АНТАГОНИСТЫ РЕЦЕПТОРА ТРОМБИНА Российский патент 2011 года по МПК C07D405/06 C07D405/14 C07D409/14 C07D413/14 C07D491/10 A61K31/443 A61P7/00 

Настоящее изобретение относится к нор-секопроизводным гимбацина, применимым в качестве антагонистов рецептора тромбина при лечении заболеваний, связанных с тромбозом, атеросклерозом, рестенозом, гипертензией, стенокардией, аритмией, сердечной недостаточностью, ишемией головного мозга, ударом, нейродегенеративными заболеваниями и раком. Антагонисты рецептора тромбина также известны как антагонисты активированного протеазой рецептора (АПР-1). Соединения, соответствующие настоящему изобретению, также применимы в качестве ингибиторов каннабиноидного рецептора (СВ₂) при лечении ревматоидного артрита, системной красной волчанки, рассеянного склероза, диабета, остеопороза, почечной ишемии, инсульта головного мозга, ишемии головного мозга, нефрита, воспалительных заболеваний легких и желудочно-кишечного тракта и нарушений дыхательных путей, таких как обратимая обструкция дыхательных путей, хроническая астма и бронхит. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения.

Известно, что в разных типах клеток тромбин проявляет разную активность, и известно, что рецепторы тромбина содержатся в таких типах клеток, как тромбоциты человека, гладкомышечные клетки сосудов, эндотелиальные клетки и фибробласты. Поэтому предполагается, что антагонисты рецептора тромбина будут полезны для лечения тромбоцитарных, воспалительных, атеросклеротических и фибропролиферативных заболеваний, а также других нарушений, в патогенезе которых участвуют тромбин и его рецептор.

Пептиды-антагонисты рецептора тромбина идентифицированы на основании исследований зависимостей структура-активность, включающих замещение аминокислот тромбиновых рецепторов. В публикации Bernatowicz et al., J. Med. Chem., 39 (1996), p.4879-4887 описаны тетра- и пентапептиды как являющиеся активными антагонистами рецептора тромбина, например, N-транс-циннамоил-п-фторРhе-п-гуанидиноРhе-Lеu-Аrg-NН₂ и N-транс-циннамоил-п-фторРhе-п-гуанидиноРhе-Lеu-Аrg-Аrg-NН₂. Пептиды-антагонисты рецептора тромбина также раскрыты в WO 94/03479, опубликованной 17 февраля 1994 г.

Каннабиноидные рецепторы относятся к надклассу рецепторов, связывающихся с G-белком. Они подразделяются на преимущественно нейронные рецепторы СВ₁ и преимущественно периферические рецепторы СВ₂. Эти рецепторы оказывают свое биологическое воздействие путем модуляции аденилатциклазы и потоков Са⁺² и К⁺. В то время как воздействие рецепторов CB₁ в основном связано с центральной нервной системой, предполагается, что рецепторы СВ₁ оказывают периферические воздействия, связанные с сужением бронхов, иммуномодуляцией и воспалением. Предполагается, что как таковой реагент, селективно связывающийся с рецептором СВ₁, может найти терапевтическое применение при борьбе с заболеваниями, связанными с ревматоидным артритом, системной красной волчанкой, рассеянным склерозом, диабетом, остеопорозом, почечной ишемией, инсультом головного мозга, ишемией головного мозга, нефритом, воспалительными заболеваниями легких и желудочно-кишечного тракта и нарушениями дыхательных путей, такими как обратимая обструкция дыхательных путей, хроническая астма и бронхит (R.G.Pertwee, Curr. Med. Chem. 6(8), (1999), 635; M.Bensaid, Molekular Pharmacology, 63(4), (2003), 908).

Установлено, что гимбацин, пиперидиновый алкалоид формулы

является антагонистом мускаринового рецептора. Полный синтез (+)-гимбацина описан в публикации Chackalamannil et al., J.Am.Chem. Soc.118 (1996), p.9812-9813.

Замещенные трициклические антагонисты рецептора тромбина раскрыты в US 6063847, US 6326380 и U.S. Serial Nos. 09/880222 (WO 01/96330) и 10/271715.

Настоящее изобретение относится к соединениям, описываемым формулой I

или к фармацевтически приемлемым солям указанных соединений, в которой

означает двойную связь или ординарную связь в соответствии с требованиями валентности; при условии, что R³ отсутствует, если атом углерода, к которому R³ должен быть присоединен, участвует в двойной связи;

В означает -(СН₂)_n3-, -(СН₂)-О-, -(CH₂)S-, -(СН₂)-NR⁶-, -C(O)NR⁶-, -NR⁶C(O)- , , -(CH₂)_n4CR¹²=CR^l2a(CH₂)_n5- или -(CH₂)_n4C=C(CH₂)_n5, если n₃ равно 0-5, n₄ и n₅ независимо равны 0-2, и R¹² и R^l2a независимо выбраны из группы, включающей водород, алкил и галоген;

Е означает или -S(O)_m-, где m равно 0, 1 или 2;

A, G, М и J независимо выбраны из группы, включающей -N(R⁵⁴)-, -(CR¹R²)-, -

X означает , -СН- или -N-, при условии, что выбор A, G, М и X не приводит к наличию соседних атомов кислорода или серы;

каждая n равна 0, 1 или 2 при условии, что все переменные n не могут быть равны 0;

Het означает моно-, би- или трициклическую гетероароматическую группу, содержащую от 5 до 14 атомов, включающую от 1 до 13 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из группы, включающей N, О и S, при условии, что в гетероароматической группе не имеется соседних атомов кислорода или серы, где кольцевой атом азота может образовать N-оксид или четвертичную группу с алкильной группой, где Het присоединен к В циклическим атомом углерода и где группа Het замещена 1-4 фрагментами, W, где каждый W независимо выбран из группы, включающей водород; алкил; фторалкил; дифторалкил; трифторалкил; циклоалкил; гетероциклоалкил; гетероциклоалкил, замещенный алкилом или алкенилом; алкенил; R²¹-арилалкил; R²¹-apилaлкeнил; гетероарил; гетероарилалкил; гетероарилалкенил; гидроксиалкил; дигидроксиалкил; аминоалкил; алкиламиноалкил; ди-(алкил)-аминоалкил; тиоалкил; алкоксигруппу; алкенилоксигруппу; галоген; -NR⁴R⁵; -CN; -ОН; -C(O)OR¹⁷; -COR¹⁶; -OS(O₂)CF₃; -CH₂OCH₂CF₃; алкилтиогруппу; -C(O)NR⁴R⁵; -OCHR⁶-фенил; феноксиалкил; -NHCOR¹⁶; -NHSO₂R¹⁶; бифенил; -OC(R⁶)₂COOR⁷; -OC(R⁶)₂C(O)NR⁴R⁵; алкоксигруппу, замещенную алкилом, аминогруппой или -NHC(O)OR¹⁷; арил; арил, содержащий 1-3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей алкил, галоген, алкокси, метилендиокси, карбоновую кислоту, карбоксамид, амин, мочевину, амид, сульфонамид, -CN, -CF₃, -OCF₃, -ОН, алкиламиногруппу, ди-(алкил)аминогруппу, -NR²⁵R²⁶алкил-, гидроксиалкил-, -C(O)OR¹⁷, -COR¹⁷, -NHCOR¹⁶, -NHS(O)₂R¹⁶, -NHS(O)₂CH₂CF₃, -C(O)NR²⁵R²⁶, -NR²⁵-C(O)-NR²⁵R²⁶, -S(O)R¹³, -S(O)₂R¹³ и -SR¹³; или алкил, необязательно замещенный с помощью -NR¹R², -NR¹COR², -NR¹CONR¹R², -NR¹C(O)OR², -NR¹S(O)₂R², -NR¹S(O)₂NR¹R², -C(O)OH, -C(O)OR¹, -CONR¹R² гeтepoapилa, гидроксиалкила, алкила или -S(O)₂-алкила; -C(O)NR⁴R⁵ или гетероарил;

где соседние атомы углерода кольца Het необязательно могут образовать кольцо с метилендиоксигруппой;

R¹ и R² независимо выбраны из группы, включающей водород, алкил, фторалкил, дифторалкил, трифторалкил, циклоалкил, алкенил, алкокси, арилалкил, арилалкенил, гетероарил ал кил, гетероарилалкенил, гидрокси, гидроксиалкил, алкоксиалкил, аминоалкил, арил и тиоалкил; или

R¹ и R² в случае присоединения к атому азота, взятые совместно, образуют моно- или бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее от 4 до 10 атомов, включая 1-3 гетероатома, выбранных из группы, включающей -О-, -N-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂- и , при условии, что кольцевые атомы S и О не находятся рядом друг с другом, где указанное гетероциклическое кольцо является незамещенным или замещено одной или большим количеством групп, выбранных из группы, включающей алкил, галоген, гидрокси, алкокси, арилокси и арилалкокси;

R³ означает аралкоксигруппу, арилоксигруппу, гетероарил, гетероаралкоксигруппу, -CN, -NO₂, -О-арил, -О-гетероарил, N₃, -C(O)NR¹⁸R¹⁹, -C(=NR¹)NR¹R², -N(R¹)C=(NR¹)NR¹R²; -N=C(R¹)NR¹R², -NR¹⁸C(O)R¹⁹, -NR¹⁸C(O)NR¹⁸R¹⁹, -NR¹⁸C(O)OR¹⁹, -NR¹⁸S(O)₂R¹⁹, -NR¹⁸S(O)₂NR¹⁸R¹⁹, -NHNR¹⁸R¹⁹, -NR¹⁸NR¹⁸R¹⁹ и -алкил-NR¹⁸R¹⁹;

R⁶ означает водород, алкил или фенил;

R⁷ означает водород или алкил;

каждый R¹³ независимо выбран из группы, включающей водород, алкил, циклоалкил, галогеналкил, галоген, -(CH₂)_n6NHC(O)OR^16b, -(CH₂)_n6NHC(O)R^16b,

-(CH₂)_n6NHC(O)NR⁴R⁵, -(CH₂)_n6NHSO₂R¹⁶, (CH₂)_n6NHSO₂NR⁴R⁵ и -(CH₂)_n6C(O)NR²⁸R²⁹, где n6 равно 0-4;

каждый R¹⁴ независимо выбран из группы, включающей водород, алкил, -ОН, алкоксигруппу, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, галоген, галогеналкил, -(CH₂)_n6NHC(O)OR^16b, -(CH₂)_n6NHC(O)R^16b, -(CH₂)_n6NHC(O)NR⁴R⁵, -(CH₂)_n6NHSO₂R¹⁶, (CH₂)_n6NHSO₂NR⁴R⁵ и -(CH₂)_n6C(O)NR²⁸R²⁹, где n6 равно 0-4; где R⁴ и R⁵ независимо выбраны из группы, включающей водород, алкил, фенил, бензил и циклоалкил, или R⁴ и R⁵ совместно могут образовать кольцо совместно с атомом азота, к которому они присоединены, где указанное кольцо, образованное группами R⁴ и R⁵, необязательно замещено с помощью =O, ОН, OR¹ или -С(O)ОН; или

R¹³ и R¹⁴, взятые вместе, образуют спироциклическое или гетероспироциклическое кольцо, содержащее 3-6 кольцевых атомов, где указанное гетероспироциклическое кольцо содержит от 2 до 5 кольцевых атомов углерода и 1 или 2 кольцевых гетероатомов, выбранных из группы, включающей О, S и N;

R¹⁶ независимо выбран из группы, включающей водород, алкил, фенил и бензил;

R^16a независимо выбран из группы, включающей водород, алкил, фенил и бензил;

R^16b означает водород, алкоксигруппу, алкил, алкоксиалкил-, R²²-O-C(O)-алкил-, циклоалкил, R²¹-арил, R²¹-арилалкил, галогеналкил, алкенил, галогензамещенный алкенил, алкинил, галогензамещенный алкинил, R²¹-гетероарил, (R²¹-гетероарил)-алкил-, (R²¹-гетероциклоалкил)-алкил-, R²⁸R²⁹N-алкил-, R²⁸R²⁹N-С(O)-алкил-, R²⁸R²⁹N-C(O)O-aлкил-, R²⁸OC(O)N(R²⁹)-алкил-, R²⁸S(O)₂N(R²⁹)-алкил-, R²⁸R²⁹N-C(O)-N(R²⁹)-aлкил-, R²⁸R²⁹N-S(O)₂N(R²⁹)-aлкил-, R²⁸-C(O)N(R²⁹)-aлкил-, R²⁸R²⁹N-S(O)₂-алкил-, HOS(O)₂-алкил-, (ОН)₂Р(O)2-алкил-, R²⁸-S-алкил-, R²⁸-S(O)₂-алкил- или гидроксиалкил; R¹⁷ независимо выбран из группы, включающей водород, алкил, фенил и бензил;

R¹⁸ и R¹⁹ означают водород, алкил, арил, R²¹-арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклил, алкоксиалкил, галогеналкоксиалкил, арилоксиалкил, арилоксиалкилалкил, гетероарилоксиалкил, гетероарилалкоксиалкил, циклоалкоксиалкил, (гетероциклил)алкилоксиалкил, алкоксиалкилоксиалкил, -S(O)₂-алкил, -C(NH)NR¹R² или алкил, замещенный одним или большим количеством фрагментов, выбранных из группы, включающей циклоалкил, галоген, гидрокси группу, -NR¹R², -NR¹C(O)R², -NR¹C(O)NR¹R², -NR¹C(O)OR², -NR¹S(O)₂R², -NR¹S(O)₂NR¹R², -C(O)OH, -C(O)OR¹ и -C(O)NR¹R²; или

R¹⁸ и R¹⁹ совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют моно- или бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее от 4 до 10 атомов, включающее 1-3 гетероатома, выбранных из группы, включающей - О-, -N-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂- и , при условии, что атомы S и О не находятся рядом друг с другом, кольцо является незамещенным или замещено одной или большим количеством групп, выбранных из группы, включающей алкил, галоген, гидроксигруппу, алкоксигруппу, арилоксигруппу, арилалкоксигруппу, -NR¹R², -NR¹COR², -NR¹C(O)NR¹R², -NR¹C(O)OR², -NR¹C(O)₂OR², -NR¹S(O₂)NR¹R², -C(O)OR¹, -CONR¹R² и алкил, замещенный -NR¹R², -NR¹COR², -NR¹CONR¹R², -NR¹C(O)OR², -NR¹S(O)₂R², -NR¹S(O)₂NR¹R², -C(O)OR¹ или -CONR¹R²;

R²¹ означает от 1 до 3 фрагментов и каждый R²¹ независимо выбран из группы, включающей водород, -CN, -СF₃, -ОСF₃, галоген, -NO₂, алкил, -ОН, алкоксигруппу, алкиламиногруппу, ди-(алкил)аминогруппу, -NR²⁵R²⁶aлкил-, гидроксиалкил-, -C(O)OR^l7, -COR¹⁷, -NHCOR¹⁶, -NHS(O)₂R¹⁶, -C(NH)-NH₂, -NHS(O)₂CH₂CF₃, -C(O)NR²⁵R²⁶, -NR²⁵-C(O)-NR²⁵R²⁶, -S(O)R¹³, -S(O)₂R¹³, -SR¹³; -SO₂NR⁴R⁵ и -CONR⁴ R⁵; или два соседних фрагмента R²¹ могут образовать метилендиоксигруппу;

R²² означает водород, алкил, фенил, бензил, -COR¹⁶, -CONR¹⁸R¹⁹, -COR²³, -S(O)R³¹, -S(O)₂R³¹, -S(O₂)NR²⁴R²⁵ или -C(O)OR²⁷;

R²³ означает

где R³⁵ и R³⁶ независимо выбраны из группы, включающей водород, алкил и R³⁷-замещенный алкил, где R³⁷ выбран из группы, включающей НО-, HS-, CH₂S-, -NH₂, фенил, п-гидроксифенил и индолил; или R²³ означает алкил; галогеналкил; алкенил; галогеналкенил; алкинил; циклоалкил; циклоалкилалкил; циклоалкил, содержащий от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей алкоксиалкил, алкил, галоген, гидроксигруппу, алкоксигруппу, арилоксигруппу, арилалкоксигруппу, -NR¹R², -NR¹C(O)R², -NR¹C(O)NR¹R², -NR¹C(O)OR², -NR¹S(O)₂R², -NR¹S(O)₂NR¹R², -C(O)OH, -C(O)OR¹ и -CONR¹R²; арил; арилалкил; гетероарил; гетероциклоалкил; алкил, замещенный с помощью -NR¹R², -NR¹COR², -NR¹CONR¹R², -NR¹C(O)OR², -NR¹S(O₂)R², -NR¹S(O₂)NR¹R², -C(O)OH, -C(O)OR¹, -CONR¹R² и -SO₃H;

R²⁴, R²⁵ и R²⁶ независимо выбраны из группы, включающей водород, алкил, галогеналкил, алкенил, алкинил, арил, аралкил, циклоалкил, галогенциклоалкил, алкоксиалкил, гидроксигруппу и алкоксигруппу;

R²⁷ означает от 1 до 3 фрагментов и каждый R²⁷ выбран из группы, включающей водород, алкил и циклоалкил, где R²⁷ необязательно замещен -ОН, -С(O)ОН, галогена и алкоксигруппы;

R²⁸ и R²⁹ независимо выбраны из группы, включающей водород, алкил, алкоксигруппу, арилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил и галогеналкил; или

R²⁸ и R²⁹, взятые вместе, образуют спироциклическое или гетероспироциклическое кольцо, содержащее 3-6 кольцевых атомов;

