СПОСОБ ДИАГНОСТИКИ ЦЕРЕБРАЛЬНЫХ ВАСКУЛИТОВ В ОСТРОМ ПЕРИОДЕ ПРИ НЕЙРОИНФЕКЦИЯХ У ДЕТЕЙ Российский патент 2010 года по МПК A61B10/00 G01N33/48 

Данное изобретение относится к медицине, а именно к нейроинфекционной патологии, и может быть использовано для прижизненной диагностики церебральных васкулитов в остром периоде при нейроинфекциях у детей.

Нейроинфекции являются самой тяжелой патологией у детей, что связано с угрозой витальным функциям организма. Среди инфекционных заболеваний нервной системы у детского населения наиболее распространенными являются бактериальные гнойные менингиты и вирусные энцефалиты, частота которых достигает 43%. Тяжесть течения, высокая летальность (8-36%) и частота органического поражения центральной нервной системы (26-75%) определяют актуальность их изучения.

В последние годы особое значение придается сосудистому фактору в патогенезе различных соматических заболеваний, в том числе и при инфекционной патологии, с которой связывают развитие васкулита, то есть воспаления сосудистой стенки. Известно, что сосудистый эндотелий - высокоспециализированный, метаболически активный иммунный слой, выстилающий все сосуды организма человека и представляет собой самостоятельный орган, который играет центральную роль в регуляции сосудистого тонуса, проницаемости, процессах коагуляции, тромболизиса, воспаления и регенерации. В развитии нейроинфекции имеет значение как способность вируса или бактерии к цитопатическому эффекту, так и тропизм к кровеносным сосудам нервной системы. В основе патологического процесса лежит преимущественное взаимодействие между антигенами микроорганизмов и антителами иммунной системы организма. В результате происходит активация не только системы мононуклеарных фагоцитов, но и свертывающей системы крови и фибринолиза, дизрегуляция сосудистого тонуса. Мощный выброс ФНО-альфа, превосходящий по выраженности действие самого инфекта, влечет за собой деструкцию клеток стенки микрососудов головного мозга, которые являются наиболее ранней мишенью патологического воздействия возбудителя. Поражение мозговой паренхимы при бактериальных гнойных менингитах и вирусных энцефалитах возникает в результате распространения воспаления на сосуды мозга с развитием васкулитов и тромбозов, что ведет к увеличению риска развития неблагоприятного течения заболевания и даже летальных исходов, особенно у детей, поскольку возможно поражение не только крупных, но и мелких сосудов. В связи с чем своевременная диагностика, особенно на ранних этапах заболевания, является крайне необходимой для своевременного назначения дифференцированной терапии.

Известны способы диагностики системных васкулитов у взрослых, которые не могут быть использованы у детей, так как они предусматривают дополнительное воздействие на детский организм, что может повлечь серьезные осложнения.

Для прижизненной диагностики васкулитов помимо клинико-неврологических данных имеют значение и параклинические показатели, которые могут позволить заподозрить васкулит, в том числе и церебральный. У больных часто выявляется повышенное СОЭ, положительный С-реактивный белок, а также аутоантитела в крови, в редких случаях может быть выявлена анемия. Однако сами по себе изменения в крови не помогают в нозологической диагностике васкулитов. Почти у 80% больных васкулитами отмечаются диффузные изменения ЭЭГ, однако этот метод при церебральных васкулитах не является ни специфичным, ни чувствительным и не обеспечивает точности диагностики. (Joseph F.G., Scolding N.J. Cerebral vasculitis: a practical approach // Pract. Neurol. - 2002. - Vol.2. - P.80-93)

Известны способы диагностики церебральных васкулитов, включающие в себя клинико-неврологический осмотр и проведение МРТ головного мозга. (Ferro J.M. Vasculitis of the central nervous system // J.Neurol. - 1998. - Vol.245. - P.766-776)

Способ заключается в том, что осложненная форма васкулита с развитием церебрального кровоизлияния находит свое отражение как в клинической картине, так и на компьютерных (КТ) и магнитно-резонансных томограммах (МРТ). Как правило, отсутствие изменений на магнитно-резонансных томограммах практически полностью исключает наличие церебрального васкулита. Однако среди больных с подтвержденным васкулитом у 35% при КТ и у 25-30% - при МРТ патологических изменений не выявляется.

