СОСТАВЫ ДЛЯ УХОДА ЗА РОТОВОЙ ПОЛОСТЬЮ, СОДЕРЖАЩИЕ КАТИОННЫЕ АКТИВНЫЕ КОМПОНЕНТЫ Российский патент 2011 года по МПК A61K8/41 A61K8/43 A61K8/24 A61K8/25 A61Q11/00 

Уровень техники

Зубной налет или бионалет представляет собой мягкое отложение, которое формируется на зубах и влечет за собой появление гингивита и других форм периодонтальных заболеваний. Было обнаружено, что различные катионные активные антибактериальные агенты способны в клинической практике замедлять рост бактерий и, следовательно, способны минимизировать формирование налета, возникновение инфекций ротовой полости и заболеваний зубов, связанных с этими процессами. Многие катионные активные компоненты теоретически обладают антимикробным действием благодаря их способности связываться с отрицательно заряженными белковыми молекулами на бактериальных клетках, присутствующих в полости рта. Например, считается, что хлорид цетилпиридиния (CPC) функционирует таким образом, и он считается эффективным антибактериальным/препятствующим образованию налета активным компонентом составов для ухода за ротовой полостью. Другие катионные активные вещества теоретически функционируют в качестве противоадгезионных соединений, предотвращающих прикрепление бактерий к покрытой эмалью поверхности зуба путем преобразования поверхностной энергии эмали. Такие активные вещества содержат антибактериальные производные сложных эфиров аминокислот, такие как этил-лауроил-аргинин. Соответственно, эффективность функции этих катионных активных компонентов зависит от сохранения их катионных свойств in vivo для предотвращения формирования налета, гингивита и кариозных полостей.

Однако существуют трудности, связанные с предоставлением стабильного состава для ухода за ротовой полостью, который сохраняет катионные свойства катионных активных компонентов и их биодоступность и эффективность. Это особенно сложно, поскольку многие традиционные компоненты для ухода за ротовой полостью, такие как неорганические абразивные частицы и поверхностно-активные вещества, имеют анионную природу (отрицательный заряд). Катионные активные компоненты притягиваются и связываются с такими отрицательно-заряженными компонентами, и, следовательно, это мешает им выполнять намеченную функцию. Несмотря на то, что катионные активные компоненты, такие как, например, антибактериальные соединения на основе сложных эфиров аминокислот, являются эффективными антибактериальными агентами in vitro, часто отмечалось, что у этих соединений не обнаруживают желаемой эффективности при их применении in vivo в составах для ухода за ротовой полостью.

Сущность изобретения

В различных воплощениях данное изобретение представляет составы для ухода за ротовой полостью, которые включают катионный активный компонент и катионно-совместимые неорганические частицы, обладающие поверхностью, по существу инертной по отношению к катионному активному компоненту. Кроме того, состав для ухода за ротовой полостью предпочтительно включает катионно-совместимую поверхностно-активную систему.

В одном аспекте данное изобретение относится к составу для ухода за ротовой полостью, включающему (а) соединение, представленное формулой (I)

где R¹ и R² представляют собой алкильные группы, а X представляет собой анион. В предпочтительных воплощениях R¹ представляет собой алкильную цепь из 1-8 углеродных атомов, а R² представляет собой алкильную цепь из 6-30 углеродных атомов. Состав для ухода за ротовой полостью также содержит катионно-совместимые неорганические частицы, обладающие поверхностью, по существу инертной по отношению к катионному антибактериальному сложному эфиру. Катионно-совместимая поверхностно-активная система предпочтительно включает поверхностно-активное вещество, выбранное из группы, состоящей из полиоксиэтилен-сорбитан-монолаурата, кокоамидо-пропил-бетаина, поли(оксиэтилен)-поли(оксипропилен)а (полоксамера) и метил-кокоил-таурата натрия.

Подробное описание изобретения

Данное изобретение предоставляет составы, содержащие один или более катионных активных компонентов. Подобные катионные компоненты включают любое вещество, содержащее катионную (положительно заряженную) функциональную группу. Катионными активными компонентами являются, например, те соединения, которые, находясь в водном растворе, вступают в химическую реакцию с анионными компонентами средств для чистки зубов (например, со стандартными абразивными материалами, с анионными активными соединениями или с анионными поверхностно-активными веществами), что приводит к значительному снижению эффективности компонента.

Катионные активные компоненты, пригодные для использования согласно изобретению, включают вещества, пригодные для лечения и предотвращения повреждений или для обеспечения косметического эффекта. В различных вариантах активное вещество проявляет «системную активность», что делает его пригодным для лечения или предотвращения расстройств, в целом или частично, не относящихся к повреждениям ротовой полости. В других вариантах активное вещество представляет собой «агент для ухода за ротовой полостью», пригодный для лечения или предотвращения повреждений или обеспечения косметического эффекта внутри ротовой полости (например, зубов, десен или других твердых или мягких тканей ротовой полости).

Активные вещества для ухода за ротовой полостью, пригодные для использования согласно изобретению, включают антибактериальные агенты, противовоспалительные агенты, противокариесные агенты, агенты, предупреждающие появление зубного камня, агенты, предупреждающие появление зубного налета, активные вещества для ухода за периодонтом, агенты, освежающие дыхание, агенты, предотвращающие появление неприятного запаха, зубные десенсибилизаторы, стимуляторы слюноотделения и их комбинации. Подразумевается, что неспецифические свойства каждой из описанных выше групп активных веществ могут различаться, они могут иметь и общие свойства и любое представленное в настоящем описании вещество может быть многофункциональным в интервале двух или более таких групп активных веществ.

В предпочтительном воплощении по меньшей мере одно из активных соединений имеет антибактериальный и/или предупреждающий образование налета эффект при уходе за ротовой полостью. В одном из вариантов катионное активное вещество обладает противоадгезионным эффектом.