R³² и R³³ независимо выбраны из группы, включающей водород, R³⁴-алкил, R³⁴-алкенил, R³⁴-алкинил, R⁴⁰-гeтepoциклoaлкил, R³⁸-apил, R³⁸-аралкил, R⁴²-циклоалкил, R⁴²-циклoaлкeнил, -ОН, -OC(O)R⁴³, -C(O)OR⁴³, -C(O)R⁴³, -C(O)NR⁴³R⁴⁴, -NR⁴³R⁴⁴, -NR⁴³C(O)R⁴⁴, -NR⁴³C(O)NR⁴⁴R⁴⁵, -NHS(O)₂R⁴³, -OC(O)NR⁴³R⁴⁴, R³⁷-алкоксигруппу, R³⁷-алкенилоксигруппу, R³⁷-алкинилоксигруппу, R⁴⁰-гетероциклоалкилоксигруппу, R⁴²-циклоалкилоксигруппу, R⁴²-циклoaлкeнилoкcигpyппy, R⁴²-циклоалкил-NH-, -NHSO₂NHR¹⁶ и -CH(=NOR¹⁷);

или R³² и R³³ можно объединить с образованием кольцевой структуры Q, приведенной ниже

в которой

R⁹ означает водород, ОН, алкоксигруппу, галоген или галогеналкил;

Q означает R-замещенный арил, R-замещенный гетероарил, R-замещенное гетероциклическое кольцо, включающее 4-8 атомов, содержащее 1-3 гетероатома, выбранных из группы, включающей О, S, S(O), S(O)₂ и NR²², при условии, что S и О не могут находиться рядом друг с другом; или

Q означает

где R¹⁰ и R¹¹ независимо выбраны из группы, включающей R¹ и -OR¹, при условии, что, когда кольцо Q является ароматическим и атомы углерода, к которым присоединены R¹⁰ и R¹¹ соединены двойной связью, то R¹⁰ и R¹¹ отсутствуют;

R означает от 1 до 5 фрагментов и каждый R независимо выбран из группы, включающей водород, алкил, галоген, гидроксигруппу, аминогруппу, алкиламиногруппу, диалкиламиногруппу, алкоксигруппу, -COR¹⁶, -C(O)OR¹⁷ -C(O)NR⁴R⁵, -SOR¹⁶, -S(O₂)R¹⁶, -NR¹⁶COR^16a, -NR¹⁶C(O)OR^16a, - NR¹⁶CONR⁴R⁵, -NR¹⁶S(O₂)NR⁴R⁵, фторалкил, дифторалкил, трифторалкил, циклоалкил, алкенил, арилалкил, арилалкенил, гетероарилалкил, гетероарилалкенил, гидроксиалкил, аминоалкил, арил и тиоалкил;

R³⁴ означает от 1 до 3 фрагментов и каждый R³⁴ независимо выбран из группы, включающей водород, галоген, -ОН, алкоксигруппу, R⁴⁷-арил, алкил-С(О)-, алкенил-С(О)-, алкинил-С(О)-, гетероциклоалкил, R³⁹-циклоалкил, R³⁹-циклоалкенил, -OC(O)R⁴³, -C(O)OR⁴³, -C(O)R⁴³, -C(O)NR⁴³R⁴⁴, -NR⁴³R⁴⁴, -NR⁴³C(O)R⁴⁴, -NR⁴³C(O)NR⁴⁴R⁴⁵, -NHSO₂R⁴³, -OC(O)NR⁴³R⁴⁴, R³⁴-алкенилоксигруппу, R³⁴-aлкинилoкcигpyппy, R⁴⁰-гeтepoциклoaлкилoкcигpyппy, R42- циклоалкилоксигруппу, R⁴²-алкенилоксигруппу, R⁴²-циклoaлкил-NH-, -NHSO₂NHR¹⁶ и -CH(=NOR¹⁷);

R³⁸ означает от 1 до 3 фрагментов и каждый R³⁸ независимо выбран из группы, включающей водород, гетероциклоалкил, галоген, -C(O)OR⁴⁸, -CN, -C(O)NR⁴⁹R⁵⁰, -NR⁵¹C(O)R⁵², -OR⁴⁸, циклоалкил, циклоалкилалкил, алкилциклоалкилалкил, галогеналкилциклоалкилалкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил и R⁵²-гетероарил; или две группы R³⁸ у соседних кольцевых атомов углерода образуют конденсированную метилендиоксигруппу;

R³⁹ означает от 1 до 3 фрагментов и каждый R³⁹ независимо выбран из группы, включающей водород, галоген и алкоксигруппу;

R⁴⁰ означает от 1 до 3 фрагментов и каждый R⁴⁰ независимо выбран из группы, включающей водород, R⁴¹-алкил, R⁴¹-алкенил и R⁴¹-алкинил;

R⁴¹ означает водород, -ОН или алкоксигруппу;

R⁴² означает от 1 до 3 фрагментов и каждый R⁴² независимо выбран из группы, включающей водород, алкил, -ОН, алкоксигруппу и галоген;

R⁴³, R⁴⁴ и R⁴⁵ независимо выбраны из группы, включающей водород, алкил, алкоксиалкил, R³⁸-apилaлкил, R⁴⁶-циклoaлкил, R⁵³-циклoaлкилaлкил, R³⁸-арил, гетероциклоалкил, гетероарил, гетероциклоалкилалкил и гетероарилалкил;

R⁴⁶ означает водород, алкил, гидроксиалкил или алкоксигруппу;

R⁴⁷ означает от 1 до 3 фрагментов и каждый R⁴⁷ независимо выбран из группы, включающей водород, алкил, -ОН, галоген, -CN, алкоксигруппу, тригалогеналкоксигруппу, алкиламиногруппу, ди(алкил)аминогруппу, -OCF₃, гидроксиалкил, -СНО, -С(O)алкиламиногруппу, -С(O)ди(алкил)аминогруппу, -NH₂, -NHС(O)алкил и -N(алкил)С(O)алкил;

R⁴⁸ означает водород, алкил, галогеналкил, дигалогеналкил или трифторалкил;

R⁴⁹ и R⁵⁰ независимо выбраны из группы, включающей водород, алкил, аралкил, фенил и циклоалкил, или R⁴⁹ и R⁵⁰ совместно означают -(СН₂)₄-, -(CH₂)₅- или -(CH₂)₂-NR³⁹-(CH₂)₂- и образуют кольцо совместно с атомом азота, к которому они присоединены;

R⁵¹ и R⁵² независимо выбраны из группы, включающей водород, алкил, аралкил, фенил и циклоалкил, или R⁵¹ и R⁵² в группе -NR³⁹C(O)R⁴⁰, совместно с атомами азота, к которым они присоединены, образуют циклический лактам, содержащий 5-8 кольцевых элементов;

R⁵³ означает водород, алкоксигруппу, -SOR¹⁶, -SO₂R¹⁷, -C(O)OR¹⁷, - C(O)NR¹⁸R¹⁹, алкил, галоген, фторалкил, дифторалкил, трифторалкил, циклоалкил, алкенил, аралкил, арилалкенил, гетероарилалкил, гетероарилалкенил, гидроксиалкил, аминоалкил, арил, тиоалкил, алкоксиалкил или алкиламиноалкил и

R⁵⁴ выбран из группы, включающей водород; алкил; фторалкил; дифторалкил; трифторалкил; циклоалкил; циклоалкил, замещенный от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы, включающей алкоксиалкил, алкил, галоген, гидроксигруппу, алкоксигруппу, арилоксигруппу, арилалкоксигруппу, -NR¹R², -NR¹C(O)R², -NR¹C(O)NR¹R², -NR¹C(O)OR², -NR¹S(O)₂R², -NR¹S(O)₂NR¹R², -C(O)OH, -C(O)OR¹ и -CONR¹R²; алкенил; алкоксигруппу; арилалкил; арилалкенил; гетероарилалкил; гетероарилалкенил; гидроксигруппу; алкоксигруппу; гидроксиалкил; алкоксиалкил; аминоалкил; арил; гетероарил; тиоалкил и алкил, замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей мочевину, сульфонамид, карбоксамид, карбоновую кислоту, эфир карбоновой кислоты и сульфонилмочевину;

и к его фармацевтически приемлемым солям.

Также предоставлены фармацевтические композиции, включающие по меньшей мере одно соединение формулы I и фармацевтически приемлемый носитель. Соединения, соответствующие настоящему изобретению, можно использовать в качестве антагонистов тромбинового рецептора АПР-1 для лечения сердечно-сосудистого или связанного с расстройством кровообращения заболевания или патологического состояния, воспалительного заболевания или патологического состояния, заболевания или патологического состояния дыхательных путей, рака, острой почечной недостаточности, астроглиоза, фиброзного нарушения печени, почек, легких или кишечника, болезни Альцгеймера, диабета, диабетической невропатии, ревматоидного артрита, нейродегенеративного заболевания, нейротоксического заболевания, системной красной волчанки, рассеянного склероза, остеопороза, глаукомы, дегенерации желтого пятна, псориаза, лучевого фиброза, эндотелиальной дисфункции, раны или поражения спинного мозга, или его симптома, или последствия.

Соединения-антагонисты рецептора тромбина, соответствующие настоящему изобретению, могут обладать антитромбоцитарной, препятствующей агрегации тромбоцитов, антисклеротической, антирестенозной и/или антикоагулирующей активностью. Связанные с тромбозом заболевания, которые лечатся соединениями, соответствующими настоящему изобретению, являются тромбоз, атеросклероз, рестеноз, гипертензия, стенокардия, аритмия, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, гломерулонефрит, тромбоцитарный и тромбоэмболический удар, заболевания периферических сосудов, другие сердечно-сосудистые заболевания, ишемия головного мозга, воспалительные заболевания и рак, а также другие нарушения, в патогенезе которых участвуют тромбин и его рецептор.

Дополнительным объектом изобретения явялестя применение соединения по вышеприведенной формулы (I) для получения лекарственного средства для лечения тромбоза, атеросклероза, рестеноза, гипертензии, стенокардии, связанных с ангиогенезом нарушений, аритмии, сердечно-сосудистого или связанного с расстройством кровообращения заболевания или состояния, сердечной недостаточности, инфаркта миокарда, гломерулонефрита, тромбоцитарного удара, тромбоэмболического удара, заболеваний периферических сосудов, ишемии головного мозга, ревматоидного артрита, ревматизма, астроглиоза, фиброзного нарушения печени, почек, легких или кишечника, системной красной волчанки, рассеянного склероза, остеопороза, громерулонефрита, заболевания почек, острой почечной недостаточности, хронической почечной недостаточности, почечного сосудистого гомеостаза, ишемии почек, воспаления мочевого пузыря, диабета, диабетической невропатии, мозгового инсульта, ишемии головного мозга, нефрита, рака, такого, как, например, почечноклеточная карцинома или связанное с ангиогенезом нарушение, меланомы, почечноклеточной карциномы, невропатии и/или злокачественных опухолей, нейродегенеративных и/или нейротоксических заболеваний, состояний или поражений, таких как, например, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, болезнь Альцгеймера, болезнь Гентингтона или болезнь Вильсона, воспаления, такого, как, например, синдром раздраженной толстой кишки, болезнь Крона, нефрит или вызванное облучением или химиотерапией пролиферативное или воспалительное нарушение желудочно-кишечного тракта, легких, мочевого пузыря, желудочно-кишечного тракта или другого органа, астмы, глаукомы, дегенерации желтого пятна, псориаза, эндотелиальной дисфункции, нарушений печени, почек или легких, воспалительных нарушений легких и желудочно-кишечного тракта, заболевания или состояния дыхательных путей, такого, как, например, обратимая обструкция дыхательных путей, астма, хроническая астма, бронхит или хроническое заболевание дыхательных путей, лучевого фиброза, эндотелиальной дисфункции, заболеваний периодонта или ран или поражения спинного мозга, или его симптома, или последствия.

Вариант осуществления настоящего изобретения относится к применению антагониста рецептора тромбина, раскрытого в любом из документов US 6063847, US 6326380, US 6645987, U.S. Serial No. 10/271715, которые включены в настоящее изобретение для ссылки, в комбинации с одним или большим количеством дополнительных сердечно-сосудистых препаратов для лечения тромбоза, агрегации, коагуляции тромбоцитов, рака, воспалительных заболеваний или респираторных заболеваний. В частности, настоящее изобретение относится к способу применения указанной комбинации для лечения тромбоза, атеросклероза, рестеноза, гипертензии, стенокардии, связанных с ангиогенезом нарушений, аритмии, сердечно-сосудистого или связанного с расстройством кровообращения заболевания или патологического состояния, сердечной недостаточности, инфаркта миокарда, гломерулонефрита, тромбоцитарного удара, тромбоэмболического удара, заболеваний периферических сосудов, ишемии головного мозга, ревматоидного артрита, ревматизма, астроглиоза, фиброзного нарушения печени, почек, легких или кишечника, системной красной волчанки, рассеянного склероза, остеопороза, громерулонефрита, заболевания почек, острой почечной недостаточности, хронической почечной недостаточности, почечного сосудистого гомеостаза, ишемии почек, воспаления мочевого пузыря, диабета, диабетической невропатии, мозгового инсульта, ишемии головного мозга, нефрита, рака, меланомы, почечноклеточной карциномы, невропатии и/или злокачественных опухолей, нейродегенеративных и/или нейротоксических заболеваний, патологических состояний или поражений, воспаления, астмы, глаукомы, дегенерации желтого пятна, псориаза, эндотелиальной дисфункции, нарушений печени, почек или легких, воспалительных нарушений печени и желудочно-кишечного тракта, заболевания или патологического состояния дыхательных путей, лучевого фиброза, эндотелиальной дисфункции, заболеваний периодонта или ран или поражения спинного мозга, или его симптома, или последствия. Предоставлены фармацевтические композиции, включающие антагонист рецептора тромбина, раскрытый в любом из документов US 6063847, US 6326380, US 6645987, U.S. Serial No. 10/271715, и сердечно-сосудистый препарат с фармацевтически приемлемым носителем.

Кроме того, в объем настоящего изобретения включается комбинация, соответствующая настоящему изобретению, которая может быть предоставлена в виде набора, включающего в одной упаковке по меньшей мере одно соединение формулы I в фармацевтической композиции и по меньшей мере одна отдельная фармацевтическая композиция, включающая сердечно-сосудистый препарат.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям, описываемым структурной формулой I, или к их фармацевтически приемлемым солям, в которых различные фрагменты являются такими, как описано выше.

Для соединений формулы I предпочтительные варианты осуществления соединений формулы I являются следующими:

где X означает -СН- или -N-.

Дополнительные предпочтительные варианты осуществления соединений формулы I являются следующими:

Более предпочтительные варианты осуществления формулы I являются следующими:

Более предпочтительные варианты осуществления формулы I являются следующими:

В одном варианте осуществления соединения формулы I, R³ отсутствует и присутствует двойная связь между X и атомом углерода, к которому в противном случае присоединен R³.

В варианте осуществления соединения формулы I, R³² и R³³ объединены с образованием кольца Q.

В другом варианте осуществления соединения формулы I, А означает Q.

В другом варианте осуществления соединения формулы I, в A_n, n равно 1.

В другом варианте осуществления соединения формулы I, в М_n, n равно 0.

В другом варианте осуществления соединения формулы I, G означает -CR¹R²-.

В другом варианте осуществления соединения формулы I, R¹ означает водород и R² означает метил.

В варианте осуществления соединения формулы I, J означает-CR¹R²-.

В другом варианте осуществления соединения формулы I, в J_n, n равно 1.

В другом варианте осуществления соединения формулы I, X означает СН.

В другом варианте осуществления соединения формулы I, В означает -(CH₂)_n4CR¹²=CR^12a(CH₂)_n5-, где n₄ и n₅ равны 0.

В другом варианте осуществления соединения формулы I, R³ означает гетероарил, -C(O)NR¹⁸R¹⁹, -NR¹⁸C(O)R¹⁹, -NR¹⁸C(O)OR¹⁹, -NR¹⁸S(O)₂R¹⁹ или -NR¹⁸C(O)NR¹⁸R¹⁹.

В другом варианте осуществления соединения формулы I, R¹⁸ и R¹⁹ означают водород, алкил, гетероарил, -C(NH)-NH₂, арил, R²¹-арил, или алкил, замещенный одним или большим количеством фрагментов, выбранных из группы, включающей циклоалкил, галоген, гидроксигруппу, -NR¹R², -NR¹C(O)R², -NR¹C(O)NR¹R², -NR¹C(O)OR², -NR¹S(O)₂R², -NR¹S(O)₂NR¹R², -C(O)OH, -C(O)OR¹ или -C(O)NR¹R²; где R¹ и R² означают водород, алкил или алкоксигруппу; или

R¹⁸ и R¹⁹ совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют моно- или бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее от 4 до 10 атомов, включая 1-3 гетероатома, выбранных из группы, включающей О, N, S, S(O), S(O)₂ и С=O, при условии, что атомы S или О не находятся рядом друг с другом, незамещенное или замещенное одной или большим количеством групп, выбранных из группы, включающей алкил, галоген, гидроксигруппу, алкоксигруппу, арилоксигруппу, арилалкоксигруппу, -NR¹R², -NR¹COR², -NR¹C(O)NR¹R², -NR¹C(O)OR², -NR¹S(O)₂R², -NR¹S(O₂)NR¹R², -C(O)OH, -C(O)OR¹, -CONR¹R² и алкил, необязательно замещенный -NR¹R², -NR¹COR², -NR¹CONR¹R², -NR¹C(O)OR², -NR¹S(O)₂R², -NR¹S(O)₂NR¹R², -C(O)OH, -C(O)OR¹ или -CONR¹R².

В другом варианте осуществления соединения формулы I, Het означает гетероарил.

В другом варианте осуществления соединения формулы I, W означает арил, гетероарил или арил, замещенный галогеном или -CN.