Наиболее близкой к предлагаемому способу диагностики церебральных васкулитов является контрастная ангиография, которая при проведении МРТ считается весьма информативным методом исследования (Siva A. Vasculitis of the nervous system // J.Neurol. - 2001. - Vol.248. - P.451-468). Способ заключается в том, что внутривенно вводят контрастное вещество, которое, распространяясь по сосудистому руслу, проникает и в церебральные сосуды. Ложно-отрицательная диагностика церебральных васкулитов по данным ангиографии достигает 30-40%. Однако способ отличается недостаточной чувствительностью (около 24-33%), широкому использованию церебральной ангиографии препятствует травматичность - осложнения в виде преходящих неврологических расстройств отмечаются у 10% больных, а у 1% неврологический дефект носит стойкий характер. Кроме того, данный способ не обеспечивает достаточной точности диагностики у детей, особенно в остром периоде заболевания, так как при нейроинфекционном процессе идет поражение не только крупных, но и мелких сосудов, а использование контрастной ангиографии не дает возможности их выявить.

Вышеперечисленные методы достаточно широко используются на практике для выявления церебральных васкулитов при различных патологиях у взрослых, однако у детей диагностика данных состояний при нейроинфекциях в доступных источниках нами не обнаружена. Поскольку нейроинфекции являются одними из тяжелых заболеваний, особенно у детей, важно своевременно диагностировать данное состояние и как можно раньше и дифференцировано назначать необходимую этиотропную и патогенетическую терапию, чтобы улучшить исходы и прогнозы заболевания.

С целью устранения недостатков имеющейся диагностики церебральных васкулитов, в том числе и у детей, авторами впервые предложена прижизненная диагностика их при нейроинфекциях в остром периоде заболевания без проведения инвазивных методов исследования, введения контрастных веществ, а также применения анестезиологического пособия при МРТ головного мозга у маленьких детей, использование которых при нейроинфекционной патологии еще больше может усугубить состояние больного и прогноз заболевания.

Авторы предлагают принципиально новый способ диагностики церебральных васкулитов в остром периоде при нейроинфекциях у детей. Способ предусматривает использование наиболее значимых клинико-неврологических показателей, таких как уровень сознания, наличие парезов и параличей, а также коагулогические показатели крови, такие как количество циркулирующих эндотелиоцитов, тромбоцитов и Д-димер с дальнейшим расчетом по формуле.

Технический результат изобретения заключается в повышении информативной значимости клинико-неврологических и коагулогических показателей, соответственно точности и исключении травматичности.

Это достигается тем, что наряду с оценкой клинико-неврологической картины, исследованием клинического анализа крови в острый период заболевания дополнительно определяют количество тромбоцитов - X1 (×10⁹/л), количественный показатель Д-димера в крови - Х2 (мкг/л), количество циркулирующих эндотелиоцитов - Х3 (клеток), уровень сознания - Х4 (1 - ясное, 2 - оглушение, 3 - сопор, 4 - кома), наличие парезов - Х5 (0 - парезов нет, 1 - парезы имеются) с последующим расчетом линейно-дискриминантных функций по формуле:

ЛДФ1=-15,510+0,021·Х1+0,003·Х2+3,975·Х3+1,033·Х4-2,851·Х5,

ЛДФ2=-46,301+0,055·Х1+0,012·Х2+4,914·Х3-1,307·Х4+3,610·Х5,

и при значениях ЛДФ1>ЛДФ2 диагностируют отсутствие церебрального васкулита, при значениях ЛДФ1<ЛДФ2 диагностируют наличие церебрального васкулита.

У детей при нейроинфекционной патологии диагностика церебральных васкулитов в остром периоде заболевания никогда не проводилось.

Авторы в своих исследованиях установили, что оценка показателей эндотелиальной дисфункции, таких как циркулирующие эндотелиоциты, Д-димер и тромбоциты, в сочетании с клинико-неврологическими характеристиками состояния больного являются наиболее значимыми и могут быть использованы для диагностики васкулита у детей в остром периоде. Авторами была установлена связь между эндотелиоцитами и процессами свертывания крови, когда происходит усиление коагуляционного каскада, с избыточным образованием фибрина. Именно поэтому авторами предложены Д-димер и тромбоциты как одни из основных показателей в диагностике васкулитов. Именно такое сочетание обеспечивает точность диагностики в остром периоде заболевания.

Авторы впервые установили, что только комплексный анализ этих показателей на ранних сроках заболевания дает возможность своевременно и точно диагностировать васкулит и назначать соответствующую терапию. Авторы, в отличие от прототипных МРТ-способов, имеющих определенные сложности при проведении их именно у детей (использование анестезиологического пособия, введения контрастного вещества, невозможность определить поражение мелких сосудов), предлагают менее инвазивный метод диагностики васкулитов.

Авторы доказали, что нарушение сознания и наличие парезов и параличей в сочетании с наиболее информативными лабораторными показателями являются важнейшими признаками васкулита, что может быть связано с гибелью жизненно важных нейронов и формированием инфарктного очага, возникающего вследствие эндотелиальной дисфункции на фоне нейроинфекции.

Принципиально новым и неочевидным является и то, что в результате пошагового дискриминантного анализа авторы получили статистически достоверные (р<0,0000) и информативные формулы линейно-классификационных функций, в которые были включены наиболее значимые для диагностики васкулитов показатели, а именно: уровень сознания, наличие парезов и параличей, количество циркулирующих эндотелиоцитов, тромбоцитов и Д-димера в крови, что позволяет своевременно и точно проводить диагностику васкулитов в остром периоде у детей.

Нами обследовано 40 детей в возрасте от 1 мес до 17 лет с инфекцией ЦНС различной этиологии, включая энцефалиты и бактериальные гнойные менингиты. Срок от момента заболевания до исследования наших показателей составил от 1 до 5 дней, то есть острый период заболевания. Исследование клинико-неврологических и коагулогических показателей показало, что почти в 30% случаев имело место нарушение сознания у детей и наличие парезов и параличей, однако у 80% пациентов изменений сознания и двигательных нарушений не было, но отмечалось повышение показателей тромбоцитов, Д-димера и циркулирующих эндотелиоцитов по сравнению с нормой. При проведении же МРТ обследования у 45% больных признаков васкулита не было выявлено. В связи с этим авторами было предложено использовать клинико-неврологические и лабораторные показатели в совокупности. Авторы впервые установили, что именно комплексный анализ с учетом клинико-неврологических нарушений (уровень сознания, наличие или отсутствие парезов), изменений в коагулограмме крови (количество циркулирующих эндотелиоцитов, тромбоцитов Д-димера) приводит к повышению точности диагностики церебральных васкулитов, которая составляет 96,4% и превышает точность других известных способов.

Данный способ осуществляется следующим образом. При первичном клинико-неврологическом осмотре ребенка с нейроинфекцией в приемном отделении стационара определяют уровень сознания и наличие двигательных нарушений. Следующим этапом дополнительно осуществляют забор крови в специальные пробирки для определения количества циркулирующих эндотелиоцитов, тромбоцитов и Д-димера. Следующим этапом с помощью микрокалькулятора или персонального компьютера производят умножение цифрового значения каждого признака на соответствующий этому признаку коэффициент для наличия или отсутствия васкулита и данные заносят в соответствующе ячейки таблицы. Затем в каждом столбце по отдельности эти произведения суммируют, к сумме прибавляют константу, полученные конечные суммы сравнивают и выбирают наибольшую, к которой относится конкретный больной. Другими словами, исход определяют по преобладающему абсолютному значению одной из двух линейно-дискриминантных функций. Таким образом, диагностируют наличие или отсутствие васкулита.

Способ может быть подкреплен следующими примерами.

Пример 1: Ребенок А., находился в НИИДИ с диагнозом: пневмококковый менингит. При поступлении: состояние тяжелое. Нарушение сознания до сопора. Менингеальные симптомы резко положительные, парезов и параличей нет. При проведении дополнительных анализов крови: тромбоциты - 450×10⁹/л, Д-димер - 1700 мкг/л, циркулирующие эндотелиоциты (ЦЭТЦ) - 7 клеток. На основании вышеперечисленных признаков была составлена таблица 1. Результаты расчетов указывали на наличие васкулита: ЛДФ1<ЛДФ2. Однако после проведения стандартного обследования больной, в частности МРТ головного мозга -патологических образований не было выявлено.

Пример 2: Ребенок Б., находилась в НИИДИ с диагнозом: гемофильный менингит. Поступила в тяжелом состоянии. Вялая, сонливая. Беспокоила головная боль, преимущественно в лобной области. Менингеальные симптомы - резко полождительные. Парезов и параличей нет. При проведении клинического анализа крови дополнительно выявлено: тромбоциты - 211×10⁹/л, Д-димер - 2500 мкг/л, ЦЭТЦ - 9 клеток. Результаты расчетов указывали на наличие церебрального васкулита: ЛДФ1<ЛДФ2 (таблица 2). На МРТ головного мозга: МР-признаков патологических объемных образований и очаговых изменений в ткани головного мозга не выявлено.

Таблица 2 Название признака значения признака Коэффициенты, константы ЛДФ1 - отсутствие васкулита ЛДФ2 - наличие васкулита тромбоциты 211 0,021 4,423 0,055 11,710 Д-димер 2500 0,003 7,901 0,012 30,987 циркулирующие эндотелиоциты 9 3,975 35,779 4,914 44,224 уровень сознания 2 1,033 2,065 -1,307 -2,614 наличие парезов/параличей 0 -2,851 0,000 3,610 0,000 константа     -15,510   -46,301 прогноз   34,7 38,01

Пример 3: Ребенок М., находился в НИИДИ с диагнозом: ветряночный энцефалит, мозжечковая форма. При поступлении: состояние тяжелое. Сознание сохранено, ориентирован, но в контакт не вступает. Команды выполнять отказывается. Обращаемую речь понимает. Отмечается слюнотечение. Клонические реакции с 2-х сторон S=D. Менингеальные симптомы - отрицательные. Монотонный крик. Динамическая атаксия при ходьбе. Легкий интенционный тремор при выполнении координаторных проб. В дополнительно проведенных анализах крови: тромбоциты - 485×10⁹/л, Д-димер - 1400 мкг/л, ЦЭТЦ - 6 клеток. При расчете по формуле ЛДФ1<ЛДФ2, т.е. наличие церебрального васкулита (таблица 3). Однако на МРТ головного мозга: МРТ признаки очагового поражения головного мозга не выявлены.

Таблица 3 Название признака значения признака Коэффициенты, константы ЛДФ1 - отсутствие васкулита ЛДФ2 - наличие васкулита тромбоциты 485 0,021 10,166 0,055 26,917 Д-димер 1400 0,003 4,425 0,012 17,353 циркулирующие эндотелиоциты 6 3,975 23,853 4,914 29,483 уровень сознания 1 1,033 1,033 -1,307 -1,307 наличие парезов/параличей 0 -2,851 0,000 3,610 0,000 константа     -15,510   -46,301 прогноз   24,0 26,14

Пример 4: Ребенок Г., поступил в НИИДИ с диагнозом: энцефалит. При поступлении: состояние тяжелое. В течение суток сонлива, крайне раздражительна. В контакт с окружающими не вступает. Речь - отдельные слова. Голову не удерживает, не сидит, не стоит. Мышечная гипотония. Глубокие рефлексы - высокие, патологические стопные знаки, снижение мышечной силы в конечностях до 2-3 баллов. Спастический тетрапарез. Тромбоциты - 350×10⁹/л, Д-димер - 1800 мкг/л, ЦЭТЦ - 7 клеток. На МРТ головного мозга: Кистозно-глиозные изменения в глубоких отделах правой гемисферы головного мозга. Многоочаговое поражение головного мозга. При проведении МРТ в сосудистом режиме и введении контрастного вещества - окклюзия средне-мозговой артерии. Диффузный атрофический процесс. Участки ишемии в зонах кровоснабжения среднемозговых артерий, накапливающие контраст. Церебральный васкулит. На основании вышеперечисленных признаков была составлена таблица, приведенная ниже (таблица 4), а результаты расчетов указывали на большую вероятность наличия васкулита, поскольку ЛДФ1<ЛДФ2.

Таблица 4: Название признака значения признака Коэффициенты, константы ЛДФ 1 - отсутствие васкулита ЛДФ2 - наличие васкулита тромбоциты 350 0,021 7,336 0,055 19,425 Д-димер 1800 0,003 5,689 0,012 22,311 циркулирующие эндотелиоциты 7 3,975 27,828 4,914 34,396 уровень сознания 2 1,033 2,065 -1,307 -2,614 наличие парезов/параличей 1 -2,851 -2,851 3,610 3,610 константа     -15,510   -46,301 прогноз   24,6 30,83

Пример 5: Ребенок В., находился в НИИДИ с диагнозом: ветряночный менингоэнцефалит. Поступила в тяжелом состоянии. Вялая, сонливая. Речь скандированная. Установочный нистагм в крайних отведениях. Выраженная атаксия в туловище и конечностях. Самостоятельно не сидит. При пальце-носовой пробе - мимопопадание. Положительные менингеальные симптомы. В анализах: тромбоциты - 236×10⁹/л, Д-димер - 1500 мкг/л, ЦЭТЦ - 6 клеток. При расчете по формуле ЛДФ1>ЛДФ2, т.е. отсутствие церебрального васкулита (таблица 5). На МРТ головного мозга: МРТ-признаки очагового поражения не выявлены.

Таблица 5: Название признака значения признака Коэффициенты, константы ЛДФ1 - отсутствие васкулита ЛДФ2 - наличие васкулита тромбоциты 236 0,021 4,947 0,055 13,098 Д-димер 1500 0,003 4,741 0,012 18,592 циркулирующие эндотелиоциты 6 3,975 23,853 4,914 29,483 уровень сознания 2 1,033 2,065 -1,307 -2,614 наличие парезов/параличей 0 -2,851 0,000 3,610 0,000 константа     -15,510   -46,301 прогноз   20,1 12,26

Предлагаемый способ диагностики церебральных васкулитов при нейроинфекциях у детей разработан в ФГУ «НИИ детских инфекций Росздрава» и прошел клинические испытания при диагностике церебральных васкулитов в остром периоде нейроинфекционных заболеваний у 40 больных. Данный способ обладает точностью, является менее травматичным для детей, низкозатратным, высокоинформативным, наиболее достоверным и доступным и позволяет своевременно назначить необходимую терапию. Полученные при этом результаты подтверждают его полезность: реальный и прогнозируемый результаты совпали в 96% наблюдений.

Разработанный авторами принципиально новый способ может быть рекомендован для широкого использования в нейроинфекционных отделениях стационаров.

Изобретение относится к области медицины, в частности к нейроинфекционной патологии, и может быть использовано для прижизненной диагностики церебральных васкулитов в остром периоде заболевания при нейроинфекциях у детей. В острый период заболевания определяют количество тромбоцитов - X1 (×10⁹/л), количественный показатель Д-димера в крови - Х2 (мкг/л), количество циркулирующих эндотелиоцитов - Х3 (клеток), уровень сознания - Х4 (1 - ясное, 2 - оглушение, 3 - сопор, 4 - кома), наличие парезов - Х5 (0 - парезов нет, 1 - парезы имеются) с последующим расчетом дискриминантных функций по формуле: ЛДФ1=-15,510+0,021·Х1+0,003·Х2+3,975·Х3+1,033·Х4-2,851·Х5, ЛДФ2=-46,301+0,055·Х1+0,012·Х2+4,914·Х3-1,307·Х4+3,610·Х5. И при значениях ЛДФ1>ЛДФ2 диагностируют отсутствие церебрального васкулита, при значениях ЛДФ1<ЛДФ2 диагностируют наличие церебрального васкулита. Использование способа позволяет повысить точность диагностики, способ является менее травматичным, низкозатртным, наиболее достоверным и доступным, позволяет своевременно назначить необходимую терапию. 5 табл.

Способ диагностики церебральных васкулитов в остром периоде при нейроинфекциях у детей, включающий оценку клинико-неврологической картины, исследование клинического анализа крови, отличающийся тем, что в острый период заболевания определяют количество тромбоцитов -X1 (·109/л), количественный показатель Д-димера в крови - Х2 (мкг/л), количество циркулирующих эндотелиоцитов - Х3 (клеток), уровень сознания - Х4: 1 - ясное, 2 - оглушение, 3 - сопор, 4 - кома, наличие парезов - Х5: 0 - парезов нет, 1 - парезы имеются, с последующим рассчетом линейно-дискриминантных функций по формуле:
ЛДФ1=-15,510+0,021·Х1+0,003·Х2+3,975·Х3+1,033·Х4-2,851·Х5
ЛДФ2=-46,301+0,055·Х1+0,012·Х2+4,914·Х3-1,307·Х4+3,610·Х5,
и при значениях ЛДФ1>ЛДФ2 диагностируют отсутствие церебрального васкулита, при значениях ЛДФ1<ЛДФ2 диагностируют наличие церебрального васкулита.