К катионным антибактериальным агентам, подходящим для использования в составах для ухода за ротовой полостью по изобретению, относятся, например

(i) четвертичные соединения аммония, включая те, в которых один или два заместителя четвертичных атомов азота содержат от 8 до 20, предпочтительно от 10 до 18, углеродных атомов и предпочтительно представляют собой алкильную группу, которая может, необязательно, прерываться амидом, сложным эфиром, кислородом, серой или гетероциклическим кольцом; в то время как оставшиеся заместители имеют меньшее количество углеродных атомов, например от 1 до 7, и предпочтительно представляют собой алкил, например, метил, этил или бензил. Примерами таких соединений являются хлорид бензалкония, хлорид додецилтриметиламмония, хлорид бензилдиметилстеариламмония, бромид гексадецилтриметиламмония, хлорид бензетония (хлорид диизобутилфеноксиэтоксиэтилдиметилбензиламмония) и хлорид метилбензетония;

(ii) производные пиридиния и изохинолиния, в том числе хлорид гексадецилпиридиния и бромиды алкилизохинолиния;

(iii) такие производные пиримидина, как гексетидин (5-амино-1,3-бис(2-этилгексил)-5-метилгексагидропиримидин);

(iv) такие производные амидина, как гексамидин-изетионат (4,4'-диамидино-α,ω-дифенокси-гексан изетионат);

(v) такие производные биспиридина, как октенидин-дигидрохлорид (N,N'{1,10-декандиилди-1(4Н)-пиридинил-4-илиден}-бис(1-октанамин) дигидрохлорид);

(vi) гуаниды, например, моно-бигуаниды, такие как п-хлорбензил-бигуанид и N'(4-хлорбензил)-N''-(2,4-дихлорбензил) бигуанид; поли(бигуаниды), такие как гидрохлорид полигексаметилен бигуанида и бис-бигуаниды общей формулы (1):

где А и А¹ представляют собой (i) фенильную группу, необязательно замещенную (С_1-4) алкилом, (С_1-4) алкокси, нитро или галогеном; (ii) (С_1-12) алкильную группу, или (iii) (С_4-12) алициклическую группу; X и X¹ представляют собой (С_1-4) алкилен; R и R¹ представляют собой водород, (С_1-12) алкил или арил (С_1-6) алкил; Z и Z¹, каждый, равны 0 или 1; n представляет собой целое число от 2 до 12; а полиметиленовая цепь (СН₂)_n может необязательно прерываться кислородом, серой или ароматическим (например, фенильным или нафтильным) ядром; и перорально приемлемые кислотно-аддитивные соли этих соединений; примерами таких бис-бигуанидов являютя хлоргексидин и алексидин. Подходящие кислотно-аддитивные соли бис-бигуанидов общей формулы (1) включают диацетат, дигидрохлорид и диглюконат. Подходящими кислотно-аддитивными солями хлоргексидина являются те, которые имеют растворимость в воде при 20°С по меньшей мере 0,005% масс./об. и включают диглюконат, диформиат, диацетат, дипропионат, дигидрохлорид, дигидроиодид, дилактат, динитрат, сульфат и тартрат. Предпочтительными солями являются дигидрохлорид, диацетат или диглюконат хлоргексидина. К подходящим кислотно-аддитивным солям алексидина относятся дигидрофторид и дигидрохлорид; и

(vii) алкиловые эфиры N^α-ацил-аминокислот и их соли, а более конкретно, алкиловые эфиры N^α-ацил-аргинина и соли, представленные общей формулой (2) ниже:

где R¹ и R² представляют собой алкильные группы. В частности, R¹ предпочтительно является алкильной цепью из 1-8 углеродных атомов, еще предпочтительнее из 1-3 углеродных атомов, а наиболее предпочтительно из 3 углеродных атомов; R² представляет собой алкильную цепь из 6-30 углеродных атомов, а предпочтительно из 10-12 углеродных атомов, и смеси вышеперечисленного; а Х является анионом. В различных вариантах фрагмент R²CO включает остаток природной жирной кислоты, такой как природные жирные кислоты, выбранные из группы, состоящей из жирных кислот кокосового масла, остатка жирной кислоты животного жира или моноостатка жирной кислоты, выбранного из группы, состоящей из лауроила (С₁₂), миристила (С₄), стеароила (С₁₈) и их смесей. В одном из воплощений фрагмент R²CO представляет собой лауроил. Х может быть любым противоанионом, который обеспечивает достаточную степень растворения в воде (предпочтительно по меньшей мере примерно 1 г в 1 л воды). Примеры противоанионов Х, которые образуют соли антибактериальных сложных эфиров вышеописанной формулы, включают соли неорганических кислот, как те, в состав которых входят атомы галогенов (например, хлориды или бромиды) или дигидрофосфат, или органические соли, такие как ацетат, таурат, цитрат или пирролидон-карбоксилат (РСА). Хлориды являются предпочтительными.

К примерам антибактериальных сложноэфирных соединений, предпочтительных для осуществления данного изобретения, относятся антибактериальные сложноэфирные соединения с вышеуказанной формулой, в которой n равно 3. Эти соединения включают алкиловые эфиры N^α-ацил-аргинина и их соли, такие как метиловый эфир N^α-кокоил-L-аргинина, этиловый эфир N^α-кокоил-L-аргинина, пропиловый эфир N^α-кокоил-L-аргинина, метиловый эфир N^α-стеароил-L-аргинина, гидрохлорид этилового эфира N^α-стеароил-L-аргинина. В одном из воплощений производное аргинина является солью соляной кислоты и этил-лауроил-аргинина (ELAH).

В некоторых воплощениях изобретения катионный активный компонент, содержащийся в составе для ухода за ротовой полостью, является одним или более компонентами, выбранными из хлорида бензетония, октенидина, гексетидина, гексамидина, хлорида цетилпиридиния, хлоргексидина, алексидина и солей алкиловых эфиров N^α-ацил-аргинина. В одном воплощении катионный активный компонент включает хлорид цетилпиридиния (СРС). В другом воплощении катионный активный компонент включает гидрохлорид этил-лауроил-аргининового эфира (ELAH). Кроме того, в других воплощениях катионный активный компонент может включать несколько активных соединений. Например, в одном воплощении катионный активный компонент включает и хлорид цетилпиридиния (СРС), и гидрохлорид этил-лауроил аргининового эфира (ELAH). Специалистам в данной области будет понятно, что другие комбинации катионных активных компонентов также возможны в рамках данного изобретения. Аналогичным образом, как будет более детально описано ниже, составы для ухода за ротовой полостью могут включать дополнительные активные ингредиенты, которые не оказывают неблагоприятного влияния на катионные активные компоненты, описанные выше.