В другом варианте осуществления соединения формулы I, R³² и R³³ означают водород или алкил или R³² и R³³ объединены с образованием кольцевой структуры Q, где Q означает

В дополнительном варианте осуществления соединения формулы I, В означает цис- или тpaнс-(CH₂)_n4CR¹²=CR^12a(CH₂)_n5-, где n₄ и n₅ равны 0;

А_n означает О, где n равно 1;

G_n означает СН₂, СН(алкил) или С(алкил)₂;

X означает -СН-;

J_n означает СН₂, где n равно 1;

R³ означает -C(O)NR¹⁸R¹⁹;

R¹⁰ и R¹¹ означают водород;

R¹⁸ и R¹⁹ означают водород, алкил, гетероарил, -C(NH)-NH₂, арил, R²¹-apил или алкил, замещенный одним или большим количеством фрагментов, выбранных из группы, включающей циклоалкил, галоген, гидроксигруппу, -NR¹R², -NR¹C(O)R², -NR¹C(O)NR¹R², -NR¹C(O)OR², -NR¹S(O)₂R², - NR¹S(O)₂NR¹R², -C(O)OH, -C(O)OR¹ или -C(O)NR¹R²; где R¹ и R² означают водород, алкил или алкоксигруппу; или

R¹⁸ и R¹⁹ совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют моно- или бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее от 4 до 10 атомов, включая 1-3 гетероатома, выбранных из группы, включающей О, N, S, S(O), S(O)₂ и С=O, при условии, что атомы S или О не находятся рядом друг с другом, незамещенное или замещенное одной или большим количеством групп, выбранных из группы, включающей алкил, галоген, гидроксигруппу, алкоксигруппу, арилоксигруппу, арилалкоксигруппу, -NR¹R², -NR¹COR², -NR¹C(O)NR¹R², -NR¹C(O)OR², -NR¹S(O)₂R², -NR¹S(O₂)NR¹R², -C(O)OH, -C(O)OR¹, -CONR¹R² и алкил, необязательно замещенный с помощью -NR¹R², -NR¹COR², -NR¹CONR¹R², -NR¹C(O)OR², -NR¹S(O)₂R², -NR¹S(O)₂NR¹R², -C(O)OH, -C(O)OR¹ или -CONR¹R²;

Het означает гетероарил;

W означает арил, гетероарил или арил, замещенный галогеном или -CN; и

R³² и R³³ означают водород или алкил или R³² и R³³ необязательно объединены с образованием кольцевой структуры Q, где Q означает

В дополнительном варианте осуществления соединения формулы I, В означает -СН=СН-;

Het означает гетероарил, замещенный с помощью W;

W означает арил, замещенный галогеном или CN;

R³² и R³³ объединены с образованием Q и Q означает

и R³ определяется следующим образом:

R³          

В дополнительном варианте осуществления соединения формулы I, В означает цис- или тpaнс-(СH₂)_n4CR¹²=CR^12a(CH₂)_n5, где n₄ и n₅ равны 0;

A_n означает О, где n равно 1;

G_n означает СН₂, СН(алкил) или С(алкил)₂;

Х означает -СН-;

J_n означает СН₂, где n равно 1;

R³ означает гетероарил, -NR¹⁸C(O)R¹⁹, -NR¹⁸C(O)OR¹⁹ или -NR¹⁸S(O)₂R¹⁹;

R¹⁰ и R¹¹ означают водород;

R¹⁸ и R¹⁹ означают водород, алкил, гетероарил, гетероциклил, -С(NН)-NН₂, арил, R²¹-арил, или алкил, замещенный одним или большим количеством фрагментов, выбранных из группы, включающей циклоалкил, галоген, гидроксигруппу, -NR¹R², -NR¹C(O)R², -NR¹C(O)NR¹R², -NR¹C(O)OR², -NR¹S(O)2R², -NR¹C(O)₂NR¹R², -C(O)OH, -C(O)OR¹ или -C(O)NR¹R²; где R¹ и R² означают водород, алкил или алкоксигруппу; или

R¹⁸ и R¹⁹ совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют моно- или бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее от 4 до 10 атомов, включая 1-3 гетероатома, выбранных из группы, включающей О, N, S, S(O), S(O)₂ и С=O, при условии, что атомы S или О не находятся рядом друг с другом, незамещенное или замещенное одной или большим количеством групп, выбранных из группы, включающей алкил, галоген, гидроксигруппу, алкоксигруппу, арилоксигруппу, арилалкоксигруппу, -NR¹R², NR¹COR², NR¹C(O)NR¹R², -NR¹C(O)OR², -NR¹S(O)₂R², -NR¹S(O)NR¹R²-C(O)OH, -C(O)OR¹, CONR¹R² и алкил, необязательно замещенный -NR¹S(O)₂NR¹R², -C(O)OH, -C(O)OR¹ или -C(O)NR¹R²;

Het означает гетероарил;

W означает арил, гетероарил или арил, замещенный галогеном или -CN;

и

R³² и R³³ означают водород или алкил или R³² и R³³ необязательно объединены с образованием кольцевой структуры Q, где Q означает

В дополнительном варианте осуществления соединения формулы I, В означает -СН=СН-;

Het означает гетероарил, замещенный с помощью W;

W означает арил, замещенный галогеном;

R³² и R³³ объединены с образованием Q и Q означает

и R³ определяется следующим образом:

R³          

В дополнительном варианте осуществления соединения формулы I, В означает цис- или тpaнс-СH₂)_n4CR¹²=CR^12a(CH₂)_n5, где n₄ и n₅ равны 0;

А_n означает О, где n равно 1;

G_n означает CR¹R², где n равно 1, где R¹ и R² означают алкил или водород;

Х означает -СН-;

J_n означает CR¹R², где n равно 1, где R¹ и R² означают водород;

R³ означает гетероарил, гетероарилалкил, -O-арил, N₃, -NR¹⁸C(O)OR¹⁹, -NR¹⁸COR¹⁹, -NHNR¹⁸R¹⁹, -NR¹⁸S(O)₂R¹⁹, -NR¹⁸C(O)NR¹⁸R¹⁹ или -NR¹⁸NR¹⁸R¹⁹;

R⁹, R¹⁰ и R¹¹ означают водород;

R¹⁸ означает водород;

R¹⁹ означает O-алкил или NH₂;

Het означает гетероарил;

W означает арил, замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоген, -CF₃, CN, алкил, алкоксигруппу и -C(O)OR¹⁷;

и

R³² и R³³ означают алкил или R³² и R³³ и с атомами углерода, к которым они присоединены, объединяются с образованием Q.

В другом варианте осуществления соединения формулы I, Q означает циклоалкил, предпочтительно, если Q означает циклогексил.

В другом варианте осуществления соединения формулы I, W означает фенил, замещенный галогеном или CN.

В другом варианте осуществления соединения формулы I указанным галогеном является F.

В другом варианте осуществления соединения формулы I, R³ означает -NНС(O)O-этил, -C(O)NHCH₂CH₂OH, -NHC(NH)-NH₂, N₃, -O-фенил или

Группа соединений, соответствующих настоящему изобретению, выбрана из группы, включающей:

и

В другом варианте осуществления соединения формулы 1 оно является соединением следующей структуры:

где R³, R³² и R³³ определены в настоящем изобретении.

В другом варианте осуществления соединения формулы 1 оно является соединением следующей структуры:

где R³ определен в настоящем изобретении.

В другом варианте осуществления соединения формулы I, В означает цис- или тpaнс-(CH₂)_n4CR¹²=CR^l2a(СH₂)_n5, где n₄ и n₅ равны 0;

A_n означает О, где n равно 1;

G_n означает CR¹R², где n равно 1, где R¹ и R² означают алкил или водород;

J_n означает CR¹R², где n равно 1, где R¹ и R² означают водород;

R⁹, R¹⁰ и R¹¹ означают водород;

Het означает гетероарил;

W означает арил, замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоген, -CF₂, CN, алкил, алкоксигруппу и -C(O)OR^l7;

и

R³² и R³³ означают алкил или R³² и R³³ и с атомами углерода, к которым они присоединены, объединяются с образованием Q.

В другом варианте осуществления соединения формулы 1 оно является соединением следующей структуры:

где W означает или

В другом варианте осуществления соединения формулы 1 оно является соединением следующей структуры:

где W означает или

При использовании выше и во всем описании следует понимать, что приведенные ниже термины, если не указано иное, обладают указанными ниже значениями.

"Пациент" включает человека и животных.

"Субъект" включает млекопитающих и немлекопитающих животных.

"Млекопитающее" означает людей и других млекопитающих животных.

Приведенные ниже определения применимы независимо от того, используется ли термин сам по себе или в комбинации с другими терминами, если не указано иное. Поэтому определение "алкила" относится к "алкилу", а также к "алкильным" фрагментам "гидроксиалкила", "галогеналкила", "алкоксигруппы" и т.п.

"Алкил" означает алифатическую углеводородную группу, которая может быть линейной или разветвленной и содержит от примерно 1 до примерно 20 атомов углерода в цепи. Предпочтительные алкильные группы содержат от примерно 1 до примерно 12 атомов углерода в цепи. Более предпочтительные алкильные группы содержат от примерно 1 до примерно 6 атомов углерода в цепи. "Разветвленная" означает, что одна или большее количество низших алкильных групп, таких как метильная, этильная или пропильная, присоединены к линейной алкильной цепи. "Низший алкил" означает группу, содержащую от примерно 1 до примерно 6 атомов углерода в цепи, которая может быть линейной или разветвленной. Термин "замещенный алкил" означает, что алкильная группа может быть замещена одним или большим количеством заместителей, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей галоген, алкил, арил, циклоалкил, цианогруппу, гидроксигруппу, алкоксигруппу, алкилтиогруппу, аминогруппу, -NН(алкил), -NН(циклоалкил), -N(алкил)₂, карбоксигруппу и -С(O)O-алкил. Неограничивающие примеры подходящих алкильных групп включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, гептил, нонил, децил, фторметил, трифторметил и циклопропилметил.

"Арлалкил" или «арилалкил» означает арилалкильную группу, в которой арил и алкил являются такими, как описано выше. Предпочтительные арилалкилы содержат низшую алкильную группу. Неограничивающие примеры подходящих арилалкилных групп включают бензил, 2-фенетил и нафталенилметил. Связь с основным фрагментом осуществляется через алкил.

"Алкиларил" означает алкиларильную группу, в которой алкил и арил являются такими, как описано выше. Предпочтительные алкиларилы содержат низшую алкильную группу. Неограничивающим примером подходящей алкиларильной группы является толил. Связь с основным фрагментом осуществляется через арил.

"Алкенил" означает алифатическую углеводородную группу (содержащую линейную или разветвленную цепь), содержащую одну углерод-углеродную двойную связь в цепи, которая может быть сопряженной или несопряженной. Пригодные для использования алкенильные группы могут содержать в цепи от 2 до около 15 атомов углерода в цепи, предпочтительно - от 2 до около 12 атомов углерода в цепи; и более предпочтительно - от 2 до примерно 6 атомов углерода в цепи. Алкенильная группа может содержать один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, содержащей галоген, алкил, арил, циклоалкил, цианогруппу и алкоксигруппу. Неограничивающие примеры подходящих алкенильных групп включают этенил, пропенил, н-бутенил, 3-метилбут-2-енил и н-пентенил.

Если алкильная или алкенильная цепь соединяет две другие группы и таким образом является двухвалентной, то используются термины "алкилен" и "алкенилен" соответственно.

"Алкинил" означает алифатическую углеводородную группу, с содержащую по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь и которая может быть линейной или разветвленной и содержит от примерно 2 до примерно 15 атомов углерода в цепи. Предпочтительные алкинильные группы содержат от около 2 до около 12 атомов углерода в цепи; и более предпочтительно - от около 2 до около 4 атомов углерода в цепи. Разветвленная означает, что одна или большее количество алкильных групп, таких как метильная, этильная или пропильная, присоединены к линейной алкинильной цепи. "Низший алкинил" содержит от примерно 2 до примерно 6 атомов углерода в цепи, которая может быть линейной или разветвленной. Неограничивающие примеры подходящих алкинильных групп включают этинил, пропинил, 2-бутинил, 3-метилбутинил, н-пентинил и децинил. Термин "замещенный алкинил" означает, что алкинильная группа может быть замещена одним или большим количеством заместителей, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей алкил, арил и циклоалкил.

"Арил" означает ароматическую моноциклическую или полициклическую кольцевую систему, содержащую от примерно 6 до примерно 14 атомов углерода, предпочтительно - от примерно 6 до примерно 10 атомов углерода. Арильная группа может быть необязательно замещена одним или большим количеством "заместителей кольцевой системы", которые могут быть одинаковыми или разными и являются такими, как определено в настоящем изобретении. Неограничивающие примеры подходящих арильных групп включают фенил, нафтил, инденил, тетрагидронафтил и инданил. "Арилен" означает двухвалентную фенильную группу, включая орто-, мета- и пара-замещенные.

"Заместитель кольцевой системы" означает заместитель, присоединенный к ароматической или неароматической кольцевой системе, который, например, замещает имеющийся в кольцевой системе водород. Заместители кольцевой системы могут быть одинаковыми или разными и каждый независимо выбран из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероарил, аралкил, алкиларил, гетероаралкил, гетероарилалкенил, гетероарилалкинил, алкилгетероарил, гидроксигруппу, гидроксиалкил, алкоксигруппу, арилоксигруппу, аралкоксигруппу, ацил, ароил, галоген, нитрогруппу, цианогруппу, карбоксил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, аралкоксикарбонил, алкилсульфонил, арилсульфонил, гетероарилсульфонил, алкилтиогруппу, арилтиогруппу, гетероарилтиогруппу, арилакилтиогруппу, гетероарилалкилтиогруппу, циклоалкил, гетероциклил, -C(=N-CN)-NH₂, -C(=NH)-NH₂, -С(=NН)-NН(алкил), Y₁Y₂N-, Y₁Y₂N-алкил-, Y₁Y₂NC(O)-, Y₁Y₂NSO₂- и -SO₂NY₁Y₂, в которых Y₁ и Y₂ могут быть одинаковыми или разными и независимо выбраны из группы, включающей водород, алкил, арил, циклоалкил и арилалкил. "Заместитель кольцевой системы" также может означать один фрагмент, который одновременно замещает два доступных атома водорода у двух соседних атомов углерода (один Н у каждого атома углерода) кольцевой системы. Примерами таких фрагментов являются метилендиоксигруппа, этилендиоксигруппа, -С(СН₃)₂- и т.п., которые образуют фрагменты, такие как, например:

и

Термин "Вос" означает N-трет-буткосикарбонил.

"Циклоалкил" означает неароматическую моноциклическую или полициклическую кольцевую систему, содержащую от около 3 до примерно 10 атомов углерода, предпочтительно - от 5 до около 10 атомов углерода. Предпочтительные циклоалкильные кольца содержат от примерно 5 до примерно 7 кольцевых атомов. Циклоалкил может быть необязательно замещен одним или большим количеством "заместителей кольцевой системы", которые могут быть одинаковыми или разными и являются такими, как определено выше. Неограничивающие примеры подходящих моноциклических циклоалкилов включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.п. Неограничивающие примеры подходящих полициклических циклоалкилов включают 1-декалинил, норборнил, адамантил и т.п., а также частично насыщенные системы, такие как, например, инданил, тетрагидронафтил и т.п.

"Циклоалкенил" означает неароматическую моноциклическую или полициклическую кольцевую систему, содержащую от примерно 3 до примерно 10 атомов углерода, предпочтительно - от примерно 5 до примерно 10 атомов углерода, которая содержит по меньшей мере одну двойную углерод-углеродную связь. Предпочтительные циклоалкенильные кольца содержат от около 5 до около 7 кольцевых атомов. Циклоалкенил может быть необязательно замещен одним или большим количеством "заместителей кольцевой системы", которые могут быть одинаковыми или разными и являются такими, как определено выше. Неограничивающие примеры подходящих моноциклических циклоалкенилов включают циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил и т.п. Неограничивающим примером подходящего полициклического циклоалкенила является норборниленил.

"Циклоалкилен" означает соответствующее двухвалентное кольцо, в котором положения присоединения других групп соответствуют всем позиционным изомерам.

"Дигидроксиалкил" означает алкильную цепь, замещенную двумя гидроксигруппами по двум разным атомам углерода.

"Фторалкил", "дифторалкил" и "трифторалкил" означает алкильные цепи, в которых концевой атом углерода замещен с помощью 1, 2 или 3 атомов фтора, например -CF₃, -CH₂CF₃, -CH₂CHF₂ или -CH₂CH₂F.

"Галогенид" означает фторидный, хлоридный, бромидный или йодидный радикалы. Предпочтительными являются фторидный, хлоридный или бромидный и более предпочтительными являются фторидный и хлоридный.

"Галоген" означает фтор, хлор, бром или йод. Предпочтительными являются фтор, хлор и бром.

"Гетероарил" означает ароматическую моноциклическую или полициклическую кольцевую систему, содержащую от примерно 5 до примерно 14 кольцевых атомов, предпочтительно - от примерно 5 до примерно 10 кольцевых атомов, в которой один или большее количество кольцевых атомов представляют собой элементы, не являющиеся атомами углерода, например азот, кислород или серу, по отдельности или в комбинации при условии, что кольца не содержат соседних атомов кислорода и/или серы. Также включаются N-оксиды кольцевых атомов азота, а также соединения, в которых кольцевой атом азота замещен алкильной группой с образованием четвертичного амина. Предпочтительные гетероарилы содержат от примерно 5 до примерно 6 кольцевых атомов. "Гетероарил" может быть необязательно замещен одним или большим количеством "заместителей кольцевой системы", которые могут быть одинаковыми или разными и являются такими, как определено в настоящем изобретении. Префикс аза-, окса- или тиа- перед корнем гетероарил означает, что по меньшей мере атом азота, кислорода или серы является кольцевым атомом. Атом азота гетероарила необязательно может быть окислен в соответствующий N-оксид. Неограничивающие примеры подходящих гетероциклов включают пиридил, пиразинил, фуранил, тиенил, пиримидинил, пиридон (включая N-замещенные пиридоны), изоксазолил, изотиазолил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, оксадиазолил, тетразолил, пиримидил, фуразанил, пирролил, пиразолил, триазолил, 1,2,4-тиадиазолил, пиразинил, пиридазинил, хиноксалинил, фталазинил, оксиндолил, нафтиридил (например, 1,5- или 1,7-), пиридо[2,3]имидазолил, имидазо[1,2-а]пиридинил, имидазо[2,1-b]тиазолил, бензофуранил, бензофуразанил, индолил, азаиндолил, бензимидазолил, бензотиенил, хинолинил, имидазолил, тиенопиридил, хиназолинил, тиенопиримидинил, пирролопиридил, имидазопиридил, изохинолинил, бензоазаиндолил, 1,2,4-триазинил, бензоксазолил, бензотиазолил, пиридопиримидинил, 7-азаиндолил и т.п. Термин "гетероарил" также включает частично насыщенные гетероарильные фрагменты, такие как, например, тетрагидроизохинолил, тетрагидрохинолил и т.п. Включаются все позиционные изомеры, например 2-пиридил, 3-пиридил и 4-пиридил.

Примерами "Het" являются одиночное кольцо, бициклические и сконденсированные с бензольным кольцом гетероарильные группы, определенные выше. Группы Het соединены с В по циклическому атому углерода, например Het означает 2-пиридил, 3-пиридил или 2-хинолил. Кольцо Het может быть замещено по любому доступному кольцевому атому углерода группой W; в кольце Het может содержаться от 1 до 4 заместителей W.

"Гетероциклил" или "гетероциклоалкил" означает неароматическую моноциклическую или полициклическую кольцевую систему, содержащую от примерно 3 до примерно 10 кольцевых атомов, предпочтительно - от примерно 5 до примерно 10 кольцевых атомов, в которой один или большее количество атомов кольцевой системы представляют собой элементы, не являющиеся атомами углерода, например азот, кислород или серу, по отдельности или в комбинации. В кольцевой системе нет соседних атомов кислорода и/или серы. Предпочтительные гетероциклилы содержат от примерно 5 до примерно 6 кольцевых атомов. Префикс аза-, окса- или тиа- перед корнем гетероциклил означает, что по меньшей мере атом азота, кислорода или серы является кольцевым атомом. Любая группа -NH в гетероциклильном кольце может являться защищенной и представлять собой, например, группу -N(Boc), -N(CBz), -N(Tos) и т.п.; такие защитные группы также считаются частью настоящего изобретения. Гетероциклил необязательно может содержать один или большее количество "заместителей кольцевой системы", которые могут быть одинаковыми или разными и являются такими, как определено в настоящем изобретении. Атом азота или серы гетероциклила необязательно может быть окислен в соответствующий N-оксид, S-оксид или S,S-диоксид. Неограничивающие примеры подходящих моноциклических гетероциклильных колец включают пиперидил, пирролидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиазолидинил, 1,3-диоксанил, 1,4-диоксанил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиопиранил, тетрагидротиофенил, лактам, лактон и т.п.

Следует отметить, что в содержащих гетероатом кольцевых системах, соответствующих настоящему изобретению, не имеется гидроксильных групп у атомов углерода, соседних с N, О и S, а также не имеется групп N или S у атомов углерода, соседних с другим гетероатомом. Таким образом, например, в кольце

отсутствуют -ОН, присоединенные непосредственно к атомам углерода, отмеченных цифрами 2 и 5.

Также следует отметить, что таутомерные формы, такие как, например, фрагменты

и

в некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения считаются эквивалентными.

Термин "гетероспироциклическая" означает спироциклическую структуру, содержащую от 3 до 5 атомов углерода и 1 или 2 гетероатома, выбранных из группы, включающей N, S и О, при условии, что гетероатомы не являются соседними.

"Алкиламиногруппа" означает алкиламиногруппу, в которой алкильная группа является такой, как описано выше. Связь с основным фрагментом осуществляется через аминогруппу.

"Алкиламиноалкил" означает алкиламиноалкильную группу, в которой алкильные группы является такими, как описано выше. Связь с основным фрагментом осуществляется через алкил.

"Алкилциклоалкилалкил" означает алкилциклоалкилалкильную группу, в которой алкильные и циклоалкильные группы является такими, как описано выше. Связь с основным фрагментом осуществляется через алкил.

"Алкилгетероарил" означает алкилгетероарильную группу, в которой алкильные и гетероарильные группы является такими, как описано выше. Связь с основным фрагментом осуществляется через гетероарил.

"Алкилгетероциклоалкил" означает алкилгетероциклоалкильную группу, в которой алкильные и гетероциклоалкильные группы является такими, как описано выше. Связь с основным фрагментом осуществляется через гетероциклоалкильную группу.

"Алкоксиалкилоксиалкил" означает алкоксиалкил-О-алкильную группу, в которой алкоксигруппа и алкильная группы являются такими, как описано выше. Связь с основным фрагментом осуществляется через алкильную группу.

"Алкинилалкил" означает алкинилалкильную группу, в которой алкинил и алкил являются такими, как определено выше. Предпочтительные алкинилалкилы содержат низшую алкинильную и низшую алкильную группы. Связь с основным фрагментом осуществляется через алкил. Неограничивающие примеры подходящих алкинилалкильных групп включают пропаргилметил.

"Галогеналкил" означает галогеналкильную группу, в которой алкильная группа является такой, как описано выше. Связь с основным фрагментом осуществляется через алкил. Неограничивающие примеры подходящих галогеналкильных групп включают фторметил и дифторметил.

"Гетероаралалкил" или «гетероарилалкил» означает гетероарилалкильную группу, в которой гетероарил и алкил являются такими, как определено выше. Предпочтительные гетероарилалкилы содержат низшую алкильную группу. Неограничивающие примеры подходящих гетероарилалкильных групп включают пиридилметил и хинолин-3-илметил. Связь с основным фрагментом осуществляется через алкил.

"Гетероарилалкенил" означает гетероарилалкенильную группу, в которой гетероарил и алкенил являются такими, как описано выше. Предпочтительный гетероарилалкенил содержит низшую алкенильную группу. Связь с основным фрагментом осуществляется через алкенильную группу.

"Гетероциклилалкил" или "гетероциклоалкилалкил" означает гетероциклилалкильную группу, в которой гетероциклильная и алкильная группы являются такими, как описано выше. Связь с основным фрагментом осуществляется через алкильную группу.

"Гетероциклоалкилоксигруппу" означает группу гетероциклоалкил-O-, в которой группа гетероциклоалкила является такой, как описано выше. Связь с основным фрагментом осуществляется через эфирный атом кислорода.

"Гетероарилалкоксиалкил" означает гетероарилалкоксиалкильную группу, в которой гетероарильная и алкоксиалкильная группы являются такими, как описано выше. Связь с основным фрагментом осуществляется через алкильную группу.

"Гидроксиалкил" означает группу НО-алкил-, в которой алкил является таким, как определено выше. Предпочтительные гидроксиалкилы содержат низший алкил. Неограничивающие примеры подходящих гидроксиалкильных групп включают гидроксиметил и 2-гидроксиэтил.

"Ацил" означает группу Н-С(О)-, алкил-С(О)- или циклоалкил-С(О)-, в которой различные группы являются такими, как описано выше. Связь с основным фрагментом осуществляется через карбонил. Предпочтительные ацилы содержат низший алкил. Неограничивающие примеры подходящих ацильных групп включают формил, ацетил и пропаноил.

"Аминоалкил" означает аминоалкильную группу, в которой алкильная группа является такой, как описано выше. Связь с основным фрагментом осуществляется через алкил.

"Ароил" означает группу арил-С(О)-, в которой арильная группа является такой, как описано выше. Связь с основным фрагментом осуществляется через карбонил. Неограничивающие примеры подходящих групп включают бензоил и 1-нафтоил.

"Алкенилоксигруппа" означает группу алкенил-O-, в которой алкенильная группа является такой, как описано выше. Связь с основным фрагментом осуществляется через эфирный атом кислорода.

"Алкинилоксигруппа" означает группу алкинил-O-, в которой алкинильная группа является такой, как описано выше. Связь с основным фрагментом осуществляется через эфирный атом кислорода.

"Алкоксигруппа" означает группу алкил-O-, в которой алкильная группа является такой, как описано выше. Неограничивающие примеры подходящих алкоксигрупп включают метокси-, этокси-, н-пропокси-, изопропокси- и н-бутоксигруппы. Связь с основным фрагментом осуществляется через эфирный атом кислорода.

"Аралкоксигруппа" или "арилалкоксигруппа" означает группу арилалкил-O-, в которой арилалкильная группа является такой, как описано выше. Связь с основным фрагментом осуществляется через атом кислорода.

"Алкоксиалкил" или "алкилоксиалкил" означает группу алкил-O-алкил, в которой алкильные группы являются такими, как описано выше. Неограничивающие примеры подходящих алкилоксиалкильных групп включают метоксиметил и этоксиметил. Связь с основным фрагментом осуществляется через алкильную группу.

"Арилоксигруппа" означает группу арил-O-, в которой арильная группа является такой, как описано выше. Неограничивающие примеры подходящих арилоксигрупп включают феноксигруппу и нафтоксигруппу. Связь с основным фрагментом осуществляется через эфирный атом кислорода.

"Арилоксиалкил" означает группу арил-O-алкил, в которой арильные и алкильные группы являются такими, как описано выше. Неограничивающие примеры подходящих арилоксиалкильных групп включают феноксиметил и нафтоксиметил. Связь с основным фрагментом осуществляется через алкильную группу.

"Арилалкоксиалкил" означает арилалкоксиалкильную группу, в которой арильная и алкоксиалкильная группы являются такими, как описано выше. Связь с основным фрагментом осуществляется через алкильную группу.

"Аралкилоксигруппа" означает группу аралкил-O-, в которой аралкильная группа является такой, как описано выше. Неограничивающие примеры подходящих аралкилосигрупп включают бензилоксигруппу и 1- и 2-нафталинметоксигруппу. Связь с основным фрагментом осуществляется через эфирный атом кислорода.

"Арилалкенил" означает арилалкенильную группу, в которой арильная и алкенильная группы являются такими, как описано выше. Связь с основным фрагментом осуществляется через алкенил.

"Алкилтиогруппа" означает группу алкил-S-, в которой алкильная группа является такой, как описано выше. Неограничивающие примеры подходящих алкилтиогрупп включают метилтиогруппу и этилтиогруппу. Связь с основным фрагментом осуществляется через атом серы.

"Арилтиогруппа" означает группу арил-S-, в которой арильная группа является такой, как описано выше. Неограничивающие примеры подходящих арилтиогрупп включают фенилтиогруппу и нафтилтиогруппу. Связь с основным фрагментом осуществляется через атом серы.

"Аралкилтиогруппа" означает группу аралкил-S-, в которой арилалкильная группа является такой, как описано выше. Неограничивающим примером подходящей аралкилтиоильной группы является бензилтиогруппа. Связь с основным фрагментом осуществляется через атом серы.

"Алкоксикарбонил" означает группу алкил-O-СО-. Неограничивающие примеры подходящих алкоксикарбонильных групп включают метоксикарбонил и этоксикарбонил. Связь с основным фрагментом осуществляется через карбонил.

"Арилоксикарбонил" означает группу арил-О-С(О)-. Неограничивающие примеры подходящих арилоксикарбонильных групп включают феноксикарбонил и нафтоксикарбонил. Связь с основным фрагментом осуществляется через карбонил.

"Аралкоксикарбонил" означает группу арилалкил-О-С(О)-. Неограничивающим примером подходящей аралкоксикарбонильной группы является бензилоксикарбонил. Связь с основным фрагментом осуществляется через карбонил.

"Алкилсульфонил" означает группу алкил-S(O₂)-. Предпочтительными группами являются такие, в которых алкильными группами является низший алкил. Связь с основным фрагментом осуществляется через сульфонил.

"Арилсульфонил" означает группу арил-S(O₂)-. Связь с основным фрагментом осуществляется через сульфонил.

"Циклоалкенилоксигруппа" означает группу циклоалкенил-O-, в которой циклоалкенильная группа является такой, как описано выше. Связь с основным фрагментом осуществляется через эфирный атом кислорода.

"Циклоалкилалкил" означает циклоалкилалкильную группу, в которой циклоалкильная и алкильная группы являются такими, как описано выше. Связь с основным фрагментом осуществляется через алкильную группу.

"Циклоалкилоксигруппа" или "циклоалкоксигруппа" означает группу циклоалкил-O-, в которой циклоалкильная группа является такой, как описано выше. Связь с основным фрагментом осуществляется через эфирный атом кислорода.

"Циклоалкоксиалкил" означает группу циклоалкил-O-алкил, в которой циклоалкильная и алкильная группы являются такими, как описано выше. Связь с основным фрагментом осуществляется через алкильную группу.

"Галогеналкоксиалкил" означает галогеналкоксиалкильную группу, в которой алкоксиалкильная группа является такой, как описано выше. Связь с основным фрагментом осуществляется через алкильную группу.

"Гетероциклилалкоксиалкил" означает гетероциклилалкоксиалкильную группу, в которой алкоксиалкильная группа является такой, как описано выше. Связь с основным фрагментом осуществляется через алкильную группу.

Необязательная двойная связь, обозначенная с помощью , означает, что должна содержаться по меньшей мере ординарная связь, но может содержаться двойная связь; если содержится двойная связь,то R отсутствует.

Если R⁴ и R⁵ соединяются друг с другом и образуют кольцо совместно с атомом азота, к которому они присоединены, то образовавшиеся кольца представляют собой 1-пирролидинил, 1-пиперидинил или 1-пиперазинил, где пиперазинильное кольцо по атому азота в положении 4 также может быть замещено группой R⁷.

Приведенные выше положения, которые, например, указывают, что R⁴ и R⁵ независимо выбраны из группы заместителей, означают, что R⁴ и R⁵ выбраны независимо при присоединении к одному и тому же атому азота, а также то, что, если группа R⁴ или R⁵ содержится в молекуле более одного раза, то в каждом случае она выбирается независимо. Аналогичным образом, в каждом случае появления в одном и том же кольце Q значение R¹³ или R¹⁴ не зависит от значения любого другого R¹³ или R¹⁴. Специалисты в данной области техники должны понимать, что размер и природа заместителя (заместителей) влияют на количество содержащихся заместителей.

Термин "замещенный" означает, что один или большее количество атомов водорода указанного атома заменены с выбором из указанной группы при условии, что в имеющейся ситуации нормальная валентность указанного атома не превышена и что замещение приводит к стабильному соединению. Комбинации заместителей и/или переменных допустимы только в случае, если такие комбинации приводят к стабильным соединениям. Под "стабильным соединением" или "стабильной структурой" понимается соединение, которое является достаточно прочным, чтобы выдержать выделение из реакционной смеси до пригодной к использованию степени чистоты, и пригодным для включения в эффективный терапевтический препарат.

Термин "необязательно замещенный" означает необязательное замещение указанными группами, радикалами или фрагментами.

Термин "выделенное" или "в выделенной форме" применительно к соединению относится к физическому состоянию указанного соединения после выделения в результате осуществления синтеза или из натурального источника, или их комбинации. Термин "очищенное" или "в очищенной форме" применительно к соединению относится к физическому состоянию указанного соединения после получения с помощью способа или способов очистки, описанных в настоящем изобретении или хорошо известных специалисту в данной области техники, при достаточной чистоте, охарактеризованной стандартными способами анализа, описанными в настоящем изобретении или хорошо известными специалисту в данной области техники.

Структура в соединении формулы 1 означает необязательную двойную связь, пунктирная линия обозначает связь или не обозначает связь, что приводит к двойной или ординарной связи в соответствии с требованиями валентности; при условии, что R³ отсутствует, если атом углерода, к которому R³ должен быть присоединен, участвует в двойной связи.

Также следует отметить, что в тексте, на схемах, в примерах и таблицах, приведенных в настоящем изобретении, подразумевается, что любой атом углерода, а также гетероатом с ненасыщенными валентностями обладает атомом (атомами) водорода, достаточными для насыщения валентностей.

Если функциональная группа в соединении названа "защитной группой", это означает, что эта группа находится в модифицированной форме для исключения нежелательных побочных реакций по центру с защитной группой в случае, когда соединение вводят в реакцию. Подходящие защитные группы должны быть известны специалистам с общей подготовкой в данной области техники и описаны в стандартных учебниках, таких как, например, Т.W. Greene et al., Protective Groups in organic Synthesis (1991), Wiley, New York.

Если какая-либо переменная (например, арил, гетероцикл, R² и т.п.) в любом компоненте или в формуле I встречается более одного раза, то в каждом случае ее определение не зависит от ее определения в любом другом случае.

При использовании в настоящем изобретении термин "композиция" включает препарат, содержащий заданные ингредиенты в заданных количествах, а также любой препарат, который прямо или косвенно образуется из комбинации заданных ингредиентов в заданных количествах.

Настоящее изобретение также включает пролекарства, совместные кристаллы и сольваты соединений, соответствующих настоящему изобретению. При использовании в настоящем изобретении термин "пролекарство" означает соединение, которое является предшественником лекарственного препарата, которое после введения субъекту вследствие протекания метаболических или химических процессов испытывает химическое превращение с образованием соединения формулы 1 или его соли и/или сольвата. Обсуждение пролекарств приведено в публикации Т.Higuchi and V.Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 of the A.C.S. Symposium Series и в публикации Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, которые включены в настоящее изобретение для ссылки.

"Сольват" означает физическую ассоциацию соединения, соответствующего настоящему изобретению, с одной или большим количеством молекул растворителя. Эта физическая ассоциация включает разные степени ионного и ковалентного связывания, включая водородную связь. В некоторых случаях сольват должен быть пригоден для выделения, например, когда одна или большее количество молекул растворителя включены в кристаллическую решетку кристаллического твердого вещества. "Сольват" включает и растворенную фазу, и способные к выделению сольваты. Неограничивающие примеры подходящих сольватов включают этаноляты, метаноляты и т.п. "Гидрат" является сольватом, в котором молекулой растворителя является Н₂O.

Совместный кристалл означает кристаллическую суперструктуру, образующуюся при комбинировании активного фармацевтического промежуточного продукта с инертной молекулой, что приводит к образованию кристаллической комбинированной формы. Совместные кристаллы часто образуются из дикарбоновых кислот, таких как фумаровая кислота, янтарная кислота и т.п., и основным амином, таким как представляемый соединением I, соответствующим настоящему изобретению, в разных соотношениях в зависимости от природы совместного кристалла (Rmenar, J.F. et. al. J Am. Chem. Soc. 2003, 125, 8456).

Подразумевается, что "эффективное количество" или "терапевтически эффективное количество" описывает количество соединения или композиции, соответствующей настоящему изобретению, эффективное в качестве антагониста рецептора тромбина и тем самым приводящее к необходимому терапевтическому, улучшающему состояние, ингибирующему или предупреждающему воздействию.

Соединения формулы I могут образовывать соли, которые также входят в объем настоящего изобретения. Если не указано иное, то следует понимать, что ссылка на соединение формулы I означает включение ссылки на его соли. При использовании в настоящем изобретении термин "соль (соли)" означает соли с кислотами, образованные с неорганическими и/или органическими кислотами, а также соли с основаниями, образованные с неорганическими и/или органическими основаниями. Кроме того, если соединение формулы I содержит и фрагмент основания, такой как (без наложения ограничений) пиридин или имидазол, и фрагмент кислоты, такой как (без наложения ограничений) карбоновая кислота, могут образоваться цвиттерионы ("внутренние соли"), и при использовании в настоящем изобретении они включены в содержание термина "соль (соли)". Предпочтительны фармацевтически приемлемые (т.е. нетоксичные, физиологически приемлемые) соли, хотя применимы и другие соли. Соли соединений формулы I могут образовываться, например, с помощью реакции соединения формулы I с количеством кислоты или основания, таким как эквивалентное количество, в среде, такой как среда, в которой соль осаждается, или в водной среде с последующей лиофилизацией.

Примеры солей с кислотами включают ацетаты, аскорбаты, бензоаты, бензолсульфонаты, бисульфаты, бораты, бутираты, цитраты, камфораты, камфорсульфонаты, фумараты, гидрохлориды, гидробромиды, гидройодиды, лактаты, малеаты, метансульфонаты, нафталинсульфонаты, нитраты, оксалаты, фосфаты, пропионаты, салицилаты, сукцинаты, сульфаты, тартраты, тиоцианаты, толуолсульфонаты (также известные под названием тозилатов) и т.п. Кроме того, кислоты, которые обычно считаются пригодными для образования фармацевтически применимых солей из основных фармацевтических соединений, обсуждены, например, в публикациях Р. Stahl et al, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; и в публикации The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. на их веб-сайте). Эти раскрытия включены в настоящее изобретение для ссылки.

Примеры солей с основаниями включают соли аммония, соли щелочных металлов, такие как соли натрия, лития и калия, соли щелочноземельных металлов, такие как соли кальция и магния, соли с органическими основаниями (например, органическими аминами), такими как дициклогексиламины, трет-бутиламины, и соли с аминокислотами, такими как аргинин, лизин и т.п. Основные азотсодержащие группы могут быть превращены в четвертичные группы с помощью таких соединений, как галогениды низших алкилов (например, метил-, этил- и бутилхлориды, -бромиды и -йодиды), диалкилсульфаты (например, диметил-, диэтил- и дибутилсульфаты), галогениды с длинными цепями (например, децил-, лаурил- и стеарилхлориды, -бромиды и -йодиды), арилалкилгалогениды (например, бензил- и фенетилбромиды) и др.

В объеме настоящего изобретения подразумевается, что все такие соли кислот и оснований являются фармацевтически приемлемыми солями и для целей настоящего изобретения все соли кислот и оснований считаются эквивалентными свободным формам соответствующих соединений.

Соединения формулы I и их соли, сольваты и пролекарства могут существовать в своих таутомерных формах (например, в виде простого амидо- или иминоэфира). Подразумевается, что все такие таутомерные формы являются частью настоящего изобретения.

В объем настоящего изобретения входят все стереоизомеры (например, геометрические изомеры, оптические изомеры и т.п.) соединений, соответствующих настоящему изобретению (включая изомеры солей, сольватов, совместных кристаллов и пролекарств этих соединений, а также соли, сольваты и совместные кристаллы пролекарств), такие как те, которые могут существовать вследствие наличия асимметрических атомов углерода в различных заместителях, включая энантиомерные формы (которые могут существовать даже при отсутствии асимметрических атомов углерода), поворотные изомерные формы, атропоизомерные и диастереоизомерные формы, а также позиционные изомеры (такие как, например, 4-пиридил и 3-пиридил). Индивидуальные стереоизомеры соединений, соответствующих настоящему изобретению, могут, например, в основном не содержать других изомеров или могут быть смешанными, например, как рацематы, или со всеми другими, или с другими выбранными стереоизомерами. Хиральные центры, соответствующие настоящему изобретению, могут обладать S- или R-конфигурацией в соответствии с определением, приведенным в IUPAC 1974 Recommendations. Подразумевается, что при использовании терминов "соль", "сольват", "пролекарство" и т.п. они в равной степени применимы к соли, сольвату и пролекарству энантиомеров, стереоизомеров, поворотных изомеров, таутомеров, позиционных изомеров, рацематов и пролекарств соединений, соответствующих настоящему изобретению.

Также подразумевается, что полиморфные формы соединений формулы I и солей сольватов, совместных кристаллов и пролекарств соединений формулы I также включены в настоящее изобретение.

Соединения, соответствующие настоящему изобретению, обладают фармакологическими характеристиками; в частности, соединения формулы I могут являться нор-секопроизводным гимбацина, применимыми в качестве антагонистов рецептора тромбина.

Соединения, соответствующие настоящему изобретению, содержат по меньшей мере один асимметрический атом углерода, и поэтому все изомеры, включая энантиомеры, стереоизомеры, поворотные изомеры, таутомеры и рацематы соединений формулы (I) (если они существуют), считаются частью настоящего изобретения. Настоящее изобретение включает d- и l-изомеры, в чистом виде и в смесях, включая рацемические смеси. Изомеры можно получить по обычным методикам, по реакции оптически чистых или оптически обогащенных исходных веществ или путем разделения изомеров соединения формулы I. Изомеры также могут включать геометрические изомеры, например, если содержится двойная связь. Полиморфные формы соединения формулы (I), кристаллические или аморфные, также считаются частью настоящего изобретения.

Специалисты в данной области техники должны понимать, что у некоторых соединений формулы I, один изомер обладает большей фармакологической активностью, чем другие изомеры.

Типичные предпочтительные соединения, соответствующие настоящему изобретению, обладают следующей стереохимической конфигурацией:

и соединения, обладающие такой абсолютной стереохимической конфигурацией, являются более предпочтительными.

Специалисты в данной области техники должны понимать, что у некоторых соединений формулы I один изомер обладает большей фармакологической активностью, чем другие изомеры.

Соединения, соответствующие настоящему изобретению, обычно получают по методикам, соответствующих следующим.

Некоторые из указанных ниже соединений, промежуточных продуктов можно получить по методикам, описанным в любом из следующих документов: US 6063847, US 6326380, US 6645987, U.S. Serial No. 10/271715, которые включены в настоящее изобретение для ссылки.

Ниже приведены примеры получения исходных веществ и соединений формулы I. В этих методиках использованы следующие аббревиатуры:

КТ комнатная температура THF тетрагидрофуран Et₂O этиловый эфир Me метил Et этил EtOAc этилацетат BnOCH₂Cl бензилхлорметиловый эфир BuLi бутиллитий DBAD ди-трет-бутилазодикарбоксилат DCE 1,2-дихорэтан DCM дихлорметан DMF N,N-диметилформамид DMSO диметилсульфоксид HATU гексафторфосфат HOBT или HOBt гидроксибензотриазол KHMDS бис(триметилсилил)амид калия LiHMDS или LHMDS бис(триметилсилил)амид лития NаВ(O₂ССН₃)₃Н триацетоксиборогидрид натрия PhSeBr фениолселенбромид PS на полимерной подложке PS-EDC диметиламинопропилэтилкарбодиимидгидрохлорид
на полимерной подложке PS-NCO изоцианат на полимерной подложке PS-Tris-NH₂ трисамин на полимерной подложке TFA трифторуксусная кислота THF тетрагидрофуран Ti(OiPr)₄ изопропоксид титана ТСХ тонкослойная хроматография TMSI триметилсилилйодид или йодтриметилсилан MCBP масс-спектрометрия высокого разрешения

7А-КАРБОНОВЫЕ КИСЛОТЫ И АМИНЫ

7а-Карбоновые кислоты можно получить по следующей типичной методике:

При перемешивании к раствору 2,5 г соединения 1 (6,59 ммоль) в 50 мл сухого THF при 0°С в атмосфере аргона прибавляют LHMDS (9,88 ммоль, 9,9 мл 1,0 М раствора в THF) и смесь перемешивают в течение 30 мин. Температуру понижают до -78°С и прибавляют 785 мкл (9,88 ммоль) метилцианоформиата. Через 2 ч прибавляют примерно 75 мл водного раствора гексагидрата сульфата аммония-железа(II) (10% мас./об.) и затем смесь экстрагируют тремя порциями этилацетата. Объединенные органические экстракты промывают рассолом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают досуха. Очистка с помощью флэш-хроматографии с использованием 15% этилацетата в гексанах дает 2,47 г соединения 2. МС (масс-спектрометрия) (ИЭР) (ионизация электрораспылением) m/z 424 (МH⁺).

При перемешивании к раствору 2,47 г соединения 2 (5,65 ммоль) в 50 мл сухого THF при 0°С в атмосфере N₂ прибавляют трибромид бора (11,3 ммоль) и смесь перемешивают в течение примерно 30 мин. Реакционную смесь разбавляют с помощью примерно 50 мл дихлорметана и значение рН доводят примерно до рН=4 водным раствором бикарбоната натрия и смесь экстрагируют тремя порциями дихлорметана. Объединенные органические экстракты промывают рассолом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают и получают 2,32 г соединения 3.

МС (ИЭР) m/z 424,1 (МН⁺).

7А-КАРБОКСАМИДЫ

Эту кислоту можно превратить в амид 4 с использованием стандартных методик сочетания. С использованием имеющихся в продаже аминов или аминов, которые можно получить путем синтеза, получают самые различные амидные аналоги. Некоторые из этих аналогов приведены в представленной ниже таблице.

Пример R³ R³² R³³ W Данные анализа А -СН₃ Et МС (МН⁺) 518,1 В -СН₃ Et МС (МН⁺) 490,1 С -СН₃ Et МС (МН⁺) 463,1 D -СН₃ Et МСВР (МH⁺) 539,1674 Е -СН₃ -СН₃ МСВР (МН⁺) 466,2512 F -СН₃ -СН₃ МСВР (МН⁺) 493,2507 G -СН₃ -СН₃ МСВР (МН⁺) 467,2343

Пример R³ R³² R³³ W Данные анализа H -СН₃ -СН₃ МСВР (МН⁺) 492,2655 I -СН₃ -СН₃ МСВР (МН⁺) 520,2980 J -СН₃ -СН₃ МСВР (МН⁺) 520,2979 К -СН₃ -СН₃ МС (МН⁺) 500,1 L -СН₃ -СН₃ МСВР (МН⁺) 493,2510 М -СН₃ -СН₃ МСВР (МН⁺) 474,2397 N -СН₃ -СН₃ МС (МН⁺) 537,1 O -СН₃ -СН₃ МСВР (МН⁺) 481,2135 Р -СН₃ -СН₃ МС (МН⁺) 474,3 Q -СН₃ -СН₃ МСВР (МН⁺) 524,2569

Пример R³ R³² R³³ W Данные анализа R -СН₃ -СН₃ МСВР (МН⁺) 538,2713 S -СН₃ -СН₃ МСВР (МН⁺) 481,2503 T -СН₃ -СН₃ МСВР (МН⁺) 481,2503 U -СН₃ -СН₃ МСВР (МН⁺) 558,2434 V -СН₃ -СН₃ МСВР (МН⁺) 495,2651 W -СН₃ -СН₃ МСВР (МН⁺) 481,2498 X -СН₃ -СН₃ МСВР (МН⁺) 481,2498 Y -СН₃ -СН₃ МСВР (МН⁺) 493,2503 Z -СН₃ -СН₃ МСВР (МН⁺) 480,2299 AA -СН₃ -СН₃ МСВР (МН⁺)

пример R³ R³² R³³ W Данные анализа           544,2601 BB -СН₃ -СН₃ МС (МН⁺) 500,1 CC -СН₃ -СН₃ МСВР (МН⁺) 488,2549 DD -СН₃ -СН₃ МСВР (МН⁺) 488,2549 ЕЕ -СН₃ -СН₃ МС (МН⁺) 502,1 FF -СН₃ -СН₃ МСВР (МН⁺)

Указанные ниже трициклические аналоги получают по аналогичной методике:

Пример R³ Данные анализа GG MC (MH⁺) 493,1 HH MC (MH⁺) 527,1 JJ MC (МН⁺) 550,1 KK MC (МН⁺) 491,1 LL MC (МН⁺) 567,1

7а-Аминопроизводные

7а-Аминопроизводные можно получить по следующей типичной методике:

К раствору 5 (1,01 г, 2,57 ммоль) в 20 мл THF при 0°С прибавляют 1 М раствор LHMDS в THF (3,34 мл) и перемешивают в течение 20 мин. Его охлаждают до -78°С и прибавляют раствор ди-трет-бутилазодикарбоксилата (890 мг, 3,87 ммоль) в 2,5 мл THF. Его перемешивают при -78°С в течение 2 ч и при 0°С в течение 1 ч и реакцию останавливают путем прибавления водного раствора NН₄Сl. Водный слой экстрагируют с помощью ЕtOАс и сушат над МgSO₄ и концентрируют.

Неочищенный продукт перемешивают с 5 мл DCM и 10 мл трифторуксусной кислоты при 0°С в течение 1 ч. Его концентрируют и суспендируют в 100 мл водного раствора К₂СО₃. Водную фазу экстрагируют с помощью DCM и получают неочищенный гидразид.

Это неочищенное вещество растворяют в 10 мл ледяной уксусной кислоты и 2 мл ацетона. К нему порциями прибавляют 2 г цинковой пыли. Суспензию энергично перемешивают в течение 2 ч и фильтруют через слой целита и промывают большим количеством DCM. Слой DCM промывают водой, а затем водным раствором NаНСО₃ и рассолом. Его сушат над MgSO₄, концентрируют и очищают с помощью хроматографии и получают 500 мг 6. МС:409,2 (MH⁺).

7а-Аминопроизводные также можно получить по следующей альтернативной методике:

К раствору 7 (2,0 г, 5,18 ммоль) в 40 мл THF при 0°С прибавляют 0,5 М раствор KHMDS в толуоле (13,5 мл, 13,5 ммоль, 1,3 экв.) и смесь перемешивают в течение 15 мин, затем охлаждают до -78°С. К ней прибавляют раствор трисилазида (2,4 г, 7,76 ммоль, 1,5 экв.) в 8 мл THF и перемешивают в течение примерно 3 мин. Реакцию останавливают путем прибавления уксусной кислоты (0,9 мг, 15,72 ммоль, 3 экв.) и сразу же нагревают до КГ с помощью водяной бани. Смесь перемешивают в течение 1 ч и THF выпаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в 100 мл СН₂Сl₂ и промывают с помощью 2×50 мл водного раствора NаНСО₃ и 50 мл рассола, сушат над MgSO₄, фильтруют, концентрируют и очищают с помощью флэш-хроматографии и получают 1,8 г 8 в виде смолы. МС: 428,2 (MH⁺).

К раствору 8 (3,6 г, 8,42 ммоль) в 50 мл EtOAc и 5 мл H₂O прибавляют 1 М раствор РМе₃ в THF (12,6 мл, 12,6 ммоль, 1,5 экв.) и смесь перемешивают в течение ночи при КГ. Раствор концентрируют и очищают с помощью хроматографии и получают 2,7 г 9 в виде белого вспененного вещества. МС:402,1 (MH⁺).

Амины, такие как 6, можно превратить в амид 10 путем сочетания с изиникоиновой кислотой. Аналогичным образом, амины можно ввести в реакцию с такими реагентами, как альдегиды, алкилгалогениды, кислоты или хлорангидриды кислот и изоцианаты, и получить вторичные и третичные амины, амиды, карбаматы и мочевины. Некоторые из этих аналогов приведены в представленной ниже таблице.

Пример R³ R³² R³³ W Данные анализа MM -СН₃ Et МС (МН⁺) 491,1 NN -Н Et МС (МН⁺) 477,1 OO -Н Et МС (МН⁺) 449,1 PP -СН₃ Et МСВР (МH⁺) 463,1 QQ -СН₃ -Et МСВР (МН⁺) 481,249 RR -СН₃ -СН₃ МСВР (МН⁺) 467,2356 SS -СН₃ -Et МСВР (МН⁺) 514,2501 TT -СН₃ Et МСВР (МН⁺) 514,2506

Пример R³ R³² R³³ W Данные анализа UU -СН₃ -СН₃ МСВР (МН⁺) 500,2341 VV -СН₃ -СН₃ МСВР (МН⁺) 500,2352 WW -СН₃ Et МСВР (МН⁺) 480,2658 XX -СН₃ -СН₃ МСВР (МН⁺) 466,2512 YY -СН₃ -СН₃ МСВР (МН⁺) 476,2924 ZZ -СН₃ -СН₃ МСВР (МН⁺) 474,2771 AAA -СН₃ -СН₃ МСВР (МН⁺) 488,2904 BBB -СН₃ -СН₃ МСВР (МН⁺) 507,2405 CCC -СН₃ -СН₃ МСВР (МН⁺) 498,2389 DDD -СН₃ -СН₃ МС (МН⁺) 431,1

Пример R³ R³² R³³ W Данные анализа ЕЕЕ -СН₃ -СН₃ МСВР (МН⁺) 474,2387 FFF -СН₃ -СН₃ МСВР (МН⁺) 474,2387 GGG -СН₃ -СН₃ МС (МН⁺) 480,1 ННН -СН₃ -СН₃ МС (МН⁺) 494,1 III -СН₃ -СН₃ МС (МН⁺) 506,1 JJJ -СН₃ -СН₃ МС (МН⁺) 542,1

Указанные ниже трициклические аналоги получают по аналогичной методике:

Таблица 2 Пример R³ Данные анализа KKK MC (MH⁺) 493,1 LLL MC (MH⁺) 479,1 МММ MC (MH⁺) 515,1 NNN MC (MH⁺) 463,1

Высокопроизводительный синтез

Методика высокопроизводительного синтеза использована для сочетания 7а-карбоновой кислоты 11 с аминами для получения набора из 128 7а-карбоксамидов 12. Аналогичным образом, 7а-аминовый аналог 9 превращают в набор из 48 мочевин 13 и в набор амидов 14.

Соединение 11 можно получить с помощью методики, аналогичной использованной для получения 3.

Набор 7а-карбоксамидов

В 144 лунки двух 96-луночных полиэтиленовых планшетов для микротитрования с глубокими лунками прибавляют примерно 36 мг PS-EDC (3 экв.), а затем 1 мл исходного раствора, содержащего 1,2 г основной карбоновой кислоты 9 и 565 мг НОВТ (1,5 экв.), растворенных в DMF (30 мл), MeCN (70 мл) и THF (50 мл). В каждую лунку прибавляют 1,2 экв. 144 индивидуальных аминов (1,0 М растворы), по одному амину в лунку и затем планшеты герметизируют и встряхивают в течение 20 ч. Растворы фильтруют через полипропиленовый пористый фильтр во второй набор планшетов, в каждой лунке содержащий примерно 36 мг PS-изоцианатной смолы (3 экв.) и 26 мг PS-трисаминовой смолы (6 экв.). Затем каждую лунку первых планшетов промывают с помощью 0,5 мл MeCN, вторые планшеты герметизируют и встряхивают в течение 20 ч. Затем содержимое вторых планшетов фильтруют через полипропиленовый пористый фильтр в 96-луночные планшеты для сбора, каждую лунку промывают с помощью 0,5 мл MeCN. Растворы из планшетов для сбора переносят в 2 флакона и выпаривают досуха в испарителе SpeedVac и получают карбоксамиды.

Набор 7а-мочевин

В 48 лунок 96-луночного полиэтиленового планшета для микротитрования с глубокими лунками прибавляют 1 мл раствора, содержащего основной амин 9, растворенный в 48 мл DCE/MeCN (1:1). Затем в лунки прибавляют 80 мкл 0,5 М растворов (в DCE) 48 индивидуальных изоцианатов, по одному изоцианату в лунку. Планшет герметизируют и встряхивают в течение 20 ч. Затем крышку снимают и в каждую лунку прибавляют примерно 33 мг PS-изоцианатной смолы (3 экв.) и 30 мг PS-трисаминовой смолы (6 экв.). Планшет повторно герметизируют и встряхивают в течение 20 ч. Растворы фильтруют через полипропиленовый пористый фильтр в планшет для сбора, каждую лунку промывают с помощью 0,5 мл МеСN. Растворы из планшетов для сбора переносят в 2 флакона и выпаривают досуха в испарителе SpeedVac и получают мочевины.

Набор 7а-амидов

В каждую лунку полиэтиленового планшета для микротитрования с глубокими лунками (96-луночного) прибавляют примерно 56 мг PS-EDC (3 экв.), а затем 1 мл исходного раствора, содержащего 0,8 г основного амина 9 и 520 мг НОВТ (1,5 экв.), растворенного в MeCN (96 мл). Затем в каждую лунку прибавляют 1,3 экв. 96 индивидуальных карбоновых кислот (1,0 М растворы), по одной карбоновой кислоте изоцианату в лунку, и планшет герметизируют и встряхивают в течение 20 ч. Растворы фильтруют через полипропиленовый пористый фильтр во второй планшет, в каждой лунке содержащий примерно 44 мг PS-изоцианатной смолы (3 экв.) и 42 мг PS-трисаминовой смолы (6 экв.). Затем каждую лунку первого планшета промывают с помощью 0,5 мл MeCN, второй планшет герметизируют и встряхивают в течение 20 ч. Затем содержимое второго планшета фильтруют через полипропиленовый пористый фильтр в 96-луночный планшет для сбора, каждую лунку промывают с помощью 0,5 мл MeCN. Растворы из планшета для сбора переносят в 2 флакона и выпаривают досуха в испарителе SpeedVac и получают амиды.

Типичные примеры этого набора аналогов приведены ниже:

Таблица 3 Соединение МС (МН+) 470,26 472,26 483,27 484,27 486,27 502,28 510,28 514,28 520,29 526,29 538,8 544,3 546,3 546,3 551,3 551,3 554,3 555,31 564,31 570,31 586,32 588,32 588,32 549,3 488,27 643,35 501,28 515,28 537,3 538,3 541,3 542,3 543,3 569,31 570,31 584,32 589,32 591,33 604,33 498,27 500,27 502,28 512,28 516,28 516,28 525,29 532,29 534,29 541,3 541,3 543,3 546,3 556,31 570,31 589,32 597,33 597,33 624,34 513,28 527,29 575,32 576,32 585,32 589,32 604,33 506,12 487,27 513,28 535,29 539,3 550,3 549,3 551,3 553,3 557,31 561,31 565,31 571,31 580,32 597,33 611,34 470,26 484,27 490,27 497,27 496,27 500,27 507,28 513,28 516,28 518,28 522,29 526,29 527,29 531,29 534,29 534,29 545,3 545,3 551,3 556,31 559,31 560,31 563,31 564,31 566,31 570,31 571,31 574,32 553,3 582,32 587,32 588,32 598,33 598,33 445,24 507,28

7а-Гидроксиметил

К 0,65 г (1,71 ммоль) соединения 1 в сухом THF при -10°С в атмосфере аргона прибавляют LHMDS (2,06 ммоль) и смесь перемешивают в течение 30 мин. Затем прибавляют бензилхлорметиловый эфир (2,57 ммоль) и через 60 мин смесь выливают в водный раствор хлорида аммония и экстрагируют тремя порциями диэтилового эфира. Объединенные органические экстракты промывают рассолом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают досуха. Очистка с помощью флэш-хроматографии дает 0,69 г соединения 15.

МС (ИЭР) m/z 500 (MH⁺).

К 2,19 г (4,38 ммоль) соединения 15 в сухом дихлорметане прибавляют йодтриметилсилан (87,6 ммоль) и смесь кипятят с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 2,5 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, выливают в водный раствор бикарбоната натрия и экстрагируют тремя порциями дихлорметана. Объединенные органические экстракты промывают водным раствором сульфита натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают досуха. Очистка с помощью флэш-хроматографии дает соединение 16.

МС (ИЭР) m/z 410,1 (МН⁺).

Указанное ниже соединение получают по аналогичной методике.

7а-Бензилоксиметил

Превращение гидроксиметила в амин

К 0,10 г (2,44 ммоль) соединения 16 в сухом дихлорметане прибавляют 50 мг бикарбоната натрия и 0,155 г перйодинана Десса-Мартина (3,66 ммоль) и смесь перемешивают в атмосфере азота в течение 1 ч. Затем смесь выливают в тиосульфат натрия и экстрагируют тремя порциями дихлорметана. Объединенные органические экстракты промывают рассолом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают досуха. Очистка с помощью флэш-хроматографии дает 0,087 г соединения 17.

MC (ИЭP) m/z 408 (MH⁺).

К 0,150 г (0,368 ммоль) соединения 17 в сухом дихлорметане прибавляют 0,074 г N-метилпиперазина (0,736 ммоль) и 0,117 г триацетоксиборогидрида натрия (,552 ммоль) и смесь перемешивают в течение 18 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют тремя порциями дихлорметана. Объединенные органические экстракты промывают водой, сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают досуха. Очистка с помощью флэш-хроматографии дает 0,099 г соединения 18. МС (ИЭР) m/z 492 (МH⁺).

Указанные ниже соединения получают по аналогичной методике.

Таблица 4 Пример R³ R³² R³³ W Данные анализа OOO -СН₃ -СН₃ МС (МН⁺) 463,1 PPP -СН₃ -СН₃ МСВР (МН⁺) 492,3026 QQQ -СН₃ -СН₃ МС (МН⁺) 477,1 RRR -СН₃ -СН₃ МСВР (МН⁺) 478,2865

4-Гидроксилирование

Смесь 19 (200 мг, 0,51 ммоль) и SeO₂ (225 мг, 2,03 ммоль, 4 экв.) в 4 мл диоксана нагревают в герметичном сосуде при 120°С в течение 1,5 ч. Ее фильтруют через слой флорисила и промывают с помощью ЕtOАс. Элюент промывают 2х с помощью Н₂O, рассолом и сушат над MgSO₄. Его фильтруют, концентрируют и очищают с помощью препаративной ТСХ, элюируя с помощью 10% ацетона в CH₂Cl₂, и получают 190 мг 20. МСВР: 408,2181 (MH⁺), рассчитано 408,2175.

ПОЛУЧЕНИЕ БИЦИКЛИЧЕСКИХ И ТРИЦИКЛИЧЕСКИХ ПРОИЗВОДНЫХ АЛКЕНА

Двойную связь вводят в I путем обработки соединения I с помощью LHMDS, а затем с помощью PhSeBr. Полученный селенид окисляют пероксидом водорода и после элиминирования получают соединение II.

Альтернативно, альдегиды III можно ввести в реакцию сочетания с фосфонатом IV и получить соединение V. Его аналогичным образом можно превратить в ненасыщенный лактон VI, который можно ввести в реакцию сочетания с различными бороновыми кислотами и получить аналоги VII. Аналогичным образом, соединение VIII можно превратить в аналоги X.

Получение ненасыщенных лактонов

К раствору I (2,0 г, 4,39 ммоль) в 20 мл THF при 0°С прибавляют 1 М раствор LHMDS в THF (8,8 мл, 8,8 ммоль). Смесь перемешивают в течение 20 мин при 0°С, охлаждают до -78°С и прибавляют раствор PhSeBr (2,1 г, 8,9 ммоль) в 10 мл THF. Смесь перемешивают в течение 30 мин при -78°С, в течение 1 ч при 0°С, реакцию останавливают путем прибавления водного раствора NH₄Cl и экстрагируют с помощью ЕtOАс и получают неочищенный селенид.

Селенид растворяют в 30 мл CH₂Cl₂ и к этому раствору прибавляют 3,8 мл 30% водного раствора Н₂О₂. Смесь перемешивают в течение 1 ч при КТ, разбавляют с помощью ЕtOАс и промывают водным раствором NаНСО₃ и рассолом. Ее сушат над МgSO₄, фильтруют, концентрируют и очищают с помощью хроматографии и получают 1,59 г II.

МС:454,1 (МН⁺).

К раствору IV (1,7 г, 5,52 ммоль) в 20 мл THF при 0°С прибавляют 1 М раствор LHMDS в THF (5,5 мл, 5,5 ммоль) и смесь перемешивают в течение 30 мин. К ней прибавляют Ti(OiPr)4 (1,9 мл, 6,44 ммоль), а затем раствор III (14,2 ммоль) в 5 мл THF. Смесь перемешивают в течение 30 мин при 0°С и реакцию останавливают путем прибавления водного раствора тартрата калия-натрия и экстрагируют с помощью ЕtOАс и получают неочищенный продукт, который очищают с помощью хроматографии и получают 1,26 г V. МС:390,1 (МН⁺)

По методике, аналогичной использованной для получения II, соединение V превращают в VI, которое вводят в стандартную реакцию сочетания по Судзуки и получают продукт VII.

ПРИМЕР W Данные анализа SSS MC (МH⁺) 404,1 NNN MC (MH⁺) 411,1 UUU MC (МН⁺) 404,1 VVV MC (МH⁺) 411,1

Аналогичным образом VIII можно превратить в продукт Х по таким же методикам синтеза, что и описанные выше.

Таблица 6 Пример W Данные анализа WWW MC (MH⁺) 385,1 XXX МС (MH⁺) 378,1 YYY МС ((MH⁺) 385,1

Другие варианты осуществления настоящего изобретения охватывают введение соединения формулы 1 вместе с по меньшей мере одним дополнительным сердечно-сосудистым препаратом. Предполагаемый дополнительный сердечно-сосудистый препарат является таким, который по атомной структуре или конфигурации отличается от соединений формулы I. Дополнительный сердечно-сосудистый препарат можно применять в комбинации с новыми соединениями, соответствующими настоящему изобретению, включая лекарственные препараты, которые обладают антитромбоцитарной, препятствующей агрегации тромбоцитов, антисклеротической, антирестенозной и/или антикоагулирующей активностью. Такие лекарственные препараты применимы при лечении связанных с тромбозом заболеваний, включая тромбоз, атеросклероз, рестеноз, гипертензию, стенокардию, связанные с ангиогенезом нарушения, аритмию, сердечно-сосудистое или связанное с расстройством кровообращения заболевание или патологическое состояние, сердечную недостаточность, инфаркт миокарда, гломерулонефрит, тромбоцитарный удар, тромбоэмболический удар, заболевания периферических сосудов, ишемию головного мозга, ревматоидный артрит, ревматизм, астроглиоз, фиброзное нарушение печени, почек, легких или кишечника, системную красную волчанку, рассеянный склероз, остеопороз, громерулонефрит, заболевание почек, острую почечную недостаточность, хроническую почечную недостаточность, почечный сосудистый гомеостаз, ишемию почек, воспаление мочевого пузыря, диабет, диабетическую невропатию, мозговой инсульт, ишемию головного мозга, нефрит, рак, меланому, почечноклеточную карциному, невропатию и/или злокачественные опухоли, нейродегенеративные и/или нейротоксические заболевания, патологические состояния или поражения, воспаление, астму, глаукому, дегенерацию желтого пятна, псориаз, эндотелиальную дисфункцию, нарушения печени, почек или легких, воспалительные нарушения печени и желудочно-кишечного тракта, заболевание или патологическое состояние дыхательных путей, лучевой фиброз, эндотелиальную дисфункцию, заболевания или раны периодонта или поражение спинного мозга, или его симптом, или последствия, а также другие нарушения, в патогенезе которых участвуют тромбин и его рецептор. Подходящие сердечно-сосудистые препараты выбраны из группы, включающей ингибиторы биосинтеза тромбоксана А2, такие как аспирин; антагонисты тромбоксана, такие как сератродаст, пикотамид и раматробан; ингибиторы аденозиндифосфата (АДФ), такие как клопидогрел; ингибиторы циклооксигеназы, такие как аспирин, мелоксикам, рофекоксиб и целекоксиб; антагонисты ангиотензина, такие как валсартан, телмисартан, кандесартан, ирбесартан, лосартан и эпросартан; антагонисты эндотелина, такие как тезосентан; ингибиторы фосфодиэстеразы, такие как милриноон и эноксимон; ингибиторы ангиотензинконвертирующего фермента (АКФ), такие как каптоприл, эналаприл, эналиприлат, спираприл, квинаприл, периндоприл, рамиприл, фосиноприл, трандолаприл, лисиноприл, моэксиприл и беназаприл; ингибиторы нейтральной эндопептидазы, такие как кандоксатрил и экадотрил; антикоагулянты, такие как ксимелагатран, фондапарин и эноксапарин; диуретики, такие как хлортиазид, гидрохлортиазид, этакриновая кислота, фуросемид и амилорид; ингибиторы агрегации тромбоцитов, такие как абциксимаб и эптифибатид; и антагонисты GP IIb/IIIa.

Предпочтительными типами лекарственных препаратов, предназначенных для применения в комбинации с новыми соединениями, соответствующими настоящему изобретению, являются ингибиторы биосинтеза тромбоксана А2, антагонисты GP IIb/IIIa, антагонисты тромбоксана, ингибиторы аденозиндифосфата, ингибиторы циклооксигеназы, антагонисты ангиотензина, антагонисты эндотелина, ингибиторы ангиотензинконвертирующего фермента, ингибиторы нейтральной эндопептидазы, антикоагулянты, диуретики и ингибиторы агрегации тромбоцитов. Особенно предпочтительными для применения в комбинациях являются аспирин, кангрелор и клопидогрелбисульфат.

Если настоящее изобретение включает комбинацию соединения формулы I и другого сердечно-сосудистого препарата, то эти два активных компонента можно вводить одновременно или последовательно или в виде единой фармацевтической композиции, включающей соединение формулы I и другой сердечно-сосудистый препарат в фармацевтически приемлемом носителе. Компоненты комбинации можно вводить по отдельности или вместе в любой обычной дозированной форме, такой как капсула, таблетка, порошок, облатка, суспензия, раствор, суппозиторий, назальный аэрозольный препарат и т.п. Дозировку сердечно-сосудистого препарата можно определить по опубликованным материалам и она может составлять от 1 до 1000 мг на дозу.

В настоящем описании выражение "по меньшей мере одно соединение формулы I" означает, что в фармацевтической композиции или способе лечения можно использовать от 1 до 3 разных соединений формулы I. Предпочтительно использовать одно соединение формулы I. Аналогичным образом, выражение "один или большее количество дополнительных сердечно-сосудистых препаратов" означает, что в комбинации с соединением формулы I можно использовать от 1 до 3 дополнительных лекарственных препаратов; предпочтительно вводить в комбинации с соединением формулы I одно дополнительное соединение. Дополнительные сердечно-сосудистые препараты можно вводить последовательно или одновременно с соединением формулы I.

Если отдельные соединения формулы I и другие сердечно-сосудистые препараты необходимо вводить в виде отдельных композиций, то их можно выпускать в виде набора, который в одной упаковке содержит контейнер, включающий соединение формулы I в фармацевтически приемлемом носителе, и отдельный контейнер, включающий другой сердечно-сосудистый препарат в фармацевтически приемлемом носителе, причем соединение формулы I и другой сердечно-сосудистый препарат содержатся в таких количествах, чтобы комбинация была терапевтически эффективной. Набор удобен для введения комбинации, когда, например, компоненты необходимо вводить через разные промежутки времени или когда они находятся в разных дозированных формах.

Описанные ниже препараты являются примерами некоторых дозированных форм, соответствующих настоящему изобретению. В них термин «активное соединение» обозначает соединение формулы I.

ПРИМЕР А - Таблетки №1 Ингредиент
Активное соединение мг/таблетка
100 мг/таблетка
500 2 Лактоза Фармакопеи США 122 113 3 Кукурузный крахмал, пищевой, в виде 10% пасты в очищенной воде 30 40 4 Кукурузный крахмал, пищевой 45 40 5 Стеарат магния 3 7   Всего 300 700

Способ приготовления

Перемешивать компоненты №1 и 2 в подходящем смесителе в течение 10-15 мин. Гранулировать смесь с компонентом №3. При необходимости влажные гранулы пропустить через сито с крупными ячейками (например, 1/4 дюйма, 0,63 см). Высушить влажные гранулы. При необходимости просеять высушенные гранулы и смешать с компонентом №4 и перемешивать в течение 10-15 мин. Прибавить компонент №5 и перемешивать в течение 1 -3 мин. Прессовать смесь в таблетки соответствующего размера и массы на подходящей таблетирующей машине.

ПРИМЕР В - Капсулы № Ингредиент мг/капсула мг/капсула 1 Активное соединение 100 500 2 Лактоза Фармакопеи США 106 123 3 Кукурузный крахмал, пищевой 40 70 4 Стеарат магния, Национальный фармацевтический справочник 4 7   Всего 250 700

Способ приготовления

Перемешивать компоненты №1, 2 и 3 в подходящем смесителе в течение 10-15 мин. Прибавить компонент №4 и перемешивать в течение 1-3 мин. Поместить смесь в подходящие двухкомпонентные капсулы из твердого желатина на подходящей капсулирующей машине.

Активность соединений формулы I можно определить по следующим методикам.

Методика исследования антагонистов рецептора тромбина in vitro

Приготовление [³H]haTRAP

A(pF-F)R(ChA)(hR)(l2-Y)-NH₂ (1,03 мг) и 10% Pd/C (5,07 мг) суспендируют в DMF (250 мкл) и диизопропилэтиламине (10 мкл). Сосуд подключают к линии подачи трития, замораживают в жидком азоте и откачивают. Затем в сосуд прибавляют газообразный тритий (342 мКи) и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения реакции избыток трития удаляют и прореагировавший раствор пептида разбавляют с помощью DMF (0,5 мл) и фильтруют для удаления катализатора. Собранный раствор неочищенного пептида в DMF разбавляют водой и сушат вымораживанием для удаления несвязанного трития. Твердый пептид повторно растворяют в воде и повторяют процедуру сушки вымораживанием. Тритированный пептид ([³H]haTRAP) растворяют в 0,5 мл 0,1% водного раствора TFA и очищают с помощью ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография) при следующих условиях: колонка, Vydac™ C18, 25 см×9,4 мм внутренний диаметр; подвижная фаза, (А) 0,1% водный раствор TFA, (В) 0,1% раствор TFA в СН₃СN; градиентный режим, (А/В) от 100/0 до 40/60 в течение 30 мин; скорость потока, 5 мл/мин; детектирование, с помощью УФ-детектора при длине волны 215 нм. По данным анализа с помощью ВЭЖХ радиохимическая чистота [³H]haTRAP составляет 99%. Получают партию с активностью 14,9 мКи при удельной активности, равной 18,4 Ки/ммоль.

Приготовление мембран тромбоцитов

Мембраны тромбоцитов готовят с помощью модифицированной методики Natarajan et al. (Natarajan et al. Int. J. Peptide Protein Res. 45:145-151 (1995)) из 20 единиц концентратов тромбоцитов, полученных от North Jersey Blood Center (East Orange, NJ) в течение 48 ч после сбора. Все стадии проводят при 4°С при утвержденных к применению условиях биологической безопасности. Тромбоциты центрифугируют при 100×g в течение 20 мин при 4°С для удаления эритроцитов. Надосадочные жидкости сливают и при 3000×g в течение 15 мин для получения таблетки тромбоцитов. Тромбоциты повторно суспендируют в 10 мМ Tris-HCl, pH 7,5, 150 мМ NaCl, 5 мМ ЭДТК (этилендиаминтетрауксусная кислота) в полном объеме, равном 200 мл, и центрифугируют при 4400×g в течение 10 мин. Эту стадию повторяют еще 2 раза. Тромбоциты повторно суспендируют в 5 мМ Tris-HCl, pH 7,5, 5 мМ ЭДТК в конечном объеме, равном примерно 30 мл, и гомогенизируют с помощью 20 шагов в гомогенизаторе Dounce™. Мембраны превращают в таблетку при 41000×g, повторно суспендируют в 40-50 мл 20 мМ Tris-HCl, pH 7,5, 1 мМ ЭДТК, 0,1 мМ дитиотреитола, и аликвоты по 10 мл замораживают в жидком N₂ и хранят при -80°С. Для получения препарат мембран аликвоты оттаивают, объединяют и гомогенизируют с помощью 5 шагов в гомогенизаторе Dounce. Мембраны превращают в таблетку и промывают 3 раза с помощью 10 мМ триэтаноламина-HCl, pH 7,4, 5 мМ ЭДТК и повторно суспендируют в 20 - 25 мл 50 мМ Tris-HCl, pH 7,5, 10 мМ MgCl₂, 1 мМ ЭГТК (этиленгликольтетрауксусная кислота) и 1% DMSO. Аликвоты мембран замораживают в жидком N₂ и хранят при -80°С. Мембраны стабильны в течение не менее 3 месяцев. 20 единиц концентратов тромбоцитов обычно дают 250 мг мембранного белка. Концентрацию белка определяют с помощью анализа Lowry (Lowry et al., J. Biol. Chem., 193:265-275 (1951)).

Высокопроизводительный анализ связывания радиолиганда рецептором тромбина

Антагонисты рецептора тромбина исследуют с помощью модифицированного анализа связывания радиолиганда рецептором тромбина Аhn et al. (Ahn et al., Моль. Pharmacol., 51:350-356 (1997)). Анализ проводят в 96-луночных планшетах Nunc (Cat. No. 269620) при конечном объеме анализируемого материала, равном 200 мкл. Мембраны тромбоцитов и [³H]haTRAP разбавляют до 0,4 мг/мл и 22,2 нМ соответственно в связывающем буфере (50 мМ Tris-HCI, pH 7,5, 10 мМ MgCl₂, 1 мМ ЭГТК, 0,1% БСА (бычий сывороточный альбумин)). Исходные растворы (10 мМ в 100% DMSO) исследуемых соединений дополнительно разбавляют в 100% DMSO. Если не указано иное, то в каждую лунку прибавляют 10 мкл разбавленных растворов соединений и 90 мкл растворов радиолиганда (конечная концентрация равна 10 нМ в 5% DMSO) и реакцию запускают путем прибавления 100 мкл мембран (40 мкг белка/лунка). Ингибирование связывания с помощью 5% DMSO не является существенным. Соединения исследуют при 3 концентрациях (0,1, 1 и 10 мкМ). Лунки закрывают и планшеты осторожно перемешивают путем взбалтывания на встряхивающем устройстве Lab-Line™ Titer Plate Shaker в течение 1 ч при комнатной температуре. Фильтровальные планшеты Packard UniFilter™ GF/C замачивают в течение не менее 1 ч в 0,1% полиэтиленимине. Инкубированные мембраны собирают прибором Packard FilterMate™ Universal Harvester и быстро четырежды промывают с помощью 300 мкл охлажденной льдом смеси 50 мМ Tris-HCl, pH 7,5, 10 мМ MgCl₂, 1 мМ ЭГТК. В каждую лунку прибавляют сцинтилляционную смесь MicroScint™ 20 (25 мкл) и радиоактивность планшетов измеряют сцинтилляционным счетчиком для микропланшетов Packard TopCount™. Специфическое связывание определяют как полное связывание за вычетом неспецифического связывания, измеренного в присутствии избытка (50 мкМ) немеченого haTRAP. Выраженное в % ингибирование соединением связывания [³H]haTRAP с тромбиновыми рецептором рассчитывают с помощью следующего соотношения:

Материалы

A(pF-F)R(ChA)(hR)Y-NH₂ и A(pF-F)R(ChA)(hR)(l₂-Y)-NH₂ синтезирован по заказу в AnaSpec Inc. (San Jose, CA). Чистота этих пептидов составляет>95%. Газообразный тритий (97%) приобретен у фирмы EG&G Mound, Miamisburg, Ohio. Затем газ помешен в баллон и хранился в IN/US Systems Inc. Trisorber. Сцинтилляционную смесь MicroScint™ 20 получили у фирмы Packard Instrument Co.

Методика агрегации ex vivo тромбоцитов в цельной крови Cynomolgus Введение лекарственного препарата и сбор крови

Находящимся в сознании и сидящим обезьянам Cynomolgus давали успокоиться в течение 30 мин. В плечевую вену вводят игольчатый катетер для вливания исследуемых лекарственных препаратов. Другой игольчатый катетер вводят в другую плечевую или подкожную вену ноги и используют для отбора крови. В экспериментах, в которых соединение вводят перорально, используют только один катетер. Базовую пробу крови (1-2 мл) отбирают в вакуумированные пробирки, содержащие ингибитор тромбина CVS 2139 (100 мкг/0,1 мл физиологического раствора) в качестве антикоагулянта. Затем лекарственный препарат вливают внутривенно в течение 30 мин. Пробы крови (1 мл) отбирают через 5, 10, 20, 30 мин во время и через 30, 60, 90 мин после окончания вливания. В экспериментах с пероральным введением лекарственный препарат вводят животным с помощью желудочного зонда. Пробы крови отбирают через 0, 30, 60, 90, 120, 180, 240, 300, 360 мин после введения. 0,5 мл Крови используют для агрегации цельной крови и еще 0,5 мл используют для определения концентрации лекарственного препарата или его метаболитов в плазме. Афегацию проводят сразу же после отбора крови так, как описано ниже.

Агрегация цельной крови

Пробу крови объемом 0,5 мл прибавляют к 0,5 мл физиологического раствора и нагревают до 37°С в приборе для исследования агрегации цельной крови Chronolog. Одновременно в физиологическом растворе нагревают до 37°С электрод для определения импеданса. Пробу крови со стержнем для перемешивания помещают в лунку нагревательного блока, электрод для определения импеданса помещают в пробу крови и запускают программное обеспечение для сбора данных. Программное обеспечение работает до стабилизации базовой линии, а затем проводят проверку калибровки при 20 Ω. 20 Ω соответствует 4 блокам на графике, построенным программным обеспечением компьютера. Агонист (haTRAP) прибавляют с помощью пипетки с регулированием объема (5-25 мкл) и график агрегации регистрируют в течение 10 мин. Измеренным значением является максимальная агрегация в течение 6 мин после введения агониста.

Процедура агрегации тромбоцитов in vitro

Исследование агрегации тромбоцитов проводят по методике Bednar et al. (Bednar, В., Condra, С., Gould, R.J., and Connolly, T.M., Throm. Res., 77:453-463 (1995)). Кровь берут у здоровых взрослых людей, которые не менее 7 дней не принимали аспирин, путем венопункции с использованием ACD в качестве антикоагулянта. Обогащенную тромбоцитами плазму получают центрифугированием при 100×g в течение 15 мин при 15°С. Тромбоциты превращают в таблетку при 3000×g и дважды промывают в забуференном физиологическом растворе, содержащем 1 мМ ЭГТК и 20 мкг/мл апиразы для ингибирования агрегации. Агрегацию проводят при комнатной температуре в забуференном физиологическом растворе, в который прибавлено 0,2 мг/мл фибриногена человека. Исследуемое соединение и тромбоциты предварительно инкубируют в 96-луночных плоскодонных планшетах в течение 60 мин. Агрегацию инициируют путем прибавления 0,3 мкМ haTRAP или 0,1 Ед/мл тромбина и быстрого взбалтывания смеси на встряхивающем устройстве Lab-Line™ Titer Plate Shaker (скорость 7). За агрегацией, выраженной в процентах, следят по увеличению светопропускания при 405 нм с помощью устройства считывания планшетов Spectromax™.

Методика противоопухолевого воздействия in vivo

Исследования модели карциномы молочной железы человека на голых мышах проводят по методике, описанной в публикации S. Even-Ram et al., Nature Medicine. 4, 8 (1988), p.909-914.

Анализ связывания для каннабиноидного рецептора СВ₂

Связывание с каннабиноидным рецептором СВ₂ человека проводят по методике Showalter. et al. (1996, J. Pharmacol Exp Ther. 278(3), 989-99) с небольшими изменениями. Все анализы проводят при конечном объеме, равном 100 мкл. Исследуемые соединения повторно суспендируют до 10 мМ в DMSO, затем серийно разбавляют в 50 мМ Tris, рН 7,1, 3 мМ MgCl₂, 1 мМ ЭДТК, 50% DMSO. Затем аликвоты (10 мкл) каждого разбавленного образца переносят в отдельные лунки 96-луночного планшета для микротитрования. Мембраны транцфицированных с помощью СВ₂ человека клеток CHO/Ki (Receptor Biology, Inc) повторно суспендируют в связывающем буфере (50 мМ Tris, рН 7,1, 3 мМ MgCl₂, 1 мМ ЭДТК, 0,1% не содержащего свободной кислоты бычьего сывороточного альбумина), затем прибавляют к реакционной смеси связывания (~15 мкг в 50 мкл на анализ). Реакции инициируют путем прибавления [³H] СР-55, 940, разбавленного в связывающем буфере (удельная активность=180 Ки/ммоль; New England Nuclear, Boston, Mass.). Конечная концентрация лиганда в реакции связывания равна 0,48 нМ. После инкубации при комнатной температуре в течение 2 ч мембраны собирают путем фильтрования через предварительно нагретые (0,5% полиэтиленимина; Sigma P-3143) фильтровальные планшеты GF-C (Unifilter-96, Packard) с использованием 96-луночного устройства для сбора клеток TomTec™ Mach 3U (Hamden, Ct). Планшеты промывают 10 раз в 100 мкл связывающего буфера и мембранам дают высохнуть на воздухе. Радиоактивность мембран измеряют после прибавления сцинтилляционной жидкости Packard Omniscint™ 20 с использованием прибора для измерения сцинтилляции и люминесценции микропланшетов TopCount™ NXT (Packard, Meriden, Ct). Нелинейный регрессионный анализ проводят с помощью программного обеспечения Prism™ 20b (GraphPad Software, San Diego, Ca).

С использованием описанных выше методик исследования обнаружено, что типичные соединения формулы I обладают значениями IC₅₀ для рецептора тромбина (т.е. концентрацией, при которой происходит 50% ингибирование рецептора тромбина), равными от 1 до 1000 нМ, предпочтительно - 1-100 нМ, более предпочтительно - 1-20 нМ. Значения СВ₂ Ki составляют от 1 до 1000 нМ, предпочтительно - 1-200 нМ, более предпочтительно - 1-100 нМ.

Раскрыты замещенные гетероциклом трициклические соединения формулы I

или фармацевтически приемлемая соль или сольват указанного соединения, изомер или рацемическая смесь, в которой обозначает необязательную двойную связь, пунктирная линия обозначает связь или не обозначает связь, что приводит к двойной или ординарной связи в соответствии с требованиями валентности, и в которой А, В, G, М, X, J, n, Het, R³, R¹⁰, R¹¹, R³² и R³³ и остальные заместители являются такими, как определено в формуле изобретения. Эти соединения обладают свойствами антагонистов рецепторов тромбина. Изобретение также относится к содержащим их фармацевтическим композициям, способу ингибирования рецепторов тромбина или каннабоиноидных рецепторов и способу лечения заболеваний, связанных с тромбозом, атеросклерозом, рестенозом, гипертензией, стенокардией, аритмией, сердечной недостаточностью и раком путем введения указанных соединений. 4 н. и 29 з.п. ф-лы, 6 табл.

1. Соединение, представленное структурной формулой I:

или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения, где означает двойную связь или одинарную связь в соответствии с требованиями валентности; при условии, что R³ отсутствует, если атом углерода, к которому R³ присоединен, участвует в двойной связи;
В означает -(CH₂)_n4CR¹²=CR^12a(CH₂)_n5-, где n₄ и n₅ независимо равны 0-2, и R¹² и R^12a означают водород;
Е означает ;
А означает -O-:
G и J означают -(CR¹R²)-;
Х означает -СН-;
каждое n означает 1;
М_n отсутствует;
Het означает пиридил, где группа Het замещена 1-4 фрагментами, W, где каждый W независимо выбран из группы, включающей водород; алкил; фторалкил; дифторалкил; трифторалкил; R²¹-apилaлкил; арил; замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранных из группы, включающей галоген, аминогруппу или цианогруппу;
R¹ и R² независимо выбраны из группы, включающей водород, алкил, фторалкил, циклоалкил, арил и тиоалкил; или
R¹ и R² в случае присоединения к атому азота взятые совместно образуют моно- или бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее от 4 до 10 атомов, включая 1-3 гетероатома, выбранных из группы, включающей -O-, -N-, -S-, при условии, что кольцевые атомы S и О не находятся рядом друг с другом, где указанное гетероциклическое кольцо является незамещенным или замещено одной или большим количеством групп, выбранных из алкила, галогена, гидроксигруппы, алкоксигруппы;
R³ означает -C(O)NR¹⁸R¹⁹, -N(R¹)C=(NR¹)NR¹R²; -NR¹⁸C(O)R¹⁹, -NR¹⁸C(O)OR¹⁹, -NR¹⁸C(O)NR¹⁸R¹⁹, -NR¹⁸S(O)₂R¹⁹ или -алкил-NR¹⁸R¹⁹;
R¹⁸ и R¹⁹ означают водород, алкил, арил, R²¹-арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклил, алкоксиалкил, галогеналкоксиалкил, арилокси-алкил, арилалкоксиалкил, гетероарилоксиалкил, гетероарилалкоксиалкил, циклоалкилоксиалкил, (гетероциклил)алкилоксиалкил, алкоксиалкил-оксиалкил, -S(O)₂-алкил, -C(NH)NR¹R² или алкил, замещенный одним или двумя фрагментами, выбранными из группы, включающей циклоалкил, галоген, гидроксигруппу, -NR¹R², -NR¹C(O)R², -NR¹C(O)NR¹R², -NR¹C(O)OR², -NR¹S(O)₂R², -NR¹S(O)₂NR¹R², -C(O)OH, -C(O)OR¹ и -C(O)NR¹R²; или
R¹⁸ и R¹⁹ совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют моно- или бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее от 4 до 10 атомов, включающее 1-3 гетероатома, выбранных из группы, включающей -O-, -N-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂- и , при условии, что атомы S и О не находятся рядом друг с другом, кольцо является незамещенным или замещено одной или большим количеством групп, выбранных из группы, включающей алкил, галоген, гидроксигруппу, алкоксигруппу, арилоксигруппу, арилалкоксигруппу, -NR'R², -NR¹COR², -NR¹C(O)NR¹R², -NR¹C(O)OR², -NR¹S(O₂)NR¹R², -C(O)OR¹, -CONR¹R² и алкил, замещенный группой -NR¹R², -NR¹COR², -NR¹CONR¹R², -NR¹C(O)OR², -NR¹S(O)₂R², -NR¹S(O)₂NR¹R², -C(O)OR¹ или -CONR¹R²;
R²¹ означает от 1 до 3 фрагментов и каждый R²¹ независимо выбран из группы, включающей водород, -CN, -СF₃, галоген, алкил, -ОН, алкоксигруппу, -NHCOR¹⁶, где R¹⁶ означает алкил; -C(NH)-NH₂,
R³² и R³³ независимо выбраны из группы, включающей водород, алкил, или R³² и R³³ объединены с образованием кольцевой структуры Q, приведенной ниже

в которой
R⁹ означает водород;
Q означает группу
;
в которой каждый R¹³ и R¹⁴ означает водород;
R¹⁰ и R¹¹ независимо выбраны из группы, включающей водород или алкил, при условии, что когда кольцо Q является ароматическим, и атомы углерода, к которым присоединены R¹⁰ и R¹¹, соединены двойной связью, то R¹⁰ и R¹¹ отсутствуют;
при условии, что когда R³ означает группу -C(O)NR¹⁸R¹⁹, то радикалы R¹⁸ и R¹⁹ оба одновременно не являются атомами водорода;
и его фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединение по п.1, в котором отсутствует R³, и присутствует двойная связь между Х и атомом углерода, к которому в противоположном случае присоединен R³.

3. Соединение по п.2, в котором R³² и R³³ объединены с образованием кольцевой структуры Q.

4. Соединение по п.1, в котором R¹ и R² означают водород.

5. Соединение по п.1, в котором R¹ означает водород, и R² означает метил.

6. Соединение по п.1, имеющее следующую структуру:

в которой G означает -СН(СН₃).

7. Соединение по п.1, в котором R³ означает -C(O)NR¹⁸R¹⁹, -NR¹⁸C(O)R¹⁹, -NR¹⁸C(O)OR¹⁹, -NR¹⁸S(O)₂R¹⁹ или NR¹⁸C(O)NR¹⁸R¹⁹.

8. Соединение по п.1, в котором R¹⁸ и R¹⁹ означают водород, алкил, гетероарил, -C(NH)-NH₂, арил, R²¹-арил, или алкил, замещенный одним или двумя фрагментами, выбранные из группы, включающей циклоалкил, галоген, гидроксигруппу, -NR¹R², -NR¹C(O)R², -NR¹C(O)NR¹R², -NR¹C(O)OR², -NR¹S(O)₂R², -NR¹S(O)₂NR¹R², -C(O)OH, -C(O)OR¹ или -C(O)NR¹R²; где R¹ и R² означают водород или алкил;
или
R¹⁸ и R¹⁹ совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют моно- или бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее от 4 до 10 атомов, включая 1-3 гетероатома, выбранных из группы, включающей О, N, S, S(O), S(O)₂ и С=O, при условии, что атомы S или O не находятся рядом друг с другом, кольцо является незамещенным или замещено одной или большим количеством групп, выбранных из группы, включающей алкил, галоген, гидроксигруппу, алкоксигруппу, арилоксигруппу, арилалкоксигруппу, -NR¹R², -NR¹COR², -NR¹C(O)NR¹R², -NR¹C(O)OR², -NR¹S(O)₂NR¹R², -C(O)OR¹, -CONR¹R² и алкил, замещенный группой -NR¹R², -NR¹COR², -NR¹CONR¹R², -NR¹C(O)OR², -NR¹S(O)₂R², -NR¹S(O)₂NR¹R², -C(O)OR¹ или -CONR¹R².

9. Соединение по п.1, в котором W означает арил или арил, замещенный галогеном или цианогруппой.

10. Соединение по п.1, в котором R³² и R³³ означают водород или алкил или в котором R³² и R³³ объединены с образованием кольцевой структуры Q, где Q означает

11. Соединение по п.1, в котором
В означает цис- или транс-(СН₂)_n4СR¹²=СR^12a(СH₂)_n5-, где n₄ и n₅ равны 0;
G_n означает СН₂, СН(алкил) или С(алкил)₂;
J_n означает СН₂, где n равно 1;
R³ означает -C(O)NR¹⁸R¹⁹;
R¹⁰ и R¹¹ означают водород;
R¹⁸ и R¹⁹ означают водород, алкил, гетероарил, -C(NH)-NH₂, арил, R²¹-арил, или алкил, замещенный одним или двумя фрагментами, выбранными из циклоалкила, галогена, гидроксигруппы, -NR¹R², -NR¹C(O)R², -NR¹C(O)NR¹R², -NR¹C(O)OR², -NR¹S(O)₂R², -NR¹S(O)₂NR¹R², -C(O)OH, -C(O)OR¹ или -C(O)NR¹R²; где R¹ и R² означают водород или алкил;
или
R¹⁸ и R¹⁹ совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют моно- или бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее от 4 до 10 атомов, включая 1-3 гетероатома, выбранных из группы, включающей О, N, S, S(O), S(O)₂ и С=O, при условии, что атомы S или О не находятся рядом друг с другом, кольцо является незамещенным или замещено одной или большим количеством групп, выбранных из группы, включающей алкил, галоген, гидроксигруппу, алкоксигруппу, арилоксигруппу, арилалкоксигруппу, -NR¹R², -NR¹COR², -NR¹C(O)NR¹R², -NR¹C(O)OR², -NR¹S(O)₂NR¹R², -C(O)OR¹, -CONR¹R² и алкил, замещенный группой -NR¹R², -NR¹COR², -NR¹CONR¹R², -NR¹C(O)OR², -NR¹S(O)₂R², -NR¹S(O)₂NR¹R², -C(O)OR¹ или -CONR¹R²;
Het означает пиридил;
W означает фенил, замещенный: галогеном или цианогруппой и
R³² и R³³ означают водород или алкил или R³², и R³³ объединены с образованием кольцевой структуры Q, где Q означает .

12. Соединение по п.11, в котором R³, R³², R³³ и W определены следующим образом:
R³ R³² R³³ W -CH₃ Et

R³ R³² R³³ W -СН₃ Et -СН₃ Et -СН₃ Et
-СН₃ -СН₃ -СН₃ -СН₃ -СН₃ -СН₃ -СН₃ -СН₃ -СН₃ -СН₃ -СН₃ -СН₃ -СН₃ -СН₃ -СН₃ -СН₃ -СН₃ -СН₃
R³ R³² R³³ W -СН₃ -СН₃ -СН₃ -СН₃
-СН₃ -СН₃ -СН₃ -СН₃ -СН₃ -СН₃ -СН₃ -СН₃ -СН₃ -СН₃ -СН₃ -СН₃ -СН₃ -СН₃ -СН₃ -СН₃ -СН₃ -СН₃ -СН₃ -СН₃
R³ R³² R³³ W -СН₃ -СН₃ -СН₃ -СН₃
-СН₃ -СН₃ -СН₃ -СН₃ -СН₃ -СН₃ -СН₃ -СН₃ -СН₃ -СH₃
Me = метил
Et = этил.

13. Соединение по п.12, в котором
В означает -СН=СН-;
Het означает пиридил, присоединенный к В через кольцевой атом углерода, замещенный с помощью W;
W означает фенил, замещенный галогеном или цианогруппой,
R³² и R³³ объединены с образованием Q, и Q означает ;
и
радикал R³ определен следующим образом:
R³      

  .  

14. Соединение по п.1, в котором
В означает цис- или транс-(CH₂)_n4CR¹²=CR^12a(CH₂)_n5, где n₄ и n₅ равны 0;
G_n означает СН₂, СН(алкил) или С(алкил)₂;
J_n означает СН₂, где n равно 1;
R³ означает -NR¹⁸C(O)R¹⁹, -NR¹⁸C(O)OR¹⁹ или -NR¹⁸S(O)₂R¹⁹;
R¹⁰ и R¹¹ означают водород;
R¹⁸ и R¹⁹ означают водород, алкил, гетероарил, гетероциклил, -C(NH)-NH₂, арил,
R²¹-apил, или алкил, замещенный одним или двумя фрагментами, выбранными из группы, включающей циклоалкил, галоген, гидроксигруппу, -NR¹R², -NR¹C(O)R², -NR¹C(O)NR¹R², -NR¹C(O)OR², -NR¹S(O)₂R², -NR¹S(O)₂NR¹R², -C(O)OH, -C(O)OR¹ или -C(O)NR¹R²; где R¹ и R² означают водород или алкил; или
R¹⁸ и R¹⁹ совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют моно- или бициклическое гетероциклическое кольцо, содержащее от 4 до 10 атомов, включая 1-3 гетероатома, выбранных из группы, включающей О, N, S, S(O), S(O)₂ и С=O, при условии, что атомы S или О не находятся рядом друг с другом, кольцо является незамещенным или замещено одной или большим количеством групп, выбранных из алкила, галогена, гидроксигруппы, алкоксигруппы, арилоксигруппы, арилалкоксигруппы, -NR¹R, -NR¹COR², -NR¹C(O)NR¹R², -NR¹C(O)OR², -NR¹S(O)₂NR¹R², -C(O)OR¹, -CONR¹R² и алкил, замещенный группой -NR¹R², -NR¹COR², -NR¹CONR¹R², -NR¹C(O)OR², -NR¹S(O)₂R², -NR¹S(O)₂NR¹R², -C(O)OR¹ или -CONR¹R²;
Het означает пиридил;
W означает фенил, замещенный галогеном или цианогруппой;
и
R³² и R³³ означают водород или алкил или R³² и R³³ объединены с образованием кольцевой структуры Q, где Q означает .

15. Соединение по п.14, в котором R³, R³², R³³ и W определены следующим образом:
R³ R³² R³³ W -СН₃ Et Н Et Н Et -СН₃ Et -СН₃ Et

R³ R³² R³³ W -СН₃ -СН₃ -СН₃ Et -СН₃ Et
-СН₃ -СН₃ -СН₃ -СН₃ -СН₃ Et -СН₃ -СН₃ -СН₃ -СН₃ -СН₃ -СН₃ -СН₃ -СН₃ -СН₃ -СН₃ -СН₃ -СН₃
R³ R³² R³³ W -СН₃ -СН₃ -СН₃ -СН₃ -СН₃ -СН₃
-СН₃ -СН₃ -СН₃ -СН₃ -СН₃ -СН₃ -СН₃ -СН₃ -СН₃ -СН₃ -СН₃ -СН₃ -СН₃ -СН₃

16. Соединение по п.14, в котором
В означает -СН=СН-;
Het означает пиридил, замещенный с помощью W;
W означает арил, замещенный галогеном или цианогруппой;
R³² и R³³ объединены с образованием Q, и Q означает ;
и радикал R³ определен следующим образом:
R³    

    .  

17. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей:

и

18. Соединение по п.1, обладающее следующей структурой:

в которой W, R³, R³² и R³³ определены следующим образом:
R³ R³² R³³ W -СН₃ Et

R³ R³² R³³ W -СН₃ Et -СН₃ Et -СН₃ Et -СН₃ -СН₃ -СН₃ -СН₃ -СН₃ -СН₃ -СН₃ -СН₃
-СН₃ -СН₃ -СН₃ -СН₃ -СН₃ -СН₃ -СН₃ -СН₃ -СН₃ -СН₃
R³ R³² R³³ W -СН₃ -СН₃ -СН₃ -СН₃ -СН₃ -СН₃ -СН₃ -СН₃ -СН₃ -СН₃ -СН₃ -СН₃ -СН₃ -СН₃
-СН₃ -СН₃ -СН₃ -СН₃ -СН₃ -СН₃ -СН₃ -СН₃ -СН₃ -СН₃
R³ R³² R³³ W -СН₃ -СН₃ -СН₃ -СН₃ -СН₃ -СН₃ -СН₃ -СН₃ -СН₃ -СН₃ -СН₃ -СН₃ -СН₃ -СН₃

19. Соединение по п.1 со следующей структурой:

в которой радикал R³ определен следующим образом:
R³            

20. Соединение по п.1 со следующей структурой:

в которой R³, R³², R³³ и W определены следующим образом:
R³ R³² R³³ W -СН₃ Et Н Et

R³ R³² R³³ W Н Et -СН₃ Et -СН₃ Et -СН₃ -СН₃ -СН₃ Et -СН₃ Et
-СН₃ -СН₃ -СН₃ -СН₃ -СН₃ Et -СН₃ -СН₃ -СН₃ -СН₃ -СН₃ -СН₃
R³ R³² R³³ W -СН₃ -СН₃ -СН₃ -СН₃ -СН₃ -СН₃ -СН₃ -СН₃ -СН₃ -СН₃ -СН₃ -СН₃
-СН₃ -СН₃ -СН₃ -СН₃ -СН₃ -СН₃ -СН₃ -СН₃ -СН₃ -СН₃ -СН₃ -СН₃
R³ R³² R³³ W -СН₃ -СН₃

21. Соединение по п.1, обладающее следующей структурой:

в которой радикал R³ определен следующим образом:
R³          

22. Соединение по п.1, в котором отсутствует R³ и в котором присутствует двойная связь в кольце сопряжения между Х и углеродом между карбонильной группой и J_n:
В означает цис- или транс-(СH₂)_n4CR¹²=CR^12a(СH₂)_n5, где n₄ и n₅ равны 0;
G_n означает CR¹R², где n равно 1, где R¹ и R² означают алкил или водород;
J_n означает CR¹R², где n равно 1, где R¹ и R² означают водород;
R⁹, R¹⁰ и R¹¹ означают водород;
Het означает пиридил;
W означает арил, замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоген и CN;
и
R³² и R³³ означают алкил или R³² и R³³ и с атомами углерода, к которым они присоединены, объединяются с образованием Q.

23. Соединение по п.22, обладающее следующей формулой:

в которой W означает или

24. Соединение по п.22 со следующей формулой:

в которой W означает
или .

25. Соединение по п.1 в очищенной форме.

26. Соединение по п.1 в выделенной форме.

27. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами антагониста рецепторов тромбина, содержащая эффективное количество соединения по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.

28. Способ ингибирования рецепторов тромбина или каннабиноидных рецепторов, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения по п.1.

29. Применение соединения по п.1 для получения лекарственного средства для лечения тромбоза, атеросклероза, рестеноза, гипертензии, стенокардии, связанных с ангиогенезом нарушений, аритмии, сердечнососудистого или связанного с расстройством кровообращения заболевания или состояния, сердечной недостаточности, инфаркта миокарда, гломерулонефрита, тромбоцитарного удара, тромбоэмболического удара, заболеваний периферических сосудов, ишемии головного мозга, ревматоидного артрита, ревматизма, астроглиоза, фиброзного нарушения печени, почек, легких или кишечника, системной красной волчанки, рассеянного склероза, остеопороза, громерулонефрита, заболевания почек, острой почечной недостаточности, хронической почечной недостаточности, почечного сосудистого гомеостаза, ишемии почек, воспаления мочевого пузыря, диабета, диабетической невропатии, мозгового инсульта, ишемии головного мозга, нефрита, рака, меланомы, почечноклеточной карциномы, невропатии и/или злокачественных опухолей, нейродегенеративных и/или нейротоксических заболеваний, состояний или поражений, воспаления, астмы, глаукомы, дегенерации желтого пятна, псориаза, эндотелиальной дисфункции, нарушений печени, почек или легких, воспалительных нарушений легких и желудочно-кишечного тракта, заболевания или состояния дыхательных путей, лучевого фиброза, эндотелиальиой дисфункции, заболеваний периодонта или ран или поражения спинного мозга, или его симптома или последствия.

30. Применение по п.29, в котором воспалительное заболевание или состояние представляет собой синдром раздраженной толстой кишки, болезнь Крона, нефрит или вызванное облучением или химиотерапией пролиферативное или воспалительное нарушение желудочно-кишечного тракта, легких, мочевого пузыря, желудочно-кишечного тракта или другого органа.

31. Применение по п.29, в котором нарушение или состояние дыхательных путей представляет собой обратимую обструкцию дыхательных путей, астму, хроническую астму, бронхит или хроническое заболевание дыхательных путей.

32. Применение по п.29, в котором рак представляет собой почечноклеточную карциному или связанное с ангиогенезом нарушение.

33. Применение по п.29, в котором нейродегенеративное заболевание представляет собой болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, болезнь Альцгеймера, болезнь Гентингтона или болезнь Вильсона.