -CN, -CF₃, -OCF₃, -NO₂, -OR², -NR²R³, C_1-6-алкил-Z-, циклоалкил-Z-, гетероциклил-Z-, арил-Z- или гетероарил-Z-, N(R⁴R⁵)-C_1-6-алкилен-Z-, R⁶-W¹-Z-, R⁶-W¹-N(R⁴)-Z-, R⁶-N(R⁴)-Z и R⁶-W¹-C_1-6-алкилен-Z-, где R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, Z и W¹ имеют значения, определенные для варианта 1.

Вариант 5: Соединение согласно любому из вариантов 1-4, где R⁴, R⁵ и R⁶ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, арила, алкила, гетероарилалкилена- и арилалкилена-.

Вариант 6: Соединение согласно варианту 5, где R⁴, R⁵ и R⁶ независимо являются водородом или алкилом.

Вариант 7: Соединение согласно варианту 6, где R⁴, R⁵ и R⁶ являются водородом.

Вариант 8: Соединение согласно любому из вариантов 1-4, где R⁴ и R⁵, взятые вместе, образуют кольцо, имеющее формулу -(CH₂)_j-Q-(CH₂)_k-, связанное с атомом азота, с которым связаны R⁴ и R⁵, где j и k независимо равны 1, 2, 3 или 4;

Q означает прямую связь, -CH₂-, -O-, -S-, -S(O₂)-, -C(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -NHC(O)NH-, -NHSO₂-, -SO₂NH-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -NHSO₂NH-,

где

R⁹ и R¹⁰ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, арила, алкила и арилалкила.

Вариант 9: Соединение согласно варианту 8, где

Q означает прямую связь, -CH₂-, -O-, -S-, -S(O₂)-, -C(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -NHC(O)NH-, -NHSO₂-, -SO₂NH-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -NHSO₂NH-,

где R⁹ и R¹⁰ независимо являются водородом или алкилом.

Вариант 10: Соединение согласно варианту 9, где Q означает прямую связь, -CH₂-, -O-, -S-, -S(O₂)-, -C(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -NHC(O)NH-, -NHSO₂-, -SO₂NH-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -NHSO₂NH-,

Вариант 11: Соединение согласно варианту 10, где Q означает прямую связь.

Вариант 12: Соединение согласно любому из вариантов 1-11, где

W¹ означает прямую связь, -O-, -NH-, -S-, -SO₂-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -N(H)CON(H)-, -N(H)SO₂-, -SO₂N(H)-, -C(O)-O-, -N(H)SO₂N(H)- или -O-C(O)-.

Вариант 13: Соединение согласно варианту 12, где W¹ означает прямую связь, -O-, -S- или -SO₂-.

Вариант 14: Соединение согласно варианту 13, где W¹ является прямой связью.

Вариант 15: Соединение согласно варианту 4, где по меньшей мере один из R²³, R²⁴, R²⁵, R²⁶ и R²⁷ является галогеном, -C(O)OR², -CN, -CF₃, -OCF₃, -NO₂, -OR², -NR²R³, C_1-6-алкил-Z-, циклоалкил-Z-, гетероциклил-Z-, арил-Z- или гетероарил-Z-, где R², R³ и Z имеют значения, определенные для варианта 1.

Вариант 16: Соединение согласно варианту 15, где по меньшей мере один из R²³, R²⁴, R²⁵, R²⁶ и R²⁷ является галогеном, -C(O)OR², -CN, -CF₃, -OCF₃, -NO₂, -OR², -NR²R³, C_1-6-алкил-Z-, C_3-10-циклоалкил-Z-, C_3-10-гетероциклил-Z-, C_3-10-арил-Z- или C_3-10-гетероарил-Z-, где R², R³ и Z имеют значения, определенные для варианта 1.

Вариант 17: Соединение согласно варианту 16, где по меньшей мере один из R²³, R²⁴, R²⁵, R²⁶ и R²⁷ является галогеном, -C(O)OR², -CN, -NO₂, -OR², -NR²R³, C_1-6-алкил-Z-, C_3-10-циклоалкил-Z-, C_3-10-гетероциклил-Z-, C_3-10-арил-Z- или C_3-10-гетероарил-Z-, где R², R³ и Z имеют значения, определенные для варианта 1.

Вариант 18: Соединение согласно варианту 17, где по меньшей мере один из R²³, R²⁴, R²⁵, R²⁶ и R²⁷ является галогеном, -C(O)OR², -CN, -NO₂, -OR² или -NR²R³, где R², R³ и Z имеют значения, определенные для варианта 1.

Вариант 19: Соединение согласно любому из вариантов 1-18, где R² и R³ независимо означают водород, C_1-6-алкил, арил-C_1-6-алкилен-, гетероарил-C_1-6-алкилен-, C_1-6-алкиларилен-, C_1-6-алкилгетероарилен-, гетероарил или арил.

Вариант 20: Соединение согласно варианту 19, где R² и R³ независимо означают водород, C_1-6-алкил, арил-C_1-6-алкилен- или арил.

Вариант 21: Соединение согласно варианту 20, где R² является водородом или C_1-6-алкилом.

Вариант 22: Соединение согласно варианту 21, где R² является водородом.

Вариант 23: Соединение согласно любому из вариантов 1-22, где R³ является водородом или C_1-6-алкилом.

Вариант 24: Соединение согласно варианту 23, где R³ является водородом.

Вариант 25: Соединение согласно любому из вариантов 1-15, где R² и R³ в том случае, когда они связаны с одним и тем же атомом азота, вместе с указанным атомом азота могут образовывать 3-8-членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее один или два дополнительных гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, и необязательно содержащее одну или две двойных связи.

Вариант 26: Соединение согласно любому из вариантов 1-25, где Z означает прямую связь, -O-, -NH-, -S-, -SO₂-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -N(H)CON(H)-, -N(H)SO₂-, -SO₂N(H)-, -C(O)-O-, -N(H)SO₂N(H)- или -O-C(O)-.

Вариант 27: Соединение согласно варианту 26, где Z означает прямую связь, -O-, -S- или -SO₂-.

Вариант 28: Соединение согласно варианту 27, где Z означает прямую связь.

Вариант 29: Соединение согласно варианту 2, где A¹ означает

где R²³, R²⁴, R²⁵ и R²⁶ независимо являются водородом или имеют значения, определенные для варианта 1.

Вариант 30: Соединение согласно варианту 29, где R²³, R²⁴, R²⁵ и R²⁶ независимо выбраны из группы, состоящей из галогена, -C(O)OR², -CN, -CF₃, -OCF₃, -NO₂, -OR², -NR²R³, C_1-6-алкил-Z-, циклоалкил-Z-, гетероциклил-Z-, арил-Z- или гетероарил-Z-, N(R⁴R⁵)-C_1-6-алкилен-Z-, R⁶-W¹-Z-, R⁶-W¹-N(R⁴)-Z-, R⁶-N(R⁴)-Z и R⁶-W¹-C_1-6-алкилен-Z-, где R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, Z и W¹ имеют значения, определенные для варианта 1.

Вариант 31: Соединение согласно варианту 29 или 30, где R⁴, R⁵ и R⁶ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, арила, алкила, гетероарилалкилена- и арилалкилена-.

Вариант 32: Соединение согласно варианту 31, где R⁴, R⁵ и R⁶ независимо являются водородом или алкилом.

Вариант 33: Соединение согласно варианту 32, где R⁴, R⁵ и R⁶ являются водородом.

Вариант 34: Соединение согласно вариант 29 или 30, где R⁴ и R⁵, взятые вместе, образуют кольцо, имеющее формулу -(CH₂)_j-Q-(CH₂)_k-, связанное с атомом азота, с которым связаны R⁴ и R⁵, где j и k независимо равны 1, 2, 3 или 4;

Q означает прямую связь, -CH₂-, -O-, -S-, -S(O₂)-, -C(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -NHC(O)NH-, -NHSO₂-, -SO₂NH-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -NHSO₂NH-,

где

R⁹ и R¹⁰ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, арила, алкила и арилалкила.

Вариант 35: Соединение согласно варианту 34, где Q означает прямую связь, -CH₂-, -O-, -S-, -S(O₂)-, -C(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -NHC(O)NH-, -NHSO₂-, -SO₂NH-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -NHSO₂NH-,

где

R⁹ и R¹⁰ независимо являются водородом или алкилом.

Вариант 36: Соединение согласно варианту 35, где

Q означает прямую связь, -CH₂-, -O-, -S-, -S(O₂)-, -C(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -NHC(O)NH-, -NHSO₂-, -SO₂NH-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -NHSO₂NH-,

Вариант 37: Соединение согласно варианту 36, где Q означает прямую связь.

Вариант 38: Соединение согласно любому из вариантов 29-37, где W¹ означает прямую связь, -O-, -NH-, -S-, -SO₂, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -N(H)CON(H)-, -N(H)SO₂-, -SO₂N(H)-, -C(O)-O-, -N(H)SO₂N(H)- или -O-C(O)-.

Вариант 39: Соединение согласно варианту 38, где W¹ означает прямую связь, -O-, -S- или -SO₂-.

Вариант 40: Соединение согласно варианту 39, где W¹ означает прямую связь.

Вариант 41: Соединение согласно варианту 29, где по меньшей мере один из R²³, R²⁴, R²⁵ и R²⁶ является галогеном, -C(O)OR², -CN, -CF₃, -OCF₃, -NO₂, -OR², -NR²R³, C_1-6-алкил-Z-, циклоалкил-Z-, гетероциклил-Z-, арил-Z- или гетероарил-Z-, где R², R³ и Z имеют значения, определенные для варианта 29.

Вариант 42: Соединение согласно варианту 41, где по меньшей мере один из R²³, R²⁴, R²⁵ и R²⁶ является галогеном, -C(O)OR², -CN, -CF₃, -OCF₃, -NO₂, -OR², -NR²R³, C_1-6-алкил-Z-, C_3-10-циклоалкил-Z-, C_3-10-гетероциклил-Z-, C_3-10-арил-Z- или C_3-10-гетероарил-Z-, где R², R³ и Z имеют значения, определенные для варианта 29.

Вариант 43: Соединение согласно варианту 42, где по меньшей мере один из R²³, R²⁴, R²⁵ и R²⁶ является галогеном, -C(O)OR², -CN, -NO₂, -OR², -NR²R³, C_1-6-алкил-Z-, C_3-10-циклоалкил-Z-, C_3-10-гетероциклил-Z-, C_3-10-арил-Z- или C_3-10-гетероарил-Z-, где R², R³ и Z имеют значения, определенные для варианта 29.

Вариант 44: Соединение согласно любому из вариантов 29-43, где Z означает прямую связь, -O-, -NH-, -S-, -SO₂-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -N(H)CON(H)-, -N(H)SO₂-, -SO₂N(H)-, -C(O)-O-, -N(H)SO₂N(H)- или -O-C(O)-.

Вариант 45: Соединение согласно варианту 44, где Z означает прямую связь, -O-, -S- или -SO₂-.

Вариант 46: Соединение согласно варианту 45, где Z означает прямую связь.

Вариант 47: Соединение согласно варианту 43, где по меньшей мере один из R²³, R²⁴, R²⁵ и R²⁶ является галогеном, -C(O)OR², -CN, -NO₂, -OR², -NR²R³ или C_1-6-алкилом, где R² и R³ имеют значения, определенные для варианта 29.

Вариант 48: Соединение согласно любому из вариантов 29-47, где R² и R³ независимо означают водород, C_1-6-алкил, арил-C_1-6-алкилен-, гетероарил-C_1-6-алкилен-, C_1-6-алкиларилен-, C_1-6-алкилгетероарилен-, гетероарил или арил.

Вариант 49: Соединение согласно варианту 48, где R² и R³ независимо являются водородом, C_1-6-алкилом, арил-C_1-6-алкиленом- или арилом.

Вариант 50: Соединение согласно варианту 49, где R² является водородом или C_1-6-алкилом.

Вариант 51: Соединение согласно варианту 50, где R² является водородом.

Вариант 52: Соединение согласно любому из вариантов 29-51, где R³ является водородом или C_1-6-алкилом.

Вариант 53: Соединение согласно варианту 52, где R³ является водородом.

Вариант 54: Соединение согласно любому из вариантов 29-41, где R² и R³, в том случае, когда они связаны с одним и тем же атомом азота, вместе с указанным атомом азота могут образовывать 3-8-членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее один или два дополнительных гетероатома, выбранных из азота, кислорода и сера, и необязательно содержащее одну или две двойных связи.

Вариант 55: Соединение согласно любому из вариантов 29-46, где по меньшей мере один из R²³, R²⁴, R²⁵ и R²⁶ является водородом.

Вариант 56: Соединение согласно варианту 55, где по меньшей мере два из R²³, R²⁴, R²⁵ и R²⁶ являются водородом.

Вариант 57. Соединение по п.56, где R²³ и R²⁶ являются водородом.

Вариант 58: Соединение согласно варианту 56 или п.57, где по меньшей мере три из R²³, R²⁴, R²⁵ и R²⁶ являются водородом.

Вариант 59: Соединение согласно любому из вариантов 29-58, где R²⁴ или R²⁵ является галогеном.

Вариант 60: Соединение согласно варианту 59, где R²⁴ или R²⁵ является фтором.

Вариант 61: Соединение согласно любому из вариантов 29-58, где R²⁴ или R²⁵ является C_1-6-алкилом.

Вариант 62: Соединение согласно варианту 59, где R²⁴ или R²⁵ является метилом.

Вариант 63: Соединение согласно любому из вариантов 29-58, где R²⁴ является водородом.

Вариант 64: Соединение согласно любому из вариантов 29-63, где R²⁵ является водородом.

Вариант 65: Соединение согласно варианту 29, где R²³, R²⁴, R²⁵ и R²⁶ являются водородом.

Вариант 66: Соединение согласно любому из вариантов 1-65, где L¹ означает -D-алкилен-E-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -C(O)-, -N(R¹¹)- или -C(=N-OR¹²), где D, E, R¹¹ и R¹² имеют значения, определенные для варианта 1.

Вариант 67: Соединение согласно варианту 66, где L¹ означает -D-алкилен-E-, -O-, -C(O)-, -N(R¹¹)- или -C(=N-OR¹²)-, где D, E, R¹¹ и R¹² имеют значения, определенные для варианта 1.

Вариант 68: Соединение согласно варианту 66, где L¹ означает -O-.

Вариант 69: Соединение согласно варианту 66, где L¹ означает -S-.

Вариант 70: Соединение согласно варианту 66, где L¹ означает -C(O)-.

Вариант 71: Соединение согласно любому из вариантов 1-67, где D означает прямую связь или -O-;

E означает прямую связь или -O-; и

R¹¹ и R¹² имеют значения, определенные для варианта 1.

Вариант 72: Соединение согласно варианту 71, где D означает прямую связь.

Вариант 73: Соединение согласно варианту 71, где D означает -O-.

Вариант 74: Соединение согласно любому из вариантов 71-73, где E означает прямую связь.

Вариант 75: Соединение согласно любому из вариантов 71-73, где E означает -O-.

Вариант 76: Соединение согласно любому из вариантов 1-75, где R¹¹ выбран из водорода, алкила, арила, карбамоила, арилалкилена-, алкил-NH-C(O)-, арилалкилен-NH-C(O)-, алкил-SO₂-, арилалкилен-SO₂-, арил-SO₂-, SO₂-, алкил-C(O)-, арилалкилен-C(O)-, N(R¹³)(R¹⁴)алкилен-Y- и R¹⁵-W²-алкилен-Y-, где Y и W² независимо являются прямой связью, -CH₂-, -SO₂-, -N(H)CO-, -N(H)SO₂- или -O-C(O)-;

R¹³ и R¹⁴ независимо выбраны из водорода, арила, C_1-6-алкила или арил-C_1-6-алкилена-; или

R¹³ и R¹⁴, взятые вместе, могут образовывать кольцо, имеющее формулу -(CH₂)_o-X-(CH₂)_p-, связанное с атомом азота, с которым связаны R¹³ и R¹⁴, где o и p независимо равны 1, 2, 3 или 4; и

X означает прямую связь, -CH₂-, -O-, -S-, -S(O₂)-, -C(O)-, -CON(H)-, -NHC(O)-, -NHCON(H)-, -NHSO₂-, -SO₂N(H)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -NHSO₂NH-,

где R¹⁶ и R¹⁷ выбраны из водорода, арила, гетероарила, C_1-6-алкила, C_1-6-алкоксигруппы, арил-C_1-6-алкилена-, гетероарил-C_1-6-алкилена-, C_1-6-алкиларилена-, C_1-6-алкилгетероарилена-, C_1-6-алкоксиарилена-, C_1-6-алкоксигетероарилена-, гетероариларил-C_1-6-алкокси- или арил-C_1-6-алкокси-; и

R¹⁵ выбран из группы, состоящей из арила, гетероарила, циклоалкила, гетероциклила, алкила или арилалкилена-.

Вариант 77: Соединение согласно варианту 76, где R¹¹ выбран из водорода, алкила, арила, карбамоила, арилалкилена-, алкил-NH-C(O)-, арилалкилен-NH-C(O)-, алкил-SO₂-, арилалкилен-SO₂-, арил-SO₂-, SO₂-, алкил-C(O)-, арилалкилен-C(O)-, N(R¹³)(R¹⁴)алкилен-Y- и R¹⁵-W²-алкилен-Y-, где Y и W² независимо являются прямой связью, -CH₂-, -SO₂-, -N(H)CO-, -N(H)SO₂- или -O-C(O)-;

R¹³ и R¹⁴ независимо выбраны из водорода, арила, C_1-6-алкила или арил-C_1-6-алкилена-; или

R¹³ и R¹⁴, взятые вместе, могут образовывать кольцо, имеющее формулу -(CH₂)_o-X-(CH₂)_p-, связанное с атомом азота, с которым связаны R¹³ и R¹⁴, где o и p независимо равны 1, 2, 3 или 4; и

X означает прямую связь, -CH₂-, -O-, -S-, -S(O₂)-, -C(O)-, -CON(H)-, -NHC(O)-, -NHCON(H)-, -NHSO₂-, -SO₂N(H)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -NHSO₂NH-,

где R¹⁶ и R¹⁷ являются водородом; и

R¹⁵ выбран из группы, состоящей из арила, гетероарила, циклоалкила, гетероциклила, алкила или арилалкилена-.

Вариант 78: Соединение согласно варианту 77, где R¹¹ выбран из водорода, алкила, арила, карбамоила, арилалкилена-, алкил-NH-C(O)-, арилалкилен-NH-C(O)-, алкил-SO₂-, арилалкилен-SO₂-, арил-SO₂-, SO₂-, алкил-C(O)-, арилалкилен-C(O)-, N(R¹³)(R¹⁴)алкилен-Y- и R¹⁵-W²-алкилен-Y-, где Y и W² независимо означают прямую связь, -CH₂-, -SO₂-, -N(H)CO-, -N(H)SO₂- или -O-C(O)-;

R¹³ и R¹⁴ независимо выбраны из водорода, арила, C_1-6-алкила или арил-C_1-6-алкилена-; или

R¹³ и R¹⁴, взятые вместе, могут образовывать кольцо, имеющее формулу -(CH₂)_o-X-(CH₂)_p-, связанное с атомом азота, с которым связаны R¹³ и R¹⁴, где o и p независимо равны 1, 2, 3 или 4;

X означает прямую связь; и

R¹⁵ выбран из группы, состоящей из арила, гетероарила, циклоалкила, гетероциклила, алкила или арилалкилена-.

Вариант 79: Соединение согласно варианту 78, где R¹¹ выбран из водорода, алкила, арила, карбамоила, арилалкилена-, алкил-NH-C(O)-, арилалкилен-NH-C(O)-, алкил-SO₂-, арилалкилен-SO₂-, арил-SO₂-, SO₂-, алкил-C(O)-, арилалкилен-C(O)-, N(R¹³)(R¹⁴)-алкилен-Y- и R¹⁵-W²-алкилен-Y-, где Y и W² независимо означают прямую связь, -CH₂-, -SO₂-, -N(H)CO-, -N(H)SO₂- или -O-C(O)-;

R¹³ и R¹⁴ независимо выбраны из водорода, арила, C_1-6-алкила или арил-C_1-6-алкилена-; и

R₁₅ выбран из группы, состоящей из арила, гетероарила, циклоалкила, гетероциклила, алкила или арилалкилена-.

Вариант 80: Соединение согласно варианту 79, где R¹¹ выбран из водорода, алкила, арила, карбамоила, арилалкилена-, алкил-NH-C(O)-, арилалкилен-NH-C(O)-, алкил-SO₂-, арилалкилен-SO₂-, арил-SO₂-, SO₂-, алкил-C(O)-, арилалкилен-C(O)-, N(R¹³)(R¹⁴)-алкилен-Y- и R¹⁵-W²-алкилен-Y-, где Y и W² независимо означают прямую связь, -CH₂-, -SO₂-, -N(H)CO-, -N(H)SO₂- или -O-C(O)-;

R¹³ и R¹⁴ являются водородом; и

R¹⁵ выбран из группы, состоящей из арила, гетероарила, циклоалкила, гетероциклила, алкила или арилалкилена-.

Вариант 81: Соединение согласно варианту 80, где R¹¹ выбран из водорода, алкила, арила, карбамоила, арилалкилена-, алкил-NH-C(O)-, арилалкилен-NH-C(O)-, алкил-SO₂-, арилалкилен-SO₂-, арил-SO₂-, SO₂-, алкил-C(O)-, арилалкилен-C(O)-, N(R¹³)(R¹⁴)-алкилен-Y- и R¹⁵-W²-алкилен-Y-, где Y означает прямую связь;

W² означает прямую связь, -CH₂, -SO₂-, -N(H)CO-, -N(H)SO₂- или -O-C(O)-;

R¹³ и R¹⁴ являются водородом; и

R¹⁵ выбран из группы, состоящей из арила, гетероарила, циклоалкила, гетероциклила, алкила или арилалкилена-.

Вариант 82: Соединение согласно варианту 80, где R¹¹ выбран из водорода, алкила, арила, карбамоила, арилалкилена-, алкил-NH-C(O)-, арилалкилен-NH-C(O)-, алкил-SO₂-, арилалкилен-SO₂-, арил-SO₂-, SO₂-, алкил-C(O)-, арилалкилен-C(O)-, N(R¹³)(R¹⁴)-алкилен-Y- и R¹⁵-W²-алкилен-Y-, где Y означает прямую связь, -CH₂-, -SO₂-, -N(H)CO-, -N(H)SO₂- или -O-C(O)-;

W² означает прямую связь;

R¹³ и R¹⁴ являются водородом; и

R¹⁵ выбран из группы, состоящей из арила, гетероарила, циклоалкила, гетероциклила, алкила, или арилалкилена-.

Вариант 83: Соединение согласно любому из вариантов 80-82, где R¹¹ выбран из водорода, алкила, арила, карбамоила, арилалкилена-, алкил-NH-C(O)-, арилалкилен-NH-C(O)-, алкил-SO₂-, арилалкилен-SO₂-, арил-SO₂-, SO₂-, алкил-C(O)-, арилалкилен-C(O)-, NH₂-алкилена- и R¹⁵-алкилена-, где R¹⁵ выбран из группы, состоящей из арила, гетероарила, циклоалкила, гетероциклила, алкила или арилалкилена-.

Вариант 84: Соединение согласно варианту 83, где R¹¹ выбран из водорода, алкила, арила, карбамоила, арилалкилена-, алкил-NH-C(O)-, арилалкилен-NH-C(O)-, алкил-SO₂-, арилалкилен-SO₂-, арил-SO₂-, SO₂-, алкил-C(O)-, арилалкилен-C(O)- и NH₂-алкилена-.

Вариант 85: Соединение согласно варианту 84, где R¹¹ является водородом или алкилом.

Вариант 86: Соединение согласно варианту 85, где R¹¹ является водородом.

Вариант 87: Соединение согласно любому из вариантов 1-86, где R¹² является водородом или алкилом.

Вариант 88: Соединение согласно варианту 87, где R¹² является водородом.

Вариант 89: Соединение согласно любому из вариантов 1-88, где G¹ означает алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил или гетероциклил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из -CN, -CF₃, -OCF₃, -OR¹⁸, -NR¹⁸R¹⁹, C_3-10-циклоалкила и C_1-6-алкил, где R¹⁸ и R¹⁹ имеют значения, определенные для варианта 1.

Вариант 90: Соединение согласно варианту 89, где G¹ означает алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил или гетероциклил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из -CN, -CF₃, -OCF₃, -OR¹⁸, -NR¹⁸R¹⁹ и C_1-6-алкила, где R¹⁸ и R¹⁹ имеют значения, определенные для варианта 1.

Вариант 91: Соединение согласно варианту 89, где G¹ означает C_1-6-алкил, C_2-6-алкенил, C_2-6-алкинил, C_3-10-циклоалкил или C_3-10-гетероциклил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из -CN, -CF₃, -OCF₃, -OR¹⁸, -NR¹⁸R¹⁹, C_3-10-циклоалкила и C_1-6-алкила, где R¹⁸ и R¹⁹ имеют значения, определенные для варианта 1.

Вариант 92: Соединение согласно варианту 90 или вариант 91, где G¹ означает C_1-6-алкил, C_2-6-алкенил, C_2-6-алкинил, C_3-10-циклоалкил или C_3-10-гетероциклил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из -CN, -CF₃, -OCF₃, -OR¹⁸, -NR¹⁸R¹⁹ и C_1-6-алкила, где R¹⁸ и R¹⁹ имеют значения, определенные для варианта 1.

Вариант 93: Соединение согласно любому из вариантов 89-92, где R¹⁸ и R¹⁹ независимо означают водород, C_1-6-алкил, гетероарил-C_1-6-алкилен-, арил-C_1-6-алкилен-, C_1-6-алкиларилен-, C_1-6-алкилгетероарилен-, гетероарил или арил.

Вариант 94: Соединение согласно варианту 93, где R¹⁸ и R¹⁹ независимо означают водород, C_1-6-алкил,

C_3-10-гетероарил-C_1-6-алкилен-, C_3-10-арил-C_1-6-алкилен-,

C_1-6-алкил-C_3-10-арилен-, C_1-6-алкил-C_3-10-гетероарилен-,

C_3-10-гетероарил или C_3-10-арил.

Вариант 95: Соединение согласно варианту 94, где R¹⁸ и R¹⁹ независимо являются водородом или C_1-6-алкилом.

Вариант 96: Соединение согласно варианту 95, где R¹⁸ является водородом.

Вариант 97: Соединение согласно варианту 95 или 96, где R¹⁹ является водородом.

Вариант 98: Соединение согласно варианту 90 или варианту 92, где R¹⁸ и R¹⁹ в том случае, когда они связаны с одним и тем же атомом азота, вместе с указанным атомом азота образуют 3-8-членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее один или два дополнительных гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, и необязательно содержащее одну или две двойных связи.

Вариант 99: Соединение согласно любому из вариантов 1-88, где G¹ означает алкил или циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из -CN, -CF₃, -OCF₃, -OR¹⁸, -NR¹⁸R¹⁹ и C_1-6-алкила, или

G¹ является арилом, необязательно замещенным одним или несколькими заместителями R⁴⁰, R⁴¹ и R⁴², где R¹⁸, R¹⁹, R⁴⁰, R⁴¹ и R⁴² имеют значения, определенные для варианта 1.

Вариант 100: Соединение согласно варианту 99, где G¹ означает C_1-6-алкил или C_3-10-циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из -CN, -CF₃, -OCF₃, -OR¹⁸, -NR¹⁸R¹⁹ и C_1-6-алкила, или

G¹ означает C_3-10-арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями R⁴⁰, R⁴¹ и R⁴², где R¹⁸, R¹⁹, R⁴⁰, R⁴¹ и R⁴² имеют значения, определенные для варианта 1.

Вариант 101: Соединение согласно варианту 99 или варианту 100, где R¹⁸ и R¹⁹ независимо означают водород, C_1-6-алкил, гетероарил-C_1-6-алкилен-, арил-C_1-6-алкилен-, C_1-6-алкиларилен-, C_1-6-алкилгетероарилен-, гетероарил или арил.

Вариант 102: Соединение согласно варианту 101, где R¹⁸ и R¹⁹ независимо означают водород, C_1-6-алкил,

C_3-10-гетероарил-C_1-6-алкилен-, C_3-10-арил-C_1-6-алкилен-,

C_1-6-алкил-C_3-10-арилен-, C_1-6-алкил-C_3-10-гетероарилен-,

C_3-10-гетероарил или C_3-10-арил.

Вариант 103: Соединение согласно варианту 102, где R¹⁸ и R¹⁹ независимо означают водород или C_1-6-алкил.

Вариант 104: Соединение согласно варианту 103, где R¹⁸ является водородом.

Вариант 105: Соединение согласно варианту 103 или 104, где R¹⁹ является водородом.

Вариант 106: Соединение согласно варианту 99 или варианту 100, где R¹⁸ и R¹⁹ в том случае, когда они связаны с одним и тем же атомом азота, вместе с указанным атомом азота образуют 3-8-членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее один или два дополнительных гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, и необязательно содержащее одну или две двойных связи.

Вариант 107: Соединение согласно любому из вариантов 99-106, где R⁴⁰, R⁴¹ и R⁴² независимо означают галоген, -CN, -NO₂, C_1-6-алкил, -CHF₂, -CF₃, -OR⁵⁴,-NR⁵⁴R⁵⁵, -SR⁵⁴, -NR⁵⁴S(O)₂R⁵⁵, -S(O)₂NR⁵⁴R⁵⁵, -S(O)NR⁵⁴R⁵⁵, -S(O)R⁵⁴, -S(O)₂R⁵⁴, -C(O)NR⁵⁴R⁵⁵, -OC(O)NR⁵⁴R⁵⁵, -NR⁵⁴C(O)R⁵⁵, -CH₂C(O)NR⁵⁴R⁵⁵, -CH₂C(O)OR⁵⁴, -OCH₂C(O)NR⁵⁴R⁵⁵, -CH₂OR⁵⁴, -CH₂NR⁵⁴R⁵⁵ и -C(O)OR⁵⁴; или

C_2-6-алкенил и C_2-6-алкинил, которые необязательно могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из -CN, -CF₃, -OCF₃, -OR⁵⁴, -NR⁵⁴R⁵⁵ и C_1-6-алкила, где R⁵⁴ и R⁵⁵ независимо означают водород, C_1-6-алкил, C_1-6-алкиларилен-, C_1-6-алкилгетероарилен-, арил-C_1-6-алкилен-, гетероарил-C_1-6-алкилен-, гетероарил или арил; или

R⁵⁴ и R⁵⁵ в том случае, когда они связаны с одним и тем же атомом азота, вместе с указанным атомом азота могут образовывать 3-8-членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее один или два дополнительных гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, и необязательно содержащее одну или две двойных связи.

Вариант 108: Соединение согласно варианту 107, где R⁵⁴ и R⁵⁵ независимо означают водород или C_1-6-алкил, C_1-6-алкил-C_3-10-арилен-, C_1-6-алкил-C_3-10-гетероарилен-, C_3-10-арил-C_1-6-алкилен-, C_3-10-гетероарил-C_1-6-алкилен-, C_3-10-гетероарил или C_3-10-арил.

Вариант 109: Соединение согласно варианту 108, где R⁵⁴ и R⁵⁵ независимо являются водородом или C_1-6-алкилом.

Вариант 110: Соединение согласно варианту 109, где R⁵⁴ является водородом.

Вариант 111: Соединение согласно варианту 109 или варианту 110, где R⁵⁵ является водородом.

Вариант 112: Соединение согласно любому из вариантов 1-88, где G¹ означает арил или гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями R⁴⁰, R⁴¹ и R⁴², где R⁴⁰, R⁴¹ и R⁴² имеют значения, определенные для варианта 1.

Вариант 113: Соединение согласно варианту 112, где G¹ означает C_3-10-арил или C_3-10-гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями R⁴⁰, R⁴¹ и R⁴², где R⁴⁰, R⁴¹ и R⁴² имеют значения, определенные для варианта 1.

Вариант 114: Соединение согласно варианту 112, где G¹ является арилом, необязательно замещенным одним или несколькими заместителями R⁴⁰, R⁴¹ и R⁴², где R⁴⁰, R⁴¹ и R⁴² имеют значения, определенные для варианта 1.

Вариант 115: Соединение согласно варианту 114, где G¹ означает C_3-10-арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями R⁴⁰, R⁴¹ и R⁴², где R⁴⁰, R⁴¹ и R⁴² имеют значения, определенные для варианта 1.

Вариант 116: Соединение согласно любому из вариантов 112-115, где R⁴⁰, R⁴¹ и R⁴² независимо означают галоген, -CN, -NO₂,

C_1-6-алкил, -CHF₂, -CF₃, -OR⁵⁴, -NR⁵⁴R⁵⁵, -SR⁵⁴, -NR⁵⁴S(O)₂R⁵⁵,

-S(O)₂NR⁵⁴R⁵⁵, -S(O)NR⁵⁴R⁵⁵, -S(O)R⁵⁴, -S(O)₂R⁵⁴, -C(O)NR⁵⁴R⁵⁵,

-OC(O)NR⁵⁴R⁵⁵, -NR⁵⁴C(O)R⁵⁵, -CH₂C(O)NR⁵⁴R⁵⁵, -CH₂C(O)OR⁵⁴,

-OCH₂C(O)NR⁵⁴R⁵⁵, -CH₂OR⁵⁴, -CH₂NR⁵⁴R⁵⁵ и -C(O)OR⁵⁴; или

C_2-6-алкенил и C_2-6-алкинил, которые необязательно могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из -CN, -CF₃, -OCF₃, -OR⁵⁴, -NR⁵⁴R⁵⁵ и C_1-6-алкила, где R⁵⁴ и R⁵⁵ независимо означают водород, C_1-6-алкил, C_1-6-алкиларилен-, C_1-6-алкилгетероарилен-, арил-C_1-6-алкилен-, гетероарил-C_1-6-алкилен-, гетероарил или арил; или

R⁵⁴ и R⁵⁵ в том случае, когда они связаны с одним и тем же атомом азота, вместе с указанным атомом азота могут образовывать 3-8-членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее один или два дополнительных гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, и необязательно содержащее одну или две двойных связи.

Вариант 117: Соединение согласно варианту 116, где R⁵⁴ и R⁵⁵ независимо означают водород или C_1-6-алкил, C_1-6-алкил-C_3-10-арилен-, C_1-6-алкил-C_3-10-гетероарилен-, C_3-10-арил-C_1-6-алкилен-, C_3-10-гетероарил-C_1-6-алкилен-, C_3-10-гетероарил или C_3-10-арил.

Вариант 118: Соединение согласно варианту 117, где R⁵⁴ и R⁵⁵ независимо означают водород или C_1-6-алкил.

Вариант 119: Соединение согласно варианту 118, где R⁵⁴ является водородом.

Вариант 120: Соединение согласно варианту 118 или варианту 119, где R⁵⁵ является водородом.

Вариант 121: Соединение согласно варианту 114, где G¹ означает

где R⁵⁶, R⁵⁷, R⁵⁸, R⁵⁹ и R⁶⁰ независимо означают водород или галоген, -CN, -NO₂, C_1-6-алкил, -CHF₂, -CF₃, -OCF₃, -OCHF₂, -OCH₂CF₃, -OCF₂CHF₂, -S(O)₂CF₃, -SCF₃, -OR⁶¹, -NR⁶¹R⁶², -SR⁶¹, -NR⁶¹S(O)₂R⁶², -S(O)₂NR⁶¹R⁶², -S(O)NR⁶¹R⁶², -S(O)R⁶¹, -S(O)₂R⁶¹, -C(O)NR⁶¹R⁶², -OC(O)NR⁶¹R⁶², -NR⁶¹C(O)R⁶², -CH₂C(O)NR⁶¹R⁶², -CH₂C(O)OR⁶¹, -OCH₂C(O)NR⁶¹R⁶², -CH₂OR⁶¹, -CH₂NR⁶¹R⁶², -OC(O)R⁶¹, -C(O)R⁶¹ и -C(O)OR⁶¹; или C_2-6-алкенил и C_2-6-алкинил, которые необязательно могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из -CN, -CF₃, -OCF₃, -OR⁶¹, -NR⁶¹R⁶² и C_1-6-алкила; C_3-10-циклоалкил, C_4-8-циклоалкенил, гетероциклил, C_3-10-циклоалкил-C_1-6-алкилен-, C_3-10-циклоалкил-C_1-6-алкокси-, C_3-10-циклоалкилоксигруппу, C_3-10-циклоалкил-C_1-6-алкилтио-, C_3-10-циклоалкилтиогруппу, C_3-10-циклоалкил-C_2-6-алкенилен-, C_3-10-циклоалкил-C_2-6-алкинилен-, C_4-8-циклоалкенил-C_1-6-алкилен-, C_4-8-циклоалкенил-C_2-6-алкенилен-, C_4-8-циклоалкенил-C_2-6-алкинилен-, гетероциклил-C_1-6-алкилен-, гетероциклил-C_2-6-алкенилен-, гетероциклил-C_2-6-алкинилен-; или арил, арилоксигруппу, арилоксикарбонил, ароил, арил-C_1-6-алкокси-, арил-C_1-6-алкилен-, арил-C_2-6-алкенилен-, арил-C_2-6-алкинилен-, гетероарил, гетероарил-C_1-6-алкилен-, гетероарил-C_2-6-алкенилен- и гетероарил-C_2-6-алкинилен-, арильные и гетероарильные остатки которых необязательно могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, -C(O)OR⁶¹, -CN, CF₃, OCF₃, -NO₂, -OR⁶¹, -NR⁶¹R⁶² или С_1-6-алкила, где R⁶¹ и R⁶² независимо означают водород, C_1-6-алкил, C_1-6-алкиларилен-, C_1-6-алкилгетероарилен-, арил-C_1-6-алкилен-, гетероарил-C_1-6-алкилен-, гетероарил или арил; или

R⁶¹ и R⁶² в том случае, когда они связаны с одним и тем же атомом азота, вместе с указанным атомом азота могут образовывать 3-8-членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее один или два дополнительных гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, и необязательно содержащее одну или две двойных связи.

Вариант 122: Соединение согласно варианту 121, где R⁵⁶, R⁵⁷, R⁵⁸, R⁵⁹ и R⁶⁰ независимо означают галоген, -CN, -NO₂, C_1-6-алкил, -CHF₂, -CF₃, -OR⁶¹, -NR⁶¹R⁶², -SR⁶¹, -NR⁶¹S(O)₂R⁶², -S(O)₂NR⁶¹R⁶², -S(O)NR⁶¹R⁶², -S(O)R⁶¹, -S(O)₂R⁶¹, -C(O)NR⁶¹R⁶², -OC(O)NR⁶¹R⁶², -NR⁶¹C(O)R⁶², -CH₂C(O)NR⁶¹R⁶², -CH₂C(O)OR⁶¹, -OCH₂C(O)NR⁶¹R⁶², -CH₂OR⁶¹, -CH₂NR⁶¹R⁶² и -C(O)OR⁶¹; или

C_2-6-алкенил и C_2-6-алкинил, которые необязательно могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из -CN, -CF₃, -OCF₃, -OR⁶¹, -NR⁶¹R⁶² и C_1-6-алкила; где R⁶¹ и R⁶² независимо означают водород, C_1-6-алкил, C_1-6-алкиларилен-, C_1-6-алкилгетероарилен-, арил-C_1-6-алкилен-, гетероарил-C_1-6-алкилен-, гетероарил или арил; или

R⁶¹ и R⁶² в том случае, когда они связаны с одним и тем же атомом азота, вместе с указанным атомом азота могут образовывать 3-8-членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее один или два дополнительных гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, и необязательно содержащее одну или две двойных связи.

Вариант 123: Соединение согласно варианту 121 или варианту 122, где R²⁴ или R²⁵ означает -OR⁶¹.

Вариант 124: Соединение согласно варианту 122, где R⁶¹ и R⁶² независимо означают водород или C_1-6-алкил, C_1-6-алкил-C_3-10-арилен-, C_1-6-алкил-C_3-10-гетероарилен-, C_3-10-арил-C_1-6-алкилен-, C_3-10-гетероарил-C_1-6-алкилен-, C_3-10-гетероарил или C_3-10-арил.

Вариант 125: Соединение согласно варианту 124, где R⁶¹ и R⁶² независимо являются водородом или C_1-6-алкилом.

Вариант 126: Соединение согласно варианту 125, где R⁶¹ является водородом.

Вариант 127: Соединение согласно варианту 125 или варианту 126; где R⁶² является водородом.

Вариант 128: Соединение согласно любому из вариантов 121-127, где по меньшей мере один из R⁵⁶, R⁵⁷, R⁵⁸, R⁵⁹ и R⁶⁰ является водородом.

Вариант 129: Соединение согласно варианту 128, где по меньшей мере два из R²³, R²⁴, R²⁵ и R²⁶ являются водородом.

Вариант 130: Соединение согласно варианту 129, где по меньшей мере три из R²³, R²⁴, R²⁵ и R²⁶ являются водородом.

Вариант 131: Соединение согласно любому из вариантов 1-130, где L² означает прямую связь, C_1-6-алкилен, C_2-6-алкенилен, C_2-6-алкинилен, -N-R²⁰-, -C_1-6-алкилен-N(R²⁰)-, -C_2-6-алкенилен-N(R²⁰)- или -C_2-6-алкинилен-N(R²⁰)-, где R²⁰ имеет значение, определенное для варианта 1.

Вариант 132: Соединение согласно любому из вариантов 1-127, где L² означает -N-R²⁰-, -алкилен-N(R²⁰)-, -алкенилен-N(R²⁰)- или -алкинилен-N(R²⁰)-, где R²⁰ имеет значение, определенное для варианта 1.

Вариант 133: Соединение согласно варианту 131 или варианту 132, где L² означает -N-R²⁰-, -C_1-6-алкилен-N(R²⁰)-, -C_2-6-алкенилен-N(R²⁰)- или -C_2-6-алкинилен-N(R²⁰)-, где R²⁰ имеет значение, определенное для варианта 1.

Вариант 134: Соединение согласно варианту 133, где L² означает -N-R²⁰-, где R²⁰ имеет значение, определенное для варианта 1.

Вариант 135: Соединение согласно варианту 131, где L² является прямой связью.

Вариант 136: Соединение согласно любому из вариантов 1-134, где R²⁰ является водородом, или

R²⁰ означает C_1-6-алкил, C_2-6-алкенил, C_2-6-алкинил, C_3-10-циклоалкил-W³-, C_3-10-гетероциклил-W³-, C_3-10-арил-W³- или C_4-10-гетероарил-W³-, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями R³⁰, R³¹ и R³², где W³, R³⁰, R³¹ и R³² имеют значения, определенные для варианта 1.

Вариант 137: Соединение согласно варианту 136, где W³ означает алкилен.

Вариант 138: Соединение согласно варианту 137, где W³ означает C_2-6-алкилен.

Вариант 139: Соединение согласно варианту 136, где W³ означает прямую связь.

Вариант 140: Соединение согласно любому из вариантов 1-134, где R²⁰ означает водород, алкил, алкенил или алкинил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями R³⁰, R³¹ и R³², где R³⁰, R³¹ и R³² имеют значения, определенные для варианта 1.

Вариант 141: Соединение согласно любому из вариантов 136-140, где R²⁰ означает водород, или

R²⁰ означает C_1-6-алкил, C_1-6-алкенил или C_1-6-алкинил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями R³⁰, R³¹ и R³², где R³⁰, R³¹ и R³² имеют значения, определенные для варианта 1.

Вариант 142: Соединение согласно любому из вариантов 1-141, где R³⁰, R³¹ и R³² независимо выбраны из -CHF₂, -CF₃, -OCF₃,

-OCHF₂, -OCH₂CF₃, -OCF₂CHF₂, -S(O)₂CF₃, -SCF₃, -OR⁵², -NR⁵²R⁵³, -SR⁵²,

-NR⁵²S(O)₂R⁵³, -S(O)₂NR⁵²R⁵³, -S(O)NR⁵²R⁵³, -S(O)R⁵², -S(O)₂R⁵²,

-C(O)NR⁵²R⁵³, -OC(O)NR⁵²R⁵³, -NR⁵²C(O)R⁵³, -CH₂C(O)NR⁵²R⁵³,

-OCH₂C(O)NR⁵²R⁵³, -CH₂OR⁵², -CH₂NR⁵²R⁵³, -OC(O)R⁵², -C(O)R⁵² и

-C(O)OR⁵², где R⁵² и R⁵³ имеют значения, определенные для варианта 1.

Вариант 143: Соединение согласно варианту 142, где R⁵² и R⁵³ в том случае, когда они связаны с одним и тем же атомом азота, вместе с указанным атомом азота могут образовывать 3-8-членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее один или два дополнительных гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, и необязательно содержащее одну или две двойных связи.

Вариант 144: Соединение согласно любому из вариантов 1-142, где R⁵² и R⁵³ независимо означают водород, C_1-6-алкил, арил-C_1-6-алкилен-, гетероарил-C_1-6-алкилен-, гетероарил или арил.

Вариант 145: Соединение согласно варианту 144, где R⁵² и R⁵³ независимо означают водород, C_1-6-алкил, арил-C_1-6-алкилен- или арил.

Вариант 146: Соединение согласно варианту 145, где R⁵² и R⁵³ независимо означают водород или C_1-6-алкил.

Вариант 147: Соединение согласно варианту 146, где R⁵² является водородом.

Вариант 148: Соединение согласно варианту 146 или варианту 147, где R⁵³ является водородом.

Вариант 149: Соединение согласно варианту 141, где R²⁰ является водородом.

Вариант 150: Соединение согласно любому из вариантов 1-149, где L³ означает -C(O)-.

Вариант 151: Соединение согласно любому из вариантов 1-150, где R¹ означает водород или R¹ означает C_1-6-алкил, C_2-6-алкенил, C_2-6-алкинил, C_3-10-циклоалкил-W⁴-, C_3-10-гетероциклил-W⁴-, C_3-10-арил-W⁴- или C_4-10-гетероарил-W⁴-, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями R³³, R³⁴ и R³⁵, где W⁴, R³³, R³⁴ и R³⁵ имеют значения, определенные для варианта 1.

Вариант 152: Соединение согласно варианту 151, где W⁴ означает алкилен.

Вариант 153: Соединение согласно варианту 152, где W⁴ означает C_2-6-алкилен.

Вариант 154: Соединение согласно варианту 151, где W⁴ означает прямую связь.

Вариант 155: Соединение согласно любому из вариантов 1-150, где R¹ означает водород, алкил, алкенил или алкинил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями R³³, R³⁴ и R³⁵, где R³³, R³⁴ и R³⁵ имеют значения, определенные для варианта 1.

Вариант 156: Соединение согласно любому из вариантов 151-155, где R¹ означает водород, C_1-6-алкил, C_2-6-алкенил или C_2-6-алкинил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями R³³, R³⁴ и R³⁵, где R³³, R³⁴ и R³⁵ имеют значения, определенные для варианта 1.

Вариант 157: Соединение согласно варианту 156, где R¹ означает водород или C_1-6-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями R³³, R³⁴ и R³⁵, где R³³, R³⁴ и R³⁵ имеют значения, определенные для варианта 1.

Вариант 158: Соединение согласно любому из вариантов 1-157, где R³³, R³⁴ и R³⁵ независимо выбраны из -CHF₂, -CF₃, -OCF₃,

-OCHF₂, -OCH₂CF₃, -OCF₂CHF₂, -S(O)₂CF₃, -SCF₃, -OR⁵², -NR⁵²R⁵³, -SR⁵²,

-NR⁵²S(O)₂R⁵³, -S(O)₂NR⁵²R⁵³, -S(O)NR⁵²R⁵³, -S(O)R⁵², -S(O)₂R⁵²,

-C(O)NR⁵²R⁵³, -OC(O)NR⁵²R⁵³, -NR⁵²C(O)R⁵³, -CH₂C(O)NR⁵²R⁵³,

-OCH₂C(O)NR⁵²R⁵³, -CH₂OR⁵², -CH₂NR⁵²R⁵³, -OC(O)R⁵², -C(O)R⁵² и

-C(O)OR⁵², где R⁵² и R⁵³ имеют значения, определенные для варианта 1.

Вариант 159: Соединение согласно варианту 157, где R⁵² и R⁵³ в том случае, когда они связаны с одним и тем же атомом азота, вместе с указанным атомом азота могут образовывать 3-8-членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее один или два дополнительных гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, и необязательно содержащее одну или две двойных связи.

Вариант 160: Соединение согласно варианту 157, где R⁵² и R⁵³ независимо означают водород, C_1-6-алкил, арил-C_1-6-алкилен-, гетероарил-C_1-6-алкилен-, гетероарил или арил.

Вариант 161: Соединение согласно варианту 160, где R⁵² и R⁵³ независимо означают водород, C_1-6-алкил, арил-C_1-6-алкилен- или арил.

Вариант 162: Соединение согласно варианту 161, где R⁵² и R⁵³ независимо являются водородом или C_1-6-алкилом.

Вариант 163: Соединение согласно варианту 162, где R⁵² является водородом.

Вариант 164: Соединение согласно варианту 162 или варианту 163, где R⁵³ является водородом.

Вариант 165: Соединение согласно варианту 157, где R¹ является водородом.

Вариант 166: Соединение согласно любому из вариантов 1-165, где G² означает гетероарил, конденсированный гетероциклилгетероарил или конденсированный циклоалкилгетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями R⁴³, R⁴⁴ и R⁴⁵, где указанная гетероарильная группа имеет атом азота, расположенный рядом с атомом, связывающим G² с -N(R¹)-, и где R⁴³, R⁴⁴ и R⁴⁵ имеют значения, определенные для варианта 1.

Вариант 167: Соединение согласно варианту 166, где G² означает гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями R⁴³, R⁴⁴ и R⁴⁵, где указанная гетероарильная группа имеет атом азота, расположенный рядом с атомом, связывающим G² с -N(R¹)-, и где R⁴³, R⁴⁴ и R⁴⁵ имеют значения, определенные для варианта 1.

Вариант 168: Соединение согласно варианту 167, где G² означает фуранил, тиенил, тиофенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, тиазолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, изотиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиразинил, пиримидинил, хинолинил, изохинолинил, бензофуранил, бензотиофенил, индолил или индазолил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями R⁴³, R⁴⁴ и R⁴⁵, где R⁴³, R⁴⁴ и R⁴⁵ имеют значения, определенные для варианта 1.

Вариант 169: Соединение согласно любому из вариантов 1-168, где R⁴³, R⁴⁴ и R⁴⁵ независимо выбраны из галогена, -CN, -NO₂, C_1-6-алкила, -CHF₂, -CF₃, -OCF₃, -OCHF₂, -OCH₂CF₃, -OCF₂CHF₂, -S(O)₂CF₃, -SCF₃, -OR⁵⁴, -NR⁵⁴R⁵⁵, -SR⁵⁴, -NR⁵⁴S(O)₂R⁵⁵, -S(O)₂NR⁵⁴R⁵⁵, -S(O)NR⁵⁴R⁵⁵, -S(O)R⁵⁴, -S(O)₂R⁵⁴, -C(O)NR⁵⁴R⁵⁵, -OC(O)NR⁵⁴R⁵⁵, -NR⁵⁴C(O)R⁵⁵, -CH₂C(O)NR⁵⁴R⁵⁵, -CH₂C(O)OR⁵⁴, -OCH₂C(O)NR⁵⁴R⁵⁵, -CH₂OR⁵⁴, -CH₂NR⁵⁴R⁵⁵, -OC(O)R⁵⁴, -C(O)R⁵⁴ и -C(O)OR⁵⁴, где R⁵⁴ и R⁵⁵ имеют значения, определенные для варианта 1.

Вариант 170: Соединение согласно варианту 169, где R⁵⁴ и R⁵⁵ в том случае, когда они связаны с одним и тем же атомом азота, вместе с указанным атомом азота могут образовывать 3-8-членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее один или два дополнительных гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, и необязательно содержащее одну или две двойных связи, и необязательно замещенное одной или несколькими C_1-6-алкильными группами.

Вариант 171: Соединение согласно варианту 170, где R⁵⁴ и R⁵⁵ в том случае, когда они связаны с одним и тем же атомом азота, вместе с указанным атомом азота могут образовывать 3-8-членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее один или два дополнительных гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, и необязательно содержащее одну или две двойных связи.

Вариант 172: Соединение согласно варианту 169, где R⁵⁴ и R⁵⁵ независимо означают водород, C_1-6-алкил, арил-C_1-6-алкилен- или арил.

Вариант 173: Соединение согласно варианту 172, где R⁵⁴ и R⁵⁵ независимо означают водород, C_1-6-алкил, C_3-10-арил-C_1-6-алкилен- или C_3-10-арил.

Вариант 174: Соединение согласно варианту 173, где R⁵⁴ и R⁵⁵ независимо являются водородом или C_1-6-алкилом.

Вариант 175: Соединение согласно варианту 174, где R⁵⁴ является водородом.

Вариант 176: Соединение согласно варианту 174 или 175, где R⁵⁵ является водородом.

Вариант 177: Соединение согласно варианту 169, где R⁵⁴ и R⁵⁵ независимо означают водород или -(CHR⁶³)_u-(CHR⁶⁴)_v-Z, где

u равен 1 или 2;

v равен 0, 1 или 2;

R⁶³ и R⁶⁴ независимо означают водород, C_1-6-алкил, C_1-6-алкил-C_3-10-арилен-, C_3-10-арил, гидроксигруппу, гидрокси-C_1-6-алкил, аминогруппу или амино-C_1-6-алкил;

Z означает водород, -C-O-R⁶⁵, -C(O)O-R⁶⁵, -CONR⁶⁵R⁶⁶, C_1-6-алкиламиногруппу или ди(C_1-6-алкил)аминогруппу, где R⁶⁵ и R⁶⁶ независимо являются водородом или C_1-6-алкилом; или

Z означает пяти- или шестичленное кольцо, где по меньшей мере один атом в кольце является атомом азота, а остальные атомы в кольце являются либо атомами углерода, либо атомами кислорода.

Вариант 178: Соединение согласно варианту 177, где u равен 1; и

v равен 0 или 1.

Вариант 179: Соединение согласно варианту 177 или 178, где R⁶³ и R⁶⁴ независимо означают водород, C_1-6-алкил, гидроксигруппу, гидрокси-C_1-6-алкил, аминогруппу или амино-C_1-6-алкил.

Вариант 180: Соединение согласно любому из вариантов 177-179, где Z означает -C-O-R⁶⁵ или -C(O)O-R⁶⁵, где R⁶⁵ и R⁶⁶ независимо являются водородом или C_1-6-алкилом.

Вариант 181: Соединение согласно любому из вариантов 177-179, где Z означает пяти- или шестичленное кольцо, где по меньшей мере один атом в кольце является атомом азота, а остальные атомы в кольце являются либо атомами углерода, либо атомами кислорода.

Вариант 182: Соединение согласно варианту 181, где Z означает пяти- или шестичленное кольцо, где по меньшей мере один атом в кольце является атомом азота, один атом в кольце является атомом кислорода, а остальные атомы в кольце являются атомами углерода.

Вариант 183: Соединение согласно варианту 181, где Z означает пяти- или шестичленное кольцо, где по меньшей мере один атом в кольце является атомом азота, а остальные атомы в кольце являются атомами углерода.

Вариант 184: Соединение согласно любому из вариантов 181-183, где Z означает пяти- или шестичленное кольцо, где один атом в кольце является атомом азота.

Вариант 185: Соединение согласно любому из вариантов 181-184, где атом азота является местом связывания группы Z с группой -(CHR⁶³)_u-(CHR⁶⁴)_v-.

Вариант 186: Соединение согласно любому из вариантов 177-185, где R⁵⁵ является водородом.

Вариант 187: Соединение согласно любому из вариантов 166-169, где G² замещен заместителем R⁴³, где R⁴³ означает галоген, -CN, -NO₂, C_1-6-алкил, -CHF₂, -CF₃, -OCF₃, -OCHF₂, -OCH₂CF₃, -OCF₂CHF₂, -S(O)₂CF₃, -SCF₃, -OR⁵⁴, -NR⁵⁴R⁵⁵, -SR⁵⁴, -NR⁵⁴S(O)₂R⁵⁵, -S(O)₂NR⁵⁴R⁵⁵, -S(O)NR⁵⁴R⁵⁵, -S(O)R⁵⁴, -S(O)₂R⁵⁴, -C(O)NR⁵⁴R⁵⁵, -OC(O)NR⁵⁴R⁵⁵, -NR⁵⁴C(O)R⁵⁵, -CH₂C(O)NR⁵⁴R⁵⁵, -CH₂C(O)OR⁵⁴, -OCH₂C(O)NR⁵⁴R⁵⁵, -CH₂OR⁵⁴, -CH₂NR⁵⁴R⁵⁵, -OC(O)R⁵⁴, -C(O)R⁵⁴ или -C(O)OR⁵⁴, где R⁵⁴ и R⁵⁵ имеют значения, определенные для варианта 1.

Вариант 188: Соединение согласно варианту 187, где R⁵⁴ и R⁵⁵ в том случае, когда они связаны с одним и тем же атомом азота, вместе с указанным атомом азота могут образовывать 3-8-членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее один или два дополнительных гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, и необязательно содержащее одну или две двойных связи, и необязательно замещенное одной или несколькими C_1-6-алкильными группами.

Вариант 189: Соединение согласно варианту 188, где R⁵⁴ и R⁵⁵ в том случае, когда они связаны с одним и тем же атомом азота, вместе с указанным атомом азота могут образовывать 3-8-членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее один или два дополнительных гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, и необязательно содержащее одну или две двойных связи.

Вариант 190: Соединение согласно варианту 187, где R⁵⁴ и R⁵⁵ независимо означают водород, C_1-6-алкил, арил-C_1-6-алкилен- или арил.

Вариант 191: Соединение согласно варианту 190, где R⁵⁴ и R⁵⁵ независимо означают водород, C_1-6-алкил, C_3-10-арил-C_1-6-алкилен- или C_3-10-арил.

Вариант 192: Соединение согласно варианту 191, где R⁵⁴ и R⁵⁵ независимо являются водородом или C_1-6-алкилом.

Вариант 193: Соединение согласно варианту 192, где R⁵⁴ является водородом.

Вариант 194: Соединение согласно варианту 192 или 193, где R⁵⁵ является водородом.

Вариант 195: Соединение согласно варианту 187, где R⁵⁴ и R⁵⁵ независимо означают водород или -(CHR⁶³)_u-(CHR⁶⁴)_v-Z, где

u равен 1 или 2;

v равен 0, 1 или 2;

R⁶³ и R⁶⁴ независимо означают водород, C_1-6-алкил, C_1-6-алкил-C_3-10-арилен-, C_3-10-арил, гидроксигруппу, гидрокси-C_1-6-алкил, аминогруппу или амино-C_1-6-алкил;

Z означает водород, -C-O-R⁶⁵, -C(O)O-R⁶⁵, -CONR⁶⁵R⁶⁶,

C_1-6-алкиламиногруппу или ди(C_1-6-алкил)аминогруппу, где R⁶⁵ и R⁶⁶ независимо является водородом или C_1-6-алкилом; или

Z означает пяти- или шестичленное кольцо, где по меньшей мере один атом в кольце является атомом азота, а остальные атомы в кольце являются либо атомами углерода, либо атомами кислорода.

Вариант 196: Соединение согласно варианту 195, где u равен 1; и v равен 0 или 1.

Вариант 197: Соединение согласно варианту 195 или 196, где R⁶³ и R⁶⁴ независимо означают водород, C_1-6-алкил, гидроксигруппу, гидрокси-C_1-6-алкил, аминогруппу или амино-C_1-6-алкил.

Вариант 198: Соединение согласно любому из вариантов 195-197, где Z означает -C-O-R⁶⁵ или -C(O)O-R⁶⁵, где R⁶⁵ и R⁶⁶ независимо являются водородом или C_1-6-алкилом.

Вариант 199: Соединение согласно любому из вариантов 195-197, где Z означает пяти- или шестичленное кольцо, где по меньшей мере один атом в кольце является атомом азота, а остальные атомы в кольце являются либо атомами углерода, либо атомами кислорода.

Вариант 200: Соединение согласно варианту 199, где Z означает пяти- или шестичленное кольцо, где по меньшей мере один атом в кольце является атомом азота, один атом в кольце является атомом кислорода, а остальные атомы в кольце являются атомами углерода.

Вариант 201: Соединение согласно варианту 199, где Z означает пяти- или шестичленное кольцо, где по меньшей мере один атом в кольце является атомом азота, а остальные атомы в кольце являются атомами углерода.

Вариант 202: Соединение согласно любому из вариантов 199-201, где Z означает пяти- или шестичленное кольцо, где по меньшей мере один атом в кольце является атомом азота.

Вариант 203: Соединение согласно любому из вариантов 199-202, где атом азота является местом связывания группы Z с группой -(CHR⁶³)_u-(CHR⁶⁴)_v-.

Вариант 204: Соединение согласно любому из вариантов 195-203, где R⁵⁵ является водородом.

Вариант 205: Соединение согласно варианту 187, где R⁴³ означает -CH₂C(O)OR⁵⁴, где R⁵⁴ имеет значение, определенное для варианта 1.

Вариант 206: Соединение согласно варианту 205, где R⁵⁴ означает водород, C_1-6-алкил, арил-C_1-6-алкилен- или арил.

Вариант 207: Соединение согласно варианту 206, где R⁵⁴ означает водород, C_1-6-алкил, C_3-10-арил-C_1-6-алкилен- или C_3-10-арил.

Вариант 208: Соединение согласно варианту 207, где R⁵⁴ является водородом или C_1-6-алкилом.

Вариант 209: Соединение согласно варианту 208, где R⁵⁴ является водородом.

Вариант 210: Соединение согласно любому из вариантов 187-209, где R⁴³ связан с атомом, соседним с атомом азота, расположенным рядом с атомом, связывающим G² с -N(R¹)-.

Вариант 211: Соединение согласно любому из вариантов 166-210, где G² означает

где

R⁴³, R⁴⁴ и R⁴⁵ независимо являются водородом или имеют значения, определенные для варианта 1.

Вариант 212: Соединение согласно варианту 211, где G² означает

где R⁴³, R⁴⁴ и R⁴⁵ независимо являются водородом или имеют значения, определенные для варианта 1.

Вариант 213: Соединение согласно варианту 211 или 212, где R⁴³, R⁴⁴ и R⁴⁵ независимо выбраны из водорода, галогена, -CN, -NO₂, C_1-6-алкила, -CHF₂, -CF₃, -OCF₃, -OCHF₂, -OCH₂CF₃, -OCF₂CHF₂, -S(O)₂CF₃, -SCF₃, -OR⁵⁴, -NR⁵⁴R⁵⁵, -SR⁵⁴, -NR⁵⁴S(O)₂R⁵⁵, -S(O)₂NR⁵⁴R⁵⁵, -S(O)NR⁵⁴R⁵⁵, -S(O)R⁵⁴, -S(O)₂R⁵⁴, -C(O)NR⁵⁴R⁵⁵, -OC(O)NR⁵⁴R⁵⁵, -NR⁵⁴C(O)R⁵⁵, -CH₂C(O)NR⁵⁴R⁵⁵, -CH₂C(O)OR⁵⁴, -OCH₂C(O)NR⁵⁴R⁵⁵, -CH₂OR⁵⁴, -CH₂NR⁵⁴R⁵⁵, -OC(O)R⁵⁴, -C(O)R⁵⁴ и -C(O)OR⁵⁴, где R⁵⁴ и R⁵⁵ имеют значения, определенные для варианта 1.

Вариант 214: Соединение согласно варианту 213, где R⁴³ означает галоген, -CN, -NO₂, C_1-6-алкил, -CHF₂, -CF₃, -OCF₃, -OCHF₂, -OCH₂CF₃, -OCF₂CHF₂, -S(O)₂CF₃, -SCF₃, -OR⁵⁴, -NR⁵⁴R⁵⁵, -SR⁵⁴, -NR⁵⁴S(O)₂R⁵⁵, -S(O)₂NR⁵⁴R⁵⁵, -S(O)NR⁵⁴R⁵⁵, -S(O)R⁵⁴, -S(O)₂R⁵⁴, -C(O)NR⁵⁴R⁵⁵, -OC(O)NR⁵⁴R⁵⁵, -NR⁵⁴C(O)R⁵⁵, -CH₂C(O)NR⁵⁴R⁵⁵, -CH₂C(O)OR⁵⁴, -OCH₂C(O)NR⁵⁴R⁵⁵, -CH₂OR⁵⁴, -CH₂NR⁵⁴R⁵⁵, -OC(O)R⁵⁴, -C(O)R⁵⁴ или -C(O)OR⁵⁴, где

R⁵⁴ и R⁵⁵ имеют значения, определенные для варианта 1.

Вариант 215: Соединение согласно варианту 213-214, где R⁴³ означает -C(O)OR⁵⁴, -CH₂C(O)OR⁵⁴, -C(O)NR⁵⁴R⁵⁵ или -CH₂C(O)NR⁵⁴R⁵⁵, где R⁵⁴ и R⁵⁵ имеют значения, определенные для варианта 1.

Вариант 216: Соединение согласно варианту 214 или 215, где R⁴⁴ является алкилом или водородом.

Вариант 217: Соединение согласно варианту 216, где R⁴⁴ является C_1-6-алкилом или водородом.

Вариант 218: Соединение согласно варианту 217, где R⁴⁴ является водородом.

Вариант 219: Соединение согласно варианту 213, где R⁴⁴ означает галоген, -CN, -NO₂, C_1-6-алкил, -CHF₂, -CF₃, -OCF₃, -OCHF₂, -OCH₂CF₃, -OCF₂CHF₂, -S(O)₂CF₃, -SCF₃, -OR⁵⁴, -NR⁵⁴R⁵⁵, -SR⁵⁴, -NR⁵⁴S(O)₂R⁵⁵, -S(O)₂NR⁵⁴R⁵⁵, -S(O)NR⁵⁴R⁵⁵, -S(O)R⁵⁴, -S(O)₂R⁵⁴, -C(O)NR⁵⁴R⁵⁵, -OC(O)NR⁵⁴R⁵⁵, -NR⁵⁴C(O)R⁵⁵, -CH₂C(O)NR⁵⁴R⁵⁵, -CH₂C(O)OR⁵⁴, -OCH₂C(O)NR⁵⁴R⁵⁵, -CH₂OR⁵⁴, -CH₂NR⁵⁴R⁵⁵, -OC(O)R⁵⁴, -C(O)R⁵⁴ или -C(O)OR⁵⁴, где

R⁵⁴ и R⁵⁵ имеют значения, определенные для варианта 1.

Вариант 220: Соединение согласно варианту 213 или 219, где R⁴⁴ означает -C(O)OR⁵⁴, -CH₂C(O)OR⁵⁴, -C(O)NR⁵⁴R⁵⁵ или -CH₂C(O)NR⁵⁴R⁵⁵, где R⁵⁴ и R⁵⁵ имеют значения, определенные для варианта 1.

Вариант 221: Соединение согласно варианту 219 или 220, где R⁴³ является алкилом или водородом.

Вариант 222: Соединение согласно варианту 221, где R⁴³ является C_1-6-алкилом или водородом.

Вариант 223: Соединение согласно варианту 222, где R⁴³ является водородом.

Вариант 224: Соединение согласно любому из вариантов 211-223, где R⁴⁵ является водородом.

Вариант 225: Соединение согласно любому из вариантов 211-224, где R⁵⁴ и R⁵⁵ в том случае, когда они связаны с одним и тем же атомом азота, вместе с указанным атомом азота могут образовывать 3-8-членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее один или два дополнительных гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, и необязательно содержащее одну или две двойных связи, и необязательно замещенное одной или несколькими C_1-6-алкильными группами.

Вариант 226: Соединение согласно варианту 225, где R⁵⁴ и R⁵⁵ в том случае, когда они связаны с одним и тем же атомом азота, вместе с указанным атомом азота могут образовывать 3-8-членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее один или два дополнительных гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, и необязательно содержащее одну или две двойных связи.

Вариант 227: Соединение согласно любому из вариантов 211-224, где R⁵⁴ и R⁵⁵ независимо означают водород, C_1-6-алкил, арил-C_1-6-алкилен- или арил.

Вариант 228: Соединение согласно любому из вариантов 211-224, где R⁵⁴ и R⁵⁵ независимо означают водород, C_1-6-алкил, арил-C_1-6-алкилен- или арил.

Вариант 229: Соединение согласно варианту 228, где R⁵⁴ и R⁵⁵ независимо являются водородом или C_1-6-алкилом.

Вариант 230: Соединение согласно варианту 229, где R⁵⁴ является водородом.

Вариант 231: Соединение согласно любому из вариантов 211-230, где R⁵⁵ является водородом.

Вариант 232: Соединение согласно любому из вариантов 211-224, где R⁵⁴ и R⁵⁵ независимо означают водород или -(CHR⁶³)_u-(CHR⁶⁴)_v-Z, где u равен 1 или 2;

v равен 0, 1 или 2;

R⁶³ и R⁶⁴ независимо означают водород, C_1-6-алкил,

C_1-6-алкил-C_3-10-арилен-, C_3-10-арил, гидроксигруппу, гидрокси-C_1-6-алкил, аминогруппу или амино-C_1-6-алкил;

Z означает водород, -C-O-R⁶⁵, -C(O)O-R⁶⁵, -CONR⁶⁵R⁶⁶, C_1-6-алкиламиногруппу или ди(C_1-6-алкил)аминогруппу, где R⁶⁵ и R⁶⁶ независимо являются водородом или C_1-6-алкилом; или

Z означает пяти- или шестичленное кольцо, где по меньшей мере один атом в кольце является атомом азота, а остальные атомы в кольце являются либо атомами углерода, либо атомами кислорода.

Вариант 233: Соединение согласно варианту 232, где u равен 1; и

v равен 0 или 1.

Вариант 234: Соединение согласно варианту 232-233, где R⁶³ и R⁶⁴ независимо означают водород, C_1-6-алкил, гидроксигруппу, гидрокси-C_1-6-алкил, аминогруппу или амино-C_1-6-алкил.

Вариант 235: Соединение согласно любому из вариантов 232-234, где Z означает -C-O-R⁶⁵ или -C(O)O-R⁶⁵, где R⁶⁵ и R⁶⁵ независимо являются водородом или C_1-6-алкилом.

Вариант 236: Соединение согласно любому из вариантов 232-234, где Z означает пяти- или шестичленное кольцо, где по меньшей мере один атом в кольце является атомом азота, а остальные атомы в кольце являются либо атомами углерода, либо атомами кислорода.

Вариант 237: Соединение согласно варианту 236, где Z означает пяти- или шестичленное кольцо, где по меньшей мере один атом в кольце является атомом азота, один атом в кольце является атомом кислорода, а остальные атомы в кольце являются атомами углерода.

Вариант 238: Соединение согласно варианту 236, где Z означает пяти- или шестичленное кольцо, где по меньшей мере один атом в кольце является атомом азота, а остальные атомы в кольце являются атомами углерода.

Вариант 239: Соединение согласно любому из вариантов 236-238, где Z означает пяти- или шестичленное кольцо, где один атом в кольце является атомом азота.

Вариант 240: Соединение согласно любому из вариантов 236-239, где атом азота является местом связывания группы Z с группой -(CHR⁶³)_u-(CHR⁶⁴)_v-.

Вариант 241: Соединение согласно любому из вариантов 195-240, где R⁵⁵ является водородом.

Вариант 242: Соединение согласно варианту 213, где R⁴⁴ является водородом.

Вариант 243: Соединение согласно варианту 213 или 242, где R⁴³ является водородом.

Вариант 244: Соединение согласно варианту 242-243, где R⁴⁵ является водородом.

Вариант 245: Соединение согласно варианту 1, которое представляет собой

N-(2-феноксифенил)-N'-(тиазол-2-ил)мочевину,

N-[2-(2,3-диметоксифенокси)-5-фторфенил]-N'-(тиазол-2-ил)сульфамид,

1-(2-феноксифенил)-5-(тиазол-2-ил)биурет,

2-[([[(2-феноксианилино)сульфонил]амино]карбонил)амино]тиазол,

N-(2-фенилсульфанилфенил)-N'-(тиазол-2-ил)мочевину,

N-(2-фенилсульфонилфенил)-N'-(тиазол-2-ил)мочевину,

N-(2-бензилфенил)-N'-(тиазол-2-ил)мочевину,

N-(2-бензоилфенил)-N'-(тиазол-2-ил)мочевину,

N-[2-(фениламино)фенил]-N'-(тиазол-2-ил)мочевину,

N-[2-фтор-6-(4-метоксифенокси)бензил]-N'-(тиазол-2-ил)мочевину,

N-(2-бензилоксифенил)-N'-(тиазол-2-ил)мочевину,

N-[2-(2,3,4-триметоксибензилокси)фенил]-N'-(тиазол-2-ил)мочевину,

N-(2-этоксифенил)-N'-(тиазол-2-ил)мочевину,

N-(2-феноксифенил)-N'-(пиридин-2-ил)мочевину,

N-(2-феноксифенил)-N'-[(4-метоксикарбонилметил)тиазол-2-ил]мочевину,

N-метил-N-(2-феноксифенил)-N'-(тиазол-2-ил)мочевину,

N-изопропил-N-(2-феноксифенил)-N'-(тиазол-2-ил)мочевину,

N-[2-(4-метоксифенокси)фенил)-N'-(тиазол-2-ил)мочевину,

N-[2-(4-фторфенокси)фенил]-N'-(тиазол-2-ил)мочевину,

N-[2-(4-хлорфенокси)фенил]-N'-(тиазол-2-ил)мочевину,

N-[2-(4-цианофенокси)фенил]-N'-тиазолилмочевину,

N-[2-(4-метоксикарбонилфенокси)фенил]-N'-(тиазол-2-ил)мочевину,

N-[2-(4-изопропилфенокси)фенил]-N'-(тиазол-2-ил)мочевину,

N-[2-(3,4-дифторфенокси)фенил]-N'-(тиазол-2-ил)мочевину,

N-[2-(3,4-дихлорфенокси)фенил]-N'-(тиазол-2-ил)мочевину,

N-[2-(4-хлор-3-метилфенокси)фенил]-N'-(тиазол-2-ил)мочевину,

N-[2-(3,4-диметоксифенокси)фенил]-N'-(тиазол-2-ил)мочевину,

N-[2-(3,4-метилендиоксифенокси)фенил]-N'-(тиазол-2-ил)мочевину,

N-[2-(2,4-дихлорфенокси)фенил]-N'-(тиазол-2-ил)мочевину,

N-[2-(2,4-дифторфенокси)фенил]-N'-(тиазол-2-ил)мочевину,

N-[2-(4-фтор-2-метоксифенокси)фенил]-N'-(тиазол-2-ил)мочевину,

N-[2-(4-метокси-2-метоксикарбонилфенокси)фенил]-N'-(тиазол-2-ил)мочевину,

N-[2-(3-метоксифенокси)фенил]-N'-(тиазол-2-ил)мочевину,

N-[2-(3-фторфенокси)фенил]-N'-(тиазол-2-ил)мочевину,

N-[2-(3-трифторметилфенокси)фенил]-N'-(тиазол-2-ил)мочевину,

N-[2-(2-метилфенокси)фенил]-N'-(тиазол-2-ил)мочевину,

N-[2-(2-метоксифенокси)фенил]-N'-(тиазол-2-ил)мочевину,

N-[2-(2-изопропоксифенокси)фенил]-N'-(тиазол-2-ил)мочевину,

N-[2-(2-фторфенокси)фенил]-N'-(тиазол-2-ил)мочевину,

N-[2-(2-метилсульфанилфенокси)фенил]-N'-(тиазол-2-ил)мочевину,

N-[2-(2-метилсульфонилфенокси)фенил]-N'-тиазолилмочевину,

N-[2-(2-трифторметилфенокси)фенил]-N'-(тиазол-2-ил)мочевину,

N-[2-(2,6-диметоксифенокси)фенил]-N'-(тиазол-2-ил)мочевину,

N-[2-(2,6-дифторфенокси)фенил]-N'-(тиазол-2-ил)мочевину,

N-[2-(2-фтор-6-метоксифенокси)фенил]-N'-(тиазол-2-ил)мочевину,

N-[2-(2-метокси-6-метоксикарбонилфенокси)фенил]-N'-(тиазол-2-ил)мочевину,

N-[(3-метокси-2-метоксикарбонилфенокси)фенил]-N'-(тиазол-2-ил)мочевину,

N-[2-(2,3-диметоксифенокси)фенил]-N'-(тиазол-2-ил)мочевину,

N-[2-(2,3,4-трихлорфенокси)фенил]-N'-(тиазол-2-ил)мочевину,

N-[2-(2,4,6-трифторфенокси)фенил]-N'-(тиазол-2-ил)мочевину,

N-[2-(2,4-дихлорнафт-1-окси)фенил]-N'-(тиазол-2-ил)мочевину,

N-[2-(2-метоксифенокси)-5-(метилсульфонил)фенил]-N'-(тиазол-2-ил)мочевину,

N-[5-циано-2-(2-метоксифенокси)фенил]-N'-(тиазол-2-ил)мочевину,

N-[5-фтор-2-(2-метилсульфанилфенокси)фенил]-N'-тиазолилмочевину,

N-[5-фтор-2-(2-фтор-6-метоксифенокси)фенил]-N'-(тиазол-2-ил)мочевину,

N-[2-(2,3-диметоксифенокси)-5-фторфенил]-N'-(тиазол-2-ил)мочевину,

N-[2-(3,4-дифторфенокси)-5-фторфенил]-N'-(тиазол-2-ил)мочевину,

N-[5-фтор-2-(4-фторфенокси)фенил]-N'-(тиазол-2-ил)мочевину,

N-[2-(2,4-дихлорфенокси)-5-фторфенил]-N'-(тиазол-2-ил)мочевину,

N-[5-фтор-2-(4-метоксифенокси)фенил]-N'-(тиазол-2-ил)мочевину,

N-[5-фтор-2-(2-метоксифенокси)фенил]-N'-(тиазол-2-ил)мочевину,

N-[5-фтор-2-(2-трифторметилфенокси)фенил]-N'-(тиазол-2-ил)мочевину,

N-[5-фтор-2-(нафт-2-окси)фенил]-N'-(тиазол-2-ил)мочевину,

N-[2-(2,3-диметоксифенокси)-6-фторфенил]-N'-(тиазол-2-ил)мочевину,

N-[2-(4-фтор-2-метоксифенокси)фенил]-N'-(тиазол-2-ил)мочевину,

N-[2-(2,3-диметоксифенокси)-4-фторфенил]-N'-(тиазол-2-ил)мочевину,

N-[4-фтор-2-(2-фтор-6-метоксифенокси)фенил]-N'-(тиазол-2-ил)мочевину,

N-[2-(2-фтор-6-метоксифенокси)-4-метоксифенил]-N'-(тиазол-2-ил)мочевину,

N-[3-фтор-2-(2-фтор-6-метоксифенокси)фенил]-N'-(тиазол-2-ил)мочевину,

N-[2-(2,3-диметоксифенокси)-5-метоксифенил]-N'-(тиазол-2-ил)мочевину,

N-[2-(2,3-диметоксифенокси)-4-метилфенил]-N'-(тиазол-2-ил)мочевину,

N-[2-(2,3-диметоксифенокси)-3-метилфенил]-N'-(тиазол-2-ил)мочевину,

N-[2-(2-хлорфенокси)-5-хлорфенил]-N'-(тиазол-2-ил)мочевину,

N-[5-хлор-2-(4-хлор-3-метилфенокси)фенил]-N'-(тиазол-2-ил)мочевину,

N-[2-(4-хлорфенокси)-5-(трифторметил)фенил]-N'-(тиазол-2-ил)мочевину,

N-[4,5-дифтор-2-(2,3-диметоксифенокси)фенил]-N'-(тиазол-2-ил)мочевину,

N-[4,5-дихлор-2-(2,3-диметоксифенокси)фенил]-N'-(тиазол-2-ил)мочевину,

N-[5-хлор-2-(2,3-диметоксифенокси)-4-диметиламинофенил]-N'-(тиазол-2-ил)мочевину,

N-[5-хлор-2-(2,3-диметоксифенокси)-4-(4-морфолино)фенил]-N'-(тиазол-2-ил)мочевину,

N-[2-(2,4-дифторфенокси)пиридин-3-ил]-N'-(тиазол-2-ил)мочевину,

N-[2-(2-фторфенокси)пиридин-3-ил]-N'-(тиазол-2-ил)мочевину,

N-[2-(2-метоксифенокси)пиридин-3-ил]-N'-(тиазол-2-ил)мочевину,

N-[2-(2,3-диметоксифенокси)пиридин-3-ил]-N'-(тиазол-2-ил)мочевину,

N-[4-хлор-2-(2-хлорбензоил)фенил]-N'-(тиазол-2-ил)мочевину,

N-[4-хлор-2-(2-фторбензоил)фенил]-N'-(тиазол-2-ил)мочевину,

N-[2-(2,4-дифторфенилсульфанил)фенил]-N'-(тиазол-2-ил)мочевину,

1-[2-(2-фторфенилсульфанил)фенил]-3-(тиазол-2-ил)мочевину,

N-[2-(2-хлор-4-фторфенилсульфанил)фенил]-N'-(тиазол-2-ил)мочевину,

N-[2-(2,3-дихлорфенилсульфанил)фенил]-N'-(тиазол-2-ил)мочевину,

N-[2-(3,5-диметилфенилсульфанил)фенил]-N'-(тиазол-2-ил)мочевину,

N-[2-(2-метоксикарбонилфенилсульфанил)фенил]-N'-(тиазол-2-ил)мочевину,

N-[2-(2-метоксифенилсульфанил)фенил]-N'-(тиазол-2-ил)мочевину,

N-[2-(2-пиридинилсульфанил)фенил]-N'-(тиазол-2-ил)мочевину,

N-(2-пропилоксифенил)-N'-(тиазол-2-ил)мочевину,

N-(2-бутилоксифенил)-N'-(тиазол-2-ил)мочевину,

N-(2-циклопентилоксифенил)-N'-(тиазол-2-ил)мочевину,

N-(2-изопропоксифенил)-N'-(тиазол-2-ил)мочевину,

N-[2-(2-метилпропокси)фенил]-N'-(тиазол-2-ил)мочевину,

N-[2-(циклопентилметокси)фенил]-N'-(тиазол-2-ил)мочевину,

N-[2-(3-пентокси)фенил]-N'-(тиазол-2-ил)мочевину,

N-[2-(2-пентокси)фенил]-N'-(тиазол-2-ил)мочевину,

N-[2-(2-метоксиэтокси)фенил]-N'-(тиазол-2-ил)мочевину,

(2-[3-(2-бензилфенил)уреидо]тиазол-4-ил)уксусную кислоту,

(2-[3-(2-бензоил-4-хлорфенил)уреидо]тиазол-4-ил)уксусную кислоту,

(2-[3-(2-(2-метилфенокси)фенил)уреидо]тиазол-4-ил)уксусную кислоту,

(2-[3-(2-(4-метоксифенокси)-5-(трифторметил)фенил)уреидо]тиазол-4-ил)уксусную кислоту,

{2-[3-(2-феноксифенил)уреидо]тиазол-4-ил}уксусную кислоту,

2-{3-[5-фтор-2-(2-фтор-6-метоксифенокси)фенил]уреидо}тиазол-4-карбоновую кислоту,

этиловый эфир 2-{3-[2-(2,3-диметоксифенокси)-5-фторфенил]уреидо}тиазол-4-карбоновой кислоты,

этиловый эфир (2-{3-[2-(2,3-диметоксифенокси)-5-фторфенил]уреидо}тиазол-4-ил)уксусной кислоты,

(2-{3-[5-фтор-2-(2-фтор-6-метоксифенокси)фенил]уреидо}тиазол-4-ил)уксусную кислоту,

2-{3-[2-(2,3-диметоксифенокси)-5-фторфенил]уреидо}тиазол-4-карбоновую кислоту,

(2-{3-[2-(2,3-диметоксифенокси)-5-фторфенил]уреидо}тиазол-4-ил)уксусную кислоту,

этиловый эфир 2-{3-[5-фтор-2-(2-фтор-6-метоксифенокси)фенил]уреидо}-4-метилтиазол-5-карбоновой кислоты,

2-{3-[5-фтор-2-(2-фтор-6-метоксифенокси)фенил]уреидо}-4-метилтиазол-5-карбоновую кислоту,

N-этил-2-(2-{3-[5-фтор-2-(2-фтор-6-метоксифенокси)фенил]уреидо}тиазол-4-ил)ацетамид,

2-(2-{3-[5-фтор-2-(2-фтор-6-метоксифенокси)фенил]уреидо}тиазол-4-ил)-N-(2-метоксиэтил)ацетамид,

2-(2-{3-[5-фтор-2-(2-фтор-6-метоксифенокси)фенил]уреидо}тиазол-4-ил)-N-(2-морфолин-4-илэтил)ацетамид,

метиловый эфир [2-(2-{3-[5-фтор-2-(2-фтор-6-метоксифенокси)фенил]уреидо}тиазол-4-ил)ацетиламино]уксусной кислоты,

(2-метоксиэтил)амид 2-{3-[2-(2,3-диметоксифенокси)-5-фторфенил]уреидо}тиазол-4-карбоновой кислоты,

[2-(2-{3-[5-фтор-2-(2-фтор-6-метоксифенокси)фенил]уреидо}тиазол-4-ил)ацетиламино]уксусную кислоту,

этиламид 2-{3-[2-(2,3-диметоксифенокси)-5-фторфенил]уреидо}тиазол-4-карбоновой кислоты,

метиловый эфир [(2-{3-[2-(2,3-диметоксифенокси)-5-фторфенил]уреидо}тиазол-4-карбонил)амино]уксусной кислоты,

этиловый эфир (5-{3-[5-фтор-2-(2-фтор-6-метоксифенокси)фенил]уреидо}-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)уксусной кислоты,

[(2-{3-[2-(2,3-диметоксифенокси)-5-фторфенил]уреидо}тиазол-4-карбонил)амино]уксусную кислоту,

(5-{3-[5-фтор-2-(2-фтор-6-метоксифенокси)фенил]уреидо}-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)уксусную кислоту,

этиловый эфир 5-{3-[2-(2,3-диметоксифенокси)-5-фторфенил]уреидо}-[1,3,4]тиадиазол-2-карбоновой кислоты,

этиловый эфир (5-{3-[2-(2,3-диметоксифенокси)-5-фторфенил]уреидо}-[1,3,4]тиадиазол-2-ил)уксусной кислоты,

метиловый эфир 3-[2-(2-{3-[2-(2,3-диметоксифенокси)-5-фторфенил]уреидо}тиазол-4-ил)ацетиламино]пропионовой кислоты,

2-(2-{3-[2-(2,3-диметоксифенокси)-5-фторфенил]уреидо}тиазол-4-ил)-N-(2-морфолин-4-илэтил)ацетамид,

метиловый эфир [(2-{3-[5-фтор-2-(2-фтор-6-метоксифенокси)фенил]уреидо}тиазол-4-карбонил)амино]уксусной кислоты,

3-[2-(2-{3-[2-(2,3-диметоксифенокси)-5-фторфенил]уреидо}тиазол-4-ил)ацетиламино]пропионовую кислоту,

[(2-{3-[5-фтор-2-(2-фтор-6-метоксифенокси)фенил]уреидо}тиазол-4-карбонил)амино]уксусную кислоту,

(R)-3-[(2-{3-[5-фтор-2-(2-фтор-6-метоксифенокси)фенил]уреидо}тиазол-4-карбонил)амино]-2-гидроксипропионовую кислоту,

2-[(2-{3-[5-фтор-2-(2-фтор-6-метоксифенокси)фенил]уреидо}тиазол-4-карбонил)амино]-3-гидроксипропионовую кислоту,

1-(2-циклопентанкарбонил-4-метилфенил)-3-тиазол-2-илмочевину,

1-(2-изобутирил-4-метилфенил)-3-тиазол-2-илмочевину,

1-[5-фтор-2-(3-метилбутирил)фенил]-3-тиазол-2-илмочевину,

1-[5-метил-2-(3-метилбутирил)фенил]-3-тиазол-2-илмочевину,

этиловый эфир [3-циклопентанкарбонил-4-(3-тиазол-2-илуреидо)фенил]уксусной кислоты,

[3-циклопентанкарбонил-4-(3-тиазол-2-илуреидо)фенил]уксусную кислоту,

2-[3-циклопентанкарбонил-4-(3-тиазол-2-илуреидо)фенил]-N-метилацетамид,

этиловый эфир {2-[3-(2-циклопентанкарбонил-4-метилфенил)уреидо]тиазол-4-ил}уксусной кислоты,

{2-[3-(2-циклопентанкарбонил-4-метилфенил)уреидо]тиазол-4-ил}уксусную кислоту,

этиловый эфир {3-циклопентанкарбонил-4-{3-(4-этоксикарбонилметилтиазол-2-ил)уреидо}фенил}уксусной кислоты,

1-(2-циклопентанкарбонил-4-метилфенил)-3-(5-метансульфонилтиазол-2-ил)мочевину,

этиловый эфир 2-[3-(2-циклопентанкарбонил-4-метилфенил)уреидо]тиазол-4-карбоновой кислоты,

2-[3-(2-циклопентанкарбонил-4-метилфенил)уреидо]тиазол-4-карбоновую кислоту,

2-[3-(2-циклопентанкарбонил-4-метилфенил)уреидо]тиазол-4-карбоксамид,

2-{2-[3-(2-циклопентанкарбонил-4-метилфенил)уреидо]тиазол-4-ил}ацетамид,

2-{2-[3-(2-циклопентанкарбонил-4-метилфенил)уреидо]тиазол-4-ил}-N-метилацетамид,

хлорид 4-(2-{2-[3-(2-циклопентанкарбонил-4-метилфенил)уреидо]тиазол-4-ил}ацетил)-1-метилпиперазиния,

1-[4-метил-2-(2-метилпропокси)фенил]-3-тиазол-2-илмочевину,

{2-[3-(4-метил-2-[2-метилпропокси]фенил)уреидо]тиазол-4-ил}уксусную кислоту или

{2-[3-(4-метил-2-[2-метилпропокси]фенил)уреидо]тиазол-4-ил}-N-метилацетамид.

Вариант 246: Соединение согласно любому из вариантов 1-245, при этом указанное соединение является активатором глюкокиназы при тестировании в анализе активации глюкокиназы (I), описанном в данной заявке, при концентрации глюкозы 2 мМ.

Вариант 247: Соединение согласно любому из вариантов 1-246, при этом указанное соединение является активатором глюкокиназы при тестировании в анализе активации глюкокиназы (I), описанном в данной заявке, при концентрации глюкозы от 10 до 15 мМ.

Вариант 248: Соединение согласно любому из вариантов 1-247, при этом указанное соединение в концентрации 30 мкМ способно обеспечивать по меньшей мере 1,5-кратную, а именно по меньшей мере 1,7-кратную, например по меньшей мере 2,0-кратную активацию глюкокиназы в анализе активации глюкокиназы (I), описанном в данной заявке, при концентрации глюкозы 2 мМ.

Вариант 249: Соединение согласно любому из вариантов 1-248, при этом указанное соединение в концентрации 30 мкМ способно обеспечивать по меньшей мере 1,5-кратную, а именно по меньшей мере 1,7-кратную, например по меньшей мере 2,0-кратную активацию глюкокиназы в анализе активации глюкокиназы (I), описанном в данной заявке, при концентрации глюкозы от 10 до 15 мМ.

Вариант 250: Соединение согласно любому из вариантов 1-249, которое в концентрации 5 мкМ способно обеспечивать по меньшей мере 1,5-кратную, а именно по меньшей мере 1,7-кратную, например по меньшей мере 2,0-кратную активацию глюкокиназы в анализе активации глюкокиназы (I), описанном в данной заявке, при концентрации глюкозы 2 мМ.

Вариант 251: Соединение согласно любому из вариантов 1-250, которое в концентрации 5 мкМ способно обеспечивать по меньшей мере 1,5-кратную, а именно по меньшей мере 1,7-кратную, например по меньшей мере 2,0-кратную активацию глюкокиназы в анализе активации глюкокиназы (I), описанном в данной заявке, при концентрации глюкозы от 10 до 15 мМ.

Вариант 252: Соединение активатора глюкокиназы, определяемое как соединение, которое при концентрации 30 мкМ или ниже и при концентрации глюкозы 2 мМ в анализе активации глюкокиназы (I), описанном в данной заявке, дает в 1,5 раза более высокую активность глюкокиназы, чем активность, измеренная при концентрации глюкозы 2 мМ в анализе активации глюкокиназы (I) без соединения, при этом увеличение активности глюкокиназы, обеспечиваемое соединением, возрастает при снижении концентраций глюкозы.

Вариант 253: Соединение согласно любому из вариантов 1-251, которое обеспечивает увеличение активности глюкокиназы, при этом увеличение активности глюкокиназы, обеспечиваемое соединением, возрастает при снижении концентраций глюкозы.

Вариант 254: Соединение согласно варианту 252 или варианту 253, которое обеспечивает увеличение активности глюкокиназы в анализе активации глюкокиназы (I), описанном в данной заявке, при концентрации глюкозы 5 мМ, и это увеличение значительно выше, чем увеличение активности глюкокиназы, обеспечиваемое соединением в анализе активации глюкокиназы (I), описанном в данной заявке, при концентрации глюкозы 15 мМ.

Вариант 255: Соединение согласно любому из вариантов 252-254, которое при концентрации соединения 10 мкМ обеспечивает увеличение активности глюкокиназы в анализе активации глюкокиназы (I), описанном в данной заявке, при концентрации глюкозы 5 мМ, и это увеличение значительно выше, чем увеличение активности глюкокиназы, обеспечиваемое соединением при концентрации соединения 10 мкМ в анализе активации глюкокиназы (I), описанном в данной заявке, при концентрации глюкозы 15 мМ.

Вариант 256: Соединение согласно любому из вариантов 252-255, которое при концентрации 10 мкМ обеспечивает увеличение активности глюкокиназы в анализе активации глюкокиназы (I), описанном в данной заявке, при концентрации глюкозы 5 мМ, и это увеличение по меньшей мере в 1,1 раза выше, а именно по меньшей мере в 1,2 раза выше, например по меньшей мере в 1,3 раза выше, например по меньшей мере в 1,4 раза выше, например в 1,5 раза выше, например по меньшей мере в 1,6 раза выше, например по меньшей мере в 1,7 раза выше, например по меньшей мере в 1,8 раза выше, например по меньшей мере в 1,9 раза выше, например по меньшей мере в 2,0 раза выше, чем увеличение активности глюкокиназы, обеспечиваемое соединением при концентрации соединения 10 мкМ в анализе активации глюкокиназы (I), описанном в данной заявке, при концентрации глюкозы 15 мМ.

Вариант 257: Соединение активатора глюкокиназы, определяемое как соединение, которое при концентрации 30 мкМ или ниже и при концентрации глюкозы 2 мМ в анализе активации глюкокиназы (I), описанном в данной заявке, дает в 1,5 раза более высокую активность глюкокиназы, чем активность, измеренная при концентрации глюкозы 2 мМ в анализе активации глюкокиназы (I) без соединения, при этом соединение активатора глюкокиназы увеличивает утилизацию глюкозы в печени, не индуцируя никакого увеличения секреции инсулина в ответ на глюкозу.

Вариант 258: Соединение активатора киназы глюкозы, определяемое как соединение, которое при концентрации 30 мкМ или ниже и при концентрации глюкозы 2 мМ в анализе активации глюкокиназы (I), описанном в данной заявке, дает в 1,5 раза более высокую активность глюкокиназы, чем активность, измеренная при концентрации глюкозы 2 мМ в анализе активации глюкокиназы (I) без соединения, при этом соединение активатора глюкокиназы проявляет значительно более высокую активность в изолированных гепатоцитах по сравнению с активностью соединения активатора глюкокиназы в клетках Ins-1.

Вариант 259: Соединение согласно любому из вариантов 1-256, при этом указанное соединение увеличивает утилизацию глюкозы в печени, не индуцируя никакого увеличения секреции инсулина в ответ на глюкозу.

Вариант 260: Соединение согласно любому из вариантов 1-256, при этом соединение проявляет значительно более высокую активность в изолированных гепатоцитах по сравнению с активностью соединения в клетках Ins-1.

Вариант 261: Соединение согласно любому из вариантов 257-260, при этом соединение проявляет значительно более высокую активность в изолированных гепатоцитах, измеряемую, как описано в анализе активности глюкокиназы (II), по сравнению с активностью соединения в клетках Ins-1, измеряемой, как описано в анализе активности глюкокиназы (III).

Вариант 262: Соединение согласно варианту 261, при этом соединение проявляет активность в изолированных гепатоцитах, измеряемую, как описано в анализе активности глюкокиназы (II), и указанная активность по меньшей мере в 1,1 раза выше, например по меньшей мере в 1,2 раза выше, например по меньшей мере в 1,3 раза выше, например по меньшей мере в 1,4 раза выше, например в 1,5 раза выше, например по меньшей мере в 1,6 раза выше, например по меньшей мере в 1,7 раза выше, например по меньшей мере в 1,8 раза выше, например по меньшей мере в 1,9 раза выше, например по меньшей мере в 2,0 раза выше, например по меньшей мере в 3,0 раза выше, например по меньшей мере в 4,0 раза выше, например по меньшей мере в 5,0 раз выше, например по меньшей мере в 10 раз выше, чем активность соединения в клетках Ins-1, измеряемая, как описано в анализе активности глюкокиназы (III).

Вариант 263: Соединение согласно варианту 261, при этом указанное соединение не проявляет активности в клетках Ins-1, измеряемой, как описано в анализе активности глюкокиназы (III).

Вариант 264: Соединение согласно любому из вариантов 1-263, которое является агентом, применимым для лечения симптома, выбранного из группы, состоящей из гипергликемии, IGT, синдрома резистентности к инсулину, синдрома X, диабета типа 2, диабета типа 1, дислипидемии, гипертензии и ожирения.

Вариант 265: Соединение согласно любому из вариантов 1-264 для применения в качестве лекарственного средства.

Вариант 266: Соединение согласно любому из вариантов 1-264 для лечения гипергликемии, для лечения IGT, для лечения синдрома X, для лечения диабета типа 2, для лечения диабета типа 1, для лечения дислипидемии, для лечения гиперлипидемии, для лечения гипертензии, для лечения ожирения, для снижения потребления пищи, для регуляции аппетита, для регуляции пищевого поведения или для усиления секреции энтероинкретинов, таких как GLP-1.

В следующем аспекте изобретения в варианте A1 предлагается соединение общей формулы (I)

A¹ выбран из группы, состоящей из арилена, гетероарилена, конденсированного циклоалкиларилена, конденсированного гетероциклиларилена, конденсированного циклоалкилгетероарилена или конденсированного гетероциклилгетероарилена; необязательно замещенного одним или несколькими заместителями R²³, R²⁴, R²⁵, R²⁶ и R²⁷, где

R²³, R²⁴, R²⁵, R²⁶ и R²⁷ независимо выбраны из группы, состоящей из галогена, -C(O)OR², -C(O)R², -CN, -CF₃, -OCF₃, -NO₂,

-OR², -NR²R³, C_1-6-алкил-Z-, C_2-6-алкенил-Z-, C_2-6-алкинил-Z-,

арил-C_1-6-алкилен-Z-, гетероарил-C_1-6-алкилен-Z-,

гетероциклил-C_1-6-алкилен-Z-, циклоалкил-C_1-6-алкилен-Z-,

N(R⁴R⁵)-C_1-6-алкилен-Z-, R⁶-W¹-Z-, R⁶-W¹-C_1-6-алкилен-Z-,

R⁶-W¹-C_1-6-арилен-Z-, R⁶-W¹-гетероарилен-Z-,

R⁶-W¹-гетероциклилен-Z-, R⁶-W¹-N(R⁴)-Z-, R⁶-N(R⁴)-Z,

R⁶-W¹-C_1-6-алкилен-Z-, гетероциклил-Z-C_1-6-алкилен-,

гетероциклил-C_1-6-алкилен-Z-C_1-6-алкилен-,

C_3-10-циклоалкил-Z-C_1-6-алкилен-,

C_3-10-циклоалкил-C_1-6-алкилен-Z-C_1-6-алкилен-,

C_3-10-циклоалкиларилен-Z-, гетероциклиларилен-Z-,

C_3-10-циклоалкилгетероарилен-Z-, гетероциклилгетероарилен-Z-,

арил-C_3-10-циклоалкилен-Z-, арилгетероциклилен-Z-,

гетероарил-C_3-10-циклоалкилен-Z-,

гетероарилгетероциклилен-Z-, гетероциклил-C_3-10-циклоалкилен-Z-,

арилгетероарилен-Z-, гетероариларилен-Z-, ариларилен-Z-,

гетероарилгетероарилен-Z-, где любой одно- или двухвалентный C_1-6-алкильный, C_3-10-циклоалкильный, гетероциклильный, арильный или гетероарильный остаток необязательно может быть замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R², и где

R² и R³ независимо означают водород, галоген, гидроксигруппу, -CN, -CF₃, -OCF₃, -NO₂, -C(O)OH, -NH₂, C_1-6-алкил, С_1-6-алкоксигруппу, арилоксигруппу, R⁶-Z-, арил-C_1-6-алкилен-, гетероарил-C_1-6-алкилен-, C_1-6-алкиларилен-, C_1-6-алкилгетероарилен-, гетероарил или арил; или

R² и R³ в том случае, когда они связаны с одним и тем же атомом азота, вместе с указанным атомом азота могут образовывать 3-8-членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее один или два дополнительных гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, и необязательно содержащее одну или две двойных связи;

Z и W¹ независимо означают прямую связь, -O-, -N(R⁷)-, -N(R⁷)C(R⁷R⁸)-, -S-, -SO₂-, -C(O)N(R⁷)-, -N(R⁷)C(O)-, -N(R⁷)C(O)C(R⁷R⁸)-, -N(R⁷)CON(R⁸)-, -N(R⁷)SO₂-, -SO₂N(R⁷)-, -C(O)-, -C(O)-O-, -N(R⁷)SO₂N(R⁸)- или -O-C(O)-, где

R⁷ и R⁸ в каждом отдельном случае независимо означают водород или С_1-6-алкил; и

R⁴, R⁵ и R⁶ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, цианогруппы, галогена, арила, гетероарила, гетероарил-C_1-6-алкилена-, арил-C_1-6-алкилена-, C_3-10-циклоалкила, гетероциклила, необязательно замещенного одним или несколькими C_1-6-алкилами, или C_1-6-алкила, необязательно замещенного галогеном, -S(O)₂CH₃ или COOH; или

R⁴ и R⁵, взятые вместе, могут образовывать кольцо, имеющее формулу -(CH₂)_j-Q-(CH₂)_k-, связанное с атомом азота, с которым связаны R⁴ и R⁵, где j и k независимо равны 1, 2, 3 или 4; и

Q является прямой связью, -CH₂-, -O-, -S-, -S(O₂)-, -C(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -NHC(O)NH-, -NHSO₂-, -SO₂NH-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -NHSO₂NH-,

где

R⁹ и R¹⁰ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, арила, C_1-6-алкила и арилалкилена-;

L¹ означает связь, -D-C_1-6-алкилен-E-, -D-C_2-6-алкенилен-E-, -D-C_2-6-алкинилен-E-, -D-циклоалкилен-E-, -D-гетероциклилен-E-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -C(O)-, -N(R¹¹)- или -C(=N-OR¹²)-, где

D и E независимо являются прямой связью, -O- или -S-;

R¹¹ выбран из водорода, C_1-6-алкила, арила, карбамоила, арил-C_1-6-алкилена-, гетероарил-C_1-6-алкилена-, C_1-6-алкил-O-C(O)-, арил-C_1-6-алкилен-O-C(O)-, гетероарил-C_1-6-алкилен-O-C(O)-, -C_1-6-алкил-NH-C(O)-, арил-C_1-6-алкилен-NH-C(O)-, гетероарил-C_1-6-алкилен-NH-C(O)-, C_1-6-алкил-SO₂-, арил-C_1-6-алкилен-SO₂-, гетероарил-C_1-6-алкилен-SO₂-, арил-SO₂-, гетероарил-SO₂-, C_1-6-алкил-NH-SO₂-, арил-C_1-6-алкилен-NH-SO₂-, гетероарил-C_1-6-алкилен-NH-SO₂-, C_1-6-алкил-C(O)-, арил-C_1-6-алкилен-C(O)-, гетероарил-C_1-6-алкилен-C(O)-, C_1-6-алкил-Y-, арил-Y-, гетероарил-Y-, арил-C_1-6-алкилен-Y-, гетероарил-C_1-6-алкилен-Y-, N(R¹³)(R¹⁴) -C_1-6-алкилен-Y- и R¹⁵-W²-C_1-6-алкилен-Y, где

Y и W² независимо являются прямой связью, -CH₂-, -SO₂-, -N(H)CO-, -N(H)SO₂- или -O-C(O)-;

R¹³ и R¹⁴ независимо выбраны из водорода, арила, гетероарила,

C_1-6-алкила, C_1-6-алкоксигруппы, арил-C_1-6-алкилена-,

гетероарил-C_1-6-алкилена-, арил-C_1-6-алкоксигруппы,

гетероарил-C_1-6-алкокси-, C_1-6-алкиларилена-,

C_1-6-алкил-гетероарилена-, C_1-6-алкоксигетероарилена- или

C_1-6-алкоксиарилена-; или

R¹³ и R¹⁴, взятые вместе, могут образовывать кольцо, имеющее формулу -(CH₂)_o-X-(CH₂)_p-, связанное с атомом азота, с которым связаны R¹³ и R¹⁴, где

o и p независимо равны 1, 2, 3 или 4; и

X означает прямую связь, -CH₂-, -O-, -S-, -S(O₂)-, -C(O)-, -CON(H)-, -NHC(O)-, -NHCON(H)-, -NHSO₂-, -SO₂N(H)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -NHSO₂NH-,

где R¹⁶ и R¹⁷ выбраны из водорода, арила, гетероарила,

C_1-6-алкила, C_1-6-алкоксигруппы, арил-C_1-6-алкилена-,

гетероарил-C_1-6-алкилена-, C_1-6-алкиларилена-,

C_1-6-алкилгетероарилена-, C_1-6-алкоксиарилена-,

C_1-6-алкоксигетероарилена-, гетероариларил-C_1-6-алкокси- или

арил-C_1-6-алкокси-; и

R¹⁵ выбран из группы, состоящей из арила, гетероарила, циклоалкила, гетероциклила, C_1-6-алкила, гетероарил-C_1-6-алкилена- или арил-C_1-6-алкилена-; и

R¹² выбран из водорода, арила, гетероарила, C_1-6-алкила, арил-C_1-6-алкилена-, гетероарил-C_1-6-алкилена-, C_1-6-алкиларилена-, C_1-6-алкилгетероарилена-, C_1-6-алкоксигетероарилена- или -C_1-6-алкоксиарилена-;

G¹ означает C_1-6-алкил, C_3-10-циклоалкил, C_3-10-циклоалкил-C_1-6-алкилен-, C_2-6-алкенил или C_2-6-алкинил, которые все необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из -CN, -CF₃, -OCF₃, -OR¹⁸, -NR¹⁸R¹⁹, C_3-10-циклоалкила и C_1-6-алкила, где

R¹⁸ и R¹⁹ независимо означают водород, C_1-6-алкил, гетероарил-C_1-6-алкилен-, арил-C_1-6-алкилен-, C_1-6-алкиларилен-, C_1-6-алкилгетероарилен-, гетероарил или арил; или

R¹⁸ и R¹⁹ в том случае, когда они связаны с одним и тем же атомом азота, вместе с указанным атомом азота могут образовывать 3-8-членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее один или два дополнительных гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, и необязательно содержащее одну или две двойных связи; или

G¹ означает арил, гетероарил, гетероциклил, конденсированный циклоалкилгетероарил, конденсированный гетероциклиларил, конденсированный арилгетероциклил или конденсированный циклоалкиларил, которые все необязательно могут быть замещены одним или несколькими заместителями R⁴⁰, R⁴¹ и R⁴²;

L² означает прямую связь, C_1-6-алкилен, C_2-6-алкенилен, C_2-6-алкинилен, -N(R²⁰)-, -C_1-6-алкилен-N(R²⁰)-, -C_2-6-алкенилен-N(R²⁰)-, -C_2-6-алкинилен-N(R²⁰)-, где R²⁰ является водородом, или

R²⁰ означает C_1-6-алкил, C_2-6-алкенил, C_2-6-алкинил, циклоалкил-W³-, гетероциклил-W³-, арил-W³-, гетероарил-W³-, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями R³⁰, R³¹ и R³², где W³ означает C_1-6-алкилен или прямую связь;

где L¹ и L² связаны с соседними атомами в A¹;

L³ означает -C(O)-, -C(O)-C(O)-, -C(O)CH₂C(O)- или -S(O)₂-;

R¹ является водородом, или

R¹ означает C_1-6-алкил, C_2-6-алкенил, C_2-6-алкинил, циклоалкил-W⁴-, гетероциклил-W⁴-, арил-W⁴- или гетероарил-W⁴, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями R³³, R³⁴ и R³⁵, где

W⁴ означает C_1-6-алкилен или прямую связь;

G² означает гетероарил, конденсированный гетероциклилгетероарил или конденсированный циклоалкилгетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями R⁴³, R⁴⁴ и R⁴⁵, где указанная гетероарильная группа имеет атом азота, расположенный рядом с атомом, связывающим указанную гетероарильную группу с -N(R¹)-;

или группу формулы

где G³ и G⁵ независимо означают C_1-6-алкил, C_2-6-алкенил, C_2-6-алкинил, циклоалкил-R²²-, гетероциклил-R²²-, арил-R²²-, гетероарил-R²²-, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями R⁴⁶, R⁴⁷ и R⁴⁸, где R²² является алкиленом или прямой связью; и

R²¹ означает водород, C_1-6-алкил, C_2-6-алкенил, C_2-6-алкинил, циклоалкил-W⁵- или гетероциклил-W⁵-, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями R³⁶, R³⁷ и R³⁸, или

R²¹ означает арил-W⁵- или гетероарил-W⁵-, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями R⁴⁹, R⁵⁰ и R⁵¹, где

W⁵ является C_1-6-алкиленом или прямой связью; где

R³⁰, R³¹, R³², R³³, R³⁴, R³⁵, R³⁶, R³⁷ и R³⁸ независимо выбраны из -CHF₂, -CF₃, -OCF₃, -OCHF₂, -OCH₂CF₃, -OCF₂CHF₂, -S(O)₂CF₃, -SCF₃, -OR⁵², -NR⁵²R⁵³, -SR⁵², -NR⁵²S(O)₂R⁵³, -S(O)₂NR⁵²R⁵³, -S(O)NR⁵²R⁵³, -S(O)R⁵², -S(O)₂R⁵², -C(O)NR⁵²R⁵³, -OC(O)NR⁵²R⁵³, -NR⁵²C(O)R⁵³, -CH₂C(O)NR⁵²R⁵³, -OCH₂C(O)NR⁵²R⁵³, -CH₂OR⁵², -CH₂NR⁵²R⁵³, -OC(O)R⁵², -C(O)R⁵² и -C(O)OR⁵²; или C_2-6-алкенила и C_2-6-алкинила, которые необязательно могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из -CN, -CF₃, -OCF₃, -OR⁵², -NR⁵²R⁵³ и C_1-6-алкила; или C_3-10-циклоалкила, C_4-8-циклоалкенила, гетероциклила, C_3-10-циклоалкил-C_1-6-алкилена-,

C_3-10-циклоалкил-C_1-6-алкокси-, C_3-10-циклоалкилоксигруппы,

C_3-10-циклоалкил-C_1-6-алкилтио-, C_3-10-циклоалкилтиогруппы,

C_3-10-циклоалкил-C_2-6-алкенилена-, C_3-10-циклоалкил-C_2-6-алкинилена-,

C_4-8-циклоалкенил-C_1-6-алкилена-,

C_4-8-циклоалкенил-C_2-6-алкенилена-,

C_4-8-циклоалкенил-C_2-6-алкинилена-, гетероциклил-C_1-6-алкилена-,

гетероциклил-C_2-6-алкенилена-, гетероциклил-C_2-6-алкинилена-,

арила, арилоксигруппы, арилоксикарбонила, ароила,

арил-C_1-6-алкокси-, арил-C_1-6-алкилена-,

арил-C_2-6-алкенилена-, арил-C_2-6-алкинилена-, гетероарила,

гетероарил-C_1-6-алкилена-, гетероарил-C_2-6-алкенилена- и

гетероарил-C_2-6-алкинилена-, арильные и гетероарильные остатки которых могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, -C(O)OR⁵², -CN, -CF₃, -OCF₃, -NO₂, -OR⁵², -NR⁵²R⁵³ и C_1-6-алкила, где R⁵² и R⁵³ независимо означают водород, C_1-6-алкил, арил-C_1-6-алкилен-, гетероарил-C_1-6-алкилен-, гетероарил или арил; или

R⁵² и R⁵³ в том случае, когда они связаны с одним и тем же атомом азота, вместе с указанным атомом азота могут образовывать 3-8-членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее один или два дополнительных гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, и необязательно содержащее одну или две двойных связи;

R⁴⁰, R⁴¹, R⁴², R⁴³, R⁴⁴, R⁴⁵, R⁴⁶, R⁴⁷, R⁴⁸, R⁴⁹, R⁵⁰ и R⁵¹ независимо означают -CN, -NO₂, -S(O)₂CF₃, -SCF₃, -OR⁵⁴, -NR⁵⁴R⁵⁵, -SR⁵⁴, -NR⁵⁴S(O)₂R⁵⁵, -S(O)₂NR⁵⁴R⁵⁵, -S(O)NR⁵⁴R⁵⁵, -S(O)R⁵⁴, -S(O)₂R⁵⁴, -C(O)NR⁵⁴R⁵⁵, -OC(O)NR⁵⁴R⁵⁵, -NR⁵⁴C(O)R⁵⁵, галоген, -S-C_1-6-алкилен-OR⁵⁴, -S(O)₂-C_1-6-алкилен-OR⁵⁴, -C_1-6-алкилен-S-R⁵⁴, -C_1-6-алкилен-S(O)R⁵⁴, -C_1-6-алкилен-S(O)₂R⁵⁴, -C_1-6-алкилен-N(R⁵⁴)S(O)₂R⁵⁵, -N(R⁵⁴)S(O)₂R⁵⁵, -C_1-6-алкилен-CN, -C_1-6-алкилен-C(O)NR⁵⁴R⁵⁵, -C_1-6-алкилен-N(R⁵⁴)C(O)R⁵⁵, -N(R⁵⁴)C(O)R⁵⁵ -C_1-6-алкилен-N(R⁵⁴)C(O)NR⁵⁵R⁵⁶, -C_1-6-алкилен-NHC(=NR⁵⁴)NR⁵⁵R⁵⁶, -C_1-6-алкилен-N(R⁵⁴)C(O)OR⁵⁵, -N(R⁵⁴)C(O)OR⁵⁵, -C_1-6-алкилен-C(O)OR⁵⁴, -C_1-6 -алкилен-N(R⁵⁴)S(O)₂R⁵⁵, -OCH₂C(O)NR⁵⁴R⁵⁵, -O(CH₂)_1-3OR⁵⁴, -C_1-6-алкилен-O-R⁵⁴, -C_1-6-алкилен-C(O)R⁵⁴, -C_1-6-алкилен-NR⁵⁴R⁵⁵, -C(=NR⁵⁴)-O-R⁵⁵, -C(=N(OR⁵⁴))C(O)OR⁵⁵, -C(=N(OR⁵⁴))C(O)R⁵⁵, -C_1-6-алкилен-C(=N(OR⁵⁴))C(O)R⁵⁵, -C_1-6-алкилен=N-O-R⁵⁴, -C_1-6-алкилен-N(R⁵⁴)S(O)₂NR⁵⁵R⁵⁶, -N(R⁵⁴)S(O)₂NR⁵⁵R⁵⁶, -N(R⁵⁴)S(O)₂NR⁵⁵R⁵⁶, -OC(O)R⁵⁴, -C_1-6-алкилен-C(O)N(R⁵⁴)S(O)₂R⁵⁵, -C(O)N(R⁵⁴)S(O)₂R⁵⁵, -C_1-6-алкилен-C(R⁵⁴)=N-OR⁵⁵, -NHC(=NR⁵⁴)NR⁵⁵R⁵⁶, -C_1-6-алкилен-NHC(=NR⁵⁴)NR⁵⁴R⁵⁵, -C_1-6-алкилен-N=C(N(R⁵⁴R⁵⁵))₂, -N=C(N(R⁵⁴R⁵⁵))₂, -C(O)R⁵⁴ и -C(O)OR⁵⁴; или -C_1-6-алкил, C_2-6-алкенил и C_2-6-алкинил, каждый из которых необязательно может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, R⁵⁴, -CN, -CF₃, -OCF₃, -OR⁵⁴, -C(O)OR⁵⁴, -NR⁵⁴R⁵⁵ и C_1-6-алкила; или C_3-10-циклоалкил, C_4-8-циклоалкенил, гетероциклил, C_3-10-циклоалкил-C_1-6-алкилен-, C_3-10-циклоалкил-C_1-6-алкокси-, C_3-10-циклоалкилоксигруппу, C_3-10-циклоалкил-C_1-6-алкилтио-, C_3-10-циклоалкилтиогруппу, C_3-10-циклоалкил-C_2-6-алкенилен-, C_3-10-циклоалкил-C_2-6-алкинилен-, C_4-8-циклоалкенил-C_1-6-алкилен-, C_4-8-циклоалкенил-C_2-6-алкенилен-, C_4-8-циклоалкенил-C_2-6-алкинилен-, гетероциклил-C_1-6-алкилен-, гетероциклил-C_2-6-алкенилен-, гетероциклил-C_2-6-алкинилен, остатки гетероциклила которых необязательно могут быть замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R⁷⁰; или арил, арилоксигруппу, арилоксикарбонил, ароил, арил-C_1-6-алкоксигруппу, арил-C_1-6-алкилен-, арил-C_2-6-алкенилен-, арил-C_2-6-алкинилен-, гетероарил, гетероарил-C_1-6-алкилен, гетероарил-S-C_1-6-алкилен, гетероарил-C_2-6-алкенилен- и гетероарил-C_2-6-алкинилен-, арильные и гетероарильные остатки которых могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, -C(O)OR⁵⁴, -CN, -CF₃, -OCF₃, -NO₂, -OR⁵⁴, -NR⁵⁴R⁵⁵ и C_1-6-алкила, где R⁵⁴, R⁵⁵ и R⁵⁶ независимо означают водород, C_1-6-алкил, -Si(C_1-6-алкил)₃, C_1-6-алкиларилен-, C_1-6-алкилгетероарилен-, арил-C_1-6-алкилен-, гетероарил-C_1-6-алкилен-, гетероциклил, гетероциклил-C_1-6-алкилен, гетероарил или арил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R⁷¹; или

R⁵⁴ и R⁵⁵ независимо означают водород или -(CHR⁷²)_u-(CHR⁷³)_v-W⁶, где

u равен 0, 1 или 2;

v равен 0, 1 или 2;

R⁷² и R⁷³ независимо являются водородом, C_1-6-алкилом, C_1-6-алкилариленом-, арилом, гидроксигруппой, гидроксиалкилом, -C(O)O-R⁷⁵, аминогруппой или аминоалкилом;

W⁶ означает водород, -O-R⁷⁵, -C(O)O-R⁷⁵, -C(O)R⁷⁵, -CONR⁷⁵R⁷⁶, -NR⁷⁵R⁷⁶, -NHCH₂C(O)R⁷⁵, -NHC(O)R⁷⁵, -NHC(O)OR⁷⁵, -S(O)₂R⁷⁵, -NHS(O)₂R⁷⁵, алкиламиногруппу или диалкиламиногруппу, где

W⁶ является пяти- или шестичленным кольцом, где по меньшей мере один атом в кольце является атомом азота, а остальные атомы в кольце являются либо атомами углерода, либо атомами кислорода, или необязательно замещен C_1-6-алкилом, -C(O)O-R⁷⁵, -(CH₂)_1-3C(O)O-R⁷⁵, =O ; или

W⁶ означает фталимидогруппу или гетероциклил, или

R⁵⁴ и R⁵⁵ в том случае, когда они связаны с одним и тем же атомом азота, вместе с указанным атомом азота могут образовывать 3-8-членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее один или два дополнительных гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, и необязательно содержащее одну или две двойных связи, и необязательно замещенное одной или несколькими C_1-6-алкильными группами;

R⁷⁰ означает =O, -C(O)CH₃, -S(O)₂CH₃, -CF₃, -C(O)O-R⁷⁵, -(CH₂)_1-3C(O)O-R⁷⁵ или C_1-6-алкил;

R⁷¹ означает =O, C_1-6-алкил, циклоалкил, -C(O)O-R⁷⁵, -(CH₂)_1-3C(O)-O-R⁷⁵, -(CH₂)_1-3NR⁷⁵R⁷⁶, -OH или аминогруппу;

R⁷⁵ и R⁷⁶ независимо означают водород, галоген, -OH, -CF₃ или C_1-6-алкил, необязательно замещенный -NH₂;

или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или пролекарство.

Вариант A2. Соединение согласно варианту A1, где

A¹ означает арилен или гетероарилен, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями R²³, R²⁴, R²⁵, R²⁶ и R²⁷, где R²³, R²⁴, R²⁵, R²⁶ и R²⁷ независимо выбраны из группы, состоящей из галогена, -C(O)OR², -CN, -CF₃, -OCF₃, -NO₂, -OR², -NR²R³, C_1-6-алкил-Z-, C_2-6-алкенил-Z-, C_2-6-алкинил-Z-, циклоалкил-Z-, гетероциклил-Z-, арил-Z-, гетероарил-Z-, арил-C_1-6-алкилен-Z-, гетероарил-C_1-6-алкилен-Z-, гетероциклил-C_1-6-алкилен-Z-, циклоалкил-C_1-6-алкилен-Z-, N(R⁴R⁵)-C_1-6-алкилен-Z-, R⁶-W¹-Z-, R⁶-W¹-N(R⁴)-Z-, R⁶-N(R⁴)-Z и R⁶-W¹-C_1-6-алкилен-Z-, где R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, Z и W¹ имеют значения, определенные в варианте A1.

Вариант A3. Соединение согласно варианту A2, где

A¹ означает C_6-10-арилен или C_4-10-гетероарилен, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями R²³, R²⁴, R²⁵, R²⁶ и R²⁷, где R²³, R²⁴, R²⁵, R²⁶ и R²⁷ независимо выбраны из группы, состоящей из галогена, -C(O)OR², -CN, -CF₃, -OCF₃, -NO₂, -OR², -NR²R³, C_1-6-алкил-Z-, C_2-6-алкенил-Z-, C_2-6-алкинил-Z-, циклоалкил-Z-, гетероциклил-Z-, арил-Z-, гетероарил-Z-, арил-C_1-6-алкилен-Z-, гетероарил-C_1-6-алкилен-Z-, гетероциклил-C_1-6-алкилен-Z-, циклоалкил-C_1-6-алкилен-Z-, N(R⁴R⁵)-C_1-6-алкилен-Z-, R⁶-W¹-Z-, R⁶-W¹-N(R⁴)-Z-, R⁶-N(R⁴)-Z и R⁶-W¹-C_1-6-алкилен-Z-, где R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, Z и W¹ имеют значения, определенные в варианте A1.

Вариант A4. Соединение согласно варианту A3, где

A¹ означает фенилен, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями R²³, R²⁴, R²⁵, R²⁶ и R²⁷, где R²³, R²⁴, R²⁵, R²⁶ и R²⁷ независимо выбраны из группы, состоящей из галогена, -C(O)OR², -CN, -CF₃, -OCF₃, -NO₂, -OR², -NR²R³, C_1-6-алкил-Z-, C_2-6-алкенил-Z-, C_2-6-алкинил-Z-, циклоалкил-Z-, гетероциклил-Z-, арил-Z-, гетероарил-Z-, арил-C_1-6-алкилен-Z-, гетероарил-C_1-6-алкилен-Z-, гетероциклил-C_1-6-алкилен-Z-, циклоалкил-C_1-6-алкилен-Z-, N(R⁴R⁵)-C_1-6-алкилен-Z-, R⁶-W¹-Z-, R⁶-W¹-N(R⁴)-Z-, R⁶-N(R⁴)-Z и

R⁶-W¹-C_1-6-алкилен-Z-, где R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, Z и W¹ имеют значения, определенные в варианте A1.

Вариант A5. Соединение согласно варианту A4 формулы (Ia)

формула (Ia)

где L¹, G¹, L², L³, R¹, G² и R²⁵ имеют значения, определенные в варианте A1.

Вариант A6. Соединение согласно варианту A4 формулы (Ib)

формула (Ib)

где L¹, G¹, L², L³, R¹, G² и R²⁴ имеют значения, определенные в варианте A1.

Вариант A7. Соединение согласно любому из вариантов A1-A6, где R²³, R²⁴, R²⁵, R²⁶ и R²⁷ независимо выбраны из группы, состоящей из галогена, -C(O)OR², -CN, -CF₃, -OCF₃, -NO₂, -OR², -NR²R³, C_1-6-алкил-Z-, циклоалкил-Z-, гетероциклил-Z-, арил-Z- или гетероарил-Z-, N(R⁴R⁵)-C_1-6-алкилен-Z-, R⁶-W¹-Z-, R⁶-W¹-N(R⁴)-Z-, R⁶-N(R⁴)-Z и R⁶-W¹-C_1-6-алкилен-Z-, где R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, Z и W¹ имеют значения, определенные в варианте A1.

Вариант A8. Соединение согласно варианту A7, где

R²³, R²⁴, R²⁵, R²⁶ и R²⁷ независимо выбраны из группы, состоящей из галогена, -CN, -CF₃, -OR², -NR²R³, C_1-6-алкил-Z-, циклоалкил-Z-, гетероциклил-Z-, арил-Z- или гетероарил-Z-, R⁶-W¹-Z-, R⁶-W¹-N(R⁴)-Z-, R⁶-N(R⁴)-Z и R⁶-W¹-C_1-6-алкилен-Z-, где R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, Z и W¹ имеют значения, определенные в варианте A1.

Вариант A9. Соединение согласно варианту A8, где R²³, R²⁴, R²⁵, R²⁵ и R²⁷ независимо выбраны из группы, состоящей из галогена, -OR², -NR²R³, C_1-6-алкил-Z-, R⁶-W¹-Z- и R⁶-W¹-C_1-6-алкилен-Z-, где R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, Z и W¹ имеют значения, определенные в варианте A1.

Вариант A10. Соединение согласно варианту A9, где R²³, R²⁴, R²⁵, R²⁵ и R²⁷ независимо выбраны из группы, состоящей из F, Cl, Br и метила.

Вариант A11. Соединение согласно любому из вариантов A1-A10, где R⁴, R⁵ и R⁶ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, арила, C_1-6-алкила, гетероарил-C_1-6-алкилена- и арил-C_1-6-алкилена-.

Вариант A12. Соединение согласно варианту A11, где R⁴, R⁵ и R⁶ независимо являются водородом или C_1-6-алкилом.

Вариант A13. Соединение согласно варианту A12, где R⁴, R⁵ и R⁶ являются водородом.

Вариант A14. Соединение согласно любому из вариантов A1-A9, где R⁴ и R⁵, взятые вместе, образуют кольцо, имеющее формулу -(CH₂)_j-Q-(CH₂)_k-, связанное с атомом азота, с которым связаны R⁴ и R⁵, где j и k независимо равны 1, 2, 3 или 4;

Q означает прямую связь, -CH₂-, -O-, -S-, -S(O₂)-, -C(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -NHC(O)NH-, -NHSO₂-, -SO₂NH-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -NHSO₂NH-,

где R⁹ и R¹⁰ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, арила, C_1-6-алкила и арил-C_1-6-алкила.

Вариант A15. Соединение согласно варианту A14, где Q означает прямую связь, -CH₂-, -O-, -S-, -S(O₂)-, -C(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -NHC(O)NH-, -NHSO₂-, -SO₂NH-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -NHSO₂NH-,

где

R⁹ и R¹⁰ независимо являются водородом или C_1-6-алкилом.

Вариант A16. Соединение согласно варианту A15, где Q означает прямую связь, -CH₂-, -O-, -S-, -S(O₂)-, -C(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -NHC(O)NH-, -NHSO₂-, -SO₂NH-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -NHSO₂NH-,

Вариант A17. Соединение согласно варианту A16, где Q означает прямую связь.

Вариант A18. Соединение согласно любому из вариантов A1-A17, где W¹ означает прямую связь, -O-, -C(O)-, -NH-, -S-, -SO₂-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -N(H)CON(H)-, -N(H)SO₂-, -SO₂N(H)-, -C(O)-O-, -N(H)SO₂N(H)- или -O-C(O)-.

Вариант A19. Соединение согласно варианту A18, где W¹ означает прямую связь, -O-, -C(O)-, -SO₂-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -N(H)SO₂-, -C(O)-O- или -O-C(O)-.

Вариант A20. Соединение согласно варианту A19, где W¹ означает прямую связь или -C(O)-O-.

Вариант A21. Соединение согласно варианту A20, где W¹ означает прямую связь.

Вариант A22. Соединение согласно варианту A7, где по меньшей мере один из R²³, R²⁴, R²⁵, R²⁶ и R²⁷ означает галоген, -C(O)OR², -CN, -CF₃, -OCF₃, -NO₂, -OR², -NR²R³, C_1-6-алкил-Z-, циклоалкил-Z-, гетероциклил-Z-, арил-Z- или гетероарил-Z-, где R², R³ и Z имеют значения, определенные в варианте A1.

Вариант A23. Соединение согласно варианту A22, где по меньшей мере один из R²³, R²⁴, R²⁵, R²⁶ и R²⁷ означает галоген, -C(O)OR², -CN, -CF₃, -OCF₃, -NO₂, -OR², -NR²R³, C_1-6-алкил-Z-, C_3-10-циклоалкил-Z-, C_3-10-гетероциклил-Z-, C_3-10-арил-Z- или C_3-10-гетероарил-Z-, где R², R³ и Z имеют значения, определенные в варианте A1.

Вариант A24. Соединение согласно варианту A23, где по меньшей мере один из R²³, R²⁴, R²⁵, R²⁶ и R²⁷ означает галоген, -C(O)OR², -CN, -NO₂, -OR², -NR²R³, C_1-6-алкил-Z-, C_3-10-циклоалкил-Z-, C_3-10-гетероциклил-Z-, C_3-10-арил-Z- или C_3-10-гетероарил-Z-, где R², R³ и Z имеют значения, определенные в варианте A1.

Вариант A25. Соединение согласно варианту A24, где по меньшей мере один из R²³, R²⁴, R²⁵, R²⁶ и R²⁷ означает F, Cl, Br или метил.

Вариант A26. Соединение согласно варианту A24, где по меньшей мере один из R²³, R²⁴, R²⁵, R²⁶ и R²⁷ означает галоген, -C(O)OR², -CN, -NO₂, -OR² или -NR²R³, где R², R³ и Z имеют значения, определенные в варианте A1.

Вариант A27. Соединение согласно любому из вариантов A1-A26, где R² и R³ независимо означают водород, C_1-6-алкил, арил-C_1-6-алкилен-, гетероарил-C_1-6-алкилен-, C_1-6-алкиларилен-, C_1-6-алкилгетероарилен-, гетероарил или арил.

Вариант A28. Соединение согласно варианту A27, где R² и R³ независимо означают водород, C_1-6-алкил, арил-C_1-6-алкилен- или арил.

Вариант A29. Соединение согласно варианту A28, где R² является водородом или C_1-6-алкилом.

Вариант A30. Соединение согласно варианту A29, где R² является водородом.

Вариант A31. Соединение согласно любому из вариантов A1-A30, где R³ является водородом или C_1-6-алкилом.

Вариант A32. Соединение согласно варианту A31, где R³ является водородом.

Вариант A33. Соединение согласно любому из вариантов A1-A22, где R² и R³ в том случае, когда они связаны с одним и тем же атомом азота, вместе с указанным атомом азота могут образовывать 3-8-членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее один или два дополнительных гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, и необязательно содержащее одну или две двойных связи.

Вариант A34. Соединение согласно любому из вариантов A1-A33, где Z означает прямую связь, -O-, -NH-, -NHCH₂-, -S-, -SO₂-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -N(H)CON(H)-, -N(CH₃)CONH-, -N(H)SO₂-, -SO₂N(H)-, -C(O)-O-, -N(H)SO₂N(H)- или -O-C(O)-.

Вариант A35. Соединение согласно варианту A34, где Z означает прямую связь, -O-, -S-, -SO₂-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -N(H)SO₂-, -C(O)-O-, -N(H)SO₂N(H)- или -O-C(O)-.

Вариант A36. Соединение согласно варианту A35, где Z означает прямую связь, -NHC(O)- или -NHS(O)₂-.

Вариант A37. Соединение согласно варианту A2, где A¹ означает

где

R²³, R²⁴, R²⁵ и R²⁶ независимо являются водородом или имеют значения, определенные в варианте A1.

Вариант A38. Соединение согласно варианту A37, где R²³, R²⁴, R²⁵ и R²⁶ независимо выбраны из группы, состоящей из галогена, -C(O)OR², -CN, -CF₃, -OCF₃, -NO₂, -OR², -NR²R³, C_1-6-алкил-Z-, циклоалкил-Z-, гетероциклил-Z-, арил-Z- или гетероарил-Z-, N(R⁴R⁵)-C_1-6-алкилен-Z-, R⁶-W¹-Z-, R⁶-W¹-N(R⁴)-Z-, R⁶-N(R⁴)-Z- и R⁶-W¹-C_1-6-алкилен-Z-, где R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, Z и W¹ имеют значения, определенные в варианте A1.

Вариант A39. Соединение согласно варианту A37 или A38, где R⁴, R⁵ и R⁶ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, арила, C_1-6-алкила, гетероарил-C_1-6-алкилена- и арил-C_1-6-алкилена-.

Вариант A40. Соединение согласно варианту A39, где R⁴, R⁵ и R⁶ независимо являются водородом или C_1-6-алкилом.

Вариант A41. Соединение согласно варианту A40, где R⁴, R⁵ и R⁶ являются водородом.

Вариант A42. Соединение согласно варианту A37 или A38, где R⁴ и R⁵, взятые вместе, образуют кольцо, имеющее формулу -(CH₂)_j-Q-(CH₂)_k-, связанное с атомом азота, с которым связаны R⁴ и R⁵, где j и k независимо равны 1, 2, 3 или 4;

Q означает прямую связь, -CH₂-, -O-, -S-, -S(O₂)-, -C(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -NHC(O)NH-, -NHSO₂-, -SO₂NH-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -NHSO₂NH-,

где

R⁹ и R¹⁰ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, арила, C_1-6-алкила и арилалкила.

Вариант A43. Соединение согласно варианту A42, где Q означает прямую связь, -CH₂-, -O-, -S-, -S(O₂)-, -C(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -NHC(O)NH-, -NHSO₂-, -SO₂NH-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -NHSO₂NH-,

где

R⁹ и R¹⁰ независимо являются водородом или алкилом.

Вариант A44. Соединение согласно варианту A43, где Q означает прямую связь, -CH₂-, -O-, -S-, -S(O₂)-, -C(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -NHC(O)NH-, -NHSO₂-, -SO₂NH-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -NHSO₂NH-,

Вариант A45. Соединение согласно варианту A44, где Q означает прямую связь.

Вариант A46. Соединение согласно любому из вариантов A37-A45, где W¹ означает прямую связь, -O-, -C(O)-, -NH-, -S-, -SO₂-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -N(H)CON(H)-, -N(H)SO₂-, -SO₂N(H)-, -C(O)-O-, -N(H)SO₂N(H)- или -O-C(O)-.

Вариант A47. Соединение согласно варианту A46, где W¹ означает прямую связь, -O-, -C(O)-, -SO₂-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -N(H)SO₂-, -C(O)-O- или -O-C(O)-.

Вариант A48. Соединение согласно варианту A47, где W¹ означает прямую связь или -C(O)-O-.

Вариант A49. Соединение согласно варианту A48, где W¹ означает прямую связь.

Вариант A50. Соединение согласно варианту A37, где по меньшей мере один из R²³, R²⁴, R²⁵ и R²⁶ означает галоген, -C(O)OR², -CN, -CF₃, -OCF₃, -NO₂, -OR², -NR²R³, C_1-6-алкил-Z-, циклоалкил-Z-, гетероциклил-Z-, арил-Z- или гетероарил-Z-, где R², R³ и Z имеют значения, определенные в варианте A37.

Вариант A51. Соединение согласно варианту A50, где по меньшей мере один из R²³, R²⁴, R²⁵ и R²⁶ означает галоген, -C(O)OR², -CN, -CF₃, -OCF₃, -NO₂, -OR², -NR²R³, C_1-6-алкил-Z-, C_3-10-циклоалкил-Z-, C_3-10-гетероциклил-Z-, C_3-10-арил-Z- или C_3-10-гетероарил-Z-, где R², R³ и Z имеют значения, определенные в варианте A37.

Вариант A52. Соединение согласно варианту A51, где по меньшей мере один из R²³, R²⁴, R²⁵ и R²⁶ означает галоген, -C(O)OR², -CN, -NO₂, -OR², -NR²R³, C_1-6-алкил-Z-, C_3-10-циклоалкил-Z-, C_3-10-гетероциклил-Z-, C_3-10-арил-Z- или C_3-10-гетероарил-Z-, где R², R³ и Z имеют значения, определенные в варианте A37.

Вариант A53. Соединение согласно любому из вариантов A37-A52, где Z означает прямую связь, -O-, -NH-, -NHCH₂-, -S-, -SO₂-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -N(H)CON(H)-, -N(CH₃)CON(H)-, -N(H)SO₂-, -SO₂N(H)-, -C(O)-O-, -N(H)SO₂N(H)- или -O-C(O)-.

Вариант A54. Соединение согласно варианту A53, где Z означает прямую связь, -O-, -S-, -SO₂-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -N(H)SO₂-, -C(O)-O-, -N(H)SO₂N(H)- или -O-C(O)-.

Вариант A55. Соединение согласно варианту A54, где Z означает прямую связь, -NHC(O)- или -NHS(O)₂.

Вариант A56. Соединение согласно варианту A52, где по меньшей мере один из R²³, R²⁴, R²⁵ и R²⁶ означает галоген, -C(O)OR², -CN, -NO₂, -OR², -NR²R³ или C_1-6-алкил, где R² и R³ имеют значения, определенные в варианте A37.

Вариант A57. Соединение согласно любому из вариантов A37-A56, где R² и R³ независимо означают водород, C_1-6-алкил, арил-C_1-6-алкилен-, гетероарил-C_1-6-алкилен-, C_1-6-алкиларилен-, C_1-6-алкилгетероарилен-, гетероарил или арил.

Вариант A58. Соединение согласно варианту A57, где R² и R³ независимо означают водород, C_1-6-алкил, арил-C_1-6-алкилен- или арил.

Вариант A59. Соединение согласно варианту A58, где R² является водородом или C_1-6-алкилом.

Вариант A60. Соединение согласно варианту A59, где R² является водородом.

Вариант A61. Соединение согласно любому из вариантов A37-A60, где R³ является водородом или C_1-6-алкилом.

Вариант A62. Соединение согласно варианту A61, где R³ является водородом.

Вариант A63. Соединение согласно любому из вариантов A37-A50, где R² и R³ в том случае, когда они связаны с одним и тем же атомом азота, вместе с указанным атомом азота могут образовывать 3-8-членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее один или два дополнительных гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, и необязательно содержащее одну или две двойных связи.

Вариант A64. Соединение согласно любому из вариантов A37-A55, где по меньшей мере один из R²³, R²⁴, R²⁵ и R²⁶ является водородом.

Вариант A65. Соединение согласно варианту A64, где по меньшей мере два из R²³, R²⁴, R²⁵ и R²⁶ являются водородом.

Вариант A66. Соединение согласно варианту A65, где R²³ и R²⁶ являются водородом.

Вариант A67. Соединение согласно варианту A65 или варианту A66, где по меньшей мере три из R²³, R²⁴, R²⁵ и R²⁶ являются водородом.

Вариант A68. Соединение согласно любому из вариантов A37-A67, где R²⁴ или R²⁵ является галогеном.

Вариант А69. Соединение согласно варианту A68, где R²⁴ или R²⁵ является фтором.

Вариант A70. Соединение согласно любому из вариантов A37-A67, где R²⁴ или R²⁵ является C_1-4-алкилом.

Вариант A71. Соединение согласно варианту A68, где R²⁴ или R²⁵ является метилом.

Вариант A72. Соединение согласно любому из вариантов A37-A67, где R²⁴ является водородом.

Вариант A73. Соединение согласно любому из вариантов A37-A72, где R²⁵ является водородом.

Вариант A74. Соединение согласно варианту A37, где R²³, R²⁴, R²⁵ и R²⁶ являются водородом.

Вариант A75. Соединение согласно любому из вариантов A1-A74, где L¹ означает связь, -D-алкилен-E-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -C(O)-, -N(R¹¹)- или -C(=N-OR¹²), где D, E, R¹¹ и R¹² имеют значения, определенные в варианте A1.

Вариант A76. Соединение согласно варианту A75, где L¹ означает связь, -D-алкилен-E-, -O-, -C(O)-, -N(R¹¹)- или -C(=N-OR¹²)-, где D, E, R¹¹ и R¹² имеют значения, определенные в варианте A1.

Вариант A77. Соединение согласно варианту A75, где L¹ означает -O-.

Вариант A78. Соединение согласно варианту A75, где L¹ означает -S-.

Вариант A79. Соединение согласно варианту A75, где L¹ означает связь.

80. Соединение согласно варианту A75, где L¹ означает -C(O)-.

Вариант A81. Соединение согласно любому из вариантов A1-A76, где D означает прямую связь или -O-; E означает прямую связь или -O-; и R¹¹ и R¹² имеют значения, определенные в варианте A1.

Вариант A82. Соединение согласно варианту A81, где D означает прямую связь.

Вариант A83. Соединение согласно варианту A81, где D означает -O-.

Вариант A84. Соединение согласно любому из вариантов A81-A83, где E означает прямую связь.

Вариант A85. Соединение согласно любому из вариантов A81-A83, где E означает -O-.

Вариант A86. Соединение согласно любому из вариантов A1-A85, где R¹¹ выбран из водорода, C_1-6-алкила, арила, карбамоила, арил-C_1-6-алкилена-, C_1-6-алкил-NH-C(O)-, арил-C_1-6-алкилен-NH-C(O)-, C_1-6-алкил-SO₂-, арил-C_1-6-алкилен-SO₂-, арил-SO₂-, SO₂-, C_1-6-алкил-C(O)-, арил-C_1-6-алкилен-C(O)-, N(R¹³)(R¹⁴)-C_1-6-алкилен-Y- и R¹⁵-W²-C_1-6-алкилен-Y-, где Y и W² независимо означают прямую связь, -CH₂-, -SO₂-, -N(H)CO-, -N(H)SO₂- или -O-C(O)-;

R¹³ и R¹⁴ независимо выбраны из водорода, арила, C_1-6-алкила или арил-C_1-6-алкилена-; или

R¹³ и R¹⁴, взятые вместе, могут образовывать кольцо, имеющее формулу -(CH₂)_o-X-(CH₂)_p-, связанное с атомом азота, с которым связаны R¹³ и R¹⁴, где o и p независимо равны 1, 2, 3 или 4; и

X означает прямую связь, -CH²-, -O-, -S-, -S(O₂)-, -C(O)-, -CON(H)-, -NHC(O)-, -NHCON(H)-, -NHSO₂-, -SO₂N(H)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -NHSO₂NH-,

где R¹⁵ и R¹⁷ выбраны из водорода, арила, гетероарила, C_1-6-алкила, C_1-6-алкоксигруппы, арил-C_1-6-алкилена-, гетероарил-C_1-6-алкилена-, C_1-6-алкиларилена-, C_1-6-алкилгетероарилена-, C_1-6-алкоксиарилена-, C_1-6-алкоксигетероарилена-, гетероариларил-C_1-6-алкокси- или арил-C_1-6-алкокси-; и

R¹⁵ выбран из группы, состоящей из арила, гетероарила, циклоалкила, гетероциклила, C_1-6-алкила или арил-C_1-6-алкилена-.

Вариант A87. Соединение согласно варианту A86, где R¹¹ выбран из водорода, C_1-6-алкила, арила, карбамоила, арил-C_1-6-алкилена-, C_1-6-алкил-NH-C(O)-, арил-C_1-6-алкилен-NH-C(O)-, C_1-6-алкил-SO₂-, арил-C_1-6-алкилен-SO₂-, арил-SO₂-, SO₂-, C_1-6-алкил-C(O)-, арил-C_1-6-алкилен-C(O)-, N(R¹³)(R¹⁴)-C^1-6-алкилен-Y- и R¹⁵-W²-C_1-6-алкилен-Y-, где Y и W² независимо означают прямую связь, -CH₂-, -SO₂-, -N(H)CO-, -N(H)SO₂- или -O-C(O)-;

R¹³ и R¹⁴ независимо выбраны из водорода, арила, C_1-6-алкила или арил-C_1-6-алкилена-; или

R¹³ и R¹⁴, взятые вместе, могут образовывать кольцо, имеющее формулу -(CH₂)_o-X-(CH₂)_p-, связанное с атомом азота, с которым связаны R¹³ и R¹⁴, где o и p независимо равны 1, 2, 3 или 4; и

X означает прямую связь, -CH₂- -O-, -S-, -S(O₂)-, -C(O)-, -CON(H)-, -NHC(O)-, -NHCON(H)-, -NHSO₂-, -SO₂N(H)-, -C(O)-O-, -O-C(O)-, -NHSO₂NH-,

где R¹⁶ и R¹⁷ являются водородом; и

R¹⁵ выбран из группы, состоящей из арила, гетероарила, циклоалкила, гетероциклила, C_1-6-алкил или арил-C_1-6-алкилена-.

Вариант A88. Соединение согласно варианту A87, где R¹¹ выбран из водорода, C_1-6-алкила, арила, карбамоила, арил-C_1-6-алкилена-, C_1-6-алкил-NH-C(O)-, арил-C_1-6-алкилен-NH-C(O)-, C_1-6-алкил-SO₂-, арил-C_1-6-алкилен-SO₂, арил-SO₂- SO₂-, C_1-6-алкил-C(O)-, арил-C_1-6-алкилен-C(O)-, N(R¹³)(R¹⁴)-C_1-6-алкилен-Y- и R¹⁵-W²-C_1-6-алкилен-Y-, где Y и W² независимо означают прямую связь, -CH₂-, -SO₂-, -N(H)CO-, -N(H)SO₂- или -O-C(O)-;

R¹³ и R¹⁴ независимо выбраны из водорода, арила, C_1-6-алкила или арил-C_1-6-алкилена-; или

R¹³ и R¹⁴, взятые вместе, могут образовывать кольцо, имеющее формулу -(CH₂)_o-X-(CH₂)_p-, связанное с атомом азота, с которым связаны R¹³ и R¹⁴, где o и p независимо равны 1, 2, 3 или 4;

X означает прямую связь; и

R¹⁵ выбран из группы, состоящей из арила, гетероарила, циклоалкила, гетероциклила, C_1-6-алкила или арил-C_1-6-алкилена-.

Вариант A89. Соединение согласно варианту A88, где R¹¹ выбран из водорода, C_1-6-алкила, арила, карбамоила, арил-C_1-6-алкилена-, C_1-6-алкил-NH-C(O)-, арил-C_1-6-алкилен-NH-C(O)-, C_1-6-алкил-SO₂-, арил-C_1-6-алкилен-SO₂-, арил-SO₂-, SO₂-, C_1-6-алкил-C(O)-, арил-C_1-6-алкилен-C(O)-, N(R¹³)(R¹⁴)-C_1-6-алкилен-Y- и R¹⁵-W²-C_1-6-алкилен-Y-, где Y и W² независимо означают прямую связь, -CH₂-, -SO₂-, -N(H)CO-, -N(H)SO₂- или -O-C(O)-;

R¹³ и R¹⁴ независимо выбраны из водорода, арила, C_1-6-алкила или арил-C_1-6-алкилена-; и

R¹⁵ выбран из группы, состоящей из арила, гетероарила, циклоалкила, гетероциклила, C_1-6-алкила или арил-C_1-6-алкилена-.

Вариант A90. Соединение согласно варианту A89, где R¹¹ выбран из водорода, C_1-6-алкила, арила, карбамоила, арил-C_1-6-алкилена-, C_1-6-алкил-NH-C(O)-, арил-C_1-6-алкилен-NH-C(O)-, C_1-6-алкил-SO₂-, арил-C_1-6-алкилен-SO₂-, арил-SO₂-, SO₂-, C_1-6-алкил-C(O)-, арил-C_1-6-алкилен-C(O)-, N(R¹³)(R¹⁴)-C_1-6-алкилен-Y- и R¹⁵-W²-C_1-6-алкилен-Y-, где Y и W² независимо означают прямую связь, -CH₂-, -SO₂-, -N(H)CO-, -N(H)SO₂- или -O-C(O)-;

R¹³ и R¹⁴ являются водородом; и

R¹⁵ выбран из группы, состоящей из арила, гетероарила, циклоалкила, гетероциклила, C_1-6-алкила или арил-C_1-6-алкилена-.

Вариант A91. Соединение согласно варианту A90, где R¹¹ выбран из водорода, C_1-6-алкила, арила, карбамоила, арил-C_1-6-алкилена-, C_1-6-алкил-NH-C(O)-, арил-C_1-6-алкилен-NH-C(O)-, C_1-6-алкил-SO₂-, арил-C_1-6-алкилен-SO₂-, арил-SO₂-, SO₂-, C_1-6-алкил-C(O)-, арил-C_1-6-алкилен-C(O)-, N(R¹³)(R¹⁴)-C_1-6-алкилен-Y- и R¹⁵-W²-C_1-6-алкилен-Y-, где Y означает прямую связь;

W² означает прямую связь, -CH₂-, -SO₂-, -N(H)CO-, -N(H)SO₂- или -O-C(O)-;

R¹³ и R¹⁴ являются водородом; и

R¹⁵ выбран из группы, состоящей из арила, гетероарила, циклоалкила, гетероциклила, C_1-6-алкила или арил-C_1-6-алкилена-.

Вариант A92. Соединение согласно варианту A90, где R¹¹ выбран из водорода, C_1-6-алкила, арила, карбамоила, арил-C_1-6-алкилена-, C_1-6-алкил-NH-C(O)-, арил-C_1-6-алкилен-NH-C(O)-, C_1-6-алкил-SO₂-, арил-C_1-6-алкилен-SO₂-, арил-SO₂-, SO₂-, C_1-6-алкил-C(O)-, арил-C_1-6-алкилен-C(O)-, N(R¹³)(R¹⁴)-C_1-6-алкилен-Y- и R¹⁵-W²-C_1-6-алкилен-Y-, где Y означает прямую связь, -CH₂-, -SO₂-, -N(H)CO-, -N(H)SO₂- или -O-C(O)-;

W² означает прямую связь;

R¹³ и R¹⁴ означают водород; и

R¹⁵ выбран из группы, состоящей из арила, гетероарила, циклоалкила, гетероциклила, C_1-6-алкила или арил-C_1-6-алкилена-.

Вариант A93. Соединение согласно любому из вариантов A90-A92, где R¹¹ выбран из водорода, C_1-6-алкила, арила, карбамоила, арил-C_1-6-алкилена-, C_1-6-алкил-NH-C(O)-, арил-C_1-6-алкилен-NH-C(O)-, C_1-6-алкил-SO₂-, арил-C_1-6-алкилен-SO₂-, арил-SO₂, SO₂-, C_1-6-алкил-C(O)-, арил-C_1-6-алкилен-C(O)-, NH₂-C_1-6-алкилена- и R¹⁵-C_1-6-алкилена-, где R¹⁵ выбран из группы, состоящей из арила, гетероарила, циклоалкила, гетероциклила, C_1-6-алкила или арил-C_1-6-алкилена-.

Вариант A94. Соединение согласно варианту A93, где R¹¹ выбран из водорода, C_1-6-алкила, арила, карбамоила, арил-C_1-6-алкилена-, C_1-6-алкил-NH-C(O)-, арил-C_1-6-алкилен-NH-C(O)-, C_1-6-алкил-SO₂-, арил-C_1-6-алкилен-SO₂-, арил-SO₂-, SO₂-, C_1-6-алкил-C(O)-, арил-C_1-6-алкилен-C(O)- и NH₂-C_1-6-алкилена-.

Вариант A95. Соединение согласно варианту A94, где R¹¹ является водородом или C_1-6-алкилом.

Вариант A96. Соединение согласно варианту A95, где R¹¹ является водородом.

Вариант A97. Соединение согласно любому из вариантов A1-A96, где R¹² является водородом или C_1-6-алкилом.

Вариант A98. Соединение согласно варианту A97, где R¹² является водородом.

Вариант A99. Соединение согласно любому из вариантов A1-A98, где G¹ означает C_1-6-алкил, C_2-6-алкенил, C_2-6-алкинил, циклоалкил или гетероциклил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из -CN, -CF₃, -OCF₃, -OR¹⁸, -NR¹⁸R¹⁹, C_3-10-циклоалкила и C_1-6-алкила, где R¹⁸ и R¹⁹ имеют значения, определенные в варианте A1.

Вариант A100. Соединение согласно варианту A99, где G¹ означает C_1-6-алкил, C_2-6-алкенил, C_2-6-алкинил, циклоалкил или гетероциклил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из -CN, -CF₃, -OCF₃, -OR¹⁸, -NR¹⁸R¹⁹ и C_1-6-алкила, где R¹⁸ и R¹⁹ имеют значения, определенные в варианте A1.

Вариант A101. Соединение согласно варианту A99, где G¹ означает C_1-6-алкил, C_2-6-алкенил, C_2-6-алкинил, C_3-10-циклоалкил или C_3-10-гетероциклил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из -CN, -CF₃, -OCF₃, -OR¹⁸, -NR¹⁸R¹⁹, C_3-10-циклоалкила и C_1-6-алкила, где R¹⁸ и R¹⁹ имеют значения, определенные в варианте A1.

Вариант A102. Соединение согласно варианту A100 или варианту A101, где G¹ означает C_1-6-алкил, C_2-6-алкенил, C_2-6-алкинил, C_3-10-циклоалкил или C_3-10-гетероциклил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из -CN, -CF₃, -OCF₃, -OR¹⁸, -NR¹⁸R¹⁹ и C_1-6-алкила, где R¹⁸ и R¹⁹ имеют значения, определенные в варианте A1.

Вариант A103. Соединение согласно любому из вариантов A99-A102, где G¹ выбран из группы, состоящей из метила, этила, пропила, бутила, изопропила, изобутила, втор-бутила, трет-бутила, 3-пентила, 2-пентила, 3-метилбутила, 2-пропенила, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, циклогептила, оксетанила, тетрагидрофуранила, тетрагидропиранила, азетидила, пирролидила, пиперидила, гексагидроазепинила, тиоланила, тетрагидротиопиранила, тиепанила, 1,4-оксатианила, 1,3-диоксоланила, 1,2-дитиоланила, 1,3-дитиоланила, гексагидропиридазинила, имидазолидила, 1,3-диоксанила, морфолинила, 1,3-дитианила, 1,4-диоксанила, 1,4-дитианила или тиоморфолинила.

Вариант A104. Соединение согласно варианту A103, где G¹ выбран из группы, состоящей из метила, этила, пропила, бутила, изопропила, изобутила, втор-бутила, трет-бутила, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, циклогептила, тетрагидрофуранила, тетрагидропиранила, пирролидила, пиперидила, гексагидроазепинила, тиоланила, тетрагидротиопиранила или тиепанила.

Вариант A105. Соединение согласно варианту A104, где G¹ выбран из группы, состоящей из метила, этила, пропила, бутила, изопропила, изобутила, циклопентила, циклогексила, тетрагидрофуранила, тетрагидропиранила, пиперидила или гексагидроазепинила.

Вариант A106. Соединение согласно варианту A105, где G¹ выбран из группы, состоящей из изобутила, циклопентила и пиперидила.

Вариант A107. Соединение согласно варианту A105, где G¹ является изобутилом.

Вариант A108. Соединение согласно варианту A105, где G¹ является циклопентилом.

Вариант A109. Соединение согласно варианту A105, где G¹ является пиперидилом.

Вариант A110. Соединение согласно любому из вариантов A99-A102, где R¹⁸ и R¹⁹ независимо означают водород, C_1-6-алкил, гетероарил-C_1-6-алкилен-, арил-C_1-6-алкилен-, C_1-6-алкиларилен-, C_1-6-алкилгетероарилен-, гетероарил или арил.

Вариант A111. Соединение согласно варианту A110, где R¹⁸ и R¹⁹ независимо означают водород, C_1-6-алкил, C_3-10-гетероарил-C_1-6-алкилен-, C_3-10-арил-C_1-6-алкилен-, C_1-6-алкил-C_3-10-арилен-, C_1-6-алкил-C_3-10-гетероарилен-, C_3-10-гетероарил или C_3-10-арил.

Вариант A112. Соединение согласно варианту A111, где R¹⁸ и R¹⁹ независимо являются водородом или C_1-6-алкилом.

Вариант A113. Соединение согласно варианту A112, где R¹⁸ является водородом.

Вариант A114. Соединение согласно варианту A112 или A113, где R¹⁹ является водородом.

Вариант A115. Соединение согласно варианту A100 или варианту A102, где R¹⁸ и R¹⁹ в том случае, когда они связаны с одним и тем же атомом азота, вместе с указанным атомом азота образуют 3-8-членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее один или два дополнительных гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, и необязательно содержащее одну или две двойных связи.

Вариант A116. Соединение согласно любому из вариантов A1-A98, где G¹ означает алкил или циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из -CN, -CF₃, -OCF₃, -OR¹⁸, -NR¹⁸R¹⁹ и C_1-6-алкила, или

G¹ означает арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями R⁴⁰, R⁴¹ и R⁴², где R¹⁸, R¹⁹, R⁴⁰, R⁴¹ и R⁴² имеют значения, определенные в варианте A1.

Вариант A117. Соединение согласно варианту A116, где G¹ означает C_1-6-алкил или C_3-10-циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из -CN, -CF₃, -OCF₃, -OR¹⁸, -NR¹⁸R¹⁹ и C_1-6-алкила, или

G¹ означает C_3-10-арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями R⁴⁰, R⁴¹ и R⁴², где R¹⁸, R¹⁹, R⁴⁰, R⁴¹ и R⁴² имеют значения, определенные в варианте A1.

Вариант A118. Соединение согласно варианту A117, где G¹ означает C_1-6-алкил или C_3-10-циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из -CN, -CF₃, -OCF₃, -OR¹⁸, -NR¹⁸R¹⁹ и C_1-6-алкила, или

G¹ является фенилом, необязательно замещенным одним или несколькими заместителями R⁴⁰, R⁴¹ и R⁴², где R¹⁸, R¹⁹, R⁴⁰, R⁴¹ и R⁴² имеют значения, определенные в варианте A1.

Вариант A119. Соединение согласно варианту A116, A117 или A118, где R¹⁸ и R¹⁹ независимо означают водород, C_1-6-алкил, гетероарил-C_1-6-алкилен-, арил-C_1-6-алкилен-, C_1-6-алкиларилен-, C_1-6-алкилгетероарилен-, гетероарил или арил.

Вариант A120. Соединение согласно варианту A119, где R¹⁸ и R¹⁹ независимо означают водород, C_1-6-алкил, C_3-10-гетероарил-C_1-6-алкилен-, C_3-10-арил-C_1-6-алкилен-, C_1-6-алкил-C_3-10-арилен-, C_1-6-алкил-C_3-10-гетероарилен-, C_3-10-гетероарил или C_3-10-арил.

Вариант A121. Соединение согласно варианту A120, где R¹⁸ и R¹⁹ независимо являются водородом или C_1-6-алкилом.

Вариант A122. Соединение согласно варианту A121, где R¹⁸ является водородом.

Вариант A123. Соединение согласно варианту A121 или A122, где R¹⁹ является водородом.

Вариант A124. Соединение согласно варианту A116 или варианту A117, где R¹⁸ и R¹⁹ в том случае, когда они связаны с одним и тем же атомом азота, вместе с указанным атомом азота образуют 3-8-членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее один или два дополнительных гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, и необязательно содержащее одну или две двойных связи.

Вариант A125. Соединение согласно любому из вариантов A116-A124, где R⁴⁰, R⁴¹ и R⁴² независимо означают галоген, -CN, -NO₂, C_1-6-алкил, -CHF₂, -CF₃, -OR⁵⁴, -NR⁵⁴R⁵⁵, -SR⁵⁴, -NR⁵⁴S(O)₂R⁵⁵, -S(O)₂NR⁵⁴R⁵⁵, -S(O)NR⁵⁴R⁵⁵, -S(O)R⁵⁴, -S(O)₂R⁵⁴, -C(O)NR⁵⁴R⁵⁵, -OC(O)NR⁵⁴R⁵⁵, -NR⁵⁴C(O)R⁵⁵, -CH₂C(O)NR⁵⁴R⁵⁵, -CH₂C(O)OR⁵⁴, -OCH₂C(O)NR⁵⁴R⁵⁵, -CH₂OR⁵⁴, -CH₂NR⁵⁴R⁵⁵ и -C(O)OR⁵⁴; или C_2-6-алкенил и C_2-6-алкинил, которые необязательно могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из -CN, -CF₃, -OCF₃, -OR⁵⁴, -NR⁵⁴R⁵⁵ и C_1-6-алкила, где R⁵⁴ и R⁵⁵ независимо означают водород, C_1-6-алкил, C_1-6-алкиларилен-, C_1-6-алкилгетероарилен-, арил-C_1-6-алкилен-, гетероарил-C_1-6-алкилен-, гетероарил или арил; или

R⁵⁴ и R⁵⁵ в том случае, когда они связаны с одним и тем же атомом азота, вместе с указанным атомом азота могут образовывать 3-8-членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее один или два дополнительных гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, и необязательно содержащее одну или две двойных связи.

Вариант A126. Соединение согласно варианту A125, где R⁴⁰, R⁴¹ и R⁴² независимо означают галоген, -CN, C_1-6-алкил, -CF₃, -OR⁵⁴, -NR⁵⁴R⁵⁵, -SR⁵⁴, -NR⁵⁴S(O)₂R⁵⁵, -S(O)R⁵⁴, -S(O)₂R⁵⁴, -CH₂C(O)OR⁵⁴, -CH₂OR⁵⁴, -CH₂NR⁵⁴R⁵⁵ и -C(O)OR⁵⁴; где R⁵⁴ и R⁵⁵ независимо означают водород, C_1-6-алкил, C_1-6-алкиларилен-, C_1-6-алкилгетероарилен-, арил-C_1-6-алкилен-, гетероарил-C_1-6-алкилен-, гетероарил или арил; или

R⁵⁴ и R⁵⁵ в том случае, когда они связаны с одним и тем же атомом азота, вместе с указанным атомом азота могут образовывать 3-8-членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее один или два дополнительных гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, и необязательно содержащее одну или две двойных связи.

Вариант A127. Соединение согласно варианту A126, где R⁴⁰, R⁴¹ и R⁴² независимо означают галоген или -OR⁵⁴; где R⁵⁴ означает водород, C_1-6-алкил, C_1-6-алкиларилен, C_1-6-алкилгетероарилен-, арил-C_1-6-алкилен-, гетероарил-C_1-6-алкилен-, гетероарил или арил.

Вариант A128. Соединение согласно варианту A126, где R⁵⁴ и R⁵⁵ независимо означают водород или C_1-6-алкил, C_1-6-алкил-C_3-10-арилен-, C_1-6-алкил-C_3-10-гетероарилен-, C_3-10-арил-C_1-6-алкилен-, C_3-10-гетероарил-C_1-6-алкилен-, C_3-10-гетероарил или C_3-10-арил.

Вариант A129. Соединение согласно варианту A128, где R⁵⁴ и R⁵⁵ независимо являются водородом или C_1-6-алкилом.

Вариант A130. Соединение согласно варианту A129, где R⁵⁴ является водородом.

Вариант A131. Соединение согласно варианту A129 или варианту A130, где R⁵⁵ является водородом.

Вариант A132. Соединение согласно варианту A127, где R⁵⁴ является метилом.

Вариант A133. Соединение согласно любому из вариантов A1-A98, где G¹ означает арил или гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями R⁴⁰, R⁴¹ и R⁴², где R⁴⁰, R⁴¹ и R⁴² имеют значения, определенные в варианте A1.

Вариант A134. Соединение согласно варианту A133, где G¹ означает C_3-10-арил или C_3-10-гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями R⁴⁰, R⁴¹ и R⁴², где R⁴⁰, R⁴¹ и R⁴² имеют значения, определенные в варианте A1.

Вариант A135. Соединение согласно варианту A133, где G¹ означает арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями R⁴⁰, R⁴¹ и R⁴², где R⁴⁰, R⁴¹ и R⁴² имеют значения, определенные в варианте A1.

Вариант A136. Соединение согласно варианту A135, где G¹ означает C_3-10-арил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями R⁴⁰, R⁴¹ и R⁴², где R⁴⁰, R⁴¹ и R⁴² имеют значения, определенные в варианте A1.

Вариант A137. Соединение согласно варианту A136, где G1 является фенилом, необязательно замещенным одним или несколькими заместителями R⁴⁰, R⁴¹ и R⁴², где R⁴⁰, R⁴¹ и R⁴² имеют значения, определенные в варианте A1.

Вариант A138. Соединение согласно любому из вариантов A133-A137, где R⁴⁰, R⁴¹ и R⁴² независимо означат галоген, -CN, -NO₂, C_1-6-алкил, -CHF₂, -CF₃, -OR⁵⁴, -NR⁵⁴R⁵⁵, -SR⁵⁴, -NR⁵⁴S(O)₂R⁵⁵, -S(O)₂NR⁵⁴R⁵⁵, -S(O)R⁵⁴R⁵⁵, -S(O)R⁵⁴, -S(O)₂R⁵⁴, -C(O)NR⁵⁴R⁵⁵, -OC(O)NR⁵⁴R⁵⁵, -NR⁵⁴C(O)R⁵⁵, -CH₂C(O)NR⁵⁴R⁵⁵, -CH₂C(O)OR⁵⁴, -OCH₂C(O)NR⁵⁴R⁵⁵, -CH₂OR⁵⁴, -CH₂NR⁵⁴R⁵⁵ и -C(O)OR⁵⁴; или C_2-6-алкенил и C_2-6-алкинил, которые необязательно могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из -CN, -CF₃, -OCF₃, -OR⁵⁴, -NR⁵⁴R⁵⁵ и C1-6-алкила, где R⁵⁴ и R⁵⁵ независимо означают водород, C_1-6-алкил, C_1-6-алкиларилен-, C_1-6-алкилгетероарилен-, арил-C_1-6-алкилен-, гетероарил-C_1-6-алкилен-, гетероарил или арил; или

R⁵⁴ и R⁵⁵ в том случае, когда они связаны с одним и тем же атомом азота, вместе с указанным атомом азота могут образовывать 3-8-членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее один или два дополнительных гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, и необязательно содержащее одну или две двойных связи.

Вариант A139. Соединение согласно варианту A138, где R⁴⁰, R⁴¹ и R⁴² независимо означают галоген, -CN, C_1-6-алкил, -CF₃, -OR⁵⁴, -NR⁵⁴R⁵⁵, -SR⁵⁴, -NR⁵⁴S(O)₂R⁵⁵, -S(O)R⁵⁴, -S(O)₂R⁵⁴, -CH₂C(O)OR⁵⁴, -CH₂OR⁵⁴, -CH₂NR⁵⁴R⁵⁵ и -C(O)OR⁵⁴; где R⁵⁴ и R⁵⁵ независимо означают водород, C_1-6-алкил, C_1-6-алкиларилен-, C_1-6-алкилгетероарилен-, арил-C_1-6-алкилен-, гетероарил-C_1-6-алкилен-, гетероарил или арил; или

R⁵⁴ и R⁵⁵ в том случае, когда они связаны с одним и тем же атомом азота, вместе с указанным атомом азота могут образовывать 3-8-членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее один или два дополнительных гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, и необязательно содержащее одну или две двойных связи.

Вариант A140. Соединение согласно варианту A139, где R⁴⁰, R⁴¹ и R⁴² независимо означают галоген или -OR⁵⁴, где R⁵⁴ означает водород, C_1-6-алкил, C_1-6-алкиларилен-, C_1-6-алкилгетероарилен-, арил-C_1-6-алкилен-, гетероарил-C_1-6-алкилен-, гетероарил или арил.

Вариант A141. Соединение согласно любому из вариантов A138-A139, где R⁵⁴ и R⁵⁵ независимо означают водород или C_1-6-алкил, C_1-6-алкил-C_3-10-арилен-, C_1-6-алкил-C_3-10-гетероарилен-, C_3-10-арил-C_1-6-алкилен-, C_3-10-гетероарил-C_1-6-алкилен-, C_3-10-гетероарил или C_3-10-арил.

Вариант A142. Соединение согласно варианту A141, где R⁵⁴ и R⁵⁵ независимо являются водородом или C_1-6-алкилом.

Вариант A143. Соединение согласно варианту A142, где R⁵⁴ является водородом.

Вариант A144. Соединение согласно варианту A142 или варианту A143, где R⁵⁵ является водородом.

Вариант A145. Соединение согласно варианту A140, где R⁵⁴ является метилом.

Вариант A146. Соединение согласно варианту A135, где G¹ означает

где R⁵⁶, R⁵⁷, R⁵⁸, R⁵⁹ и R⁶⁰ независимо означают водород или галоген, -CN, -NO₂, C_1-6-алкил, -CHF₂, -CF₃, -OCF₃, -OCHF₂, -OCH₂CF₃, -OCF₂CHF₂, -S(O)₂CF₃, -SCF₃, -OR⁶¹, -NR⁶¹R⁶², -SR⁶¹, -NR⁶¹S(O)₂R⁶², -S(O)₂NR⁶¹R⁶², -S(O)NR⁶¹R⁶², -S(O)R⁶¹, -S(O)₂R⁶¹, -C(O)NR⁶¹R⁶², -OC(O)NR⁶¹R⁶², -NR⁶¹C(O)R⁶², -CH₂C(O)NR⁶¹R⁶², -CH₂C(O)OR⁶¹, -OCH₂C(O)NR⁶¹R⁶², -CH₂OR⁶¹, -CH₂NR⁶¹R⁶², -OC(O)R⁶¹, -C(O)R⁶¹ и -C(O)OR⁶¹; или C_2-6-алкенил и C_2-6-алкинил, которые необязательно могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из -CN, -CF₃, -OCF₃, -OR⁶¹, -NR⁶¹R⁶² и C_1-6-алкила; C_3-10-циклоалкил, C_4-8-циклоалкенил, гетероциклил, C_3-10-циклоалкил-C_1-6-алкилен-, C_3-10-циклоалкил-C_1-6-алкокси-, C_3-10-циклоалкилоксигруппу, C_3-10-циклоалкил-C_1-6-алкилтио-, C_3-10-циклоалкилтиогруппу, C_3-10-циклоалкил-C_2-6-алкенилен-, C_3-10-циклоалкил-C_2-6-алкинилен-, C_4-8-циклоалкенил-C_1-6-алкилен-, C_4-8-циклоалкенил-C_2-6-алкенилен-, C_4-8-циклоалкенил-C_2-6-алкинилен-, гетероциклил-C_1-6-алкилен-, гетероциклил-C_2-6-алкенилен-, гетероциклил-C_2-6-алкинилен; или арил, арилоксигруппу, арилоксикарбонил, ароил, арил-C_1-6-алкокси-, арил-C_1-6-алкилен-, арил-C_2-6-алкенилен, арил-C_2-6-алкинилен-, гетероарил, гетероарил-C_1-6-алкилен-, гетероарил-C_2-6-алкенилен- и гетероарил-C_2-6-алкинилен-, арильные и гетероарильные остатки которых необязательно могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, -C(O)OR⁶¹, -CN, -CF₃, -OCF₃, -NO₂, -OR⁶¹, -NR⁶¹R⁶² или C_1-6-алкила, где R⁶¹ и R⁶² независимо означают водород, C_1-6-алкил, C_1-6-алкиларилен-, C_1-6-алкилгетероарилен-, арил-C_1-6-алкилен-, гетероарил-C_1-6-алкилен, гетероарил или арил; или

R⁶¹ и R⁶² в том случае, когда они связаны с одним и тем же атомом азота, вместе с указанным атомом азота могут образовывать 3-8-членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее один или два дополнительных гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, и необязательно содержащее одну или две двойных связи.

Вариант A147. Соединение согласно варианту A146, где R⁵⁶, R⁵⁷, R⁵⁸, R⁵⁹ и R⁶⁰ независимо означают галоген, -CN, -NO₂, C_1-6-алкил, -CHF₂, -CF₃, -OR⁶¹, -NR⁶¹R⁶², -SR⁶¹, -NR⁶¹S(O)₂R⁶², -S(O)₂NR⁶¹R⁶², -S(O)NR⁶¹R⁶², -S(O)R⁶¹, -S(O)₂R⁶¹, -C(O)NR⁶¹R⁶², -OC(O)NR⁶¹R⁶², -NR⁶¹C(O)R⁶², -CH₂C(O)NR⁶¹R⁶², -CH₂C(O)OR⁶¹, -OCH₂C(O)NR⁶¹R⁶², -CH₂OR⁶¹, -CH₂NR⁶¹R⁶² и -C(O)OR⁶¹; или C_2-6-алкенил и C_2-6-алкинил, которые необязательно могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из -CN, -CF₃, -OCF₃, -OR⁶¹, -NR⁶¹R⁶² и C_1-6-алкила, где R⁶¹ и R⁶² независимо означают водород, C_1-6-алкил, C_1-6-алкиларилен-, C_1-6-алкилгетероарилен-, арил-C_1-6-алкилен-, гетероарил-C_1-6-алкилен, гетероарил или арил; или

R⁶¹ и R⁶² в том случае, когда они связаны с одним и тем же атомом азота, вместе с указанным атомом азота могут образовывать 3-8-членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее один или два дополнительных гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, и необязательно содержащее одну или две двойных связи.

Вариант A148. Соединение согласно варианту A146 или варианту A147, где R⁵⁶ или R⁵⁷ означает -OR⁶¹.

Вариант A149. Соединение согласно варианту A148, где R⁶¹ является метилом.

Вариант A150. Соединение согласно варианту A147, где R⁶¹ и R⁶² независимо означают водород или C_1-6-алкил, C_1-6-алкил-C_3-10-арилен-, C_1-6-алкил-C_3-10-гетероарилен-, C_3-10-арил-C_1-6-алкилен-, C_3-10-гетероарил-C_1-6-алкилен-, C_3-10-гетероарил или C_3-10-арил.

Вариант A151. Соединение согласно варианту A150, где R⁶¹ и R⁶² независимо означают водород или C_1-6-алкил.

Вариант A152. Соединение согласно варианту A151, где R⁶¹ является водородом.

Вариант A153. Соединение согласно варианту A151 или варианту A152, где R⁶² является водородом.

Вариант A154. Соединение согласно любому из вариантов A146-A153, где по меньшей мере один из R⁵⁶, R⁵⁷, R⁵⁸, R⁵⁹ и R⁶⁰ является водородом.

Вариант A155. Соединение согласно варианту A154, где по меньшей мере два из R²³, R²⁴, R²⁵ и R²⁶ являются водородом.

Вариант A156. Соединение согласно варианту A155, где по меньшей мере три из R²³, R²⁴, R²⁵ и R²⁶ являются водородом.

Вариант A157. Соединение согласно любому из вариантов A1-A156, где L² означает прямую связь, C_1-6-алкилен, C_2-6-алкенилен, C_2-6-алкинилен, -N-R²⁰-, -C_1-6-алкилен-N(R²⁰)-, -C_2-6-алкенилен-N(R²⁰)- или -C_2-6-алкинилен-N(R²⁰)-, где R²⁰ имеет значение, определенное в варианте A1.

Вариант A158. Соединение согласно любому из вариантов A1-A153, где L² означает -N-R²⁰-, -алкилен-N(R²⁰)-, -алкенилен-N(R²⁰)- или -алкинилен-N(R²⁰)-, где R²⁰ имеет значение, определенное в варианте A1.

Вариант A159. Соединение согласно варианту A157 или варианту A158, где L² означает -N-R²⁰-, -C_1-6-алкилен-N(R²⁰)-, -C_2-6-алкенилен-N(R²⁰)- или -C_2-6-алкинилен-N(R²⁰)-, где R²⁰ имеет значение, определенное в варианте A1.

Вариант A160. Соединение согласно варианту A159, где L² означает -N-R²⁰-, где R²⁰ имеет значение, определенное в варианте A1.

Вариант A161. Соединение согласно варианту A157, где L² означает прямую связь.

Вариант A162. Соединение согласно любому из вариантов A1-A160, где R²⁰ является водородом, или

R²⁰ означает C_1-6-алкил, C_2-6-алкенил, C_2-6-алкинил, C_3-10-циклоалкил-W³-, C_3-10-гетероциклил-W³-, C_3-10-арил-W³- или C_4-10-гетероарил-W³-, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями R³⁰, R³¹ и R³², где W³, R³⁰, R³¹ и R³² имеют значения, определенные в варианте A1.

Вариант A163. Соединение согласно варианту A162, где W³ означает алкилен.

Вариант A164. Соединение согласно варианту A163, где W³ означает C_2-6-алкилен.

Вариант A165. Соединение согласно варианту A162, где W³ означает прямую связь.

Вариант A166. Соединение согласно любому из вариантов A1-A160, где R²⁰ означает водород, C_1-6-алкил, C_2-6-алкенил или C_2-6-алкинил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями R³⁰, R³¹ и R³², где R³⁰, R³¹ и R³² имеют значения, определенные в варианте A1.

Вариант A167. Соединение согласно любому из вариантов A162-A166, где R²⁰ является водородом, или

R²⁰ означает C_1-6-алкил, C_1-6-алкенил или C_1-6-алкинил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями R³⁰, R³¹ и R³², где R³⁰, R³¹ и R³² имеют значения, определенные в варианте A1.

Вариант A168. Соединение согласно любому из вариантов A1-A167, где R³⁰, R³¹ и R³² независимо выбраны из -CHF₂, -CF₃, -OCF₃, -OCHF₂, -OCH₂CF₃, -OCF₂CHF₂, -S(O)₂CF₃, -SCF₃, -OR⁵², -NR⁵²R⁵³, -SR⁵², -NR⁵²S(O)₂R⁵³, -S(O)₂NR⁵²R⁵³, -S(O)NR⁵²R⁵³, -S(O)R⁵², -S(O)₂R⁵², -C(O)NR⁵²R⁵³, -OC(O)NR⁵²R⁵³, -NR⁵²C(O)R⁵³, -CH₂C(O)NR⁵²R⁵³, -OCH₂C(O)NR⁵²R⁵³, -CH₂OR⁵², -CH₂NR⁵²R⁵³, -OC(O)R⁵², -C(O)R⁵² и -C(O)OR⁵², где R⁵² и R⁵³ имеют значения, определенные в варианте A1.

Вариант A169. Соединение согласно варианту A168, где R⁵² и R⁵³ в том случае, когда они связаны с одним и тем же атомом азота, вместе с указанным атомом азота могут образовывать 3-8-членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее один или два дополнительных гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, и необязательно содержащее одну или две двойных связи.

Вариант A170. Соединение согласно любому из вариантов A1-A168, где R⁵² и R⁵³ независимо означают водород, C_1-6-алкил, арил-C_1-6-алкилен-, гетероарил-C_1-6-алкилен-, гетероарил или арил.

Вариант A171. Соединение согласно варианту A170, где R⁵² и R⁵³ независимо означают водород, C_1-6-алкил, арил-C_1-6-алкилен- или арил.

Вариант A172. Соединение согласно варианту A171, где R⁵² и R⁵³ независимо означают водород или C_1-6-алкил.

Вариант A173. Соединение согласно варианту A172, где R⁵² является водородом.

Вариант A174. Соединение согласно варианту A172 или варианту A173, где R⁵³ является водородом.

Вариант A175. Соединение согласно варианту A167, где R²⁰ является водородом.

Вариант A176. Соединение согласно любому из вариантов A1-A175, где L³ означает -C(O)-, -C(O)-C(O)- или -C(O)CH₂C(O)-.

Вариант A177. Соединение согласно варианту A176, где L³ означает -C(O)-.

Вариант A178. Соединение согласно варианту A176, где L³ означает -C(O)-C(O)-.

Вариант A179. Соединение согласно варианту A176, где L³ означает -C(O)CH₂C(O)-.

Вариант A180. Соединение согласно любому из вариантов A1-A179, где R¹ является водородом, или

R¹ означает C_1-6-алкил, C_2-6-алкенил, C_2-6-алкинил, C_3-10-циклоалкил-W⁴-, C_3-10-гетероциклил-W⁴-, C_3-10-арил-W⁴- или C_4-10-гетероарил-W⁴-, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями R³³, R³⁴ и R³⁵, где W⁴, R³³, R³⁴ и R³⁵ имеют значения, определенные в варианте A1.

Вариант A181. Соединение согласно варианту A180, где W⁴ означает алкилен.

Вариант A182. Соединение согласно варианту A181, где W⁴ означает C_2-6-алкилен.

Вариант A183. Соединение согласно варианту A180, где W⁴ означает прямую связь.

Вариант A184. Соединение согласно любому из вариантов A1-A176, где R¹ означает водород, C_1-6-алкил, C_2-6-алкенил или C_2-6-алкинил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями R³³, R³⁴ и R³⁵, где R³³, R³⁴ и R³⁵ имеют значения, определенные в варианте A1.

Вариант A185. Соединение согласно любому из вариантов A180-A184, где R¹ означает водород, C_1-6-алкил, C_2-6-алкенил или C_2-6-алкинил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями R³³, R³⁴ и R³⁵, где R³³, R³⁴ и R³⁵ имеют значения, определенные в варианте A1.

Вариант A186. Соединение согласно варианту A185, где R¹ означает водород или C_1-6-алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями R³³, R³⁴ и R³⁵, где R³³, R³⁴ и R³⁵ имеют значения, определенные в варианте A1.

Вариант A187. Соединение согласно любому из вариантов A1-A186, где R³³, R³⁴ и R³⁵ независимо выбраны из -CHF₂, -CF₃, -OCF₃, -OCHF₂, -OCH₂CF₃, -OCF₂CHF₂, -S(O)₂CF₃, -SCF₃, -OR⁵², -NR⁵²R⁵³, -SR⁵², -NR⁵²S(O)₂R⁵³, -S(O)₂NR⁵²R⁵³, -S(O)NR⁵²R⁵³, -S(O)R⁵², -S(O)₂R⁵², -C(O)NR⁵²R⁵³, -OC(O)NR⁵²R⁵³, -NR⁵²C(O)R⁵³, -CH₂C(O)NR⁵²R⁵³, -OCH₂C(O)NR⁵²R⁵³, -CH₂OR⁵², -CH₂NR⁵²R⁵³, -OC(O)R⁵², -C(O)R⁵² и -C(O)OR⁵², где R⁵² и R⁵³ имеют значения, определенные в варианте A1.

Вариант A188. Соединение согласно варианту A186, где R⁵² и R⁵³ в том случае, когда они связаны с одним и тем же атомом азота, вместе с указанным атомом азота могут образовывать 3-8-членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее один или два дополнительных гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, и необязательно содержащее одну или две двойных связи.

Вариант A189. Соединение согласно варианту A186, где R⁵² и R⁵³ независимо означают водород, C_1-6-алкил, арил-C_1-6-алкилен-, гетероарил-C_1-6-алкилен-, гетероарил или арил.

Вариант A190. Соединение согласно варианту A189, где R⁵² и R⁵³ независимо означают водород, C_1-6-алкил, арил-C_1-6-алкилен- или арил.

Вариант A191. Соединение согласно варианту A190, где R⁵² и R⁵³ независимо являются водородом или C_1-6-алкилом.

Вариант A192. Соединение согласно варианту A191, где R⁵² является водородом.

Вариант A193. Соединение согласно варианту A191 или варианту A192, где R⁵³ является водородом.

Вариант A194. Соединение согласно варианту A186, где R¹ является водородом.

Вариант A195. Соединение согласно любому из вариантов A1-A194, где G² означает гетероарил, конденсированный гетероциклилгетероарил или конденсированный циклоалкилгетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями R⁴³, R⁴⁴ и R⁴⁵, где указанная гетероарильная группа имеет атом азота, расположенный рядом с атомом, связывающим G² с -N(R¹)-, и где R⁴³, R⁴⁴ и R⁴⁵ имеют значения, определенные в варианте A1.

Вариант A196. Соединение согласно варианту A195, где G² означает конденсированный циклоалкилгетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями R⁴³, R⁴⁴ и R⁴⁵, где указанная гетероарильная группа имеет атом азота, расположенный рядом с атомом, связывающим G² с -N(R¹)-, и где R⁴³, R⁴⁴ и R⁴⁵ имеют значения, определенные в варианте A1.

Вариант A197. Соединение согласно варианту A196, где G² означает конденсированный циклоалкилтиазолил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями R⁴³, R⁴⁴ и R⁴⁵, и где R⁴³, R⁴⁴ и R⁴⁵ имеют значения, определенные в варианте A1.

Вариант A198. Соединение согласно варианту A197, где G² означает конденсированный циклоалкилтиазолил, необязательно замещенный -COOH.

Вариант A199. Соединение согласно варианту A195, где G² означает гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями R⁴³, R⁴⁴ и R⁴⁵, где указанная гетероарильная группа имеет атом азота, расположенный рядом с атомом, связывающим G² с -N(R¹)-, и где R⁴³, R⁴⁴ и R⁴⁵ имеют значения, определенные в варианте A1.

Вариант A200. Соединение согласно варианту A199, где G² означает фуранил, тиенил, тиофенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, тиазолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, изотиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиразинил, пиримидинил, хинолинил, изохинолинил, бензофуранил, бензотиофенил, индолил или индазолил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями R⁴³, R⁴⁴ и R⁴⁵, где R⁴³, R⁴⁴ и R⁴⁵ имеют значения, определенные в варианте A1.

Вариант A201. Соединение согласно варианту A200, где G² означает тиазолил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями R⁴³, R⁴⁴ и R⁴⁵, где R⁴³, R⁴⁴ и R⁴⁵ имеют значения, определенные в варианте A1.

Вариант A202. Соединение согласно варианту A201, где G² означает

где R⁴³ и R⁴⁴ имеют значения, определенные в варианте A1.

Вариант A203. Соединение согласно варианту A202, где G² означает

где R⁴³ имеет значение, определенное в варианте A1.

Вариант A204. Соединение согласно варианту A202, где G² означает

где R⁴³ и R⁴⁴ имеют значения, определенные в варианте A1.

Вариант A205. Соединение согласно варианту A200, где G² означает

где R⁴³ имеет значение, определенное в варианте A1.

Вариант A206. Соединение согласно варианту A202, где G² означает

где R⁴⁴ имеет значение, определенное в варианте A1.

Вариант A207. Соединение согласно любому из вариантов A1-A206, где R⁴³, R⁴⁴ и R⁴⁵ независимо выбраны из -CN, -NO₂, -SCF₃, -OR⁵⁴, -NR⁵⁴R⁵⁵, -SR⁵⁴, -S(O)₂NR⁵⁴R⁵⁵, -S(O)NR⁵⁴R⁵⁵, -S(O)R⁵⁴, -S(O)₂R⁵⁴, -C(O)NR⁵⁴R⁵⁵, -OC(O)NR⁵⁴R⁵⁵, -NR⁵⁴C(O)R⁵⁵, галогена, -S-C_1-6-алкилен-OR⁵⁴, -S(O)₂-C_1-6-алкилен-OR⁵⁴, -C_1-6-алкилен-S-R⁵⁴, -C_1-6-алкилен-S(O)R⁵⁴, -C_1-6-алкилен-S(O)₂R⁵⁴, -C_1-6-алкилен-N(R⁵⁴)S(O)₂R⁵⁵, -N(R⁵⁴)S(O)₂R⁵⁵, -C_1-6-алкилен-C(O)NR⁵⁴R⁵⁵, -C_1-6-алкилен-N(R⁵⁴)C(O)R⁵⁵, -N(R⁵⁴)C(O)R⁵⁵, -C_1-6-алкилен-N(R⁵⁴)C(O)NR⁵⁵R⁵⁶, C_1-6-алкилен-NHC(=NR⁵⁴)NR⁵⁵R⁵⁶, -C_1-6-алкилен-N(R⁵⁴)C(O)OR⁵⁵, -N(R⁵⁴)C(O)OR⁵⁵, -C_1-6-алкилен-C(O)OR⁵⁴, -OCH₂C(O)NR⁵⁴R⁵⁵, -O(CH₂)_1-3OR⁵⁴, -C_1-6-алкилен-O-R⁵⁴, -C_1-6-алкилен-C(O)R⁵⁴, -C_1-6-алкилен-NR⁵⁴R⁵⁵, -C_1-6-алкилен=N-O-R⁵⁴, -C_1-6-алкилен-N(R⁵⁴)S(O)₂NR⁵⁵R⁵⁶, -N(R⁵⁴)S(O)₂NR⁵⁵R⁵⁶, -N(R⁵⁴)S(O)₂NR⁵⁵R⁵⁶, -OC(O)R⁵⁴, -C(O)N(R⁵⁴)S(O)₂R⁵⁵, -C_1-6-алкилен-C(R⁵⁴)=N-OR⁵⁵, -NHC(=NR⁵⁴)NR⁵⁵R⁵⁶, -C_1-6-алкилен-N=C(N(R⁵⁴R⁵⁵))₂, -N=C(N(R⁵⁴R⁵⁵))₂, -C(O)R⁵⁴ и -C(O)OR⁵⁴; или C_1-6-алкила или C_2-6-алкенила, каждый из которых необязательно может быть замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, R⁵⁴, -CN, -CF₃, -OCF₃, -OR⁵⁴, -C(O)OR⁵⁴, -NR⁵⁴R⁵⁵ и C_1-6-алкила; или C_3-10-циклоалкила, гетероциклила, C_3-10-циклоалкил-C_1-6-алкилена-, C_3-10-циклоалкил-C_1-6-алкоксигруппы, C_3-10-циклоалкилоксигруппы, гетероциклил-C_1-6-алкилена-, остатки гетероциклила которых необязательно могут быть замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R⁷⁰; или

арила, арилоксигруппы, арил-C_1-6-алкокси-, арил-C_1-6-алкилена-, гетероарила, гетероарил-C_1-6-алкилена-, арильные и гетероарильные остатки которых необязательно могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, -C(O)OR⁵⁴, -CN, -CF₃, -OCF₃, -NO₂, -OR⁵⁴, -NR⁵⁴R⁵⁵ или C_1-6-алкила, где R⁵⁴, R⁵⁵ и R⁵⁶ имеют значения, определенные в варианте A1.

Вариант A208. Соединение согласно варианту A207, где R⁴³, R⁴⁴ и R⁴⁵ независимо выбраны из -OR⁵⁴, -NR⁵⁴R⁵⁵, -SR⁵⁴, -S(O)R⁵⁴, -S(O)₂R⁵⁴, -C(O)NR⁵⁴R⁵⁵, галогена, -S-C_1-6-алкилен-OR⁵⁴, -C_1-6-алкилен-S-R⁵⁴, -C_1-6-алкилен-S(O)R⁵⁴, -C_1-6-алкилен-S(O)₂R⁵⁴, -C_1-6-алкилен-N(R⁵⁴)S(O)₂R₅₅, -C_1-6-алкилен-C(O)NR⁵⁴R⁵⁵, -C_1-6-алкилен-N(R⁵⁴)C(O)R⁵⁵, -C_1-6-алкилен-N(R⁵⁴)C(O)NR⁵⁵R⁵⁶, C_1-6-алкилен-NHC(=NR⁵⁴)NR⁵⁵R⁵⁶, -C_1-6-алкилен-N(R⁵⁴)C(O)OR⁵⁵, -C_1-6-алкилен-C(O)OR⁵⁴, -C_1-6-алкилен-O-R⁵⁴, -C_1-6-алкилен-C(O)R⁵⁴, -C_1-6-алкилен-NR⁵⁴R⁵⁵, -C_1-6-алкилен=N-O-R⁵⁴, -C_1-6-алкилен-N=C(N(R⁵⁴R⁵⁵))₂, -N=C(N(R⁵⁴R⁵⁵))₂, -C(O)R⁵⁴ и -C(O)OR⁵⁴; или C_1-6-алкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, R⁵⁴, -CN, -CF₃, -OCF₃, -OR⁵⁴, -C(O)OR⁵⁴, -NR⁵⁴R⁵⁵ и C_1-6-алкила; или

гетероциклила или гетероциклил-C_1-6-алкилена-, остатки гетероциклила которых необязательно могут быть замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R⁷⁰; или

арила, арил-C_1-6-алкилена-, гетероарила, гетероарил-C_1-6-алкилена-, арильные и гетероарильные остатки которых необязательно могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, -C(O)OR⁵⁴, -CN, -CF₃, -OCF₃, -NO₂, -OR⁵⁴, -NR⁵⁴R⁵⁵ или C_1-6-алкила, где R⁵⁴, R⁵⁵, R⁵⁶ и R⁷⁰ имеют значения, определенные в варианте A1.

Вариант A209. Соединение согласно варианту A208, где R⁴³, R⁴⁴ и R⁴⁵ независимо выбраны из -SR⁵⁴, -S(O)R⁵⁴, -S(O)₂R⁵⁴, галогена, -C_1-6-алкилен-S-R⁵⁴, -C_1-6-алкилен-S(O)R⁵⁴, -C_1-6-алкилен-S(O)₂R⁵⁴, -C_1-6-алкилен-N(R⁵⁴)C(O)OR⁵⁵, -C_1-6-алкилен-C(O)OR⁵⁴, -C_1-6-алкилен-O-R⁵⁴, -C_1-6-алкилен-NR⁵⁴R⁵⁵, -C^1-6-алкилен-C(O)R⁵⁴, -C(O)⁵⁴ и -C(O)OR⁵⁴; или C_1-6-алкила, необязательно замещенного одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из галогена, R⁵⁴, -CN, -CF₃, -OCF₃, -OR⁵⁴, -C(O)OR⁵⁴, -NR⁵⁴R⁵⁵ и C_1-6-алкила; или

гетероциклила или гетероциклил-C_1-6-алкилена-, остатки гетероциклила которых необязательно могут быть замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R⁷⁰; или

гетероарила или гетероарил-C_1-6-алкилена-, арильные и гетероарильные остатки которых необязательно могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, -C(O)OR⁵⁴, -CN, -CF₃, -OCF₃, -NO₂, -OR⁵⁴, -NR⁵⁴R⁵⁵ или C1-6-алкила, где R⁵⁴, R⁵⁵, R⁵⁶ и R⁷⁰ имеют значения, определенные в варианте A1.

Вариант A210. Соединение согласно варианту A209, где R⁴³, R⁴⁴ и R⁴⁵ независимо выбраны из -SR⁵⁴, -S(O)₂R⁵⁴, галогена, -C_1-6-алкилен-C(O)OR⁵⁴, и -C(O)OR⁵⁴; или

гетероциклила или гетероциклил-C_1-6-алкилена-, остатки гетероциклила которых необязательно могут быть замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R⁷⁰; или

гетероарила или гетероарил-C_1-6-алкилена-, гетероарильные остатки которых необязательно могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, -C(O)OR⁵⁴, -CN, -CF₃, -OCF₃, -NO₂, -OR⁵⁴, -NR⁵⁴R⁵⁵ или C_1-6-алкила, где R⁵⁴, R⁵⁵, R⁵⁶ и R⁷⁰ имеют значения, определенные в варианте A1.

Вариант A211. Соединение согласно варианту A210, где R⁴³, R⁴⁴ и R⁴⁵ независимо выбраны из -SR⁵⁴, -S(O)₂R⁵⁴, галогена, -C_1-6-алкилен-C(O)OR⁵⁴ и -C(O)OR⁵⁴; или

гетероциклил-C_1-6-алкилена-, где гетероциклил выбран из имидазолила, пиперидила, пиперазинила и морфолинила, и остатки гетероциклила в котором необязательно могут быть замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R⁷⁰; или

гетероарила или гетероарил-C_1-6-алкилена-, где гетероарил выбран из тиазолила, триазолила или тетразолила, и гетероарильные остатки которых необязательно могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, -C(O)OR⁵⁴, -CN, -CF₃, -OCF₃, -NO₂, -OR⁵⁴, -NR⁵⁴R⁵⁵ или C_1-6-алкила, где R⁵⁴, R⁵⁵, R⁵⁶ и R⁷⁰ имеют значения, определенные в варианте A1.

Вариант A212. Соединение согласно варианту A209, где R⁴³, R⁴⁴ и R⁴⁵ независимо выбраны из -C_1-6-алкилен-S-R⁵⁴, -C_1-6-алкилен-O-R⁵⁴, -C_1-6-алкилен-S(O)₂R⁵⁴ или -C_1-6-алкилен-NR⁵⁴R⁵⁵, где R⁵⁴ и R⁵⁵ имеют значения, определенные в варианте A1.

Вариант A213. Соединение согласно варианту A209, где R⁴³ означает -C_1-6-алкилен-S-R⁵⁴, где R⁵⁴ имеет значение, определенное в варианте A1.

Вариант A214. R⁴³ означает -C_1-6-алкилен-O-R⁵⁴, где R⁵⁴ имеет значение, определенное в варианте A1.

Вариант A215. R⁴³ означает -C_1-6-алкилен-NR⁵⁴R⁵⁵, где R⁵⁴ и R⁵⁵ имеют значения, определенные в варианте A1.

Вариант A216. R⁴³ означает -C_1-6-алкилен-S(O)₂R⁵⁴, где R⁵⁴ имеет значение, определенное в варианте A1.

Вариант A217. Соединение согласно любому из вариантов A207-A210, где R⁴³ означает гетероарил или гетероарил-C_1-6-алкилен-, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, -C(O)OR⁵⁴, -CN, -CF₃, -OCF₃, -NO₂, -OR⁵⁴, -NR⁵⁴R⁵⁵ или C_1-6-алкила, где R⁵⁴ и R⁵⁵ имеют значения, определенные в варианте A1.

Вариант A218. Соединение согласно варианту A217, где R⁴³ означает гетероарил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, -C(O)OR⁵⁴, -CN, CF₃, -OCF₃, -NO₂, -OR⁵⁴, -NR⁵⁴R⁵⁵ или C_1-6-алкила, где R⁵⁴ и R⁵⁵ имеют значения, определенные в варианте A1.

Вариант A219. Соединение согласно варианту A217, где R⁴³ означает гетероарил-C_1-6-алкилен-, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, -C(O)OR⁵⁴, -CN, -CF₃, -OCF₃, -NO₂, -OR⁵⁴, -NR⁵⁴R⁵⁵ или C_1-6-алкила, где R⁵⁴ и R⁵⁵ имеют значения, определенные в варианте A1.

Вариант A220. Соединение согласно любому из вариантов A207-A211, где R⁷⁰ означает =O, метил или C(O)OR⁷⁵.

Вариант A221. Соединение согласно любому из вариантов A207-A211, где R⁷⁰ означает -C(O)OH.

Вариант A222. Соединение согласно любому из вариантов A207-A211, где R⁷⁰ означает -(CH₂)_1-3C(O)OH.

Вариант A223. Соединение согласно любому из вариантов A207-A211, где R⁷⁰ означает -S(O)₂CH₃.

Вариант A224. Соединение согласно варианту A211, где R⁴³ означает -C_1-6-алкилен-C(O)OR⁵⁴.

Вариант A225. Соединение согласно варианту A224, где R⁴³ означает -CH₂-C(O)OR⁵⁴.

Вариант A226. Соединение согласно варианту A211, где R⁴⁴ означает -SR⁵⁴.

Вариант A227. Соединение согласно варианту A211, где R⁴⁴ означает -S(O)₂R⁵⁴.

Вариант A228. Соединение согласно варианту A211, где R⁴⁴ означает галоген.

Вариант A229. Соединение согласно любому из вариантов A1-A228, где R⁵⁴, R⁵⁵ и R⁵⁶ независимо означают водород, C_1-6-алкил, арил-C_1-6-алкилен-, гетероарил-C_1-6-алкилен-, гетероциклил, гетероциклил-C_1-6-алкилен-, гетероарил или арил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R⁷¹; или R⁵⁴ и R⁵⁵ независимо являются водородом или -(CHR⁷²)_u-(CHR⁷³)_v-W⁶, или

R⁵⁴ и R⁵⁵ в том случае, когда они связаны с одним и тем же атомом азота, вместе с указанным атомом азота образуют 3-8-членное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее один или два дополнительных гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, и необязательно содержащее одну или две двойных связи, и необязательно замещенное одним или несколькими С_1-6-алкильными группами,

где R⁷¹, R⁷², R⁷³, u, v и W⁶ имеют значения, определенные в варианте A1.

Вариант A230. Соединение согласно варианту A229, где R⁵⁴, R⁵⁵ и R⁵⁶ независимо означают водород, C_1-6-алкил, гетероциклил, гетероциклил-C_1-6-алкилен-, гетероарил или арил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R⁷¹; или R⁵⁴ и R⁵⁵ независимо являются водородом или -(CHR⁷²)_u-(CHR⁷³)_v-W⁶,

где R⁷¹, R⁷², R⁷³, u, v и W⁶ имеют значения, определенные в варианте A1.

Вариант A231. Соединение согласно любому из вариантов A1-A230, где R⁵⁴, R⁵⁵ и R⁵⁶ независимо означают водород, метил, этил, пропил, бутил, изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, 3-пентил, 2-пентил или 3-метилбутил.

Вариант A232. Соединение согласно варианту A231, где R⁵⁴, R⁵⁵ и R⁵⁶ независимо означают водород, метил, этил, пропил, бутил, изопропил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил.

Вариант A233. Соединение согласно варианту A232, где R⁵⁴, R⁵⁵ и R⁵⁶ независимо означают водород, метил, этил, пропил, бутил, изопропил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил.

Вариант A234. Соединение согласно варианту A233, где R⁵⁴, R⁵⁵ и R⁵⁶ независимо означают водород, метил или этил.

Вариант A235. Соединение согласно варианту A234, где R⁵⁴ является водородом.

Вариант A236. Соединение согласно любому из вариантов A1-A230, где R⁵⁴, R⁵⁵ и R⁵⁶ независимо означают оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, оксепанил, азетидил, пирролидил, пиперидил, гексагидроазепинил, тиетанил, тиоланил, тетрагидротиопиранил, тиепанил, 1,4-оксатианил, 1,3-диоксоланил, 1,2-дитиоланил, 1,3-дитиоланил, гексагидропиридазинил, имидазолидил, 1,3-диоксанил, морфолинил, 1,3-дитианил, 1,4-диоксанил, 1,4-дитианил или тиоморфолинил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R⁷¹, где R⁷¹ имеет значение, определенное в варианте A1.

Вариант A237. Соединение согласно варианту A236, где R⁵⁴, R⁵⁵ и R⁵⁶ независимо означают тетрагидропиранил, оксепанил, пиперидил, гексагидроазепинил, тетрагидротиопиранил, тиепанил, 1,4-оксатианил, 1,3-дитиоланил, гексагидропиридазинил, 1,3-диоксанил, морфолинил, 1,3-дитианил, 1,4-диоксанил, 1,4-дитианил или тиоморфолинил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R⁷¹, где R⁷¹ имеет значение, определенное в варианте A1.

Вариант A238. Соединение согласно варианту A237, где R⁵⁴, R⁵⁵ и R⁵⁶ независимо означают тетрагидропиранил, пиперидил, тетрагидротиопиранил, 1,4-оксатианил, гексагидропиридазинил, морфолинил, 1,4-диоксанил, 1,4-дитианил или тиоморфолинил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R⁷¹, где R⁷¹ имеет значение, определенное в варианте A1.

Вариант A239. Соединение согласно варианту A238, где R⁵⁴, R⁵⁵ и R⁵⁶ независимо означают тетрагидропиранил, пиперидил, тетрагидротиопиранил или морфолинил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R⁷¹, где R⁷¹ имеет значение, определенное в варианте A1.

Вариант A240. Соединение согласно варианту A239, где R⁵⁴, R⁵⁵ и R⁵⁶ независимо означают пиперидил или морфолинил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R⁷¹, где R⁷¹ имеет значение, определенное в варианте A1.

Вариант A241. Соединение согласно варианту A240, где R⁵⁴, R⁵⁵ и R⁵⁶ независимо означают пиперидил или морфолинил.

Вариант А242.

Вариант A243. Соединение согласно любому из вариантов A1-A230, где R⁵⁴, R⁵⁵ и R⁵⁶ независимо означают фуранил, тиенил, тиофенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, тиазолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, изотиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиразинил, пиримидинил, хинолинил, изохинолинил, бензофуранил, бензотиофенил, индолил, пуринил или индазолил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R⁷¹, где R⁷¹ имеет значение, определенное в варианте A1.

Вариант A244. Соединение согласно варианту A243, где R⁵⁴, R⁵⁵ и R⁵⁶ независимо означают фуранил, тиенил, тиофенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, тиазолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, изотиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиразинил, пиримидинил, бензофуранил, индолил или пуринил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R⁷¹, где R⁷¹ имеет значение, определенное в варианте A1.

Вариант A245. Соединение согласно варианту A244, где R⁵⁴, R⁵⁵ и R⁵⁶ независимо означают имидазолил, триазолил, тетразолил, тиазолил, пиридинил, пиримидинил, бензофуранил, индолил или пуринил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R⁷¹, где R⁷¹ имеет значение, определенное в варианте A1.

Вариант A246. Соединение согласно варианту A245, где R⁵⁴, R⁵⁵ и R⁵⁶ независимо означают имидазолил, триазолил, тетразолил, тиазолил, пиридинил, пиримидинил или пуринил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R⁷¹, где R⁷¹ имеет значение, определенное в варианте A1.

Вариант A247. Соединение согласно варианту A246, где R⁵⁴, R⁵⁵ и R⁵⁶ независимо означают имидазолил, триазолил, тетразолил, тиазолил, пиридинил, пиримидинил, каждый из которых необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R⁷¹, где R⁷¹ имеет значение, определенное в варианте A1.

Вариант A248. Соединение согласно варианту A247, где R⁵⁴ является имидазолилом, необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R⁷¹, где R⁷¹ имеет значение, определенное в варианте A1.

Вариант A249. Соединение согласно варианту A247, где R⁵⁴ является триазолилом, необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R⁷¹, где R⁷¹ имеет значение, определенное в варианте A1.

Вариант A250. Соединение согласно варианту A247, где R⁵⁴ является тетразолилом, необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R⁷¹, где R⁷¹ имеет значение, определенное в варианте A1.

Вариант A251. Соединение согласно варианту A247, где R⁵⁴ является тиазолилом, необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R⁷¹, где R⁷¹ имеет значение, определенное в варианте A1.

Вариант A252. Соединение согласно варианту A247, где R⁵⁴ является пиридинилом, необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R⁷¹, где R⁷¹ имеет значение, определенное в варианте A1.

Вариант A253. Соединение согласно варианту A247, где R⁵⁴ является пиримидинилом, необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R⁷¹, где R⁷¹ имеет значение, определенное в варианте A1.

Вариант A254. Соединение согласно варианту A246, где R⁵⁴ является пуринилом, необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R⁷¹, где R⁷¹ имеет значение, определенное в варианте A1.

Вариант A255. Соединение согласно любому из вариантов A1-A254, где R⁷¹ означает метил или =O.

Вариант A256. Соединение согласно любому из вариантов A1-A254, где R⁷¹ означает -C(O)OH.

Вариант A257. Соединение согласно любому из вариантов A1-A254, где R⁷¹ означает -(CH₂)_1-3C(O)OH.

Вариант A258. Соединение согласно любому из вариантов A1-A254, где R⁷⁰ означает -(CH₂)_1-3NR⁷⁵R⁷⁶.

Вариант A259. Соединение согласно любому из вариантов A1-A230, где u равен 0 или 1.

Вариант A260. Соединение согласно варианту A259, где u равен 0.

Вариант A261. Соединение согласно варианту A259, где u равен 1.

Вариант A262. Соединение согласно любому из вариантов A1-A230, где v равен 0 или 1.

Вариант A263. Соединение согласно варианту A262, где v равен 0.

Вариант A264. Соединение согласно варианту A262, где v равен 1.

Вариант A265. Соединение согласно любому из вариантов A1-A230, где u равен 0 и v равен 1.

Вариант A266. Соединение согласно любому из вариантов A1-A230, где u и v оба равны 0.

Вариант A267. Соединение согласно любому из вариантов A1-A230 или A259-A266, где R⁷² и R⁷³ независимо выбраны из водорода, гидроксигруппы или C(O)OR⁷⁵.

Вариант A268. Соединение согласно варианту A267, где R⁷² и R⁷³ независимо выбраны из водорода или -C(O)OR⁷⁵, где R⁷⁵ имеет значение, определенное в варианте A1.

Вариант A269. Соединение согласно варианту A267, где R⁷² и R⁷³ являются водородом.

Вариант A270. Соединение согласно любому из вариантов A1-A230 или A259-A269, где

W⁶ означает -O-R⁷⁵, -C(O)O-R⁷⁵, -C(O)-R⁷⁵, -NR⁷⁵R⁷⁶, -NHCH₂C(O)R⁷⁵, -NHC(O)R⁷⁵, -S(O)₂R⁷⁵, -NHS(O)₂R⁷⁵, или

W⁶ означает гетероциклил, где R⁷⁵ и R⁷⁶ имеют значения, определенные в варианте A1.

Вариант A271. Соединение согласно варианту A270, где

W⁶ означает -O-R⁷⁵, -C(O)O-R⁷⁵, -C(O)-R⁷⁵, -NR⁷⁵R⁷⁶, -NHCH₂C(O)R⁷⁵, -NHC(O)R⁷⁵, -S(O)₂R⁷⁵, -NHS(O)₂R⁷⁵, или

W⁶ означает оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, оксепанил, азетидил, пирролидил, пиперидил, гексагидроазепинил, тиетанил, тиоланил, тетрагидротиопиранил, тиепанил, 1,4-оксатианил, 1,3-диоксоланил, 1,2-дитиоланил, 1,3-дитиоланил, гексагидропиридазинил, имидазолидил, 1,3-диоксанил, морфолинил, 1,3-дитианил, 1,4-диоксанил, 1,4-дитианил или тиоморфолинил, где R⁷⁵ и R⁷⁶ имеют значения, определенные в варианте A1.

Вариант A272. Соединение согласно варианту A270, где W⁶ означает -O-R⁷⁵, -C(O)O-R⁷⁵, -C(O)-R⁷⁵, -NR⁷⁵R⁷⁶, -NHCH₂C(O)R₇₅, -NHC(O)R⁷⁵, -S(O)₂R⁷⁵, -NHS(O)₂R⁷⁵, или

W⁶ означает тетрагидропиранил, оксепанил, пиперидил, гексагидроазепинил, тетрагидротиопиранил, тиепанил, 1,4-оксатианил, морфолинил, 1,4-диоксанил, 1,4-дитианил или тиоморфолинил, где R⁷⁵ и R⁷⁶ имеют значения, определенные в варианте A1.

Вариант A273. Соединение согласно варианту A272, где W⁶ означает -O-R⁷⁵, -C(O)O-R⁷⁵, -C(O)-R⁷⁵, -NR⁷⁵R⁷⁶, -NHCH₂C(O)R⁷⁵, -NHC(O)R⁷⁵, -S(O)₂R⁷⁵, -NHS(O)₂R⁷⁵, или

W⁶ означает тетрагидропиранил, пиперидил, тетрагидротиопиранил или морфолинил, где R⁷⁵ и R⁷⁶ имеют значения, определенные в варианте A1.

Вариант A274. Соединение согласно варианту A273, где W⁶ означает -O-R⁷⁵, -C(O)O-R⁷⁵, -NR⁷⁵R⁷⁶, -NHC(O)R⁷⁵, -S(O)₂R⁷⁵, или

W⁶ означает тетрагидропиранил, пиперидил, тетрагидротиопиранил или морфолинил, где R⁷⁵ и R⁷⁶ имеют значения, определенные в варианте A1.

Вариант A275. Соединение согласно варианту A274, где W⁶ означает -O-R⁷⁵ или -C(O)O-R⁷⁵, где R⁷⁵ имеет значение, определенное в варианте A1.

Вариант A276. Соединение согласно варианту A275, где W⁶ означает -C(O)O-R⁷⁵, где R⁷⁵ имеет значение, определенное в варианте A1.

Вариант A277. Соединение согласно любому из вариантов A1-A230 или A259-A276, где R⁷⁵ и R⁷⁶ независимо выбраны из водорода, -OH или C_1-6-алкила, необязательно замещенного -NH₂.

Вариант A278. Соединение согласно варианту A277, где R⁷⁵ и R⁷⁶ независимо выбраны из водорода, -OH или метила.

Вариант A279. Соединение согласно варианту A278, где R⁷⁵ и R⁷⁶ независимо выбраны из водорода или -OH.

Вариант A280. Соединение согласно варианту A279, где R⁷⁵ является водородом.

Вариант A281. Соединение согласно любому из вариантов A1-A280, при этом указанное соединение является активатором глюкокиназы при тестировании в анализе активации глюкокиназы (I), описанном в данной заявке, при концентрации глюкозы 2 мМ.

Вариант A282. Соединение согласно любому из вариантов A1-A281, при этом указанное соединение является активатором глюкокиназы при тестировании в анализе активации глюкокиназы (I), описанном в данной заявке, при концентрации глюкозы от 10 до 15 мМ.

Вариант A283. Соединение согласно любому из вариантов A1-A282, при этом указанное соединение в концентрации 30 мкМ способно обеспечивать по меньшей мере 1,5-кратную, например по меньшей мере 1,7-кратную, например по меньшей мере 2,0-кратную активацию глюкокиназы в анализе активации глюкокиназы (I), описанном в данной заявке, при концентрации глюкозы 2 мМ.

Вариант A284. Соединение согласно любому из вариантов A1-A283, при этом указанное соединение в концентрации 30 мкМ способно обеспечивать по меньшей мере 1,5-кратную, например по меньшей мере 1,7-кратную, например по меньшей мере 2,0-кратную активацию глюкокиназы в анализе активации глюкокиназы(I), описанном в данной заявке, при концентрации глюкозы от 10 до 15 мМ.

Вариант A285. Соединение согласно любому из вариантов A1-A284, которое в концентрации 5 мкМ способно обеспечивать по меньшей мере 1,5-кратную, например по меньшей мере 1,7-кратную, например по меньшей мере 2,0-кратную активацию глюкокиназы в анализе активации глюкокиназы(I), описанном в данной заявке, при концентрации глюкозы 2 мМ.

Вариант A286. Соединение согласно любому из вариантов A1-A285, которое в концентрации 5 мкМ способно обеспечивать по меньшей мере 1,5-кратную, например по меньшей мере 1,7-кратную, например по меньшей мере 2,0-кратную активацию глюкокиназы в анализе активации глюкокиназы(I), описанном в данной заявке, при концентрации глюкозы от 10 до 15 мМ.

Вариант A287. Соединение активатора глюкокиназы, определяемое как соединение, которое при концентрации соединения 30 мкМ или ниже и при концентрации глюкозы 2 мМ в анализе активации глюкокиназы (I), описанном в данной заявке, дает в 1,5 раза более высокую активность глюкокиназы, чем активность, измеренная при концентрации глюкозы 2 мМ в анализе активации глюкокиназы (I) без соединения, при этом увеличение активности глюкокиназы, обеспечиваемое соединением, возрастает с увеличением концентраций глюкозы.

Вариант A288. Соединение согласно любому из вариантов A1-A286, которое обеспечивает увеличение активности глюкокиназы, при этом увеличение активности глюкокиназы, обеспечиваемое соединением, возрастает с увеличением концентраций глюкозы.

Вариант A289. Соединение согласно варианту A287 или варианту A288, которое обеспечивает увеличение активности глюкокиназы в анализе активации глюкокиназы (I), описанном в данной заявке, при концентрации глюкозы 15 мМ, и данное увеличение значительно выше, чем увеличение активности глюкокиназы, обеспечиваемое соединением в анализе активации глюкокиназы (I), описанном в данной заявке, при концентрации глюкозы 5 мМ.

Вариант A290. Соединение согласно любому из вариантов A287-A289, которое при концентрации соединения 10 мкМ обеспечивает увеличение активности глюкокиназы в анализе активации глюкокиназы (I), описанном в данной заявке, при концентрации глюкозы 15 мМ, и данное увеличение значительно выше, чем увеличение активности глюкокиназы, обеспечиваемое соединением при концентрации соединения 10 мкМ в анализе активации глюкокиназы (I), описанном в данной заявке, при концентрации глюкозы 5 мМ.

Вариант A291. Соединение согласно любому из вариантов A287-A290, которое при концентрации соединения 10 мкМ обеспечивает увеличение активности глюкокиназы в анализе активации глюкокиназы (I), описанном в данной заявке, при концентрации глюкозы 15 мМ, и данное увеличение по меньшей мере в 1,1 раза выше, например по меньшей мере в 1,2 раза выше, например по меньшей мере в 1,3 раза выше, например по меньшей мере в 1,4 раза выше, например в 1,5 раза выше, например по меньшей мере в 1,6 раза выше, например по меньшей мере в 1,7 раза выше, например по меньшей мере в 1,8 раза выше, например по меньшей мере в 1,9 раза выше, например по меньшей мере в 2,0 раза выше, чем увеличение активности глюкокиназы, обеспечиваемое соединением при концентрации соединения 10 мкМ в анализе активации глюкокиназы (I), описанном в данной заявке, при концентрации глюкозы 5 мМ.

Вариант A292. Соединение активатора глюкокиназы, определяемое как соединение, которое при концентрации соединения 30 мкМ или ниже и при концентрации глюкозы 2 мМ в анализе активации глюкокиназы (I), описанном в данной заявке, дает в 1,5 раза более высокую активность глюкокиназы, чем активность, измеренная при концентрации глюкозы 2 мМ в анализе активации глюкокиназы (I) без соединения, и указанное соединение активатора глюкокиназы увеличивает утилизацию глюкозы в печени, не индуцируя никакого увеличения секреции инсулина в ответ на глюкозу.

Вариант A293. Соединение активатора глюкокиназы, определяемое как соединение, которое при концентрации соединения 30 мкМ или ниже и при концентрации глюкозы 2 мМ в анализе активации глюкокиназы (I), описанном в данной заявке, дает в 1,5 раза более высокую активность глюкокиназы, чем активность, измеренная при концентрации глюкозы 2 мМ в анализе активации глюкокиназы (I) без соединения, и указанное соединение активатора глюкокиназы проявляет значительно более высокую активность в изолированных гепатоцитах по сравнению с активностью соединения активатора глюкокиназы в клетках Ins-1.

Вариант A294. Соединение согласно любому из вариантов A1-A291, при этом указанное соединение увеличивает утилизацию глюкозы в печени, не индуцируя никакого увеличения секреции инсулина в ответ на глюкозу.

Вариант A295. Соединение согласно любому из вариантов A1-A291, при этом указанное соединение проявляет значительно более высокую активность в изолированных гепатоцитах по сравнению с активностью соединения в клетках Ins-1.

Вариант A296. Соединение согласно любому из вариантов A292-A295, при этом указанное соединение проявляет значительно более высокую активность в изолированных гепатоцитах, измеряемую, как описано в анализе активности глюкокиназы (II), по сравнению с активностью соединения в клетках Ins-1, измеряемой, как описано в анализе активности глюкокиназы (III).

Вариант A297. Соединение согласно варианту A296, при этом указанное соединение проявляет активность в изолированных гепатоцитах, измеряемую, как описано в анализе активности глюкокиназы (II), и указанная активность по меньшей мере в 1,1 раза выше, например по меньшей мере в 1,2 раза выше, например по меньшей мере в 1,3 раза выше, например по меньшей мере в 1,4 раза выше, например в 1,5 раза выше, например по меньшей мере в 1,6 раза выше, например по меньшей мере в 1,7 раза выше, например по меньшей мере в 1,8 раза выше, например по меньшей мере в 1,9 раза выше, например по меньшей мере в 2,0 раза выше, например по меньшей мере в 3,0 раза выше, например по меньшей мере в 4,0 раза выше, например по меньшей мере в 5,0 раз выше, например меньшей мере в 10 раз выше, чем активность соединения в клетках Ins-1, измеренная, как описано в анализе активности глюкокиназы (III).

Вариант A298. Соединение согласно варианту A296, при этом указанное соединение не проявляет активности в клетках Ins-1, измеряемой, как описано в анализе активности глюкокиназы (III).

Вариант A299. Способ профилактики гипогликемии, включающий в себя введение соединения согласно любому из вариантов A1-A298.

Вариант A300. Применение соединения согласно любому из вариантов A1-A298 для получения лекарственного средства для профилактики гипогликемии.

Вариант A301. Соединение согласно любому из вариантов A1-A298, которое является средством, применимым для лечения симптома, выбранного из группы, состоящей из гипергликемии, IGT, синдрома резистентности к инсулину, синдрома X, диабета типа 2, диабета типа 1, дислипидемии, гипертензии и ожирения.

Вариант A302. Соединение согласно любому из вариантов A1-A301 для применения в качестве лекарственного средства.

Вариант A303. Соединение согласно любому из вариантов A1-A301 для лечения гипергликемии, для лечения IGT, для лечения синдрома X, для лечения диабета типа 2, для лечения диабета типа 1, для лечения дислипидемии, для лечения гиперлипидемии, для лечения гипертензии, для лечения ожирения, для снижения потребления пищи, для регуляции аппетита, для регуляции пищевого поведения или для усиления секреции энтероинкретинов, таких как GLP-1.

Вариант A304. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента по меньшей мере одно соединение согласно любому из вариантов A1-303 вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями или эксципиентами.

Вариант A305. Фармацевтическая композиция согласно варианту A304 в единичной дозированной форме, содержащая примерно от 0,05 мг до 1000 мг, предпочтительно примерно от 0,1 мг до 500 мг и особенно предпочтительно примерно от 0,5 мг до 200 мг соединения согласно любому из вариантов A1-303.

Вариант A306. Применение соединения согласно любому из вариантов A1-303 для увеличения активности глюкокиназы.

Вариант A307. Применение соединения согласно любому из вариантов A1-A303 для получения лекарственного средства для лечения метаболических расстройств, для снижения содержания глюкозы в крови, для лечения гипергликемии, для лечения IGT, для лечения синдрома X, для лечения нарушенного уровня глюкозы натощак (IFG), для лечения диабета типа 2, для лечения диабета типа 1, для замедления прогрессирования нарушенной толерантности к глюкозе (IGT) до диабета типа 2, для замедления прогрессирования инсулиннезависимого диабета типа 2 до инсулинзависимого диабета типа 2, для лечения дислипидемии, для лечения гиперлипидемии, для лечения гипертензии, для снижения потребления пищи, для регуляции аппетита, для лечения ожирения, для регуляции пищевого поведения или для усиления секреции энтероинкретинов.

Вариант A308. Применение соединения согласно любому из вариантов A1-A303 для получения лекарственного средства для адъювантного лечения диабета типа 1 для предотвращения появления диабетических осложнений.

Вариант A309. Применение соединения согласно любому из вариантов A1-A303 для получения лекарственного средства для увеличения количества и/или размера бета-клеток у млекопитающего, для лечения дегенерации бета-клеток, в частности апоптоза бета-клеток, или для лечения функциональной диспепсии, в частности синдрома раздраженного кишечника.

Вариант A310. Применение согласно любому из вариантов A307-A309 в схеме, которая включает лечение с дополнительным антидиабетическим средством.

Вариант A311. Применение согласно любому из вариантов A307-A310 в схеме, которая включает лечение с дополнительным антигиперлипидемическим средством.

Вариант A312. Применение согласно любому из вариантов A307-A311 в схеме, которая включает лечение с дополнительным средством против ожирения.

Вариант A313. Применение согласно любому из вариантов A307-A312 в схеме, которая включает лечение с дополнительным противогипертоническим средством.

Вариант A314. Применение соединения согласно любому из вариантов A1-A303 или фармацевтической композиции согласно варианту A304 или варианту A305 для лечения метаболических расстройств, для снижения содержания глюкозы в крови, для лечения гипергликемии, для лечения IGT, для лечения синдрома X, для лечения нарушенного уровня глюкозы натощак (IFG), для лечения диабета типа 2, для лечения диабета типа 1, для замедления прогрессирования нарушенной толерантности к глюкозе (IGT) до диабета типа 2, для замедления прогрессирования инсулиннезависимого диабета типа 2 до инсулинзависимого диабета типа 2, для лечения дислипидемии, для лечения гиперлипидемии, для лечения гипертензии, для лечения или профилактики ожирения, для снижения потребления пищи, для регуляции аппетита, для регуляции пищевого поведения или для усиления секреции энтероинкретинов.

Вариант A315. Применение соединения согласно любому из вариантов A1-A303 или фармацевтической композиции согласно варианту A304 или варианту A305 для адъювантного лечения диабета типа 1 для предотвращения появления диабетических осложнений.

Вариант A316. Применение соединение согласно любому из вариантов A1-A303 или фармацевтической композиции согласно варианту A304 или варианту A305 для увеличения количества и/или размера бета-клеток у млекопитающего, для лечения дегенерации бета-клеток, в частности апоптоза бета-клеток, или для лечения функциональной диспепсии, в частности синдрома раздраженного кишечника.

Следующие варианты очевидны из прилагаемой формулы изобретения.

В объем данного изобретения включены отдельные энантиомеры соединений, представленных указанной выше формулой (I), а также их любые полностью или частично рацемические смеси. Данное изобретение также охватывает отдельные энантиомеры соединений, представленных указанной выше формулой (I), в виде смесей с их диастереомерами, в которых один или несколько стереоцентров инвертированы.

В данном изобретении предлагаются чувствительные к глюкозе активаторы глюкокиназы, то есть активаторы глюкокиназы, например, общей формулы (I), которые обеспечивают более высокое увеличение активности глюкокиназы при более низких концентрациях глюкозы. Это следует понимать так, что когда концентрация глюкозы является низкой, то чувствительный к глюкозе активатор глюкокиназы дает увеличение активности глюкокиназы, и такое увеличение выше, чем увеличение активности глюкокиназы, обеспечиваемое соединением в том случае, когда концентрация глюкозы является высокой. Соединение, например, может давать 4,0-кратное увеличение активности глюкокиназы при концентрация глюкозы 5 мМ и 2,0-кратное увеличение активности глюкокиназы при концентрация глюкозы 15 мМ, таким образом, обеспечивая увеличение активности глюкокиназы при концентрации глюкозы 5 мМ, и такое увеличение в 2,0 раза выше, чем увеличение активности глюкокиназы, обеспечиваемое соединением при концентрации глюкозы 15 мМ. Для целей описания данного изобретения чувствительность к глюкозе можно оценивать, используя анализ активности глюкокиназы(I), в котором активность активатора глюкокиназы измеряют при разных концентрациях глюкозы.

Чувствительность активатора глюкокиназы к глюкозе, например, можно измерить при концентрации глюкозы 5 мМ и при концентрации глюкозы 15 мМ, используя одну и ту же концентрацию активатора глюкокиназы, например концентрацию 10 мкМ. Затем два измерения можно сравнить, и если кратно увеличенная активность при концентрации глюкозы 5 мМ (более низкая концентрация глюкозы) - в указанном выше примере 4,0-кратная - значительно выше, чем кратно увеличенная активность при концентрации глюкозы 15 мМ (более высокая концентрация глюкозы) - в указанном выше примере 2,0-кратная - то считается, что активатор глюкокиназы является чувствительным к глюкозе активатором глюкокиназы. В указанном выше примере увеличение активности глюкокиназы при концентрации глюкозы 5 мМ в 2,0 раза выше, чем увеличение активности глюкокиназы при концентрации глюкозы 15 мМ. Увеличение активности глюкокиназы, обеспечиваемое активатором глюкокиназы при 5 мМ глюкозы, например, может быть по меньшей мере в 1,1 раза выше, например по меньшей мере в 1,2 раза выше, например по меньшей мере в 1,3 раза выше, например по меньшей мере в 1,4 раза выше, например в 1,5 раза выше, например по меньшей мере в 1,6 раза выше, например по меньшей мере в 1,7 раза выше, например по меньшей мере в 1,8 раза выше, например по меньшей мере в 1,9 раза выше, например по меньшей мере в 2,0 раза выше, чем активность активатора глюкокиназы при 15 мМ глюкозы.

В данном изобретении предлагаются специфичные для печени активаторы глюкокиназы, то есть активаторы глюкокиназы, например, общей формулы (I), которые увеличивают утилизацию глюкозы в печени (т.е. увеличивают отложение гликогена), не индуцируя какого-либо увеличения секреции инсулина в ответ на глюкозу. В целях описания данного изобретения возможную избирательность активатора глюкокиназы в отношении печени можно оценить путем сравнения результатов, полученных в ответ на активатор глюкокиназы в изолированных гепатоцитах, и результатов, полученных в ответ на активатор глюкокиназы в клетках Ins-1. Активаторы глюкокиназы, которые проявляют значительно более высокую активность в изолированных гепатоцитах, измеряемую, как описано в анализе активности глюкокиназы (II), по сравнению с активностью в клетках Ins-1, измеряемой, как описано в анализе активности глюкокиназы (III), считаются специфичными для печени активаторами глюкокиназы. Активность активатора глюкокиназы в анализе активности глюкокиназы (II) (гепатоциты), например, может быть по меньшей мере в 1,1 раза выше, например по меньшей мере в 1,2 раза выше, например по меньшей мере в 1,3 раза выше, например по меньшей мере в 1,4 раза выше, например в 1,5 раза выше, например по меньшей мере в 1,6 раза выше, например по меньшей мере в 1,7 раза выше, например по меньшей мере в 1,8 раза выше, например по меньшей мере в 1,9 раза выше, например по меньшей мере в 2,0 раза выше, например по меньшей мере в 3,0 раза выше, например по меньшей мере в 4,0 раза выше, например по меньшей мере в 5,0 раз выше, например по меньшей мере в 10 раз выше, чем активность активатора глюкокиназы в анализе активности глюкокиназы (III) (клетки Ins-1). Альтернативно, активатор глюкокиназы может не проявлять активности в клетках Ins-1, измеряемой, как описано в анализе активности глюкокиназы (III), при этом проявляя значительную активность в гепатоцитах, измеренную, как описано в анализе активности глюкокиназы (II).

Такие специфичные для печени активаторы глюкокиназы могут быть особенно полезны для пациентов, для которых существует риск приобретения гипогликемии. Так как глюкокиназа печени является высоко чувствительной к концентрации глюкозы в сыворотке, то снижающее уровень глюкозы в крови действие GK в печени будет иметь место только тогда, когда концентрация глюкозы в сыворотке является относительно высокой. В том случае, когда концентрация глюкозы в сыворотке является относительно низкой, действие GK в печени уменьшается и, таким образом, не понижает далее концентрацию глюкозы в крови. Данный механизм сохраняется, даже когда GK печени подвергается воздействию активатора GK. Влияние GK на бета-клетки поджелудочной железы не чувствительно к глюкозе подобным образом. Поэтому активатор GK, который влияет как на печень, так и на бета-клетки, может оказывать снижающее уровень глюкозы действие даже при низкой концентрации глюкозы в сыворотке, приводя к риску развития гипогликемии. Активатор GK, который влияет только на GK печени или который в основном влияет на GK печени, таким образом, будет обеспечивать лечение с более низким риском развития гипогликемии. Таким образом, изобретение относится к способу предотвращения гипогликемии, включающему введение специфичного для печени активатора глюкокиназы, а также к применению специфичного для печени активатора глюкокиназы для получения лекарственного средства для профилактики гипогликемии.

Примерами специфичных для печени активаторов глюкокиназы являются

этиловый эфир 2-{3-[2-(2,3-диметоксифенокси)-5-фторфенил]уреидо}тиазол-4-карбоновой кислоты,

этиловый эфир (2-{3-[2-(2,3-диметоксифенокси)-5-фторфенил]уреидо}тиазол-4-ил)уксусной кислоты,

(2-{3-[5-фтор-2-(2-фтор-6-метоксифенокси)фенил]уреидо}тиазол-4-ил)уксусная кислота,

2-{3-[2-(2,3-диметоксифенокси)-5-фторфенил]уреидо}тиазол-4-карбоновая кислота,

2-(2-{3-[5-фтор-2-(2-фтор-6-метоксифенокси)фенил]уреидо}тиазол-4-ил)-N-(2-морфолин-4-илэтил)ацетамид,

[2-(2-{3-[5-фтор-2-(2-фтор-6-метоксифенокси)фенил]уреидо}тиазол-4-ил)ацетиламино]уксусная кислота,

{2-[3-(2-циклопентанкарбонил-4-метилфенил)уреидо]тиазол-4-ил}уксусная кислота и

{2-[3-(4-метил-2-[2-метилпропокси]фенил)уреидо]тиазол-4-ил}уксусная кислота.

В одном варианте соединение согласно данному изобретению имеет применение в качестве лекарственного средства для лечения гипергликемии.

В одном варианте соединение согласно данному изобретению имеет применение в качестве лекарственного средства для лечения IGT.

В одном варианте соединение согласно данному изобретению имеет применение в качестве лекарственного средства для лечения синдрома X.

В одном варианте соединение согласно данному изобретению имеет применение в качестве лекарственного средства для лечения диабета типа 2.

В одном варианте соединение согласно данному изобретению имеет применение в качестве лекарственного средства для лечения диабета типа 1.

В одном варианте соединение согласно данному изобретению имеет применение в качестве лекарственного средства для лечения гиперлипидемии.

В одном варианте соединение согласно данному изобретению имеет применение в качестве лекарственного средства для лечения дислипидемии.

В одном варианте соединение согласно данному изобретению имеет применение в качестве лекарственного средства для лечения гипертензии.

В одном варианте соединение согласно данному изобретению имеет применение в качестве лекарственного средства для лечения ожирения.

В одном варианте соединение согласно данному изобретению имеет применение в качестве лекарственного средства для снижения потребления пищи.

В одном варианте соединение согласно данному изобретению имеет применение в качестве лекарственного средства для регуляции аппетита.

В одном варианте соединение согласно данному изобретению имеет применение в качестве лекарственного средства для регуляции пищевого поведения.

В одном варианте соединение согласно данному изобретению имеет применение в качестве лекарственного средства для усиления секреции энтероинкретинов, таких как GLP-1.

Данные соединения являются активаторами глюкокиназы и как таковые применимы для активации глюкокиназы.

Таким образом, данное изобретение относится к способу активации глюкокиназы у нуждающегося в этом пациента, и указанный способ включает введение нуждающемуся в этом субъекту соединения согласно данному изобретению, предпочтительно в фармакологически эффективном количестве, более предпочтительно в терапевтически эффективном количестве. Данное изобретение также относится к способу снижения уровня глюкозы в крови у нуждающегося в этом пациента, и указанный способ включает введение нуждающемуся в этом субъекту соединения согласно данному изобретению, предпочтительно в фармакологически эффективном количестве, более предпочтительно в терапевтически эффективном количестве. Данное изобретение также относится к способу профилактики и/или лечения опосредованных дефицитом глюкокиназы заболеваний человека, где указанный способ включает введение нуждающемуся в этом человеку терапевтически эффективного количества соединения согласно данному изобретению, в используемом в данном описании смысле фраза "нуждающийся в этом субъект» включает млекопитающих, предпочтительно человека, который либо страдает от одного или нескольких указанных выше заболеваний или патологических состояний, либо для которого существует риск такого заболевания или состояния. Таким образом, в контексте терапевтического способа согласно данному изобретению указанный способ также включает способ лечения млекопитающего профилактически или до появления диагноза такого заболевания(ий) или патологического состояния(ий).

В одном варианте данное изобретение относится к способу лечения гипергликемии, при этом способ включает введение нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества соединения или фармацевтической композиции согласно данному изобретению.

В одном варианте данное изобретение относится к способу лечения IGT, при этом способ включает введение нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества соединения или фармацевтической композиции согласно данному изобретению.

В одном варианте данное изобретение относится к способу лечения синдрома X, при этом способ включает введение нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества соединения или фармацевтической композиции согласно данному изобретению.

В одном варианте данное изобретение относится к способу лечения диабета типа 2, при этом способ включает введение нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества соединения или фармацевтической композиции согласно данному изобретению.

В одном варианте данное изобретение относится к способу лечения диабета типа 1, при этом способ включает введение нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества соединения или фармацевтической композиции согласно данному изобретению.

В одном варианте данное изобретение относится к способу лечения дислипидемии или гиперлипидемии, при этом способ включает введение нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества соединения или фармацевтической композиции согласно данному изобретению.

В одном варианте данное изобретение относится к способу лечения ожирения, при этом способ включает введение нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества соединения или фармацевтической композиции согласно данному изобретению.

В одном варианте эффективное количество соединения находится в пределах примерно от 0,05 мг до 2000 мг, предпочтительно примерно от 0,1 мг до 1000 мг и особенно предпочтительно примерно от 0,5 мг до 500 мг в сутки.

В одном варианте способ согласно данному изобретению является частью схемы, которая включает лечение с дополнительным антидиабетическим средством, например таким антидиабетическим средством, как инсулин или аналог инсулина, сульфонилмочевина, бигуанид, меглитинид, сенсибилизатор инсулина, тиазолидиндионовый сенсибилизатор инсулина, ингибитор α-глюкозидазы, ингибитор гликогенфосфорилазы или средство, действующее на АТФ-зависимый калиевый канал β-клеток поджелудочной железы.

В одном варианте способ согласно данному изобретению является частью схемы, которая включает лечение с дополнительным антигиперлипидемическим средством, например таким антигиперлипидемическим средством, как холестирамин, колестипол, клофибрат, гемфиброзил, ловастатин, правастатин, симвастатин, пробукол или декстротироксин.

В одном варианте способ согласно данному изобретению является частью схемы, которая включает лечение с дополнительным противогипертензивным средством.

В одном варианте способ согласно данному изобретению является частью схемы, которая включает лечение с дополнительным средством против ожирения или средством, регулирующим аппетит.

В одном варианте способ согласно данному изобретению является частью схемы, которая включает лечение с дополнительным противогипертензивным средством.

Другие варианты таких способов будут очевидны из следующего описания.

Соединения согласно данному изобретению применимы для лечения расстройств, заболеваний и состояний, при которых полезна активация глюкокиназы.

Таким образом, данные соединения применимы для лечения гипергликемии, IGT (нарушенной толерантности к глюкозе), синдрома резистентности к инсулину, синдрома X, диабета типа 1, диабета типа 2, дислипидемии, дислипопротеидемии (аномальные липопротеиды в крови), включая диабетическую дислипидемию, гиперлипидемию, гиперлипопротеидемию (избыток липопротеидов в крови), включая гиперлипопротеидемии типа I, II-a (гиперхолестеринемия), II-b, III, IV (гипертриглицеридемия) и V (гипертриглицеридемия), и ожирения. Кроме того соединения могут быть применимы для лечения альбуминурии, сердечно-сосудистых заболеваний, таких как гипертрофия сердца, гипертензия и артериосклероз, включая атеросклероз; желудочно-кишечных заболеваний; острого панкреатита; и для регуляции расстройств, связанных с регуляцией аппетита или затратами энергии.

Таким образом, в следующем аспекте изобретение относится к соединению согласно данному изобретению для применения в качестве лекарственного средства.

Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве активного ингредиента по меньшей мере одно соединение согласно данному изобретению вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями или эксципиентами.

Фармацевтическая композиция предпочтительно находится в единичной дозированной форме, содержащей примерно от 0,05 мг до 1000 мг, предпочтительно примерно от 0,1 мг до 500 мг и особенно предпочтительно примерно от 0,5 мг до 200 мг соединения согласно данному изобретению.

В одном варианте фармацевтическая композиция согласно данному изобретению содержит дополнительное антидиабетическое средство, например такое антидиабетическое средство, как инсулин, производное инсулина или аналог инсулина, сульфонилмочевина, бигуанид, меглитинид, сенсибилизатор инсулина, тиазолидиндионовый сенсибилизатор инсулина, ингибитор α-глюкозидазы, ингибитор гликогенфосфорилазы или средство, действующее на АТФ-зависимый калиевый канал β-клеток поджелудочной железы.

В одном варианте фармацевтическая композиция согласно данному изобретению содержит дополнительное антигиперлипидемическое средство, например такое антигиперлипидемическое средство, как холестирамин, колестипол, клофибрат, гемфиброзил, ловастатин, правастатин, симвастатин, пробукол или декстротироксин.

В одном варианте фармацевтическая композиция согласно данному изобретению содержит дополнительное средство против ожирения или средство, регулирующее аппетит.

В одном варианте фармацевтическая композиция согласно данному изобретению содержит дополнительное противогипертензивное средство.

В одном варианте данного изобретения фармацевтическая композиция согласно данному изобретению содержит соединение согласно данному изобретению в комбинации с одним или несколькими указанными выше средствами, например в комбинации с метформином и сульфонилмочевиной, такой как глибурид; сульфонилмочевиной и акарбозой; натеглинидом и метформином; акарбозой и метформином; сульфонилмочевиной, метформином и троглитазоном; инсулином и сульфонилмочевиной; инсулином и метформином; инсулином, метформином и сульфонилмочевиной; инсулином и троглитазоном; инсулином и ловастатином; и т.д.

В одном варианте данного изобретения данные соединения используют для получения лекарственного средства для лечения гипергликемии, в используемом в данном описании смысле гипергликемию следует понимать так, как обычно принято понимать в данной области, ссылаясь, например, на отчет экспертного комитета по диагностике и классификации сахарного диабета, опубликованного в Diabetes Care 20, 1183-1197, (1997), но обычно считают, что это означает повышенный уровень глюкозы в плазме, превышающий примерно 110 мг/дл. Данные соединения эффективны в снижении уровня глюкозы в крови как натощак, так и в стадии после приема пищи.

В одном варианте данного изобретения данные соединения применяют для получения фармацевтической композиции для лечения IGT.

В одном варианте данного изобретения данные соединения применяют для получения фармацевтической композиции для лечения синдрома X.

В одном варианте данного изобретения данные соединения применяют для получения фармацевтической композиции для лечения диабета типа 2. Такое лечение включает лечение в целях снижения прогрессирования от IGT до диабета типа 2, а также снижения прогрессирования от инсулиннезависимого диабета типа 2 до инсулинзависимого диабета типа 2.

В одном варианте данного изобретения данные соединения применяют для получения фармацевтической композиции для лечения диабета типа 1. Такая терапия обычно сопровождается введением инсулина.

В одном варианте данного изобретения данные соединения применяют для получения фармацевтической композиции для лечения дислипидемии и гиперлипидемии.

В одном варианте данного изобретения данные соединения применяют для получения фармацевтической композиция для лечения ожирения.

В другом аспекте данного изобретения лечение пациентов данными соединениями комбинируют с диетой и/или физическими упражнениями.

Данное изобретение относится к способам активации активности глюкокиназы у млекопитающего, при этом способы включают введение млекопитающему, нуждающемуся в активации активности глюкокиназы, терапевтически определенного количества соединения согласно данному изобретению, определенного выше, в монокристаллической или полиморфной кристаллической форме или формах, аморфной форме, в виде одного энантиомера, рацемической смеси, одного стереоизомера, смеси стереоизомеров, одного диастереоизомера, смеси диастереоизомеров, сольвата, его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, пролекарства, биогидролизуемого сложного эфира или биогидролизуемого амида.

Данное изобретение относится к способу активации глюкокиназы, включающему стадию введения нуждающемуся в этом млекопитающему фармакологически эффективного количества соединения согласно данному изобретению. Изобретение, кроме того, относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и фармакологически эффективное количество соединения согласно данному изобретению, достаточное для того, чтобы активировать глюкокиназу. Количество, активирующее глюкокиназу, может представлять собой количество, которое снижает или ингибирует активность РТРазы у субъекта.

Кроме того, в данном изобретении предлагается фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и фармакологически эффективное количество соединения согласно данному изобретению, достаточное для лечения диабета типа I.

Также в данном изобретении предлагается фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и фармакологически эффективное количество соединения согласно данному изобретению, достаточное для лечения диабета типа II.

Соединения согласно данному изобретению можно вводить любому млекопитающему, нуждающемуся в активации активности глюкокиназы. Такие млекопитающие включают, например, лошадей, коров, овец, свиней, мышей, собак, кошек, приматов, таких как шимпанзе, гориллы, макаки-резус, и наиболее предпочтительно человек.

В следующем аспекте данного изобретения данные соединения вводят в комбинации с одним или несколькими дополнительными активными веществами в любых подходящих соотношениях. Такие дополнительные активные средства могут быть выбраны из антидиабетических средств, антигиперлипидемических средств, средств против ожирения, противогипертензивных средств и средств для лечения осложнений, возникающих в результате диабета или связанных с диабетом.

Подходящие антидиабетические средства включают инсулин, производные GLP-1 (глюкагон-подобный пептид-1), такие как производные, описанные в WO98/08871 (Novo Nordisk A/S), которая включена в данное описание посредством ссылки, а также активные при пероральном введении гипогликемические средства.

Подходящие активные при пероральном введении гипогликемические средства предпочтительно включают имидазолины, сульфонилмочевины, бигуаниды, меглитиниды, оксадиазолидиндионы, тиазолидиндионы, сенсибилизаторы инсулина, ингибиторы α-глюкозидазы, средства, действующие на АТФ-зависимый калиевый канал β-клеток поджелудочной железы, например открыватели калиевых каналов, такие как описано в WO97/26265, WO99/03861 и WO00/37474 (Novo Nordisk A/S), которые включены в данное описание посредством ссылки, открыватели калиевых каналов, такие как ормитиглинид, блокаторы калиевых каналов, такие как натеглинид или BTS-67582, антагонисты глюкагона, такие как антагонисты, описанные в WO99/01423 и WO00/39088 (Novo Nordisk A/S и Agouron Pharmaceuticals, Inc.), которые включены в данное описание посредством ссылки, агонисты GLP-1, такие как агонисты, описанные в WO00/42026 (Novo Nordisk A/S и Agouron Pharmaceuticals, Inc.), которые включены в данное описание посредством ссылки, ингибиторы DPP-IV (дипептидилпептидазы-IV), ингибиторы РТРаза (тирозиновой протеинфосфатазы), ингибиторы ферментов печени, вовлеченных в стимуляцию глюконеогенеза и/или лизиса гликогена, модуляторы поглощения глюкозы, ингибиторы GSK-3 (киназа гликогенсинтазы - 3), соединения, модифицирующие метаболизм липидов, такие как антигиперлипидемические средства и антилипидемические средства, соединения, снижающие потребление пищи, и агонисты PPAR (рецептор, активируемый пролифератором пероксисом) и RXR (ретиноидный рецептор X), такие как ALRT-268, LG-1268 или LG-1069.

В одном варианте данного изобретения данные соединения вводят в комбинации с инсулином, производными инсулина или аналогами инсулина.

В одном варианте данного изобретения данные соединения вводят в комбинации с сульфонилмочевиной, например толбутамидом, хлорпропамидом, толазамидом, глибенкламидом, глипизидом, глимепиридом, гликазидом или глибуридом.

В одном варианте данного изобретения данные соединения вводят в комбинации с бигуанидом, например метформином.

В одном варианте данного изобретения данные соединения вводят в комбинации с меглитинидом, например репаглинидом или сенаглинидом/натеглинидом.

В одном варианте данного изобретения данные соединения вводят в комбинации с тиазолидиндионовым сенсибилизатором инсулина, например троглитазоном, циглитазоном, пиоглитазоном, розиглитазоном, изаглитазоном, дарглитазоном, энглитазоном, CS-011/CI-1037 или T 174 или соединениями, раскрытыми в WO97/41097 (DRF-2344), WO97/41119, WO97/41120, WO00/41121 и WO98/45292 (Фонд научных исследований Dr. Reddy), которые включены в данное описание посредством ссылки.

В одном варианте данного изобретения данные соединения могут быть введены в комбинации с сенсибилизатором инсулина, например, таким как GI 262570, YM-440, MCC-555, JTT-501, AR-H039242, KRP-297, GW-409544, CRE-16336, AR-H049020, LY510929, MBX-102, CLX-0940, GW-501516, или соединениями, раскрытыми в WO99/19313 (NN622/DRF-2725), WO00/50414, WO00/63191, WO00/63192, WO00/63193 (Фонд научных исследований Dr. Reddy) и WO00/23425, WO00/23415, WO00/23451, WO00/23445, WO00/23417, WO00/23416, WO00/63153, WO00/63196, WO00/63209, WO00/63190 и WO00/63189 (Novo Nordisk A/S), которые включены в данное описание посредством ссылки.

В одном варианте данного изобретения данные соединения вводят в комбинации с ингибитором α-глюкозидазы, например воглибозой, эмиглитатом, миглитолом или акарбозой.

В одном варианте данного изобретения данные соединения вводят в комбинации с ингибитором фосфорилазы гликогена, например соединениями, описанными в WO97/09040 (Novo NordiskA/S).

В одном варианте данного изобретения данные соединения вводят в комбинации с агентом, действующим на АТФ-зависимый калиевый канал β-клеток поджелудочной железы, например толбутамидом, глибенкламидом, глипизидом, гликазидом, BTS-67582 или репаглинидом.

В одном варианте данного изобретения данные соединения вводят в комбинации с натеглинидом.

В одном варианте данного изобретения данные соединения вводят в комбинации с антигиперлипидемическим средством или антилипидемическим средством, например холестирамином, колестиполом, клофибратом, гемфиброзилом, ловастатином, правастатином, симвастатином, пробуколом или декстротироксином.

В другом аспекте данного изобретения данные соединения вводят в комбинации с более чем одним из указанных выше соединений, например в комбинации с метформином и сульфонилмочевиной, такой как глибурид; сульфонилмочевиной и акарбозой; натеглинидом и метформином; акарбозой и метформином; сульфонилмочевиной, метформином и троглитазоном; инсулином и сульфонилмочевиной; инсулином и метформином; инсулином, метформином и сульфонилмочевиной; инсулином и троглитазоном; инсулином и ловастатином; и т.д.

Кроме того, соединения согласно изобретению можно вводить в комбинации с одним или несколькими средствами против ожирения или средствами, регулирующими аппетит.

Такие средства могут быть выбраны из группы, состоящей из агонистов CART (транскрипт, регулируемый кокаином и амфетамином), антагонистов NPY (нейропептид Y), агонистов MC3 (меланокортин 3), агонистов MC4 (меланокортин 4), антагонистов орексина, агонистов TNF (фактор некроза опухолей), агонистов CRF (кортикотропин-рилизинг фактор), антагонистов CRF BP (белок, связывающий кортикотропин-рилизинг фактор), агонистов урокортина, β3-адренергических агонистов, таких как CL-316243, AJ-9677, GW-0604, LY362884, LY377267 или AZ-40140, агонистов MSH (гормон, стимулирующий меланоциты), антагонистов MCH (меланоцит-концентрирующий гормон), агонистов CCK (холецистокинин), ингибиторов обратного захвата серотонина (флуоксетина, сероксата или циталопрама), ингибиторов обратного захвата серотонина и норэпинефрина, агонистов 5HT (серотонин), агонистов бомбезина, агонистов галанина, гормона роста, факторов роста, таких как пролактин или плацентарный лактоген, соединений, высвобождающих гормон роста, агонистов TRH (тиреотропин-рилизинг гормон), модуляторов UCP 2 или 3 (несопрягающий белок 2 или 3), агонистов лептина, агонистов DA (допамин) (бромкриптин, допрексин), ингибиторов липазы/амилазы, модуляторов PPAR, модуляторов RXR, агонистов TR β, адренергических стимулирующих ЦНС агентов, ингибиторов AGRP (белок, родственный агути), антагонистов гистамина H3, таких как антагонисты, заявленные в WO00/42023, WO00/63208 и WO00/64884, которые включены в данное описание посредством ссылки, эксендина-4, агонистов GLP-1 и цилиарного нейротрофического фактора. Следующими средствами против ожирения являются бупропион (антидепрессант), топирамат (противоконвульсивное средство), экопипам (антагониста допамина D1/D5) и налтрексон (опиоидный антагонист).

В одном варианте данного изобретения средством против ожирения является излептин.

В одном варианте данного изобретения средством против ожирения является ингибитор обратного захвата серотонина и норэпинефрина, например сибутрамин.

В одном варианте данного изобретения средством против ожирения является ингибитор липазы, например орлистат.

В одном варианте данного изобретения средством против ожирения является адренергический стимулирующий ЦНС агент, например дексамфетамин, амфетамин, фентермин, мазиндол фендиметразин, диэтилпропион, фенфлурамин или дексфенфлурамин.

Кроме того, данные соединения можно вводить в комбинации с одним или несколькими противогипертензивными средствами. Примерами противогипертензивных средств являются β-блокаторы, такие как альпренолол, атенолол, тимолол, пиндолол, пропранолол и метопролол, ингибиторы ACE (фермент, превращающий ангиотензин), такие как беназеприл, каптоприл, эналаприл, фозиноприл, лизиноприл, хинаприл и рамиприл, блокаторы кальциевых каналов, такие как нифедипин, фелодипин, никардипин, израдипин, нимодипин, дилтиазем и верапамил, и α-блокаторы, такие как доксазозин, урапидил, празозин и теразозин. Следующую ссылку можно сделать на Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995.

В следующем аспекте изобретение относится к фармацевтическому препарату, содержащему активатор глюкокиназы и производное инсулина.

В одном варианте изобретения производное инсулина выбрано из группы, состоящей из B29-N^ε-миристоил-дес(B30)-инсулина человека, B29-N^ε-пальмитоил-дес(B30)-инсулина человека, B29-N^ε-миристоил-инсулина человека, B29-N^ε-пальмитоил-инсулина человека, B28-N^ε-миристоил-Lys^B28Pro^B29-инсулина человека, B28-N^ε-пальмитоил-Lys^B28Pro^B29-инсулина человека, B30-N^ε-миристоил-Thr^B29Lys^B30-инсулина человека, B30-N^ε-пальмитоил-Thr^B29Lys^B30-инсулина человека, B29-N^ε-(N-пальмитоил-γ-глутамил)-дес(B30)-инсулина человека, B29-N^ε-(N-литохолил-γ-глутамил)-дес(B30)-инсулина человека, B29-N^ε-(ω-карбоксигептадеканоил)-дес(B30)-инсулина человека и B29-N^ε-(ω-карбоксигептадеканоил)-инсулина человека.

В другом варианте изобретения производным инсулина является B29-N^ε-миристоил-дес(B30)-инсулин человека.

Следует понимать, что любая подходящая комбинация соединений согласно изобретению с диетой и/или физическими упражнениями, одним или несколькими из указанных выше соединений и необязательно с одним или несколькими другими активными веществами считается входящей в объем данного изобретения.

Фармацевтические композиции

Соединения согласно данному изобретению можно вводить отдельно или в комбинации с фармацевтически приемлемыми носителями или эксципиентами, в виде однократной или многократных доз. Фармацевтические композиции согласно изобретению могут быть получены с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями, а также с любыми другими известными адъювантами и эксципиентами в соответствии с обычными способами, такими как способы, описанные в Remington: The Science и Practice of Pharmacy, 19^th Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995.

Фармацевтические композиции могут быть специально получены для введения любым подходящим путем, таким как пероральный, ректальный, назальный, легочный, местный (включая буккальный и подъязычный), трансдермальный, внутрицистернальный, внутрибрюшинный, вагинальный и парентеральный (включая подкожный, внутримышечный, интратекальный, внутривенный и интрадермальный) путь, при этом предпочтителен пероральный путь. Будет понятно, что предпочтительный путь будет зависеть от общего состояния и возраста субъекта, подвергаемого лечению, природы состояния, подвергаемого лечению, и выбранного активного ингредиента.

Фармацевтические композиции для перорального введения включают твердые дозированные формы, такие как твердые и мягкие капсулы, таблетки, пастилки, драже, пилюли, лепешки, порошки и гранулы. В подходящем случае они могут быть получены с покрытиями, такими как энтеропокрытия, или они могут быть получены так, чтобы обеспечивать контролируемое высвобождение активного ингредиента, например длительное или пролонгированное высвобождение, согласно способам, хорошо известным в данной области.

Жидкие дозированные формы для перорального введения включают растворы, эмульсии, водные или масляные суспензии, сиропы и эликсиры.

Фармацевтические композиции для парентерального введения включают стерильные водные и неводные инъекционные растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии, а также стерильные порошки для восстановления в стерильных инъекционных растворах или дисперсия перед применением. Инъекционные препараты депо также считаются входящими в объем данного изобретения.

Другие подходящие формы введения включают суппозитории, спреи, мази, кремы, гели, средства для ингаляции, кожные пластыри, имплантаты и т.д.

Типичная пероральная доза находится в пределах примерно от 0,001 до 100 мг/кг массы тела в сутки, предпочтительно примерно от 0,01 до 50 мг/кг массы тела в сутки и более предпочтительно примерно от 0,05 до 10 мг/кг массы тела в сутки, вводимых в виде одной или нескольких доз, например 1-3 дозы. Точная доза будет зависеть от частоты и способа введения, пола, возраста, массы и общего состояния субъекта, подвергаемого лечению, природы и тяжести состояния, подвергаемого лечению, и любых сопутствующих заболеваний, подвергаемых лечению, и других факторов, очевидных для специалистов в данной области.

Композиции удобно могут быть представлены в единичной дозированной форме способами, известными специалистам в данной области. Обычная единичная дозированная форма для перорального введения один или несколько раз в сутки, например 1-3 раза в сутки, может содержать от 0,05 до примерно 1000 мг, предпочтительно примерно от 0,1 до 500 мг и более предпочтительно примерно от 0,5 мг до 200 мг.

Для парентеральных путей, таких как внутривенное, интратекальное, внутримышечное и подобное введение, обычно дозы составляют примерно порядка половины от дозы, используемой для перорального введения.

Соединения согласно данному изобретению обычно используют в виде свободного вещества или в виде его фармацевтически приемлемой соли. Примерами являются кислотно-аддитивная соль соединения, используемая как свободное основание, и основно-аддитивная соль соединения, используемая как свободная кислота. Термин «фармацевтически приемлемые соли» относится к нетоксичным солям соединений согласно данному изобретению, которые обычно получают в результате взаимодействия свободного основания с подходящей органической или неорганической кислотой или в результате взаимодействия кислоты с подходящим органическим или неорганическим основанием. В том случае, когда соединение согласно данному изобретению содержит свободное основание, такие соли получают обычным образом, обрабатывая раствор или суспензию соединения химическим эквивалентом фармацевтически приемлемой кислоты. В том случае, когда соединение согласно данному изобретению содержит свободную кислоту, такие соли получают обычным образом, обрабатывая раствор или суспензию соединения химическим эквивалентом фармацевтически приемлемого основания. Физиологически приемлемые соли соединения с гидроксильной группой содержат анион указанного соединения в комбинации с подходящим катионом, таким как ион натрия или аммония. Другие соли, которые не являются фармацевтически приемлемыми, могут быть использованы при получении соединений согласно данному изобретению, и они составляют следующий аспект данного изобретения.

Для парентерального введения могут быть использованы растворы новых соединений формулы (I) в стерильном водном растворе, водном пропиленгликоле или кунжутном или арахисовом масле. Такие водные растворы должны быть при необходимости соответствующим образом забуферены, и сначала делают изотоничным жидкий разбавитель, используя достаточное количество раствора соли или глюкозы. Водные растворы особенно подходят для внутривенного, внутримышечного, подкожного и внутрибрюшинного введения. Используемые стерильные водные среды легко доступны с использованием стандартных способов, известных специалистам в данной области.

Подходящие фармацевтические носители включают инертные твердые разбавители или наполнители, стерильный водный раствор и различные органические растворители. Примерами твердых носителей являются лактоза, каолин, сахароза, циклодекстрин, тальк, желатин, агар, пектин, гуммиарабик, стеарат магния, стеариновая кислота и сложные низшие алкиловые эфиры целлюлозы. Примерами жидких носителей являются сироп, кунжутное масло, оливковое масло, фосфолипиды, жирные кислоты, амины жирных кислот, полиоксиэтилен и вода. Подобным образом носитель или разбавитель может содержать любой материал замедленного высвобождения, известный в данной области, такой как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат, отдельно или в смеси с воском. Фармацевтические композиции, образуемые комбинированием новых соединений согласно данному изобретению и фармацевтически приемлемых носителей, затем легко вводятся в различных дозированных формах, подходящих для описанных путей введения. Композиции удобно могут быть представлены в единичной дозированной форме способами, известными в области фармации.

Композиции согласно данному изобретению, подходящие для перорального введения, могут быть представлены в виде дискретных единиц, таких как капсулы или таблетки, каждая из которых содержит предварительно определенное количество активного ингредиента и которая может содержать подходящий эксципиент. Кроме того, перорально доступные композиции могут быть в форме порошка или гранул, раствора или суспензии в водной или неводной жидкости или жидкой эмульсии типа масло в воде или вода в масле.

Композиции, предназначенные для перорального применения, могут быть получены согласно любому известному способу, и такие композиции могут содержать один или несколько агентов, выбранных из группы, состоящей из подсластителей, корригентов, красителей и консервантов, чтобы получить хорошие с фармацевтической точки зрения и приятные на вкус препараты. Таблетки могут содержать активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми эксципиентами, которые подходят для производства таблеток. Такими эксципиентами, например, могут быть инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие и дезинтегрирующие агенты, например кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связывающие агенты, например крахмал, желатин или аравийская камедь; и лубриканты, например стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки могут быть без покрытия, или они могут быть покрыты известными способами, чтобы замедлить разложение и всасывание в желудочно-кишечном тракте и тем самым обеспечить замедленное действие на протяжении более длительного периода. Например, можно использовать материал для замедления, такой как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат. Они также могут быть покрыты способами, описанными в патентах США No. 4356108, 4166452 и 4265874, включенные в данное описание посредством ссылки, чтобы создать осмотические терапевтические таблетки для контролируемого высвобождения.

Композиции для перорального применения также могут быть представлены в виде твердых желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем, например карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или мягких желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с водой или масляной средой, например арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом.

Водные суспензии могут содержать активные соединения в смеси с эксципиентами, подходящими для производства водных суспензий. Такими эксципиентами являются суспендирующие агенты, например натрийкарбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовая камедь и аравийская камедь; диспергирующими агентами или увлажнителями могут быть природный фосфатид, такой как лецитин, или продукты конденсации алкиленоксида с жирными кислотами, например стеарат полиоксиэтилена, или продукты конденсации этиленоксида с алифатическими спиртами с длинными цепями, например гептадекаэтиленоксицетанол, или продукты конденсации этиленоксида с неполными сложными эфирами, полученными из жирных кислот и гексита, такие как полиоксиэтиленсорбитмоноолеат, или продукты конденсации этиленоксида с неполными сложными эфирами, полученными из жирных кислот и ангидридов гексита, например полиэтиленсорбитанмоноолеат. Водные суспензии также могут содержать один или несколько красителей, один или несколько корригентов и один или несколько подсластителей, таких как сахароза или сахарин.

Масляные суспензии могут быть получены путем суспендирования активного ингредиента в растительном масле, например арахисовом масле, оливковом масле, кунжутном масле или кокосовом масле, или в минеральном масле, таком как жидкий парафин. Масляные суспензии могут содержать загуститель, например пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Могут быть добавлены подсластители, такие как подсластители, указанные выше, и корригенты, чтобы получить приятный на вкус пероральный препарат. Указанные композиции могут сохраняться в результате добавления антиоксиданта, такого как аскорбиновая кислота.

Дисперсные порошки и гранулы, подходящие для получения водной суспензии путем добавления воды, обеспечивают активное соединение в смеси с диспергирующим или увлажняющим агентом, суспендирующим агентом и одним или несколькими консервантами. Примерами подходящих диспергирующих или увлажняющих агентов и суспендирующих агентов являются примеры, уже указанные выше. Также могут присутствовать дополнительные эксципиенты, например подсласлители, корригенты и красители.

Фармацевтические композиции согласно данному изобретению также могут быть в форме эмульсий типа масло в воде. Масляной фазой может быть растительное масло, например оливковое масло или арахисовое масло, или минеральное масло, например жидкий парафин, или их смесь. Подходящими эмульгирующими агентами могут быть природные камеди, например аравийская камедь или трагакантовая камедь, природные фосфатиды, например соевые бобы, лецитин, и сложные эфиры или неполные сложные эфиры, полученные из жирных кислот и ангидридов гексита, например сорбитанмоноолеат, и продукты конденсации указанных неполных сложных эфиров с этиленоксидом, например полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат. Эмульсии также могут содержать подсластители и корригенты.

Сиропы и эликсиры могут быть получены с подсластителями, например глицерином, пропиленгликолем, сорбитом или сахарозой. Такие композиции также могут содержать средство, уменьшающее раздражение, консерванты и корригенты и красители. Фармацевтические композиции могут быть в форме стерильной инъецируемой водной или масляной суспензии. Указанную суспензию можно приготовить согласно известным способам, используя подходящие диспергирующие или увлажняющие агенты и суспендирующие агенты, описанные выше. Стерильный инъецируемый препарат также может представлять собой стерильный инъецируемый раствор или суспензию в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Среди приемлемых наполнителей и растворителей, которые можно использовать, вода, раствор Рингера и изотоничный раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспензионной среды удобно использовать стерильные нелетучие масла. Для этой цели можно использовать любое мягкое нелетучее масло, используя синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, при получении инъецируемых препаратов находят применение жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.

Композиции также могут быть в форме суппозиториев для ректального введения соединений согласно данному изобретению. Указанные композиции могут быть получены смешиванием лекарственного средства с подходящим не раздражающим эксципиентом, который является твердым при обычных температурах, но жидким при ректальной температуре и, следовательно, плавится в прямой кишке, высвобождая лекарственное средство. Такие вещества включают, например, масло какао и полиэтиленгликоли.

Для местного применения предполагаются кремы, мази, желе, растворы или суспензии, и т.д., содержащие соединения согласно данному изобретению. В целях данной заявки местные применения будут включать жидкости для полости рта и полоскания.

Соединения согласно данному изобретению также можно вводить в форме систем липосомной доставки, таких как маленькие однослойные везикулы, крупные однослойные везикулы и многослойные везикулы. Липосомы могут быть образованы из множества фосфолипидов, таких как холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины.

Кроме того, некоторые соединения согласно данному изобретению могут образовывать сольваты с водой или обычными органическими растворителями. Такие сольваты также входят в объем данного изобретения.

Таким образом, в следующем варианте осуществления изобретения предлагается фармацевтическая композиция, содержащая соединение согласно данному изобретению или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или пролекарство и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, эксципиентов или разбавителей.

Если для перорального введения используют твердый носитель, то препарат можно таблетировать, поместить в твердую желатиновую капсулу в форме порошка или пилюли, или он может быть в форме пастилки или лепешки. Количество твердого носителя будет широко варьировать, но обычно будет составлять примерно от 25 мг до 1 г. Если используют жидкий носитель, то препарат может быть в форме сиропа, эмульсии, мягкой желатиновой капсулы или стерильной инъецируемой жидкости, такой как водная или неводная жидкая суспензия или раствор.

Типичная таблетка, которая может быть получена обычным способом таблетирования, может содержать:

Внутренняя часть:

Активное соединение в виде свободного соединения или его соли5,0 мгЛактоза Ph. Eur.67,8 мгЦеллюлоза, микрокрист. (Avicel)31,4 мгАмберлит® IRP88*1,0 мгСтеарат магния Ph. Eur.сколько требуетсяПокрытие: Гидроксипропилметилцеллюлозаприм. 9мгMywacett 9-10 T**прим. 0,9 мг* полакриллин калия NF, дизеинтегрирующее вещество таблеток, Rohm and Haas.
** ацилированный моноглицерид, используемый в качестве пластификатора для пленочного покрытия.

При необходимости фармацевтическая композиция согласно данному изобретению может содержать соединение согласно данному изобретению в комбинации с дополнительными активными веществами, такими как вещества, описанные выше.

Данное изобретение также относится к способу синтеза соединений, используемых в качестве промежуточных продуктов при получении соединений формулы (I), наряду со способами получения соединений формулы (I). Соединения легко могут быть получены согласно следующим схемам реакции (на которых все переменные имеют значения, определенные выше, если не оговорено особо), используя легко доступные исходные продукты, реагенты и обычные способы синтеза. В указанных реакциях также можно использовать варианты, которые как таковые известны специалистам в данной области, но не приведены более подробно.

Сокращения

На схемах и в примерах используются следующие сокращения:

д = дни

г = граммы

час = часы

Гц = герцы

кД = килодальтон

л = литры

M = молярный

мбар = миллибар

мг = миллиграммы

мин = минуты

мл = миллилитры

мМ = миллимолярный

ммоль = миллимоли

моль = моли

н = нормальный

м.д. = миллионные доли

фунт/дюйм² = фунты на квадратный дюйм

APCI = химическая ионизация при атмосферном давлении

ESI = ионизация в электроспрее

в/в = внутривенно

m/z = отношение массы к заряду

т.пл. = температура плавления

МС = масс-спектрометрия

ЯМР = ядерная магнитно-резонансная спектроскопия

п/о = перорально

R_f = относительная подвижность при ТСХ

КТ = комнатная температуря

п/к = подкожно

ТСХ = тонкослойная хроматография

t_r = время удерживания

BOP = гексафторфосфат (1-бензотриазолилокси)трис(диметиламино)фосфония

ДХМ = дихлорметан

DIEA = диизопропилэтиламин

ДМФА = N,N-диметилформамид

DMPU = 1,3-диметилпропиленмочевина

ДМСО = диметилсульфоксид

EDC = гидрохлорид1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида

эфир = диэтиловый эфир

EtOAc = этилацетат

HMPA = гексаметилфосфортриамид

HOBt = 1-гидроксибензотриазол

LAH = алюмогидрид лития

LDA = диизопропиламид лития

MeOH = метанол

NMM = N-метилморфолин, 4-метилморфолин

TEA = триэтиламин

ТФУ = трифторуксусная кислота

ТГФ = тетрагидрофуран

THP = тетрагидропиранил

TTF = гексафторфосфат фтор-N,N,N'-тетраметилформамидиния

Схемы реакций

Если не оговорено особо, переменные на схемах имеют значения, определенные для формулы (I).

Схема 1 описывает получение соединения формулы (74).

Схема 1

A² означает гетероарил, конденсированный гетероциклилгетероарил или конденсированный циклоалкилгетероарил;

R¹⁰⁰ и R¹⁰¹ независимо являются заместителями, такими как H, алкил, алкенил, алкинил, -алкиленарил, алкиленциклоалкил и тому подобное, но, не ограничиваясь указанным;

K означает галоген или 1-имидазолил.

Амин (71) можно обработать карбонилдиимидазолом, 4-нитрофенилхлорформиатом, фосгеном или производным фосгена, таким как дифосген или трифосген, в растворителе, таком как ДХМ или DCE. DMAP можно использовать в данной реакции в качестве катализатора. Реакцию можно проводить при температуре от 0°C до 100°C. Затем реакционную смесь можно обработать соединением (73) и все это можно инкубировать при температуре от 25°C до 100°C, получая мочевину (75). Также понятно, что (73) можно обработать реагентом (72) в сходных условиях с последующей обработкой амином (71), чтобы получить (74).

Схема 2 описывает получение соединения формулы (79).

Схема 2

L¹¹ имеет значение L¹ в формуле (I) при условии, что в том случае, когда L¹¹ означает -D-алкилен-E-, -D-алкенилен-E-, -D-алкинилен-E-, -D-циклоалкилен-E- или -D-гетероциклилен-E-, D выбран из -O- или -S-, и что L¹¹ не является -S(O)-, -S(O)₂-, -C(O)- или -C(=N-OR¹²)-.

Lg¹ означает удаляемую группу, такую как F, Cl, Br или I.

R¹⁰¹ является заместителем, таким как H, алкил, алкенил, алкинил, -алкиленарил, алкиленциклоалкил и тому подобное, но не ограничиваясь указанным.

Нитрозамещенное арильное или гетероарильное циклическое соединение, такое как соединение (75), можно обработать соединением (76) в присутствии основания, такого как NaH или трет-бутоксид калия, в растворителе, таком как ТГФ, ДМФА или NMP, при температуре от 0°C до 100°C, чтобы получить соединение (77). Полученный в результате аддукт (77) можно обработать хлоридом олова (II) в этаноле или другом спиртовом растворителе при температуре от 25°C до 100°C в присутствии водного раствора HCl, чтобы получить амин (78). Амин (78) при желании можно обработать алкилгалогенидом R¹⁰¹-Lg², где Lg² означает удаляемую группу, такую как Br, I или паратолуолсульфонат, и основанием, таким как DBU или гидрид натрия, чтобы получить (79). Альтернативно, соединение (78) можно обработать реагентом R¹⁰²-C(O)-R¹⁰³, где R¹⁰² и R¹⁰³ независимо являются заместителями, такими как, но не ограничиваясь указанным, H, алкил, алкенил, алкинил, -алкиленарил, алкиленциклоалкил и тому подобное, в присутствии восстанавливающего агента, такого как цианоборогидрид натрия или триацетоксиборогидрид натрия, чтобы получить соединение (79), где R¹⁰¹ следует понимать, как R¹⁰²-C(H)(R¹⁰³)-.

Альтернативно, соединение (78) можно обработать реагентом R¹⁰²C(O)-OH в присутствии дегидратирующего агента, такого как EDC, чтобы получить промежуточный амид, который может быть восстановлен таким реагентом, как DIBAL или LAH, в растворителе, таком как ТГФ, при температуре от 0°C до 80°C с получением соединения (71), где R¹⁰² следует понимать, как -CH₂-R¹⁰². Альтернативно, соединение (79), где R¹⁰¹ означает -CH₃, можно получить обработкой соединения (78) реагентом R¹⁰²-O-CO-Cl или R¹⁰²O-CO-O-CO-O-R¹⁰² в присутствии основания, такого как TEA или водный раствор щелочи, с получением промежуточного продукта, который может быть восстановлен, как описано выше с использованием DIBAL или LAH с получением соединения (79). Соединение (79) можно использовать таким же образом, как и соединение (73) согласно химической реакции, указанной на схеме (1).

Схема 3 описывает синтез соединения формулы (71).

Схема 3

A² означает (не)замещенный гетероарил, (не)замещенный конденсированный гетероциклилгетероарил или (не)замещенный конденсированный циклоалкилгетероарил.

R¹⁰⁰ означает, но не ограничиваясь указанным, такой заместитель, как H, (не)замещенный алкил, (не)замещенный алкенил, (не)замещенный алкинил, (не)замещенный -алкиленарил, (не) замещенный -алкиленциклоалкил и тому подобное.

Амин (80) при необходимости может быть обработан алкилгалогенидом R¹⁰⁰-Lg², где Lg² означает удаляемую группу, такую как Br, I или паратолуолсульфонат, и основанием, таким как DBU или гидрид натрия, чтобы получить соединение (71). Альтернативно, соединение (80) можно обработать реагентом R¹⁰²-C(O)-R¹⁰³, где R¹⁰² и R¹⁰³ независимо означают, но не ограничиваясь указанным, такие заместители, как H, алкил, алкенил, алкинил, -алкиленарил, -алкиленциклоалкил и тому подобное, в присутствии восстанавливающего агента, такого как цианоборогидрид натрия или триацетоксиборогидрид натрия, чтобы получить соединение (71), где R¹⁰⁰ следует понимать, как R¹⁰²-C(H)(R¹⁰³)-.

Альтернативно, соединение (78) можно обработать таким реагентом, как R¹⁰²C(O)-Cl и основанием, таким как TEA или R¹⁰²C(O)-OH в присутствии дегидратирующего агента, такого как EDC, чтобы получить промежуточный амид, который может быть восстановлен таким реагентом, как DIBAL или LAH, в таком растворителе, как ТГФ, при температуре от 0°C до 80°C с получением соединения (71), где R¹⁰⁰ следует понимать, как -CH₂-R¹⁰². Альтернативно, соединение (71), где R¹⁰⁰ означает -CH₃, можно получить обработкой соединения (78) реагентом R¹⁰²-O-C(O)-Cl или R¹⁰²O-C(O)-O-C(O)-O-R¹⁰² в присутствии основания, такого как TEA или водный раствор щелочи, с получением промежуточного продукта, который может быть восстановлен с использованием DIBAL или LAH с получением соединения (71).

Схема 4 описывает синтез соединения формулы (81).

Схема 4

A² означает (не)замещенный гетероарил, (не)замещенный конденсированный гетероциклилгетероарил или (не)замещенный конденсированный циклоалкилгетероарил.

R¹⁰⁰ и R¹⁰¹ независимо означают, но не ограничиваясь указанным, такие заместители, как H, (не)замещенный алкил, (не)замещенный алкенил, (не)замещенный алкинил, (не)замещенный -алкиленарил, (не)замещенный -алкиленциклоалкил и тому подобное.

Амин (73) можно обработать реагентом хлоркарбонилизоцианатом в присутствии основания, такого как DIEA, в таком растворителе, как ТГФ, DCE или диоксан, при температуре от -60°C до 25°C. Образованный таким образом промежуточный продукт можно обработать при температуре от 0°C до 80°C соединением (71), чтобы получить соединение (81).

Схема 5 описывает получение промежуточного продукта формулы (87).

Схема 5

L¹¹ в данном случае означает такую группу, как (не)замещенный алкилен или прямую связь.

R¹⁰⁴ означает, но не ограничиваясь указанным, такой заместитель, как (не)замещенный алкил, (не)замещенный арил, (не)замещенный алкенил, (не)замещенный алкинил, (не)замещенный -алкиленарил, (не)замещенный -алкиленциклоалкил и тому подобное.

Антраниловую кислоту (82) можно обработать хлорангидридом кислоты R¹⁰⁴-CO-Cl в присутствии основания, такого как TEA или водный раствор щелочи, чтобы получить промежуточный амид, который можно обработать дегидратирующим агентом, таким как POCl₃ или SOCl₂, в растворителе, таком как DCE, при температуре от 0°C до 80°C, чтобы получить соединение (83). Может быть получен реагент (84), образуемый из активного металлирующего агента, такого как металл литий или магний, и G¹-L¹¹-Br или G¹-L¹¹-I. Например, в том случае, когда G¹ является арилом и L¹¹ означает прямую связь, G¹-L¹¹-Br можно обработать н-бутиллитием в растворителе, таком как эфир, при температуре от -78°C до 0°C с получением реагента (84), где M¹ означает Li. Реагент (84) можно обработать соединением (83) в растворителе, таком как ТГФ, при температуре от -78°C до 50°C с получением соединения (85). Амид (85) можно обработать водным раствором щелочи в растворителе, таком как этанол, при температуре от 25°C до 100°C, чтобы получить соединение (86).

Схема 6 описывает альтернативный синтез соединения формулы (88).

Схема 6

L¹² в данном случае, но не ограничиваясь указанным, означает такую группу, как (не)замещенный алкилен, (не)замещенный циклоалкилен или прямую связь.

Соединение амина (87) можно обработать хлорангидридом кислоты или другим галогенангидридом кислоты в присутствии трихлорида бора при температуре от -40°C до 25°C с последующей обработкой хлоридом галия (III) и хлорбензолом, и нагревая при температуре от 50°C до 150°C, чтобы получить соединение (88).

Схема 7 описывает синтез промежуточных продуктов формул (91), (92), (93), (94) и (95).

Схема 7

L¹³ означает такую группу, как кислород, или может быть группой, широко определенной, как в случае L¹² и L¹¹. R¹⁰⁶, R¹⁰⁷ и R¹⁰⁸, но не ограничиваясь указанным, означают такие группы как (не)замещенный алкил, (не) замещенный -алкиленарил или H.

Нитротолуол (89) можно бромировать таким реагентом как N- бромсукцинимид в четыреххлористом углероде, чтобы получить промежуточный бромид (90). Метильная группа в соединении (89) также может быть заменена более сложной алкильной группой с атомом(ами) водорода на углероде, соседнем с A¹. Бромид (90) можно обработать метансульфинатом натрия, чтобы получить промежуточный продукт (91), и вторичными или первичными аминами, чтобы получить промежуточный продукт (92). Альтернативно, группы R¹⁰⁶ и R¹⁰⁷ в соединении R¹⁰⁶R¹⁰⁷NH, взятые вместе, могут составлять гетероарильную или гетероциклическую группу, и обработка соединения (90) таким соединением в присутствии основания, такого как терт-бутоксид калия, дает соединение (92), где группы R¹⁰⁶ и R¹⁰⁷, взятые вместе, составляют гетероарильную или гетероциклическую группу. Альтернативно, соединение (90) можно обработать тиолацетатом натрия с последующим гидролизом водным раствором щелочи, чтобы получить тиол (91). Из тиола (91) можно получить различные соединения. Например, обработка соединения (91) алкилирующим агентом, таким как алкилбромид, в присутствии основания, такого как гидрид натрия, дает соединение (93), где L¹⁴ означает S и R¹⁰⁵ означает алкил. Окисление указанного вида молекулы таким реагентом, как метахлорпербензойная кислота, может давать соединение, в котором L¹⁴ является -SO₂-. Соединение (92), где R¹⁰⁶ означает H, можно обработать соединением R¹⁰⁸SO₂Cl в присутствии основания, такого как пиридин, с образованием соединения (95). Альтернативно, соединение (92), где R¹⁰⁶ означает H, можно обработать карбоновой кислотой R¹⁰⁸COOH в присутствии связывающего пептиды агента, такого как дициклогексилкарбодиимид, с образованием (94).

Схема 8 описывает синтез соединений формулы (97).

Схема 8

L¹⁶ означает кислород. G¹ и L¹⁶ в данном случае предпочтительно не содержат групп кетона, альдегида или первичного или вторичного амина.

R¹⁰⁹, R¹¹⁰ и R¹¹¹, но не ограничиваясь указанным, означают такие группы, как (не)замещенный алкил, H или (не)замещенный алкиленарил. R¹¹⁰ и R¹¹¹, необязательно взятые вместе, могут составлять гетероциклическое кольцо.

Мочевины формулы (91) могут быть подвергнуты восстановительному аминированию с использованием аминов R¹¹⁰NHR¹¹¹ и такого реагента, как триацетоксиборогидрид натрия в растворителе, таком как 1,2-дихлорхэтан, в присутствии или в отсутствие уксусной кислоты, чтобы получить соединения формулы (92).

Схема (9) описывает синтез соединений формул (100) и (101).

Схема 9

L¹⁷ означает карбонильную или сульфонильную группу.

Нитрофенилмочевины (98) можно восстановить до производных анилина формулы (99). Обработка промежуточного соединения (99) хлорангидридами кислот или сульфонилхлоридами может давать соединения формулы (100). Алкилирование промежуточного продукта (99) с использованием альдегидов или кетонов в присутствии триацетоксиборогидрида натрия дает соединение (101). Альтернативно, соединение (99) можно обработать диалкилгалогенидом и основанием, таким как DIEA, чтобы получить соединение (101), где R¹¹³ и R¹¹⁴ и атом азота, с которым они связаны, составляют кольцо.

Схема 10

L¹⁹ в данном случае означает такую группу, как (не)замещенный алкилен. R¹¹⁵ и R¹¹⁶ независимо означают такие группы, как (не)замещенный алкил, (не)замещенный алкиленарил или H. Альтернативно, R¹¹⁵ и R¹¹⁶, взятые вместе, могут составлять гетероциклическое кольцо.

Кислоту (102) можно сочетать с амином R¹¹⁵NHR¹¹⁶ в присутствии связывающего агента, такого как дициклогексилкарбодиимид, в растворителе, таком как ТГФ или дихлорметан, чтобы получить соединение (103).

Схема 11

A³ означает такую группу, как (не)замещенный гетероарилен, (не)замещенный конденсированный гетероциклилгетероарилен или (не)замещенный конденсированный циклоалкилгетероарилен.

R¹¹⁷ означает такую группу, как (не)замещенный алкил, (не)замещенный алкиленарил, (не)замещенный арил или (не)замещенный гетероарил.

Соединение (104) можно обработать реагентом тиолом в присутствии основания, такого как DIEA, при температурах от 50°C до 150°C, чтобы получить тиоэфир (105). Тиоэфир (105) может быть окислен окисляющим реагентом, таким как метахлорпербензойная кислота в растворителе, таком как дихлорметан, чтобы получить сульфон (106). В том случае, когда используют только один эквивалент окислителя, можно получить сульфоксид. В том случае, когда используют 2 или более эквивалентов окислителя, получают сульфон.

Схема 12 описывает синтез соединений формулы (109).

Схема 12

A³ означает такую группу, как (не)замещенный гетероарилен, (не)замещенный конденсированный гетероциклилгетероарилен или (не)замещенный конденсированный циклоалкилгетероарилен.

L²⁰ в данном случае означает такую группу, как (не)замещенный алкилен. R¹¹⁷ означает такую группу, как (не)замещенный алкил, (не)замещенный алкиленарил, (не)замещенный арил или (не)замещенный гетероарил. Lg₂ означает удаляемую группу, такую как хлорид, метансульфонат или паратолуолсульфонат.

Соединение (107), где Lg₂ означает метансульфонат, можно синтезировать из предшественника, в котором Lg₂ является гидроксилом, обработкой метансульфонилхлоридом в присутствии пиридина. Затем соединение (107) можно обработать реагентом тиолом в присутствии основания, такого как DIEA, трет-бутоксид калия или гидрид натрия, чтобы получить продукт замещения (108). Тиоэфирный продукт (108) можно окислить до сульфоксида или сульфона (109), как описано на схеме 11.

Схема 13 описывает синтез соединений формулы (111).

Схема 13

L²¹ в данном случае означает такую группу, как алкилен. R¹¹⁵ и R¹¹⁶ могут иметь значения, указанные выше, или могут независимо представлять собой такие группы, как (не)замещенный алкил, (не)замещенный алкиленарил, (не)замещенный арил, H или (не)замещенный гетероарил. A³ означает такую группу, как (не)замещенный гетероарилен, (не)замещенный конденсированный гетероциклилгетероарилен или (не)замещенный конденсированный циклоалкилгетероарилен.

Кислоту (110) можно сочетать с амином R¹¹⁵NHR¹¹⁶ в присутствии связывающего агента, такого как дициклогексилкарбодиимид, чтобы получить (111).

Схема 14 описывает синтез промежуточных продуктов формулы (113).

Схема 14

R¹¹⁸ и R¹¹⁹ независимо могут представлять собой такие группы, как (не)замещенный алкил, (не)замещенный алкиленарил, (не)замещенный арил, H или (не)замещенный гетероарил.

Тиомочевина может быть конденсирована с бромкарбонильным соединением (112) в присутствии или отсутствие слабого основания, такого как карбонат калия или триэтиламин, в растворителе, таком как этанол, при температуре от 25°C до 120°C с получением соединения (113). Бромсодержащее соединение (112) может быть получено различными способами, известными в данной области. Например, бромирование кетона гидротрибромидом пирролидиния в ТГФ или N-бромсукцинимидом в ТГФ в присутствии умеренного основания, такого как карбонат калия, дает (112).

Схема 15 описывает синтез промежуточных продуктов формулы (117)

Схема (15)

На схеме 15 показан путь синтеза диамидов типа (117), где A¹, L¹, R²⁰, R¹, G¹, G² имеют значения, определенные для формулы (I). Амин (114) можно сочетать с активированными сложными эфирами щавелевой или малоновой кислоты, используя EDC/HOBt, чтобы получить амид (115). Удаление защиты трет-бутилового сложного эфира B осуществляют гидроксидом лития, получая карбоновую кислоту (116), которая может быть сочтена с использованием стандартных реагентов для связывания амидов (например, PyBOP) с получением диамидов типа (115).

Промежуточные продукты, приведенные на указанных выше схемах, могут быть замещены аминогруппой, гидроксилом или карбоксильной группой, для которых может быть необходима защита и удаление защиты во время получения соединений примеров.

«Защита аминогруппы» относится к заместителям аминогруппы, обычно используемым для того, чтобы блокировать или защитить амино-функцию, если в реакциях участвуют другие функциональные группы соединения. Примеры таких аминозащитных групп включают формильную группу, тритильную группу, фталимидогруппу, трихлорацетильную группу, хлорацетильную, бромацетильную и йодацетильную группы, блокирующие группы уретанового типа, такие как бензилоксикарбонил, 4-фенилбензилоксикарбонил,

2-метилбензилоксикарбонил, 4-метоксибензилоксикарбонил,

4-фторбензилоксикарбонил, 4-хлорбензилоксикарбонил,

3-хлорбензилоксикарбонил, 2-хлорбензилоксикарбонил,

2,4-дихлорбензилоксикарбонил, 4-бромбензилоксикарбонил,

3-бромбензилоксикарбонил, 4-нитробензилоксикарбонил,

4-цианобензилоксикарбонил, 2-(4-ксенил)изопропоксикарбонил,

1,1-дифенилэт-1-илоксикарбонил,

1,1-дифенилпроп-1-илоксикарбонил, 2-фенилпроп-2-илоксикарбонил,

2-(паратолуил)проп-2-илоксикарбонил, циклопентанилоксикарбонил,

1-метилциклопентанилоксикарбонил, циклогенксанилоксикарбонил,

1-метилциклогексанилоксикарбонил,

2-метилциклогексанилоксикарбонил,

2-(4-толуилсульфонил)этоксикарбонил,

2-(метилсульфонил)этоксикарбонил,

2-(трифенилфосфино)этоксикарбонил,

9-флуоренилметоксикарбонил («FMOC»),

трет-бутоксикарбонил («BOC»),

2-(триметилсилил)этоксикарбонил, аллилоксикарбонил,

1-(триметилсилилметил)проп-1-енилоксикарбонил,

5-бензизоксалилметоксикарбонил, 4-ацетоксибензилоксикарбонил,

2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, 2-этинил-2-пропоксикарбонил,

циклопропилметоксикарбонил, 4-(децилокси)бензилоксикарбонил,

изоборнилоксикарбонил, 1-пиперидилоксикарбонил и тому подобные;

бензоилметилсульфонильную группу, 2-(нитро)фенилсульфенильную группу, дифенилфосфиноксидную группу и подобные аминозащитные группы. Тип используемой аминозащитной группы не является важным при условии, что аминогруппа, превращенная в такое производное, является стабильной в условиях последующей реакции(ий) по другим положениям в соединении формулы (I) и может быть удалена в требуемый момент без разрушения остальной молекулы. Предпочтительными аминозащитными группами являются аллилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, 9-флуоренилметоксикарбонил и тритильная группы. Сходные аминозащитные группы, используемые в области цефалоспоринов, пенициллинов и пептидов, также охватываются указанными выше терминами. Дополнительные примеры групп, относящихся к указанным выше терминам, описаны J.W. Barton, «Protective Groups In Organic Chemistry», J.G.W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, N.Y., 1973, и T.W. Greene, «Protective Groups In Organic Synthesis», John Wiley and Sons, New York, N.Y., 1981. Родственный термин «защищенная аминогруппа» определяет аминогруппу, замещенную аминозащитной группой, обсуждаемой выше.

«Защита гидроксила» относится к заместителям спиртовой группы, обычно используемым для того, чтобы блокировать или защитить функциональность спирта, если в реакциях участвуют другие функциональные группы соединения. Примеры таких защитных групп спиртов включают 2-тетрагидропиранильную группу, 2-этоксиэтильную группу, тритильную группу, трихлорацетильную группу, блокирующие группы уретанового типа, такие как бензилоксикарбонил, триалкилсилильная группа, примерами которой являются триметисилил, трет-бутилдиметилсилил, фенилдиметилсилил, триизопропилсилил и гексилдиметилсилил. Выбор используемой защитной группы спирта не является важным при условии, что спиртовая группа, преобразованная в такое производное, является стабильной в условиях последующей реакции(ий) по другим положениям в соединении и может быть удалена в требуемый момент без разрушения остальной молекулы. Дополнительные примеры групп, относящихся к указанным выше терминам, описаны J.W. Barton, «Protective Groups In Organic Chemistry», J.G.W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, N.Y., 1973, и T.W. Greene, «Protective Groups In Organic Synthesis», John Wiley and Sons, New York, N.Y., 1981. Родственный термин «защищенный гидроксил» или «защищенный спирт» определяет гидроксильную группу, замещенную защитной группой гидроксила, обсуждаемой выше.

«Защита карбоксила» относится к заместителям карбоксильной группы, обычно используемым для того, чтобы блокировать или защитить функциональность -OH, если в реакциях участвуют другие функциональные группы соединения. Примеры таких защитных групп спиртов включают 2-тетрагидропиранильную группу, 2-этоксиэтильную группу, тритильную группу, аллильную группу, триметилсилилэтоксиметильную группу, 2,2,2-трихлорэтильную группу, бензильную группу и триалкилсилильную группу, примерами которой являются триметисилил, трет-бутилдиметилсилил, фенилдиметилсилил, триизопропилсилил и гексилдиметилсилил. Выбор используемой защитной группы карбоксила не является важным при условии, что спиртовая группа, преобразованная в такое производное, является стабильной в условиях последующей реакции(ий) по другим положениям в соединении и может быть удалена в требуемый момент без разрушения остальной молекулы. Дополнительные примеры групп, относящихся к указанным выше терминам, описаны J.W. Barton, «Protective Groups In Organic Chemistry», J.G.W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, N.Y., 1973, и T.W. Greene, «Protective Groups In Organic Synthesis», John Wiley and Sons, New York, N.Y., 1981. Родственный термин «защищенный карбоксил» определяет карбоксильную группу, замещенную защитной группой карбоксила, обсуждаемой выше.

ПРИМЕРЫ

Общий способ A: Получение 1-арилокси-2-нитробензолов, 1-арилсульфанил-2-нитробензолов и 2-арилокси-3-нитропиридинов

К раствору трет-бутоксида калия (0,62 г; 5,5 ммоль) в безводном ДМФА (10 мл) добавляли фенол, арилмеркаптан или 2-меркаптопиридин (5,5 ммоль) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 30 мин. Добавляли производное 1-фтор-2-нитробензола или 2-бром-3-нитропиридин (5,0 ммоль) и содержимое нагревали при 80°C в течение 12 ч. Содержимое вливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали (разб. NaOH, водой, насыщенным раствором соли), сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. В общем, требуемые продукты имели чистоту >90% и их использовали как таковые для дальнейших обработок.

Общий способ B: Получение 2-арилоксианилинов, 2-арилсульфаниланилинов и 3-амино-2-арилоксипиридинов

Неочищенный 2-замещенный-1-нитробензол, полученный способом A, растворяли в этаноле (10 мл). К полученному раствору добавляли безводный хлорид олова (II) (3,8 г; 20 ммоль) и конц. HCl (0,2 мл). Полученную в результате смесь нагревали при 80°C в течение 10 ч, охлаждали и концентрировали. Остаток разбавляли водой (100 мл), нейтрализовали до pH 8-9. К суспензии добавляли этилацетат (40 мл), перемешивали в течение 5 мин и фильтровали через целит. Слои разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (2×10 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали при пониженном давлении, получая требуемый анилин с выходом 60-70%. В общем, требуемые анилины имели чистоту >85% (ЖХ-МС) и их использовали как таковые для дальнейших обработок.

Общий способ C получения 2-арилоксианилинов и 2-арилсульфаниланилинов

Неочищенный 2-замещенный-1-нитробензол (˜5 ммоль) растворяли в метаноле (10 мл) в круглодонной колбе объемом 100 мл. К полученному раствору добавляли 10% палладий на угле (300 мг) и колбу вакуумировали. Колбу наполняли водородом с помощью баллона и содержимое перемешивали в течение ночи. Смесь фильтровали через целит и концентрировали, получая требуемый анилин (чистота >90% по данным ЖХ-МС).

Общий способ D: Получение мочевины

Смесь 1,1'-карбонилдиимидазола (98 мг; 0,6 ммоль), 2-аминогетероарена (0,6 ммоль) и 4-(N,N-диметиламино)пиридина (5 мг) в дихлорэтане (5 мл) нагревали при 80°C в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли раствор замещенного анилина (0,5 ммоль) в дихлорэтане (2 мл). Полученную в результате суспензию нагревали при 80°C в течение 10 ч и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонке (диоксид кремния, CH₂Cl₂, затем 10-30% этилацетат в CH₂Cl₂), получая требуемую мочевину с выходом 60-80%.

Общий способ E: Получение мочевины

Смесь изоцианата (0,5 ммоль) и 2-аминогетероарена (0,5 ммоль) в дихлорэтане (4 мл) нагревали при 80°C в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке (диоксид кремния, CH₂Cl₂, затем 10-30% этилацетат в CH₂Cl₂), получая требуемую мочевину с выходом 60-80%.

Общий способ F: Получение 2-арилокси-1-нитробензолов

К раствору трет-бутоксида калия (0,62 г; 5,5 ммоль) в безводном ТГФ (20 мл) добавляли фенол (5,5 ммоль) при -10°C и смесь перемешивали в течение 30 мин. Добавляли производное фтор-1-нитробензола (5,0 ммоль) при -10°C и перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. Содержимое вливали в воду (25 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×20 мл). Органический слой промывали (разб. NaOH, водой, насыщенным раствором соли), сушили (Na₂SO₄) и концентрировали, получая требуемые продукты с чистотой >90% по данным ЖХ-МС, и их использовали как таковые на следующей стадии.

Общий способ G: Получение 1-алкокси-2-нитробензолов

К суспензии NaH (60%; 0,20 г; 5,0 ммоль) в безводном ТГФ (10 мл) по каплям добавляли спирт (5,0 ммоль) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 30 мин. Добавляли 1-фтор-2-нитробензол (5,0 ммоль) и содержимое нагревали при 60°C в течение 12 ч. Содержимое вливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали (разб. NaOH, водой, насыщенным раствором соли), сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. В общем, требуемые продукты имели чистоту >90% и их использовали как таковые для следующих обработок.

Общий способ H: Общий способ получения соединений общей формулы I, которые содержат остаток мочевины в центральном ядре.

Один эквивалент одно-, двух- или трехзамещенного анилина растворяли в органическом растворителе, таком как этилацетат, толуол или дихлорметан, и добавляли гидрохлорид, растворенный в органическом растворителе, таком как этилацетат, толуол или дихлорметан. Смесь концентрировали в вакууме, получая гидрохлорид анилина. Остаток растворяли или суспендировали в непротонном органическом растворителе, таком как толуол или дихлорметан, и добавляли избыток (например, 2-5 эквивалентов) дифосгена или другого эквивалента фосгена. Смесь либо выдерживали при комнатной температуре, либо нагревали (вплоть до температуры кипения растворителя с обратным холодильником) в течение 5-20 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток промежуточного продукта использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Неочищенный промежуточный изоцианат растворяли в органическом растворителе, таком как этилацетат, толуол, дихлорметан, диоксан, ДМСО или ДМФА, и добавляли один эквивалент гетероциклического амина. Реакционную смесь выдерживали либо при комнатной температуре, либо нагревали до тех пор, пока не начнется реакция. Температура реакции будет зависеть от химической активности изоцианата и нуклеофильности амина, и за реакцией можно следить, используя либо ВЭЖХ, либо ТСХ. Реакционную смесь разбавляли органическим растворителем, таким как этилацетат, толуол или дихлорметан, и смесь экстрагировали водой. Продукт очищали, используя стандартные методы, которые описаны в данной области или приведены в примерах ниже.

Общий способ H1: Получение амидов из карбоновых кислот, полученных с использованием способа H:

Один эквивалент N-замещенной аминотиазол-4-илкарбоновой кислоты или N-замещенной аминотиазол-4-илуксусной кислоты, полученной с использованием общего способа H, растворяли в органическом растворителе, таком как 1,2-дихлорпропан, диметилформамид, или смеси двух органических растворителей, такой как смесь 1,2-дихлорпропана и диметилформамида. Добавляли один эквивалент PyBOP (гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситриспирролидинофосфония), реакционную смесь оставляли стоять в течение 20 минут, затем добавляли два эквивалента соответствующего амина и DIPEA (диизопропилэтиламин) и смесь оставляли на ночь.

Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и экстрагировали, используя общий метод промывки, а именно два раза водой, два раза 4н HCl, один раз водой, два раза 50% насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и три раза водой. Органический растворитель выпаривали в вакууме, получая аморфный продукт. Продукт очищали либо перекристаллизацией в органическом растворителе, таком как диэтиловый эфир, либо ВЭЖХ (например, Waters Deltprep 4000).

В том случае, когда выделенный продукт содержит функциональность сложного эфира карбоновой кислоты, сложноэфирную группу можно гидролизовать до соответствующей кислоты, растворяя соединение в 96% этаноле и добавляя 2н NaOH. Смесь оставляли стоять на некоторое время (например, 2 часа), после чего этанол выпаривали в вакууме, добавляли воду и pH доводили до кислого с помощью 2н HCl. Смесь экстрагировали органическим растворителем, таким как этилацетат, объединенные органические фазы упаривали в вакууме, получая аморфный продукт.

Общий способ H2: Получение промежуточных изоцианатов:

2-бензилфенилизоцианат

2-Бензиланилин (2,0 г; 11 ммоль) растворяли в этилацетате (5 мл) и добавляли гидрохлорид в этилацетате (3н, 5 мл). Через 2 ч органический растворитель удаляли в вакууме, получая твердый остаток. Добавляли толуол (50 мл), затем дифосген (2,2 г; 33 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 110°C в течение 16 часов. Растворитель и избыток дифосгена удаляли в вакууме, получая остаточное масло, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Следующие изоцианаты получали, используя тот же способ, который использовали для получения бензилфенилизоцианата:

(5-Хлор-2-изоцианатофенил)фенилметатон

2-(2-метилфенокси)фенилизоцианат

2-(4-метоксифенокси)-5-(трифторметил)фенилизоцианат

2-(фенилсульфонил)фенилизоцианат

Общий способ I: Получение 2-ациланилинов

Раствор 1М трихлорида бора в дихлорметане (110 мл; 0,11 моль) охлаждали до -20°C. К полученному раствору добавляли раствор анилина (0,1 моль) в дихлорметане (100 мл). Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. Смесь снова охлаждали до -20°C. Добавляли алкилнитрил (0,1 моль) в течение 5 мин, затем 1М раствор (безводного) GaCl₃ (100 мл; 0,1 моль) в дихлорметане. К полученному раствору добавляли хлорбензол (300 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 24 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь вливали в ледяную воду (1 л) и смесь перемешивали в течение 3 ч. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали дихлорметаном (4×400 мл). Объединенный органический слой промывали водой (4×500 мл), насыщенным раствором соли (2×500 мл), сушили над безводным Na₂SO₄. Затем водный слой подщелачивали до pH 7,5, используя Na₂CO₃, и смесь экстрагировали дихлорметаном (2×400 мл). Органический слой промывали водой (4×500 мл), насыщенным раствором соли (2×500 мл), сушили над безводным Na₂SO₄. Оба органических слоя объединяли и концентрировали в вакууме. Неочищенную смесь очищали хроматографией на колонке, используя смесь гексаны-этилацетат (9:1) в качестве элюента, получая 2-аминоалкилфеноны с выходом 10-50%.

Общий способ J: Получение кислот из сложных эфиров

Сложный эфир (1 ммоль) растворяли в смеси 1:1 ТГФ и метанола (5 мл). К полученному раствору добавляли 2М раствор LiOH (2 мл, 4 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 ч и концентрировали. Остаток разбавляли водой (10 мл) и водный слой промывали эфиром (2×10 мл). Водный слой подкисляли HCl до pH 6,0 и осажденную кислоту экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Органический слой промывали водой (2×20 мл), сушили (Na₂SO₄) и концентрировали в вакууме, получая требуемую кислоту почти с количественным выходом.

Общий способ K: Получение амидов

Смесь кислоты (0,5 ммоль) и HBTU (0,5 ммоль) растворяли в безводном ДМФА (2 мл). К полученному раствору добавляли DIEA (0,6 ммоль) и перемешивали в течение 2-3 минут. Добавляли раствор алкиламина (0,5 ммоль) в ДМФА (1 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь вливали в воду (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×20 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором лимонной кислоты (5 мл), NaHCO₃ (2×10 мл), водой (2×0 мл), насыщенным раствором соли (2×10 мл), сушили (Na₂SO₄) и концентрировали в вакууме, получая требуемый амид. Неочищенную смесь очищали хроматографией на колонке (диоксид кремния, CH₂Cl₂, 10-50% этилацетат в CH₂Cl₂), получая амид с выходом 50-75%.

Общий способ L: Получение сульфонамидов/амидов

К раствору кислоты (1,0 ммоль) и DIEA (1,5 ммоль) в безводном ТГФ (20 мл) добавляли дифенилфосфороилазид (1,5 ммоль) и кипятили с обратным холодильником в течение 8-12 часов. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме, получая неочищенный изоцианат. К полученному неочищенному продукту добавляли разбавленную HCl (1,2M; 20 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь нейтрализовали Na₂CO₃ и водный слой экстрагировали этилацетатом (3×30 мл). Органический слой промывали водой (2×30 мл), насыщенным раствором соли (1×30 мл) и сушили (безводным Na₂SO₄) и концентрировали в вакууме, получая требуемый амин. Полученный неочищенный амин (1,0 ммоль) подвергали взаимодействию с арил/алкилсульфонилхлоридом (1 ммоль) и Et₃N (2 ммоль), получая требуемые сульфонамиды. Амиды получали, как описано в способе K. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле [гексаны:EtOAc/MeOH (от 70:30:0 до 5:90:5)], получая требуемые сульфонамиды с выходом 20-30%.

Общий способ M: Получение бисмочевин или карбаматов

Смесь кислоты (1,0 ммоль) и DIEA (1,5 ммоль) растворяли в безводном ТГФ или CH₃CN (30 мл). Затем к реакционной смеси добавляли дифенилфосфороилазид (1,5 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 8-12 часов. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме, получая неочищенный изоцианат. К полученному неочищенному продукту добавляли требуемые амины или спирты (2,0 ммоль) и перемешивали при КТ в течение 2 ч. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме. Затем неочищенную реакционную смесь очищали хроматографией на силикагеле (гексаны:EtOAc от 70:30 до 10:90), получая требуемые бисмочевины или карбаматы с выходом 30-45%.

Общий способ N: Получение спиртов

К раствору этил-2-амино-4-тиазолилацетата или этил-2-амино-4-тиазолилкарбоксилата (100 ммоль) в безводном ТГФ (100 мл) добавляли борогидрид лития (200 ммоль; 2,0М раствор в ТГФ) при -10°C и смеси давали возможность нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 8-10 ч. Затем смесь концентрировали в вакууме. Добавляли метанол (200 мл), чтобы погасить избыток борогидрида лития, и фильтровали через слой силикагеля, получая аминоспирт.

К полученному неочищенному аминоспирту (100 ммоль) и имидазолу (500 ммоль) в безводном ДМФА (50 мл) добавляли трет-бутилдиметилсилилхлорид (500 ммоль) и перемешивали при КТ в течение 6 ч. Затем реакционную смесь промывали водой (5×100 мл) и насыщенным раствором соли (2×100 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×200 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме, получая TBS-защищенный аминоспирт.

TBS-защищенный аминоспирт (50 ммоль) подвергали реакции образования мочевины, следуя общему способу D, получая требуемую мочевину. Полученную неочищенную мочевину (25 ммоль) затем обрабатывали TBAF (50 ммоль; 1,0М раствор в ТГФ) и перемешивали при КТ в течение 4 ч. Реакционную смесь вливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты объединяли, промывали (водой), сушили (Na₂SO₄) и концентрировали в вакууме. Неочищенную смесь очищали хроматографией на силикагеле [гексаны:EtOAc (от 70:30 до 10:90)], получая требуемый спирт с выходом 70-80%.

Общий способ O: Получение аминов восстановительным аминированием

К альдегиду (0,11 ммоль) в дихлорэтане или ТГФ (5 мл) добавляли соответствующий амин (0,11 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. К полученному раствору добавляли триацетоксиборогидрид натрия (0,16 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи смесь концентрировали в вакууме и очищали хроматографией на колонке (диоксид кремния, 2-8% MeOH в ДХМ), получая требуемый продукт с выходом 30-50%.

Общий способ P: Получение арилэфиров посредством реакции Мицунобу

К раствору 1-[2-(циклопентанкарбонил-4-метилфенил]-3-[4-(2-гидроксиэтил)тиазол-2-ил]мочевины (0,268 ммоль), фенола (0,536 ммоль) и трифенилфосфина (0,268 моль) в ТГФ (2 мл) добавляли диизопропилазодикарбоксилат (0,268 моль) при 0°C. Полученный в результате раствор перемешивали при КТ в течение ночи. Смесь концентрировали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле (10-50% EtOAc/гексаны), получая требуемый продукт с выходом 28-40%.

Общий способ Q: Синтез 1-(2-циклопентаноил-4-метилфенил)-3-(5-алкилтио-2-тиазолил)мочевин

Смесь 1-(2-циклопентаноил-4-метилфенил)-3-(5-бромол-2-тиазолил)мочевины (1 ммоль), алкилтиола (2 ммоль) и DIEA (2 ммоль) в ДМФА (5 мл) нагревали при 80°C в течение 3 ч. Смесь вливали в воду (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×25 мл). Органический слой промывали водой (2×30 мл), насыщенным раствором соли (1×30 мл), сушили (безводным Na₂SO₄) и концентрировали в вакууме, получая остаток, содержащий 1-(2-циклопентаноил-4-метилфенил)-3-(5-алкилтио-2-тиазолил)мочевину вместе с 1-(2-циклопентаноил-4-метилфенил)-3-(тиазол-2-ил)мочевиной. Неочищенный продукт очищали хроматографией на колонке (диоксид кремния, CH₂Cl₂, затем 5-20% этилацетат в CH₂Cl₂), получая требуемый продукт с выходом 25-35%.

Такой же способ был адаптирован для синтеза 1-(2-циклопентаноил-4-метилфенил)-3-(5-арилтио-2-тиазолил)мочевин. Неочищенные продукты очищали хроматографией на колонке (диоксид кремния, CH₂Cl₂, затем 5-20% этилацетат в CH₂Cl₂ и 2% MeOH в CH₂Cl₂), получая требуемый продукт с выходом 25-35%.

Общий способ R: окисление алкил- и арилтиозамещенных тиазолилмочевин

Алкил- или арилтиозамещенную тиазолилмочевину (0,5 ммоль) растворяли в CH₂Cl₂ (5 мл) и охлаждали до 0°C на ледяной бане. К полученному раствору добавляли m-cpba (м-хлорпербензойная кислота) (133 мг; 0,75 ммоль) в CH₂Cl₂ (3 мл). Смесь перемешивали при 0°C в течение 4 ч и разбавляли CH₂Cl₂ (30 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором NaHCO₃ (2×20 мл), водой (3×20 мл), насыщенным раствором соли (1×20 мл), сушили (безводным Na₂SO₄) и концентрировали в вакууме. Неочищенную смесь очищали хроматографией на колонке (диоксид кремния, CH₂Cl₂, затем 5-20% этилацетат в CH₂Cl₂ и 2% MeOH в CH₂Cl₂), получая требуемый алкил- или арилсульфон с выходом 60-80%.

Общий способ S: Получение 2-аминоарилфенонов

К раствору 2-аминобензойной кислоты (10 ммоль) в ТГФ добавляли бензоилхлорид (2,8 г; 20 ммоль), затем пиридин (1,58 г; 20 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Образовавшийся 2-фенилбензо[d][1,3]оксазин-4-он фильтровали, остаток промывали водой и сушили в вакуумном эксикаторе.

К раствору 2-фенилбензо[d][1,3]оксазин-4-она (5 ммоль) в безводном CH₂Cl₂ (20 мл) добавляли 1н раствор арилмагнийбромида в ТГФ (5 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при комнатной температуры в течение 2 ч и вливали в воду (30 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (3×30 мл) и промывали водой (3×50 мл), насыщенным раствором соли (1×50 мл), сушили (безводным Na₂SO₄) и концентрировали в вакууме, получая N-(2-бензоилфенил)бензамид с выходом 60-70%.

К раствору неочищенного N-(2-бензоилфенил)бензамида (2 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли 10н раствор NaOH (5 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч. Смесь вливали в воду (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×30 мл). Органический слой промывали водой (3×50 мл), насыщенным раствором соли (1×50 мл), сушили (безводным Na₂SO₄) и концентрировали в вакууме, получая 2-аминоарилфенон. Неочищенный продукт очищали хроматографией на колонке (диоксид кремния, гексаны, затем 5-20% этилацетат), получая требуемый продукт с выходом 28-40%.

Общий способ T: Получение амидов/сульфонамидов

К раствору амина (0,5 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляли триэтиламин (1 ммоль) и реакционную смесь охлаждали до 0°C. По каплям добавляли хлорангидрид кислоты или сульфонилхлорид (0,5 ммоль) и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали хроматографией на колонке [диоксид кремния, ДХМ:этилацетат (от 80:20 до 20:80)], получая требуемые амиды или сульфонамиды, соответственно.

Общий способ U: Получение гидантоинов из аминокислот

К раствору смолы Boc-Gly-Меррифилда (1,2 г; 0,96 ммоль) добавляли трифторуксусную кислоту (5 мл, 20% в ДХМ), затем смолу промывали тремя циклами ДМФА, метанола и ДХМ. К указанной смоле в ДХМ (20 мл) медленно добавляли фосген (10 мл; 20% в толуоле; 2,0 ммоль) и триэтиламин (0,56 мл; 4,0 ммоль) при -20°C. Реакционной смеси давали возможность согреться до комнатной температуры. Избыток фосгена отмывали тремя циклами ДХМ. К полученной смоле в ДХМ (20 мл) добавляли 1-(4-аминометилтиазол-2-ил)-3-(2-циклопентанкарбонил-4-метилфенил)мочевину (0,9 г; 2,5 ммоль) в ДХМ (10 мл), реакционную смесь помещали в шейкер и подвергали взаимодействию в течение 4 ч, получая соответствующую мочевину. Затем смолу промывали тремя циклами ДМФА, метанола и ДХМ и сушили в течение 2 ч. К смоле добавляли триэтиламин (10 мл, 20% раствор в ТГФ) и реакционную смесь нагревали в течение 16 ч. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме, получая гидантоины с общими выходами 60-75%.

Общий способ V: Получение специфичных аналогов 2-аминотиазола:

К раствору 1,3-дихлорацетона, 1,3-дибромацетона, 1-ацетокси-3-хлорацетона, броммалональдегида или 1,4-дибромбутан-2,3-диона (100 ммоль) в метаноле (100 мл) добавляли тиомочевину (7,6 г; 100 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, получая требуемые продукты почти с количественными выходами.

4-Хлорметилтиазол-2-иламин (172 мг; 1,0 ммоль) подвергали взаимодействию с арилтиолами (2 ммоль) и DIEA (2 ммоль) в ТГФ (5 мл), следуя общему способу Z. Указанные промежуточные продукты связывали с CDI и 2-амино-(5-метилфенил)циклопентилметаноном (203 мг; 1,0 ммоль), следуя общему способу D.

Общий способ W: Получение алкиламинонитробензолов

Производное 1-фтор-2-нитробензола (5,0 ммоль) и амин (10 ммоль) в ТГФ (25 мл) нагревали при 60°C в течение 12 ч. Содержимое вливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали (водой, насыщенным раствором соли), сушили (Na₂SO₄) и концентрировали. Остаток растворяли в метаноле (25 мл) и подвергали восстановлению, следуя общему способу C. В общем требуемые продукты имели чистоту >90% и их использовали как таковые в следующих обработках.

Общий способ X: Получение алкенов посредством реакции Виттига

Альдегид (0,10 г; 0,28 ммоль) и (карбэтоксиметилен)трифенилфосфоран (0,12 г; 0,34 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в бензоле в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали хроматографией на колонке (диоксид кремния, 15% EtOAc/гексаны), получая продукт с выходом 80%.

Общий способ Y: Синтез 1-(2-циклопентаноил-4-метилфенил)-3-(5-арилтио-2-тиазолил)мочевин

Смесь 1-(2-циклопентаноил-4-метилфенил)-3-(5-бромол-2-тиазолил)мочевины (1 ммоль), арилтиола (2 ммоль) и трет-BuOK (2 ммоль; 4 эквивалента трет-BuOK использовали для арилтиокарбоновых кислот) в ДМФА (5 мл) нагревали при 80°C в течение 3 ч. Смесь вливали в воду (20 мл). Мочевину, содержащую арилтиокарбоновую кислоту, нейтрализовали насыщенным раствором NaHCO₃. Водный слой экстрагировали этилацетатом (3×25 мл). Органический слой промывали водой (2×30 мл), насыщенным раствором соли (1×30 мл), сушили (безводным Na₂SO₄) и концентрировали в вакууме, получая остаток, содержащий 1-(2-циклопентаноил-4-метилфенил)-3-(5-арилтио-2-тиазолил)мочевину вместе с 1-(2-циклопентаноил-4-метилфенил)-3-(2-тиазолили)мочевиной. Неочищенный продукт очищали хроматографией на колонке (диоксид кремния, CH₂Cl₂, затем 5-20% этилацетат в CH₂Cl₂ и 2% MeOH в CH₂Cl₂), получая требуемый продукт с выходом 25-35%.

Общий способ Z: Синтез 1-(2-циклопентанкарбонил-4-метилфенил)-3-[4-(арилсульфанилметил)тиазол-2-ил]мочевин и 1-(2-циклопентанкарбонил-4-метилфенил)-3-{4-[(арилсульфанил)этил]тиазол-2-ил}мочевин

Смесь 1-(4-хлорметилтиазол-2-ил)-3-(2-циклопентанкарбонил-4-метилфенил)мочевины (1 ммоль), арилтиола (2 ммоль) и DIEA (2 ммоль) в ТГФ (5 мл) нагревали при 80°C в течение 3 ч. Смесь вливали в воду (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×25 мл). Органический слой промывали водой (2×30 мл), насыщенным раствором соли (1×30 мл), сушили (безводным Na₂SO₄) и концентрировали в вакууме, получая остаток, содержащий 1-(2-циклопентанкарбонил-4-метилфенил)-3-[4-(арилсульфанилметил)тиазол-2-ил]мочевину. Неочищенный продукт очищали хроматографией на колонке (диоксид кремния, CH₂Cl₂, затем 5-20% этилацетат в CH₂Cl₂ и 2% MeOH в CH₂Cl₂), получая требуемый продукт с выходом 79-85%.

Подобным образом осуществляли синтез 1-(2-циклопентанкарбонил-4-метилфенил)-3-{4-[(арилсульфанил)этил]тиазол-2-ил}мочевины взаимодействием 2-{2-[3-(2-циклопентанкарбонил-4-метилфенил)уреидо]тиазол-4-ил}этилового эфира метансульфоновой кислоты с арилтиолом и Et₃N. Это давало требуемый продукт с выходом 60-80%.

Общий способ AA: Получение мочевины

Смесь 1,1'-карбонилдиимидазола (98 мг; 0,6 ммоль), этилового эфира (2-аминотиазол-4-ил)уксусной кислоты (0,6 ммоль) и 4-(N,N-диметиламино)пиридина (2 мг) в дихлорметане (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли раствор замещенного производного анилина (0,6 ммоль) в дихлорметане (1 мл) и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали хроматографией на колонке (диоксид кремния, CH₂Cl₂, затем 10-30% этилацетат в CH₂Cl₂), получая требуемую мочевину.

ВЭЖХ-МС (метод A)

Использовали следующие приборы:

- насос со сборником Hewlett Packard, серия 1100 G1312A

- отделение для колонок Hewlett Packard, серия 1100

- детектор на диодной матрице Hewlett Packard, серия 1100 G1315A DAD

- масс-селективный детектор Hewlett Packard, серия 1100

- испарительный детектор светорассеяния Sedere 75

Контроль приборов осуществляли компьютерной программой HP Chemistation.

Нанос для ВЭЖХ соединяли с двумя резервуарами с элюентами, содержащими:

A: 0,01% ТФУ в воде

B: 0,01% ТФУ в ацетонитриле

Анализ осуществляли при 40°C, инъецируя соответствующий объем образца (предпочтительно 1 мкл) на колонку, которую элюировали градиентом ацетонитрила.

Используемые условия ВЭЖХ, установки детектора и установки масс-спектрометра приведены в следующей таблице.

Колонка: Waters Xterra MS C-18×3 мм, внутренний диаметр 5 мкм

Градиент: 5%-100% ацетонитрила, линейный в течение 7,5 мин при 1,5 мл/мин

Регистрация: 210 нм (аналоговый выход с DAD (детектор на диодной матрице))

ELS (аналоговый выход с ELS)

Способ ионизации МС API-ES

Сканирование 100-1000 а.е.м., шаг 0,1 а.е.м.

После DAD поток разделяется, давая потоки примерно 1 мл/мин к ELS и 0,5 мл/мин к МС.

Пример 1

N-(2-феноксифенил)-N'-(тиазол-2-ил)мочевина

N-(2-феноксифенил)-N'-(тиазол-2-ил)мочевину (0,59 г; 94,9%) получали из 2-феноксианилина (0,37 г; 2,00 ммоль) и 2-аминотиазола (0,20 г; 2,00 ммоль), следуя общему способу D.

ЖХ-МС (m/z): 313 (M+1)⁺.

¹H ЯМР (400 МГц, ацетон-d₆): δ 6,76 (д, J=13,8 Гц, 1H), 6,98-7,04 (м, 4H), 7,11 (т, J=4,8 Гц, 2H), 7,32 (т, J=8,0 Гц, 2H) и 8,35 (дд, J=1,6, 8,0 Гц, 1H), 10,2 (ушир., 2H).

Пример 2

N-[2-(2,3-диметоксифенокси)-5-фторфенил]-N'-(тиазол-2-ил)сульфамид

К раствору сульфурилхлорида (2,0 мл; 2,0 ммоль; 1,0М раствор в дихлорметане) добавляли паранитрофенол (0,55 г; 4,0 ммоль) в дихлорметане и N,N-диизопропилэтиламин (0,71 мл; 4,0 ммоль) при -78°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при -78°C и добавляли 2-(2,3-диметоксифенокси)-5-фторанилин (0,52 г; 2,0 ммоль) в дихлорметане (5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин и добавляли 2-аминотиазол (0,2 г; 2,0 ммоль). Реакционной смеси давали возможность медленно нагреться до температуры окружающей среды. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате и промывали (разб. NaOH, водой, насыщенным раствором соли), сушили (Na₂SO₄) и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт обрабатывали кислотной смолой Dowex-50 в смеси этилацетат-метанол (1:1), чтобы удалить непрореагировавший 2-аминотиазол. Фильтрат концентрировали и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (этилацетат:гексаны, от 50:50 до 90:10, в качестве системы элюентов), получая указанное в заголовке соединение (0,42 г; 49%).

ЖХ-МС(m/z): 427 (M+1)⁺.

¹H ЯМР (400 МГц, ацетон-d₆): δ 3,12 (ушир., 2H), 3,71 (с, 3H), 3,86 (с, 3H), 6,56 (дд, J=7,6, 1,6 Гц, 1H), 6,66 (м, 1Н), 6,77-6,87 (м, 3H), 6,99 (т, J=3,6 Гц, 1H), 7,26 (д, J=4,8 Гц, 1H) и 7,38 (дд, J=10,8, 3,2 Гц, 1H)

Пример 3

1-(2-Феноксифенил)-5-(тиазол-2-ил)биурет

К раствору 2-феноксианилина (0,46 г; 2,50 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли диизопропилэтиламин (0,89 мл; 5,00 ммоль) и раствор охлаждали до -30°C, затем медленно добавляли N-(хлоркарбонил)изоцианат (0,3 мл; 3,75 ммоль). Затем смеси давали возможность нагреться до комнатной температуры в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли 2-аминотиазол (0,375 г; 3,75 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, получая неочищенный продукт, который очищали хроматографией на силикагеле (гексаны:этилацетат от 80:20 до 30:70), получая указанное в заголовке соединение (0,49 г; 55%) в виде бледно-желтого твердого вещества.

ЖХ-МС (m/z): 356 (M+1).

¹H ЯМР (400 МГц, ацетон-d₆): δ 6,92 (дд, J=1,6, 7,6 Гц, 1H), 7,06 (м, 5H), 7,40 (м, 3H), 8,32 (д, J=4,8 Гц, 1H), 8,45 (д, J=5,6 Гц, 1H), 9,02 (ушир., 1H), 9,78 (ушир., 1H) и 10,46 (ушир, 1H).

Пример 4

2-[([[(2-Феноксианилино)сульфонил]амино]карбонил)амино]тиазол

К раствору хлорсульфонилизоцианата (0,22 мл; 2,5 ммоль) в тетрагидрофуране (25 мл) добавляли 2-феноксианилин (0,37 г; 2,0 ммоль) и DIEA (0,89 мл; 5,0 ммоль) при -78°C. Раствор перемешивали и давали возможность медленно нагреться до 0°C. К полученной реакционной смеси добавляли 2-аминотиазол (0,20 г; 2,0 ммоль) и продолжали перемешивание при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и неочищенный продукт очищали хроматографией на колонке (этилацетат:гексаны, от 50:50 до 90:10, в качестве системы элюентов), получая указанное в заголовке соединение (0,52 г; 66%).

ЖХ-МС (m/z): 392 (M+1)⁺.