Катионный и антибактериальный активный компонент преимущественно присутствует в интервале от примерно 0,005 до примерно 10% по массе. В различных воплощениях катионный активный антибактериальный компонент присутствует в составе для ухода за ротовой полостью в количестве от примерно 0,005 до примерно 5%, а более предпочтительно от примерно 0,05 до примерно 3%.

В различных воплощениях данного изобретения вместе с катионными активными компонентами в составах для ухода за ротовой полостью используются катионно-совместимые неорганические частицы. Предполагают, без цели ограничения составов, методов или применения данного изобретения, что в различных воплощениях неорганические частицы способствуют ослаблению взаимодействия между катионными активными компонентами и неорганическими частицами таким образом, что возрастает биодоступность катионных активных компонентов.

В различных воплощениях данного изобретения составы для ухода за ротовой полостью содержат катионно-совместимые неорганические частицы, поверхность которых по существу инертна по отношению к катионным активным компонентам. Под «по существу инертной» здесь подразумевается поверхность катионно-совместимых неорганических частиц, имеющая минимальное нежелательное взаимодействие с катионными активными компонентами. Существует множество методов для оценки по существу инертной поверхности. Инертность поверхности может быть обеспечена любым способом, включая наличие пористой поверхности, поверхности с покрытием и/или структурированной поверхности.

Например, улучшение совместимости катионно-совместимых неорганических частиц с по существу инертной пористой поверхностью, используемых в данном изобретении, над традиционными неорганическими частицами может быть показано, например, путем in vitro исследования доступности различных антимикробных катионных агентов в составах по изобретению. Одним их таких примеров может служить объединение катионного активного вещества с частицами в водном растворе и определение количества оставшегося катионного активного вещества, которое может быть выражено в % извлечения активного компонента из раствора, как «% извлечения». В связи с тем, что % извлечения показывает, сколько катионного активного вещества не вступило в нежелательное связывание с частицами, способ обеспечивает эмпирический метод оценки катионной совместимости.

В различных воплощениях по существу инертная поверхность пористых неорганических частиц для использования в данном изобретении предпочтительно должна иметь процентный уровень извлечения катионных активных компонентов по меньшей мере примерно 50%, в особенности, более 60%, конкретно более 70%, еще более конкретно 80% и наиболее предпочтительно 90%. Данная тестовая процедура может осуществляться с такими катионными активными веществами, как СРС. Например, в одной процедуре 27 г 0,3% раствора СРС смешивают с 3 г неорганических частиц для исследования (например, диоксида кремния или гидрофосфата кальция). Смесь встряхивают в течение 10 мин и затем помещают в термостат при 60°С на 7 дней. После 7 дней образец центрифугируют и пропускают через микрофильтр, а затем разбавляют в 20 раз. Анализ свободного СРС в супернатанте проводят путем измерения коэффициента поглощения (например, при 268 нм) и сопоставления этих результатов с количеством СРС, извлеченного из первоначального количества СРС, помещенного в мешалку. % извлечения представляет собой разность между исходным количеством СРС в смеси и количеством извлеченного СРС, деленную на исходное количество СРС.

Не ограничиваясь конкретной теорией, предполагается, что в определенных воплощениях пористая поверхность неорганических частиц, имеющая положительный, нейтральный или слабоотрицательный поверхностный заряд, является по существу инертной по отношению к катионным активным компонентам. В определенных воплощениях неорганические частицы имеют малую площадь поверхности и маслоемкость, включая поверхностно-модифицированные продукты на основе диоксида кремния, которые обладают пониженной способностью к связыванию с катионными активными компонентами. Теоретически такая модификация поверхности частиц диоксида кремния снижает абсорбирующие свойства пористой поверхности и/или снижает способность катионных активных компонентов притягиваться и связываться с заряженной(ыми) поверхностью(ями).

Из уровня техники известно, что плотность поверхностного заряда (σ) выражается как

σ =q/А (3)

и отражает общее количество электрического заряда (q) на единицу площади (А). Часто поверхностный заряд частиц выражается как точка нулевого заряда (pH_PZC), которая соответствует условиям рН, при которых поверхностный заряд σ равен 0 Кл/м², что отражает баланс отрицательных и положительных зарядов на поверхности частицы. К другим факторам, влияющим на поверхностный заряд, относятся, например, кристаллическая структура, любые грани, изгибы или структурные черты, площадь поверхности, размер пор и т.п.

Типичными частицами на основе диоксида кремния для использования в растворах для ухода за ротовой полостью являются частицы осажденного аморфного диоксида кремния (SiO₂), который можно получить, смешав силикат натрия (Na₂O_xSiO₂) с сильной кислотой, такой как серная (H₂SO₄). Поверхность частиц осажденного диоксида кремния, полученного в этой реакции, может содержать гидроксильные группы (Si-O-H) и, возможно, силандиол (-Si(OH)₂), силантриол (-Si(OH)₃), поверхностно-связанную воду и т.п. Такие гидроксильные продукты способствуют возникновению анионного, или отрицательного, заряда на поверхности частиц. Один из примеров определения поверхностного заряда частицы диоксида кремния представлен в патенте US 5616316, выданном Перселло, содержание которого включено в данное описание путем ссылки.

Предпочтительно такие частицы имеют средний размер до 20 мкм в диаметре. В различных воплощениях предпочтительно, чтобы катионно-совместимые неорганические частицы обладали пористой структурой, имеющей площадь поверхности БЭТ (метод Брюно Эметта и Теллера) менее 100 м²/г. В других воплощениях катионно-совместимые неорганические частицы имеют маслоемкость по абсорбции ДБФ (дибутилфталат), отражающую структуру (или морфологию) частиц, менее чем 150 г/100 г. В других воплощениях катионно-совместимые неорганические частицы имеют площадь поверхности БЭТ менее 100 м²/г и, кроме того, имеют маслоемкость по абсорбции ДБФ менее 150 г/100 г.

В одном воплощении состав для ухода за ротовой полостью содержит неорганические частицы с низким поверхностным зарядом, предпочтительно с pH_PZC от 5 до 7, как у частиц фосфата кальция, включая гидрофосфат кальция, а конкретнее дигидрат гидрофосфата кальция (CaHPO₄·2H₂O). Частицы гидрофосфата кальция обладают типичной площадью поверхности менее чем примерно 1,7 м²/г и маслоемкость по абсорбции ДБФ менее примерно 50 г/100 г.

В других воплощениях катионно-совместимый пористый неорганический фосфат представляет собой частицы диоксида кремния с малой площадью поверхности или с модифицированной поверхностью. В определенных воплощениях поверхностно-модифицированный осажденный на основе диоксида кремния продукт состоит из поверхностно-обработанных частиц диоксида кремния, имеющих средний диаметр от 1 до 100 мкм. В данном контексте термин «частицы диоксида кремния» обозначает тонкоизмельченный диоксид кремния и охватывает первичные частицы диоксида кремния, агрегаты диоксида кремния (т.е. единые кластеры, образованные из множества первичных частиц диоксида кремния), агломераты диоксида кремния (т.е. единые кластеры, образованные из множества агрегатов диоксида кремния) или их комбинации.

Эти частицы диоксида кремния защищают покрытие из относительно плотного, аморфного «активного» вещества на основе диоксида кремния. Вещество на основе диоксида кремния осаждается в количестве, эффективном для обеспечения площади поверхности БЭТ от 1 до 50 м²/г, предпочтительно, 1-40 м²/г, более предпочтительно менее 30 м²/г, что является эффективным количеством для преобразования кремнеоксидной поверхности в по существу инертную по отношению к катионным активным компонентам. В одном из конкретных воплощений частицы диоксида кремния представлены в форме агрегатов или агломератов диоксида кремния, сформированных из частиц диоксида кремния. Таким образом, в определенных воплощениях модифицированный абразив с малой площадью поверхности имеет средний диаметр менее примерно 100 мкм и площадь поверхности БЭТ менее 50 м²/г.

Модифицированный продукт на основе диоксида кремния с малой площадью поверхности может быть получен способом, где частицы диоксида кремния являются сырьем или могут быть сформированы in situ, с последующим осаждением активного диоксида кремния на частицы диоксида кремния с эффективностью, достаточной для удовлетворения требований удельной площади поверхности и сокращения прикрепления катионных активных веществ, которые описаны в данном документе. Более плотный материал на основе диоксида кремния, осажденный на частицы диоксида кремния, «покрывает» нижележащий субстрат из первичных частиц диоксида кремния так, что проникает в и/или блокирует открытые поры нижележащих частиц диоксида кремния, чтобы эффективно снизить площадь поверхности субстрата из частиц диоксида кремния. Количественные измерения площади поверхности БЭТ, проделанные до и после покрытия активным диоксидом кремния субстрата из частиц диоксида кремния, можно сравнить, чтобы качественно определить, были ли получены менее пористые (т.е. более плотные) частицы, на что указывает измеримое снижение уровня удельной площади поверхности. Такие модифицированные частицы диоксида кремния с малой площадью поверхности, которые являются катионно-совместимыми, уже раскрыты, см., например, публикацию патентной заявки US 2004/0161389, Галлис и др., содержание которой включено в данное описание путем ссылки.

Другой подходящий модифицированный продукт диоксида кремния с малой площадью поверхности, подходящий для использования в качестве катионно-совместимых неорганических частиц, которые по существу инертны к катионным активным компонентам, описан в публикации патентной заявки US 2004/0616390, Галлис и др., содержание которой включено в настоящее описание путем ссылки. В одном воплощении модифицированные продукты на основе диоксида кремния с малой площадью поверхности могут быть получены путем предоставления пористых частиц кремнеоксидного субстрата таким же способом, как описано выше. Плотный кремнеоксидный материал наносят на частицы кремнеоксидного субстрата с такой эффективностью, чтобы он проник в и/или заблокировал по меньшей мере часть отверстий пор в частицах кремнеоксидного субстрата, чтобы уменьшить поры размером более 500 Å, что, в свою очередь, снижает общую площадь поверхности этих пор с большим диаметром на поверхностно-обработанных частицах диоксида кремния до менее чем приблизительно 8 м²/г, по результатам ртутно-проникающей порометрии. Поры большего размера чем примерно 500 Å, т.е. поры большого диаметра, как оказалось, более доступны для определенных катионных активных компонентов, таких как СРС, по сравнению с порами меньшего размера. Таким образом, уменьшение пор размером более 500 Å в частицах диоксида кремния приводит к эффективному снижению взаимодействия катионных активных компонентов с порами на поверхности частиц диоксида кремния.

В различных воплощениях модифицированные частицы диоксида кремния с малой площадью поверхности предпочтительно имеют процентную величину извлечения СРС по меньшей мере 50%, в особенности, более 60%, еще предпочтительнее более 70%, более предпочтительно более 80%, и обычно он находится в интервале между примерно 55% и примерно 95%. Эти процентные величины извлечения СРС достижимы благодаря обработке частиц кремнеоксидного субстрата, эффективно уменьшающей поверхность пор размером более примерно 500 Å, так что общая площадь поверхности пор этого размера предпочтительно снижается до менее чем примерно 8 м²/г, а предпочтительно до менее чем примерно 7 м²/г, и даже более предпочтительно до менее чем примерно 6 м²/г, по результатам ртутно-проникающей порометрии.

Такие продукты на основе диосида кремния в данном изобретении могут быть получены по следующей общей схеме: 1) суспензию аморфных частиц диоксида кремния готовят или путем суспендирования предварительно изготовленного кремнеоксидного материала, полученного в сухом тонкоизмельченном виде, или, альтернативно, из непрерывного серийного производства, на котором свежеосажденный диоксид кремния находится в суспензии или в форме сырого осадка, не просушенного до порошкообразной формы; затем: 2) осаждение активного диоксида кремния на частицы кремнеоксидного субстрата с эффективным снижением общей поверхностной площади всех пор размером более 500 Å до менее чем примерно 8 м²/г. Для того чтобы измерить площадь поверхности БЭТ, используют физическую сорбцию N₂. Однако из-за размера газообразного азота имеются поры, вносящие свой вклад в общую площадь поверхности частиц диоксида кремния, доступные для газообразного азота, используемого при обычном измерении БЭТ, но не совсем доступные для более крупных катионных активных веществ, таких как СРС. Площадь поверхности микропор (полученная по результатам физической сорбции N₂) может быть доступной для газообразного азота, но не совсем доступна для водной суспензии СРС. Следовательно, нельзя использовать N₂ измерения площади поверхности БЭТ как таковые для идентификации описанных здесь частиц диоксида кремния с желаемым распределением размера пор, для получения процентной величины извлечения СРС, большей чем приблизительно 55%. Вместо этого ртутно-проникающую порометрию предпочтительно используют в воплощениях данного изобретения как метод для измерения общей площади поверхности частиц диоксида кремния с определенным критическим уровнем размера пор.

Общеизвестно, что технология ртутной порометрии основана на проникновении ртути в пористую структуру под строго контролируемым давлением. Исходя из соотношения давления результатов проникновения прибор генерирует объем и распределение размеров пор, используя уравнение Уошборна. Так как ртуть не смачивает большинство веществ и не будет спонтанно проникать в поры под действием капиллярных сил, ее нужно протолкнуть в поры путем приложения внешнего давления. Давление, которое может потребоваться, обратно пропорционально размеру пор, и лишь слабое давление требуется для внедрения ртути в крупные макропоры, в то время как большие величины давления требуются, чтобы протолкнуть ртуть в микропоры. Большие величины давления необходимы для измерения размеров пор и площадей поверхности микропор, присутствующих в кремнеоксидных продуктах данного изобретения. Подходящими приборами для измерения размеров и площадей поверхности микропор с использованием ртутно-проникающей порометрии для целей данного изобретения являются серийные автоматические ртутные порометры MICROMERITICS® Autopore II 9220, имеющиеся в продаже у Micromeritics Instrument Conporation of Norcross, Джорджия.

Общее количество катионно-совместимых абразивных материалов в составе для ухода за ротовой полостью может составлять от примерно 1 до примерно 65%, предпочтительно от примерно 3 до примерно 60%. Воплощения, где в качестве катионно-совместимого абразивного материала выбран гидрофосфат кальция, количество абразивного материала в составе для ухода за ротовой полостью находится в интервале от примерно 35 до примерно 60%. В воплощениях, где в качестве катионно-совместимого абразивного материала выбраны модифицированные частицы с малой площадью поверхности, оно предпочтительно составляет от примерно 3 до примерно 25%.

В альтернативных воплощениях катионно-совместимые неорганические частицы, имеющие пористую поверхность, по существу инертную к катионным активным компонентам, могут быть дополнительно предварительно покрыты или инкапсулированы при помощи этоксилированного гидрированного касторового масла, как описано в заявке на патент US № 10/875063, поданной 23 июня 2004 г., содержание которой включено в настоящее описание посредством ссылки.

На практике в данном изобретении могут быть использованы неорганические катионно-совместимые частицы, которые функционируют как загустители к которым относятся катионно-совместимые неорганические коллоидные соединения из частиц на основе диоксида кремния. Кроме того, составы для ухода за ротовой полостью по изобретению могут включать смеси таких катионно-совместимых неорганических частиц, как абразивные и коллоидные загустители. Кроме того, любые подходящие катионно-совместимые неорганические частицы для безопасного использования в составах для ухода за ротовой полостью предусмотрены для использования в данном изобретении.

Составы для ухода за ротовой полостью, которые содержат один или более катионных активных компонентов, предпочтительно стабилизируют в водных растворах при помощи поверхностно-активной системы (т.е. стабилизирующей поверхностно-активной системы). Выражение «стабилизирующая поверхностно-активная система» означает, что одно или несколько поверхностно-активных веществ входят в состав для ухода за ротовой полостью, при этом они сохраняют или не снижают в значительной степени биодоступность катионного активного компонента, включая существенное ограничение любого потенциального гидролиза или нейтрализацию катионной части активного компонента. Таким образом, в конкретных предпочтительных воплощениях данного изобретения состав для ухода за ротовой полостью является водным и включает стабилизированную поверхностно-активную систему, содержащую катионно-совместимые поверхностно-активные вещества, выбранные из группы, включающей неионные поверхностно-активные вещества, катионные поверхностно-активные вещества, цвиттерионные поверхностно-активные вещества, бетаиновые поверхностно-активные вещества, амфолитические поверхностно-активные вещества и их смеси. В определенных воплощениях мягкие и слабые анионные поверхностно-активные вещества могут использоваться в данном изобретении, если это не оказывает влияния на биодоступность катионного активного компонента, как будет детально описано ниже. Таким образом, один или более таких предпочтительных классов поверхностно-активных веществ входят в состав катионно-совместимой поверхностно-активной системы.

Неионные поверхностно-активные вещества состоят из химических фрагментов, которые в результате образуют молекулу, не имеющую ионного заряда. Сами по себе неионные поверхностно-активные вещества отличаются от катионных поверхностно-активных веществ, анионных поверхностно-активных веществ и амфотерных поверхностно-активных веществ. В предпочтительном воплощении гидрофильный остаток неионного поверхностно-активного вещества основан на полиоксиалкиленовой структуре. Полиоксиалкиленовая структура - это полимер на основе простого эфира, который формально представляет собой продукт полимеризации разнообразных простых циклических эфиров, которые полимеризуются путем размыкания колец.

Неионные поверхностно-активные вещества, пригодные для изобретения, обычно синтезируют путем полимеризации именно таких простых циклических эфиров. К подходящим для использования в данном изобретении неионным поверхностно-активным веществам относятся поли(оксиэтилен)-поли(оксипропилен)овые блок-сополимеры. Такие сополимеры известны под незапатентованным торговым названием как полоксамеры, это название используется в сочетании с номерным суффиксом, чтобы индивидуально идентифицировать каждый сополимер. Содержание оксида этилена и оксида пропилена в полоксамерах может изменяться, что приводит к наличию полоксамеров с огромным разнообразием структур и молекулярных масс. Предпочтительным для использования полоксамером является Полоксамер 407, продаваемый под коммерческим названием PLURONIC® F127 (BASF, Inc. of Parsippany, Нью-Джерси).

Предпочтительная группа неионных поверхностно-активных веществ, пригодных для данного изобретения, включает конденсаты эфиров сорбитана и жирных кислот с оксидом этилена (полисорбаты), такие как сорбитанмоноолеат в соединении с 20-60 молями оксида этилена (т.е. TWEEN®, торговая марка ICI Group of Companies of London, England). Особенно предпочтительными полисорбатами являются полиоксиэтиленсорбитанмонолаурат, такой как Polysorbate 20 (полиоксиэтилен 20 сорбитанмонолаурат, TWEEN® 20) и Polysorbate 80 (полиоксиэтилен 20 сорбитанмоноолеат, TWEEN® 80). Для определенных воплощений особенно предпочтителен Polysorbate 20.

Цвиттерионные поверхностно-активные вещества, пригодные для применения в данном изобретении, в частности бетаины, включают поверхностно-активные вещества, описанные в патенте US 5180577 Polefka et al., содержание которого включено в настоящее описание путем ссылки. К стандартным производным диметилглицина относятся такие алкил-диэтилбетаины, как децил-бетаин или 2-(N-децил-N,N-диметил-аммонио)ацетат, кокобетаин или 2-(N-кок-N,N-диметил-аммонио)ацетат, миристилбетаин, пальмитилбетаин, лаурилбетаин, цетилбетаин, стеарилбетаин и т.п. Амидобетаины представлены, например, кокоамидоэтил бетаином, кокоамидопропил бетаином, лаурамидопропил бетианом и т.п. Одним из предпочтительных бетаинов является кокоамидопропил бетаин.

Для данного изобретения предпочтительными являются неионные и цвиттерионные поверхностно-активные вещества. Однако анионные поверхностно-активные вещества при сочетании с катионными активными компонентами также могут быть использованы, в частности, когда это мягкие и лишь слабоанионные поверхностно-активные вещества. Примером такого предпочтительного анионного поверхностно-активного вещества является ацилированная аминосульфокислота, такая как метил-кокоил-таурат натрия, также известный, как тауранол.

Таким образом, в различных предпочтительных воплощениях катионосовместимая поверхностно-активная система включает поверхностно-активные вещества, выбранные из группы, в состав которой входят полиоксиэтиленовые производные эфиров сорбитана, производные диметилглицина, поли(оксиэтилен)-поли(оксипропилен)овые блок-сополимеры, ацилированные аминосульфокислоты и их смеси. Точнее, конкретные воплощения включают стабилизирующую поверхностно-активную систему, в состав которой входят поверхностно-активные вещества из следующей группы: полиоксиэтилен-сорбитан-монолаурат (полисорбат, например, полисорбат 20), кокоамидо-пропил-бетаин (КАП-бетаин), поли(оксиэтилен)-поли(оксипропилен) (полоксамер, например, полоксамер 407), метил-кокоил-таурат натрия (тауранол) или их смеси. В определенных воплощениях чрезвычайно эффективная стабилизирующая поверхностно-активная система включает первое поверхностно-активное вещество - кокоамидо-пропил-бетаин (КАП-бетаин), и второе поверхностно-активное вещество - поли(оксиэтилен)-поли(оксипропилен) (полоксамер), предпочтительно полоксамер 407. В этих воплощениях предпочтительное соотношение первого и второго поверхностно-активных веществ находится в интервале от примерно 1:0 до примерно 10:1 по массе.

В различных воплощениях данного изобретения поверхностно-активное вещество(а) катионно-совместимой стабилизирующей поверхностно-активной системы присутствуют в составе для ухода за ротовой полостью в количестве в интервале от примерно 0,1% до примерно 5% по массе, а предпочтительно в количестве от примерно 0,6% до примерно 3% по массе.

В различных воплощениях данного изобретения состав для ухода за ротовой полостью содержит носитель или средство доставки, а также включает дополнительные компоненты. Предпочтительно, носитель не снижает эффективность катионных активных компонентов и других активных агентов в составах по изобретению. Подходящим носителем или средством доставки, в соответствии с данным изобретением, может быть любой носитель, токсикологически приемлемый для использования в ротовой полости. К таким носителям, подходящим для перорального применения, относятся обычные компоненты зубных паст, зубных порошков, профилактических паст, зубных полосканий, пастилок, жевательных резинок и т.п., которые более детально описаны ниже. Выбор специфических компонентов носителей зависит от желаемой формы продукта, включая средство для чистки зубов, полоскание, гель и зубной отбеливатель. Предпочтительные воплощения данного изобретения включают состав для чистки ротовой полости.

Носитель состава для ухода за ротовой полостью предпочтительно имеет рН в интервале от примерно 4,5 до примерно 9. В отдельных воплощениях, где катионный активный ингредиент является антибактериальным сложным эфиром, таким как ELAH, предпочтительно, чтобы рН был кислым и составлял менее примерно 7,3, а предпочтительно менее примерно 6,8, и еще более предпочтительно менее примерно 6,5. рН может контролироваться выбором поверхностно-активного вещества или компонентов, или заменой носителя кислотой (например, лимонной кислотой или бензойной кислотой) или основанием (например, гидроксидом натрия) или забуферивания (при помощи цитрата, бензоата, карбоната или бикарбоната, гидрофосфата натрия или дигидрофосфата натрия, например).

В различных воплощениях носитель, используемый для приготовления состава для ухода за ротовой полостью, содержит воду, предпочтительно деионизированную воду. Составы по изобретению включают и другие вещества, такие как связывающие агенты, регуляторы вязкости, разбавители, регуляторы пенообразования, регуляторы рН, увлажнители, катионно-совместимые загустители, жевательные вещества, подсластители, вкусовые добавки, красители, консерванты и их комбинации. Понятно, что основные свойства каждой из вышеперечисленных категорий веществ могут отличаться, но у них могут быть и общие свойства, и каждое из данных веществ может выполнять задачи двух и более категорий представленных веществ. Предпочтительно такие вещества-носители выбирают по совместимости с катионными активными веществами и другими компонентами состава, что известно специалистам в данной области. Традиционные примеры компонентов составов для ухода за ротовой полостью описаны в патенте US 6290933, выданном Дурга и др., и в патенте US 6685921, выданном Лавлор, содержание которых включено в настоящее описание путем ссылки.

Например, составы данного изобретения предпочтительно содержат такие увлажнители, как глицерин, сорбит, ксилит, полиэтиленгликоль и/или пропиленгликоль, с молекулярной массой в интервале от 200 до 1000. Концентрация увлажнителя обычно составляет примерно 5-70% от массы состава для ухода за ротовой полостью. В определенных предпочтительных воплощениях данного изобретения состав для ухода за ротовой полостью содержит увлажнитель, выбранный из глицерина и сорбита, которые присутствуют в количестве от примерно 8 до примерно 40%.

Загустители, используемые в составах данного изобретения, иные, чем катионно-совместимые кремнеоксидные загустители, рассмотренные выше, предпочтительно включают природные и синтетические катионно-совместимые смолы, коллоиды и другие инертные вещества, такие как полиэтилен и сшитый поливинилпирролидон (PVP). К подходящим загустителям относятся природные полимеры, такие как каррагенаны, ксантановая смола, такие синтетические загустители, как полигликоли различных молекулярных масс, целлюлозные полимеры, такие как гидроксиэтилцеллюлоза и гидроксипропилцеллюлоза. Загущающие агенты присутствуют в составах по данному изобретению в количестве от примерно 0,1 до примерно 10% по массе, предпочтительно от примерно 0,5 до примерно 4,0% по массе. В определенных предпочтительных воплощениях загустители, используемые в данном изобретении, за исключением катионно-совместимых кремнеоксидных загустителей, включают гидроксиэтилцеллюлозу (НЕС), которая необязательно присутствует в количестве от примерно 0 до примерно 5%, и ксантановую смолу, которая необязательно присутствует в количестве от примерно 0 до примерно 3%.

Состав для ухода за ротовой полостью по изобретению может также содержать вкусовую добавку, хорошо известную из уровня техники. К подходящим добавкам относятся эфирные масла, а также различные обладающие вкусом альдегиды, сложные эфиры, спирты и подобные вещества. К примерам эфирных масел относятся масла курчавой мяты, перечной мяты, гаультерии, сассафраса, гвоздики, шалфея, эвкалипта, майорана, корицы, лимона, лайма, грейпфрута и апельсина. Также пригодными являются такие химические вещества, как ментол, карвон и анетол. Из них наиболее часто используемыми являются масла перечной и курчавой мяты. Вкусовая добавка входит в состав средств для чистки зубов в концентрации от примерно 0,1 до примерно 5% по массе и предпочтительно от примерно 0,5 до примерно 2% по массе.

В определенных воплощениях данного изобретения предпочтительными являются различные активные компоненты, для которых была отмечена способность повышать эффективность активного (например, антибактериального) компонента состава для ухода за ротовой полостью. Составы данного изобретения необязательно содержат дополнительное активное вещество, действие которого заключается в предотвращении или лечении состояний или нарушений твердых и мягких тканей ротовой полости, предотвращении или лечении физиологических нарушений или состояний или обеспечении косметического эффекта, функции этих веществ были описаны выше в контексте катионных активных компонентов. Эти активные вещества либо совместимы с катионными активными компонентами, либо содержатся отдельно от катионных активных компонентов в мультикомпонентном составе для ухода за ротовой полостью.

Пригодные активные вещества для ухода за ротовой полостью включают отбеливающие агенты, антибактериальные агенты, антимикробные агенты, противовоспалительные агенты, антикариесные агенты, агенты, контролирующие образование зубного камня, агенты, предотвращающие появление налета, активные вещества для ухода за периодонтом, абразивы, агенты, освежающие дыхание, агенты, контролирующие запах изо рта, зубные десенсибилизаторы, стимуляторы слюноотделения и их комбинации. Понятно, что, несмотря на то, что основные свойства вышеперечисленных категорий соединений могут отличаться, у них могут быть и некоторые общие свойства, и любое из данных веществ может быть многофункциональным, выполняя функции двух и более категорий активных веществ. При добавлении в той же фазе, что и катионный активный компонент, дополнительный активный компонент не должен реагировать с катионным активным компонентом или снижать его эффективность и биодоступность; предпочтительно, дополнительные компоненты являются катионными или неионными. Среди активных веществ, пригодных для данного изобретения, имеются вещества, описанные в патентной публикации US 2003/0206874 Дойля и др., от 6 ноября 2003 г.; а также в патентах US 6290933 и 6685921, выданных Лавлор, содержание которых включено в настоящее описание путем ссылки.

В одном из воплощений составы для ухода за ротовой полостью включают дополнительные некатионные антибактериальные агенты. К таким антибактериальным агентам относятся агенты на основе фенольных и бисфенольных соединений, такие как галогенированные дифениловые эфиры, включая триклозан (2,4,4'-трихлор-2'-гидроксидифениловый эфир), триклокарбан (3,4,4-трихлоркарбанилид), а также 2-феноксиэтанол, сложные эфиры бензойной кислоты и карбанилиды. Такие дополнительные антибактериальные агенты могут присутствовать в составе для ухода за ротовой полостью в количестве от примерно 0,01 до примерно 5% от массы состава.

Например, в одном из воплощений при содержании множества активных компонентов в составе для ухода за ротовой полостью антибактериальный сложный эфир, такой как ELAH, является катионным активным компонентом, и дополнительным активным компонентом является триклозан, в данном случае состав для ухода за ротовой полостью готовится в одно- или многокомпонентной форме.

Средство для чистки зубов в данном изобретении может также содержать источник фторид-ионов или фторид-обеспечивающий компонент в качестве агента, препятствующего образованию кариеса или зубного камня, в количестве, достаточном для обеспечения содержания фторида примерно 25-5000 м.д., и содержащий неорганические фториды, такие как соли щелочных металлов. Например, предпочтительными источниками фторида в составе являются фторид натрия, фторид калия, монофторфосфат натрия, фторсиликат натрия, фторсиликат аммония, а также фториды олова, такие как дифторид олова. Предпочтительными являются фторид натрия или монофторфосфат натрия.

В дополнение к соединениям фтора могут также присутствовать источники ионов олова, являющиеся агентами, предотвращающими образование зубного камня, такие как дифторид олова, дихлорид олова и пирофосфат олова.

В определенных воплощениях агенты, предотвращающие образование зубного камня, содержат источник ионов цинка, такой как соли цинка, включая хлорид цинка, цитрат цинка, лактат цинка и глюконат цинка, которые совместимы с катионными активными компонентами. Когда агенты, предотвращающие образование зубного камня, входят в состав для ухода за ротовой полостью, предпочтительными являются их концентрации от примерно 0,5% до примерно 5% по массе.

В определенных воплощениях данного изобретения составы для ухода за ротовой полостью содержат неионный галенов экстракт в дополнение к катионному активному компоненту. Предпочтительно такие неионные экстракты содержат одно или более активных соединений, полученных из природного источника, предпочтительно растительного. Название «галенов экстракт» включает синтетические или полусинтетические эквиваленты такого экстракта или его активный компонент. Экстракты, пригодные для использования в данном изобретении, могут быть получены из любой части растения, включая листья, стебли, кору, мякоть слоевища, семена, мякоть плода, сок, корни и их сочетания. Является предпочтительным, чтобы экстракт был получен из листьев, мякоти слоевища или семян, а более предпочтительно из листьев, цветков или коры.

К подходящим нелимитирующим примерам неионных галеновых экстрактов относятся кислотный экстракт хмеля из растения хмеля или другой части растения семейства Cannabaceae, в частности, из растения Humulus lupulus. В экстрактах Коры Магнолии (кора Magnolia officinalis) содержатся такие активные компоненты, как магнолол, хонокиол, тетрагидромагнолол и тетрагидрохонокиол, которые подходят для использования в данном изобретении. К другим антибактериальным экстрактам относятся выделенные из зеленого или черного китайского чая (Camellia sinensis), коптиса трехлистного (выделенная из любого из растений следующих семейств: Annonaceae, Berberidaceae, Menispermaceae, Papaveraceae, Ranunculaceae, Rutaceae, Zingiberaceae, Nadina, Mahonia, Thalictrum spp.), клюквы и других растений семейства Ericaceae, жимолости (Lonicera ceprifolium), виноградных семян (Vitis vinifera), алычи (Terminalia bellerica), розмарина (Rosmarinus officialis), восточно-индийского грецкого ореха (Albizia lebbek), мели иранской или мели азедарах (Melia azadirachta), нирури (Phyllanthus niruri) и сосновой коры, предпочтительно приморской сосны (Pinus pinaster). К семейству Ericaceae относятся более 100 родов и более 4000 родственных видов, как те, которые описаны в патенте US № 5980869,выданном Санкеру и др. В определенных воплощениях используются природные экстракты таких растений рода Vaccinium, как клюква (Vaccinium macrocarpon).

Другие природные экстракты, которые могут являться антимикробными и/или противовоспалительными агентами, перечислены в десятом приложении Международного словаря и справочника косметических ингредиентов за 2004 г., стр. 2183. В различных воплощениях данного изобретения галеновы экстракты, добавленные в состав для ухода за ротовой полостью, предпочтительно присутствуют в количестве от примерно 0,0001% до примерно 10%, а предпочтительно от примерно 0,001 до примерно 5%, а более предпочтительно от примерно 0,01% до примерно 3%, что зависит от концентрации катионных активных компонентов и формы состава для ухода за ротовой полостью.

В различных воплощениях состав для ухода за ротовой полостью содержит один или более дополнительных активных компонентов, отобранных из следующей группы: триклозан, источник ионов олова(II), источник ионов фтора, источник ионов цинка, неионные галеновы экстракты и их смеси, - в дополнение к катионным активным компонентам.

Составы для ухода за ротовой полостью могут быть представлены в мультикомпонентной форме с разными фазами, которые хранят раздельно. Например, многокомпонентные составы упаковывают в подходящий распределительный контейнер, в котором первый и второй компоненты расположены раздельно и из которого разделенные компоненты могут быть извлечены синхронно, как комбинированная лента для нанесения на зубную щетку. При таких обстоятельствах может быть предпочтительно, чтобы каждый компонент был сформирован таким образом, чтобы иметь сходные реологические свойства для того, чтобы два компонента могли бы быть одновременно выдавлены в желаемом предопределенном количестве, при том, что они содержались бы в тюбике с несколькими ячейками или в нагнетательном приборе. Такие контейнеры достаточно хорошо известны в области техники. Примером такого контейнера является распределительный контейнер с двумя отделениями, такой как насос или тюбик, имеющий складывающиеся боковые стенки, как описано в патентах US 6447756, выданном Дикситу и др., 4487757, выданном Киозпеоплоу, и 4687663, выданном Шафферу, где тело тюбика сформировано из складывающейся пластиковой пленки, такой как полиэтилен или полипропилен, и снабжено перегородкой внутри тела контейнера, отделяющей компартменты, в которых хранятся физически разделенные компоненты, и из которых они высвобождаются через подходящее выходное отверстие.

В таких многокомпонентных составах для ухода за ротовой полостью в данном изобретении первый компонент предпочтительно содержит один или более катионных активных компонентов. В различных воплощениях первый компонент содержит катионно-совместимые неорганические частицы, обладающие пористой поверхностью, которая по существу инертна по отношению к катионному активному компоненту, катионно-совместимую поверхностно-активную систему и носитель, который стабилен в присутствии катионного активного компонента, как описано выше.

Второй компонент многокомпонентного воплощения предпочтительно содержит один или более компонентов, которые несовместимы с катионным(и) активным(и) компонентом(ами). Например, определенные поверхностно-активные вещества обеспечивают желаемые пенообразующие свойства, однако они слишком анионные, чтобы храниться с катионным активным компонентом. