Способ прогнозирования течения инфекционных энцефалитов у детей Российский патент 2024 года по МПК G01N33/68 A61B5/01 

Данное изобретение относится к медицине, а именно к инфекционным болезням, неврологии и педиатрии, позволяет прогнозировать характер течения инфекционных энцефалитов (ИЭФ) у детей при развитии первых симптомов заболевания и может найти применение у врачей, занимающихся прогнозированием, диагностикой и лечением пациентов с нейроинфекциями.

ИЭФ вызываются чаще вирусными и реже бактериальными агентами, такими как: спирохеты, хламидии, микоплазмы, риккетсии, которые могут приводить к серозному воспалению паренхимы и оболочек мозга в результате гематогенного, лимфогенного и периневрального распространения, преодоления ими гемато-энцефалического барьера и последующей внутриклеточной персистенции в ЦНС. ИЭФ характеризуются как рисками летальности, так и частотой инвалидизации в результате развития нарушений двигательных и психических функций ребенка, а выраженность дефицитов и степень неврологических расстройств зависит как от тяжести и многообразия симптомов при первом эпизоде, так и от разного характера течения нейроинфекционного процесса в последующем. Так, в одних случаях ИЭФ имеют острое течение, а их исходом может быть как полное выздоровление так и остаточный неврологический дефицит с возможностью улучшения и восстановления утраченных функций в результате пластичности мозга ребенка по мере его роста в течение последующих нескольких лет после развития энцефалита В других случаях, ИЭФ принимают хроническое течение, приводят к появлению новых дефицитов, которые утяжеляют уже имеющие расстройства. При этом частота хронического течения ИЭФ медленно-прогрессирующего или рецидивирующего характера может составлять от 5 до 20%. Как известно, ИЭМ могут быть одним из проявлений впервые развившейся инфекции у ребенка, юзникнуть при реактивации латентной инфекции или стать осложнением хронического инфекционного процесса в результате трансформации асимптомной инфекции в манифестную по мере накопления вирусной нагрузки и нарушений иммунной регуляции и гомеостаза. Этот факт безусловно влияет на течение ИЭФ в последующем, но продолжительность течение инфекции у больного на момент развития энцефалита не всегда можно оценить с помощью анамнеза, клинической картины и известных диагностических методов. В связи с этим актуальной задачей является разработка своевременного прогноза течения ИЭФ, который позволит планировать объем, направленность и продолжительность терапии при первом эпизоде заболевания с целью предупреждения длительного нарастания симптоматики и развития обострений в последующие месяцы и годы.

Известен способ прогнозирования исходов вирусных энцефалитов RU 2 372839, основанный на тяжести нарушений сознания и неврологических симптомов, возраста ребенка, распространенности очагового поражения головного мозга на МРТ, а также параметров исследования соматосенсорных вызванных потенциалов с определением амплитуды коркового потенциала с n. tibialis, которые оцениваются у пациента при поступлении и на 7 сутки, что позволяет прогнозировать как полный регресс симптомов, так и развитие остаточного дефицита в исходе. Однако данный способ прогноза позволяет оценить исход первого эпизода заболевания или обострения с точки зрения степени остаточного неврологического дефицита, но не позволяет прогнозировать характер последующего течения ИЭФ.

Существует способ прогнозирования течения и исходов герпетического энцефалита у детей раннего возраста RU 2173 955, основанный на оценке параметров КТ головного мозга: определении среднего процента поражения площади мозга по трем аксиальным срезам и средней плотности изменения вещества мозга в зоне поражения по шкале Хауесфилда на 2-3 неделе и на 6-8 неделе, что позволяет оценить разную степень неврологического дефицита в исходе. Однако этот способ относится только к энцефалитам, вызванным вирусами простого герпеса и позволяет осуществлять прогноз исходов острого течения, но не прогнозировать характер течения. Кроме того, МРТ имеет существенно большую диагностическую значимость в выявлении очагов при ИЭФ у детей, чем КТ, т.к. большая часть очагов на компьютерных томограммах у пациентов с ИЭФ не выявляется в остром периоде, но определяется на МР-томограммах.

Существует способ прогнозирования течения клещевого энцефалита RU 2221247, основанный на определении клинических и лабораторных показателей, характеризующих синдром эндогенной интоксикации на 2-ой, 6-ой, 10-й и 14-й дни заболевания, на основании чего прогнозируют течение с возникновением рецидива. Недостатком данного способа прогноза является тот факт, что он касается только клещевого энцефалита и не позволяет прогнозировать течение инфекционных энцефалитов другой этиологии.

Наиболее близок к данному изобретению способ прогнозирования течения вирусного энцефалита RU 2 235 328, основанный на диагностике аутоиммунной демиелинизации при вирусных энцефалитах путем определения методом ИФА IgG и IgE к основному белку миелина При этом при повышении у больного содержания IgG и IgE прогнозируется неблагоприятный прогноз демиелинизирующего процесса ЦНС, а при повышении только IgG к основному белку миелина - благоприятный прогноз. Недостатком данного способа прогноза является тот факт, что прогнозируют течение только тех энцефалитов, которые сопровождаются демиелинизацией и не учитываются случаи ИЭФ без демиелинизации. Однако хроническое течение ИЭФ у детей всегда характеризуется увеличением тяжести неврологической симптоматики и появлением новых симптомов, но может как сопровождаться демиелинизацией и появлением новых очагов на МРТ, так и характеризоваться прогрессированием атрофии мозга без демиелинизирующего процесса Кроме того, взаимосвязь неблагоприятного прогноза с хронической нейроинфекцией в данном изобретении не рассматривается, а оценивается только с точки зрения аутоиммунного процесса в ЦНС. С целью устранения вышеописанных недостатков, авторы предлагают принципиально новый способ прогнозирования течения инфекционных энцефалитов у детей.

Технический результат настоящего изобретения заключатся в повышении точности прогноза течения ИЭФ у детей в результате оценки клинико-лабораторных параметров.

Результат достигается тем, что путем клинико-лабораторного обследования определяют: температуру тела в течение 5 дней от момента развития неврологических симптомов, 2 и 3 тип синтеза олигоклонального IgG в ЦСЖ и сыворотке крови, уровень интерферона-гамма (ИФН-γ) и интерлейкина-4 (ИЛ-4) в ЦСЖ с последующим вычислением коэффициента отношения ИФН-γ/ИЛ-4 и проводится расчет линейных дискриминационных функций:

ЛДФ 1=- 4,05+7,7⋅Х1+4,8⋅Х2+2,45⋅Х3+0,18⋅Х4

ЛДФ 2=-11,8+3,5⋅X1+19,1⋅Х2+16,6⋅Х3+5,9⋅Х4,

где X1 - температура тела в первые 5 суток с момента развития неврологических симптомов, и при повышении температуры тела ≥37,1°С - X1=1, а при отсутствии повышения температуры тела ≤37°С - Х1=0;

Х2 - 2 тип синтеза олигоклонального IgG в ЦСЖ и сыворотке крови, и при наличии у больного 2 типа синтеза олигоклонального IgG - Х2=1, а при отсутствии 2 типа синтеза олигоклонального IgG - Х2=0; Х3-3 тип синтеза IgG в ЦСЖ и сыворотке крови, и при наличии 3 типа синтеза олигоклонального IgG - Х3=1, а при отсутствии 3 типа синтеза олигоклонального IgG - Х3=0;

Х4 - коэффициент отношения уровней ИФН-γ / ИЛ4 в ЦСЖ, и при показателе коэффициента >1 - Х4=1, а при коэффициенте ≤1 - Х4=0;

сравнивают значения показателей и при ЛДФ1>ЛДФ2 прогнозируется острое течение, а при ЛДФ1<ЛДФ2 - хроническое течение инфекционного энцефалита

Авторы, профессионально занимаясь диагностикой и лечением детей с инфекционными энцефалитами в течение многих лет, обратили внимание на тот неочевидный факт, что при одной и той же терапии у пациентов с ИЭФ в катамнезе отмечается разный характер течения нейроинфекционного процесса При этом традиционно используемые методики такие, как сбор анамнеза, клинический осмотр пациента и МРТ не всегда позволяют судить о длительности заболевания, а проведение этиологических методов, в частности иммуноблота существует только для ограниченного числа инфекций. В связи с этим фактом, авторы для осуществления прогноза предложили 4 клинико-лабораторных параметра, выбор которых был не очевиден и получен экспериментальным путем при анализе клинических, лабораторных и МРТ показателей в группах детей с ИЭФ, госпитализированных в ФГБУ ДНКЦИБ ФМБА России с 2010г по 2015 г. Путем статистической обработки полученных данных авторы выявили наиболее значимые для прогноза характера течения признаки, имевшие достоверные различия в анализируемых группах. Статистические расчеты выполнялись в программе Statistica for Windows 7,0, достоверным считался результат при р<0,05.

Авторами впервые было установлено, что важным клиническим прогностическим признаком является температуры тела у больного с ИЭФ в первые 5 суток от развития неврологической симптоматики. Развитие температурной реакции при воспалительном процессе связано с выбросом экзогенных и эндогенных пирогенов и ряда цитокинов в ответ на инвазию вирусов и бактерий, которые участвуют в регуляции функции терморегуляторного центра гипоталамуса При этом повышение температуры тела рассматривается как защитная реакция организма, т.к. лихорадка негативно влияет на репликацию и персистенцию возбудителей инфекционных заболеваний в организме человека Одной из причин отсутствия температурной реакции при развитии ИЭФ может быть наличие у больного иммунологической недостаточности как врожденной, так и приобретенного генеза в результате способности ряда инфекционных агентов подавлять факторы иммунной защиты макроорганизма Авторы доказали, что важными дифференциально-диагностическими лабораторными показателями, позволяющими прогнозировать характер течения ИЭФ, являются 2 и 3 тип синтеза олигоклонального IgG в ликворе и сыворотке крови. Определение олигоклонального синтеза IgG впервые были предложено как дополнительный критерий диагностики рассеянного склероза, но как оказалось, олигоклональные IgG не являются специфичными для рассеянного склероза и могут наблюдаться при некоторых других заболеваниях ЦНС, в частности, при аутоиммунных энцефалитах. Однако в известной нам литературе отсутствуют сведения, что определение 2 и 3 типа олигоклонального синтеза IgG может быть использована для прогноза характера течения инфекционных энцефалитов. Авторами был установлен тот неочевидный факт, что течение ИЭФ у детей взаимосвязано с синтезом ИФН-γ и ИЛ-4 в ЦСЖ При анализе данных показателей было установлено, что развитие острого или хронического течения не столько определяется количественным содержанием этих цитокинов в ЦСЖ, сколько коэффициентом их отношения, отражающим преобладание одного иммунного ответа над другим.

Авторы впервые доказали, что только совокупность четырех клинико-лабораторных параметров с последующим расчетом ЛДФ1 и ЛДФ2 позволяет прогнозировать характер течения ИЭФ. Авторы установили, что расчет ЛДФ обеспечивает высокую степень классификационной способности прогноза характера течения ИЭФ у детей. В доступной нам литературе подобных способов прогноза течения ИЭФ у детей не обнаружено, а совокупность предложенных лабораторных признаков, новизна, эффективность позволяет нам представить способ прогноза, как заявочный материал на изобретение.

Способ осуществляется следующим образом. С целью разработки способа прогноза течения инфекционных энцефалитов авторы проанализировали характер течения у 63 детей в возрасте от 3 месяцев до 17 лет, у которых при катамнестическом наблюдении после курса терапии в течение 1 года было установлено острое (n=42) или хроническое (n=21) течение. Всем пациентам проводится клинико-лабораторная диагностика и МРТ обследование головного мозга для подтверждения диагноза и установление его этиологии на основании стандартных методик и диагностических тест-систем путем исследования ЦСЖ и крови методом ПЦР и ИФА на актуальные возбудители энцефалитов. С целью установления наиболее значимых признаков, позволяющих прогнозировать характер течения, авторы провели корреляционный и пошаговый дискриминантный анализ 14 параметров, имевших разную частоту встречаемости в анализированных группах, включающих: возраст ребенка; характер нарастания неврологической симптоматики; наличие температуры в течение первых 5 дней от развития неврологических симптомов; плеоцитоз в ЦСЖ; общий белок в ЦСЖ; содержание ИФН-α и ИФН-γ в ЦСЖ; индекс отношения ИФН-α/ИФН-γ; типы синтеза олигоклонального IgG в крови и ЦСЖ; лимфопению абсолютную и/или относительную в клинических анализах крови; MP-признаки атрофии головного мозга при обследовании пациента в течение первых 7 суток от развития симптомов. Из анализируемых признаков авторы выбрали 4 параметра, которые имели достоверные различия в группах сравнения

Характеристики признаков, включенных в логистическую регрессионную модель прогноза острого или хронического течения инфекционных энцефалитов у детей, (табл. 1).

С целью осуществления прогноза при поступлении пациента с диагнозом энцефалит в стационар определяется температура тела в течение первых 5 суток от появления неврологической симптоматики. Если пациент поступает в стационар позже первых суток от развития неврологических симптомов, то учитываются анамнестические данные наличия или отсутствия повышения температуры ≥37,1°С. Температура измеряется не менее 3 раз в сутки, и учитывается факт повышения температуры тела ≥37,1С° хотя бы 1 раз в день, не менее 3 дней из 5. Параллельно исследуются ЦСЖ и сыворотка крови по стандартной методике изоэлектрофокусирования на присутствие олигоклональных IgG и определяется тип синтеза IgG. Для прогноза учитывается только факт наличия или отсутствия 2 и 3 типов синтеза. При 2 типе синтеза наблюдаются олигоклональные полосы IgG только в ЦСЖ и отсутствуют в сыворотке крови, а при 3 типе - олигоклональные полосы IgG определяются в ЦСЖ и в сыворотке крови, но количество полос в ЦСЖ больше, чем в сыворотке крови. Также одновременно ЦСЖ исследуется на содержание ИФН-γ и ИЛ-4 методом ИФА, и проводится расчет коэффициента отношения ИФН-γ/ИЛ-4, который может быть ≤1 или ≥1.

Полученные результаты вносятся в формулы линейных дискриминантных функций:

ЛДФ 1= - 4,05+7,7⋅Х1+4,8⋅Х2+2,45⋅Х3+0,18⋅Х4

ЛДФ 2=-11,8+3,5⋅X1+19,1⋅Х2+16,6⋅Х3+5,9⋅Х4,

После расчета ЛДФ 1 и ЛДФ2 сравнивают значения показателей и при ЛДФ1>ЛДФ2 прогнозируется острое течение, а при ЛДФ1<ЛДФ2 - хроническое течение инфекционного энцефалита

Для расчета формул используются значения и коэффициенты, представленные в табл.1

Практическое использование модели прогноза характера течения ИЭФ может быть подкреплено следующими примерами.

Пример 1. Пациентка, 9 лет поступила в стационар с диагнозом: Вирусный энцефалит. Из анамнеза известно, что за 10 дней до госпитализации у больной наблюдались симптомы ринофарингита на фоне нормальной температуры. Через 8 суток - повышение температуры тела до 38°С, головная боль и рвота, а на следующий день - фокальный эпилептический приступ с адверсией глазных яблок вправо и клоническими сокращениями в левых конечностях с утратой сознания длительностью 4 минуты, который купировался самостоятельно, и больная была госпитализирована в клинику центра

Из анамнеза жизни известно, что в возрасте 6 лет перенесла ветряную оспу, в 7 лет сегментарную пневмонию, в 8 лет - ангину, в течение последних лет болела респираторными инфекциями с частотой 3-5 раз за год. Вакцинацию получала по возрасту. Хронических соматических и неврологических заболеваний не имела, до настоящего эпизода ранее эпилептических приступов не отмечалось и наследственность по эпилепсии не отягощена

При поступлении в стационар (на 2 сутки от развития неврологических симптомов). Состояние тяжелое. Уровень сознания - 15 баллов по шкале Глазго. Температура тела 37.8°С. Кожные покровы и слизистые чистые, без сыпи. Со стороны внутренних органов патологии не выявлено. Речь не нарушена Сохранена ориентация во времени, пространстве и личности. Движения глазных яблок в полном объеме. Зрачки S=D, реакции на свет живые, симметричные. Язык по средней линии. Небные и глоточные рефлексы живые. Симптомы орального автоматизма отрицательные. Двусторонняя интенция при выполнении пальце-носовой пробы, больше справа В позе Ромберга стоит неустойчиво, отклоняется вправо. Левосторонний центральный гемипарез, больше в руке со снижением силы до 3 баллов. Чувствительность поверхностная и глубокая не нарушены. Нарушения функции тазовых органов не выявлено. Менингеальные симптомы отрицательные.

При проведении диагностической люмбальной пункции: Цитоз 89 клеток в 1 мкл (40-сегментоядерных нейтрофилов, 49 - лимфоцитов), общий белок 0,5 8 г/л. При определении типа синтеза IgG в крови и ЦСЖ у больной не был обнаружен 2 и 3 тип олигоклонального синтеза IgG. В ЦСЖ содержание ИФН-γ=272 пг/мл, ИЛ-4=92 пг/мл. Коэффициент отношения ИФН-γ/ИЛ4=272:92=2,95 (>1). На МРТ головного мозга - множественные очаги гиперинтенсивного MP-сигнала на Т2-ВИ и FLAIR-ИП: в правой лобной, теменной и височной долях, в левой височной доле и инфратенториально - в области правого полушария мозжечка. Большая часть очагов имеет кортикально-субкортикальное расположение, очаги не накапливают в/в введенное контрастное вещество. Очаги в области лобной доли справа, в правом полушарии мозжечка имеют гипоинтенсивный сигнал на Т1 -ВИ, а остальные - изоинтенсивный сигнал на Т1-ВИ. При проведении этиологической диагностики получен положительный результат методом ПЦР на вирус Эпштейна-Барр в крови и ЦСЖ. ПЦР крови и ЦСЖ на вирусы герпеса 1,2,3,5 и 6 типа, на энтеровирус, вирус клещевого энцефалита, парвовирус В19 и боррелии бургдорфери, хламидии, микоплазмы - результат отрицательный. В сыворотке крови методом ИФА выявлены антитела к вирусу Эшптейна-Барр: IgM (VCA) и IgG (VCA). Полученные результаты позволили установить диагноз: Эшптейна-Барр вирусный энцефалит. Для осуществления прогноза оцениваем температуру в течение первых 5 дней от развития неврологических симптомов: первые 1 сутки - дома (т.к. пациент поступил на 2 сутки), последующие 4 дня в стационаре. Делаем заключение, что все 5 суток температура тела была ≥37,1°С. С целью прогноза течения инфекционного энцефалита произведен расчет ЛДФ:

ЛДФ 1 (острое течение) = -4,05+7,7⋅1+4,8⋅0+2,45⋅0+0,18⋅1=405+7,7+0+0+0,18=3,83

ЛДФ 2 (хроническое течение) = -11,8+3,5⋅1+19,1⋅0+16,6⋅0+5,9⋅1=41,8+3,5+0+0+5,9=-2,4

При расчете ЛДФ1>ЛДФ2, что позволяет прогнозировать острое течение инфекционного энцефалита Пациентка получила терапию, включающую ациклические нуклеозиды (ацикловир, фамцикловир), интерфероны-альфа 2, патогенетические и симптоматические средства. При проведении контрольной люмбальной пункции через 21 день: Цитоз - 8 клеток в 1 мкл, общий белок - 0,26 г/л. ПЦР крови и ЦСЖ на вирус Эпштейна-Барр показал отрицательный результат. При катамнестическом наблюдении в течение 1 года - очаговые изменения на МРТ регрессировали на 90% через 1 год, новых очагов не выявлялось, эпилептические приступы не повторялись, нарушения двигательных и психических функций не наблюдалось, что подтвердило прогноз течения ИЭФ.

Пример 2. Пациент 7 лет. Заболел остро с развития клонических сокращений в мышцах правой кисти и предплечья, имитирующих сгибание, продолжительность от 30 сек. до 2 мин., которые повторялись с частотой от 5 до 15 раз в сутки в течение 3 дней. Температура тела не повышалась и состояние ребенка существенно не изменялось, т.к. приступы не сопровождались утратой сознания и проходили самостоятельно. На 4 сутки развился генерализованный эпилептический приступ, и пациент был госпитализирован в стационар с диагнозом: энцефалит.

Из анамнеза заболевания известно, что с мая по июль (за 5 месяцев до развития неврологических симптомов) мальчик отдыхал в загородном доме на эндемичной по клещевому энцефалиту территории. В мае отмечался эпизод лихорадки до 39-38°С в течение 3-4 суток, сопровождавшийся головной болью, который прошел самостоятельно без лечения, к врачам не обращались. Факт присасывания клеща и употребления козьего молока пациент и его родители отрицают. Из анамнеза жизни известно, что мальчик получил прививки по возрасту, но вакцинации против клещевого энцефалита не имеет. Из перенесенных инфекций: ветряная оспа в 4 года, острый бронхит в 6 лет, респираторные инфекции 1-2 раза в год. Хронические соматические и неврологические заболевания отрицает, наследственность по эпилепсии не отягощена При поступлении в стационар (на 4 сутки от развития неврологических симптомов). Состояние по заболеванию тяжелое. Уровень сознания 15 баллов по шкале Глазго. Температура тела - 36,6°С. Кожные покровы и слизистые чистые. По внутренним органам патологии не выявлено. В неврологическом статусе: Речь дизартричная за счет фасцикуляций языка. Движения глазных яблок не ограничено, нистагма нет, конвергенция и аккомодация в норме. Зрачки симметричные с живыми реакциями на свет. При осмотре периодические сокращения m. risorius справа, мышц правой кисти и предплечья. Мышечная сила в конечностях 5 баллов. Асимметрия глубоких рефлексов D>S. Патологических рефлексов нет. Нарушения координации в правой руке при выполнении пальце-носовой пробы - интенция, в ногах - интенции нет. В позе Ромберга стоит устойчиво. Чувствительность поверхностная и глубокая не нарушены. Функции тазовых органов не нарушены. В приемном покое повторный генерализованный эпилептический приступ в течение 1 мин.

На ЭЭГ выявлена региональная и генерализованная эпилептиформная активность: комплексы острая-медленная волна в центрально-височных отведениях слева с периодической генерализацией. При ЭНМГ данных за передне-роговое поражение не получено. На МРТ -томограммах головного мозга очаговых изменений не выявлено, отмечалось расширение левого бокового желудочка, выявлена киста в левом таламусе 5 мм. При диагностической люмбальной пункции: цитоз - 6 клеток в 1 мкл (5-лимфоцитов, 1 нейтрофил), общий белок-0,58 г/л. При определении типа синтеза IgG установлен 2 тип синтеза. В ликворе методом ИФА определено содержание ИФН-γ=65 пг/мл и ИЛ-4=78 пг/мл. Коэффициент отношения ИФН-γ/ИЛ4=65:78=0,83 (<1). Проведена этиологическая диагностика: методом ПЦР получен положительный результат на вирус клещевого энцефалита (ВКЭ) в ликворе, а в крови выявлены IgM и IgG к ВКЭ. На другие инфекции: вирусы герпеса 1,2,3,4,5,6 тип, энтеровирусы, парвовирус В19, вирус гриппа, боррелии бургдорфери, хламидии и микоплазмы, эрлихии, анаплазмы - результат отрицательный ПЦР и ИФА IgM. Пациенту был установлен диагноз: Клещевой энцефалит, эпилепсия Кожевникова

Для осуществления прогноза оцениваем температуру тела у больного в течение первых 5 дней от развития неврологических симптомов: 3 дня - по данным анамнеза, т.к. больной госпитализируется только на 4 сутки и еще 2 суток - в стационаре (все дни температура тела оставалась ≤37°С).

Для оценки прогноза течения проведен расчет ЛДФ:

ЛДФ 1 (острое течение) = -4,05+7,7⋅0+4,8⋅1+2,45⋅0+0,18⋅0=4,05+0+4,8+0+0=0,75

ЛДФ 2 (хроническое течение) = -11,8+3,5⋅0+19,1⋅1+16,6⋅0+5,9⋅0=-11,8+0+19,1+0+0=7,3

ЛДФ1<ЛДФ2, что позволяет прогнозировать хроническое течение.

Пациенту была назначена противовирусная терапия - ациклический нуклеозид - рибавирин, рекомбинантные интерфероны-α2, патогенетические и симптоматические средства При контрольной диагностической люмбальной пункции на 25 сутки: цитоз - 5 клеток в 1 мкл, (5-лимфоцитов), белок - 0,33 г/л, ПЦР на вирус клещевого энцефалита в ликворе - результат отрицательный. После курса лечения отмечалось улучшение, но через 4 месяца - появились миоклонии в левой рука, ухудшилась речь, что потребовало повторной госпитализации в стационар, хроническое течение клещевого энцефалита было подтверждено при катамнестическом наблюдении.

Пример 3. Пациент 1 год 4 мес. За 10 дней до развития неврологической симптоматики перенес респираторную инфекцию в виде ринофарингита и энтерита, температура тела оставалась в пределах нормальных значений. В день госпитализации - 2 кратная рвота, нарушение походки, развитие расходящегося косоглазия. Бригадой скорой помощи был госпитализирован в стационар с диагнозом: менингоэнцефалит.

Из анамнеза известно, что родители - здоровы, хронических инфекционных и соматических заболеваний не имеют. За 2 недели до развития симптомов респираторной инфекции и энтерита пациент находился на отдыхе, на море, проживал в частном секторе. Наследственность по неврологическим заболеваниям не отягощена, привит по возрасту, развитие моторики и психоречевых функций до заболевания соответствовало возрастной норме.

При поступлении в стационар (1 сутки от развития неврологических симптомов) состояние по заболеванию тяжелое. Уровень сознания - оглушение, по шкале Глазго -13 баллов, вялый и сонливый, в контакт не вступает с медицинским персоналом и родителями. Температура тела - 36,4°С. Кожные покровы и слизистые чистые. Со стороны внутренних органов без отклонений от нормы. В неврологическом статусе: расходящееся косоглазие, больше слева, горизонтальный и вертикальный нистагм в крайних отведениях. Зрачки симметричные, реакции живые. Фонация и глотание не нарушены, небные и глоточные рефлексы живые. Сглаженность правой носогубной складки. Симптомы орального автоматизма отрицательные. Объем активных движений в конечностях не ограничен. Глубокие рефлексы живые, патологических рефлексов нет. Менингеальные симптомы положительные.

С диагностической целью произведена люмбальная пункция: цитоз - 115 клеток в 1 мкл (85-лимфоциты, 25 - нейтрофилов, 5 - моноцитов), белок - 0,78 г/л. При исследовании ЦСЖ получен положительный результат на энтеровирус методом ПЦР. В исследование крови и ЦСЖ на другие вирусные и бактериальные агенты результат ПЦР отрицательный. ИФА IgM, IgG на вирусы герпеса 1-2,3,4,5,6 типа, парвовирус В19 и на инфекции, передающиеся клещами - результат отрицательный. Ликвор и сыворотка крови отправлены на олигоклональный синтез IgG - результат отрицательный (2, 3 тип синтеза не выявлены). В ЦСЖ определено содержание ИФН-γ=322 пг/мл, ИЛ-4=125 пг/мл. Отношение ИФН-γ/ИЛ-4=322:125=2,6 (>1)

На МРТ головного мозга выявлены очаги в дорсальных отделах среднего мозга, в области моста, в таламусах. Очаги не накапливают контрастное вещество, имеют гиперинтенсивный сигнал на Т2-ВИ и FLAIR-ИП и изоинтенсивный на Т1-ВИ. На основании совокупности клинико-лабораторных данных поставлен диагноз: Энтеровирусный энцефалит.

Для осуществления прогноза оцениваем температуру в течение первых 5 дней от развития неврологических симптомов в стационаре, т.к. больной поступил в первые сутки. Все дни температура у больного была ≤37°С. Для установления характера течения произведен расчет ЛДФ.

ЛДФ 1 (острое течение) = - 4,05+7,7⋅0+4,8⋅0+2,45⋅0+0,18⋅1=-4,05+0+0+0+0,18= -3,87

ЛДФ 2 (хроническое течение) = -11,8+3,5⋅0+19,1⋅0+16,6⋅0+5,9⋅1=-11,8+0+0+0+5,9= -5,9

При расчете ЛДФ 1>ЛДФ 2, что позволяет прогнозировать у больного острое течение. Пациент получил противовирусную терапию: ациклический нуклеозид - рибавирин, рекомбинантный интерферон-а2, патогенетические и симптоматические средства. При контрольной диагностической пункции на 20 сутки заболевания: цитоз - 9 клеток в 1 мкл, общий белок - 0,3 г/л, ПЦР на энтеровирус - отрицательный результат. При катамнестическом наблюдении в течение 6 мес. неврологический дефицит полностью восстановился, через 1 год на МРТ сохранялись мелкие 3-4 мм участки глиоза в области таламусов, клинических обострений не наблюдалось. Правильность прогноза подтверждена катамнестическим наблюдением.

Пример 4. Пациентка 13 лет в течение 3 суток до госпитализации в стационар почувствовала нарушение чувствительности в области левой половины лица, левой руке, слабость левой кисти, нарушение походки. Слабость в левых конечностях нарастала, и она обратилась в поликлинику по месту жительства, после чего была госпитализирована с подозрением на острое нарушение мозгового кровообращения, а после проведения МРТ - переведена в клинику центра инфекционных болезней с диагнозом «энцефалит».

Из анамнеза заболевания известно, что проживает в области, в частном доме, часто ходит с родителями в лес в летне-осенний период года. Неоднократно снимала с домашних животных клещей, но факт присасывания клещей к себе отрицает. Из анамнеза жизни известно, что наследственность по неврологическим, в т.ч. сосудистым заболеваниям головного мозга не отягощена, хронические соматические и инфекционные заболеваний отрицаются. От 3 беременности, 2 преждевременных родов на сроке 36 нед., вес при рождении 2400 г, рост - 45 см, в течение первого года жизни наблюдалась неврологом и педиатром, отклонений не выявлялось. Инфекциями не болела, привита по возрасту.

При поступлении в стационар (на 4 сутки от развития неврологических симптомов) состояние по заболеванию тяжелое. Температура тела - 36,8°С, сознание ясное, речь не нарушена, по шкале Глазго 15 баллов. Кожа, слизистые чистые, периферические лимфоузлы не увеличены. В неврологическом статусе: гипестезия левой половины лица, левой руки и ноги. В остальном черепная иннервация не нарушена Слух и зрение в норме. Глубокая чувствительность не нарушена Левосторонний гемипарез до 3 баллов в руке и 4 баллов в ноге. Координаторных нарушений при выполнении пальце-носовой и коленно-пяточной проб нет. Нарушения функции тазовых органов отсутствуют. При проведении диагностической люмбальной пункции получен цитоз - 38 клеток в 1 мкл, (20 - нейтрофилов, 16 - лимфоцитов, 2 - моноцита), общий белок - 0,39 г/л. В ликворе и сыворотке крови установлен 3 тип синтеза олигоклонального синтеза IgG. В ЦСЖ определено содержание ИФН-γ=102 пг/мл, ИЛ-4=120 пг/мл. Отношение ИФН-γ/ИЛ4 = 102:120 = 0,85 (<1). В анализе крови получен положительный результат на IgM и IgG, а в ликворе положительный результат ПЦР к боррелии бургдорфери (В. burgdorferi s.L). ПЦР ликвора на другие возбудители нейроинфекций, которые передаются клещами: вирус клещевого энцефалита, на возбудители моноцитарного эрлихиоза, гранулоцитарного анаплазмоза, риккетсии; а также на вирусы герпеса 1-2,3,4,5,6 типа, энтеровирусы, парвовирус В19 - результат отрицательный. На МРТ головного мозга выявлено 3 очага размерами 0,8 см, 1 см и 1,5 см и в правом полушарии (в области внутренней капсулы и субкортикально) и 1 очаг 1,2 см в левом таламусе. MP-ангиография и МР-венография патологии не выявила На основании клинико-лабораторных данных поставлен диагноз: боррелиозный энцефалит (энцефалит, вызванный В. burgdorferi).

Для осуществления прогноза также оцениваем температуру тела у больной в течение первых 5 дней от развития неврологических симптомов: 3 суток - по данным анамнеза и 2 дня - в стационаре. У больной все дни от развития неврологических симптомов температура была ≤37°С.

Производим расчет формул:

ЛДФ 1 (острое течение) = - 4,05+7,7⋅0+4,8⋅0+2,45⋅1+0,18⋅0=4,05+0+0+2,45+0=-1,6

ЛДФ 2 (хроническое течение) = -11,8+3,5⋅0+19,1⋅0+16,6⋅1+5,9⋅0=-11,8+0+0+16,6+0=4,8

При расчете ЛДФ1<ЛДФ2, что позволяет говорить о хроническом течении энцефалита.

Пациентка получила антибактериальную терапию (цефтриаксон, бензатина бензилпенициллин), патогенетические средства, что привело к восстановлению двигательных нарушений и чувствительности. При контрольной люмбальной пункции на 22 сутки: цитоз - 4 клетки в 1 мкл., общий белок - 0,22 г/л, ПЦР ликвора на В. burgdorferi s.1. - результат отрицательный. На МРТ через 1 мес.- частичный регресс очагов. Через 4 мес. после выписки из стационара наблюдалось обострение (развилась слабость в правой ноге). При повторной госпитализации проведена диагностическая люмбальная пункция, где вновь получен положительный результат на В. burgdorferi s.l. и повышение цитоза до 24 клеток в 1 мкл., что подтвердило прогнозируемый характер течения и потребовало проведения нового курса антибактериальной терапии.

Таким образом, разработанный авторами способ прогноза характера течения ИЭФ у детей позволяет осуществлять прогноз вне зависимости от этиологии энцефалита. Способ прогноза обладает достаточной статистической значимостью и высокой степенью классификационной способности. Так, правильный прогноз на основании предлагаемых линейных дискриминационных функций можно установить в 93,6% случаев. При этом, правильный прогноз хронического течения устанавливается в 94,7% случаев, а правильный прогноз острого течения - в 92,8% (табл.2).

Правильный и ошибочный прогноз характера течения инфекционных энцефалитов у детей, n/%

Прогноз характера течения у детей при развитии первых клинических симптомов инфекционного энцефалита позволяет своевременно проводить дифференцированную коррекцию терапии и последующего мониторинга пациентов, что позволяет улучшить исходы нейроинфекционного процесса.

Изобретение относится к медицине, а именно к инфекционным болезням, неврологии и педиатрии, и может быть использовано для прогнозирования течения инфекционных энцефалитов у детей. Проводят клинико-лабораторное обследование, в котором определяют: температуру тела в течение 5 дней, 2 и 3 тип синтеза олигоклонального IgG в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) и сыворотке крови, уровень в ЦСЖ интерферона-гамма (ИФН-γ), пг/мл, и интерлейкина-4 (ИЛ-4), пг/мл. Осуществляют вычисление коэффициента отношения ИФН-γ/ИЛ-4. По полученным значениям рассчитывают линейные дискриминантные функции по формулам: ЛДФ 1=-4,05+7,7⋅Х1+4,8⋅Х2+2,45⋅Х3+0,18⋅Х4, ЛДФ 2=-11,8+3,5⋅X1+19,1⋅Х2+16,6⋅Х3+5,9⋅Х4, где X1 - температура тела в первые 5 суток с момента развития неврологических симптомов, и при температуре тела 37,1°С и выше - Х1=1, а при температуре тела 37°С и ниже - Х1=0; Х2 - 2 тип синтеза олигоклонального IgG в ЦСЖ и сыворотке крови, и при наличии у больного 2 типа синтеза олигоклонального IgG - Х2=1, а при отсутствии 2 типа синтеза олигоклонального IgG - Х2=0; Х3 - 3 тип синтеза IgG в ЦСЖ и сыворотке крови, и при наличии 3 типа синтеза олигоклонального IgG - Х3=1, а при отсутствии 3 типа синтеза олигоклонального IgG - Х3=0; Х4 - коэффициент отношения уровней ИФН-γ/ИЛ-4 в ЦСЖ, и при показателе коэффициента >1 - Х4=1, а при коэффициенте ≤1 - Х4=0. Сравнивают значения показателей, и при ЛДФ1>ЛДФ2 прогнозируют острое течение, а при ЛДФ1<ЛДФ2 - хроническое течение инфекционного энцефалита. Способ обеспечивает возможность повышения точности прогноза течения инфекционного энцефалита у детей, что позволяет своевременно проводить дифференцированную коррекцию терапии и улучшить исходы нейроинфекционного процесса за счет оценки клинико-лабораторных параметров: температуры тела в течение 5 дней, наличия 2 или 3 типа синтеза олигоклонального IgG в ЦСЖ и крови, уровня ИФН-γ и ИЛ-4 в ЦСЖ. 2 табл., 4 пр.

Способ прогнозирования течения инфекционных энцефалитов у детей, включающий клинико-лабораторное обследование, отличающийся тем, что определяют: температуру тела в течение 5 дней, 2 и 3 тип синтеза олигоклонального IgG в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) и сыворотке крови, уровень в ЦСЖ интерферона-гамма (ИФН-γ), пг/мл, и интерлейкина-4 (ИЛ-4), пг/мл, с последующим вычислением коэффициента отношения ИФН-γ/ИЛ-4, по полученным значениям рассчитывают линейные дискриминантные функции по формулам:

ЛДФ 1=-4,05+7,7⋅Х1+4,8⋅Х2+2,45⋅Х3+0,18⋅Х4

ЛДФ 2=-11,8+3,5⋅X1+19,1⋅Х2+16,6⋅Х3+5,9⋅Х4,

где X1 - температура тела в первые 5 суток с момента развития неврологических симптомов, и при температуре тела 37,1°С и выше - Х1=1, а при температуре тела 37°С и ниже - Х1=0;

Х2 - 2 тип синтеза олигоклонального IgG в ЦСЖ и сыворотке крови, и при наличии у больного 2 типа синтеза олигоклонального IgG - Х2=1, а при отсутствии 2 типа синтеза олигоклонального IgG - Х2=0;

Х3 - 3 тип синтеза IgG в ЦСЖ и сыворотке крови, и при наличии 3 типа синтеза олигоклонального IgG - Х3=1, а при отсутствии 3 типа синтеза олигоклонального IgG - Х3=0;

Х4 - коэффициент отношения уровней ИФН-γ/ИЛ-4 в ЦСЖ,

и при показателе коэффициента >1 - Х4=1, а при коэффициенте ≤1 - Х4=0;

сравнивают значения показателей, и при ЛДФ1>ЛДФ2 - прогнозируют острое течение, а при ЛДФ1<ЛДФ2 - хроническое течение инфекционного энцефалита.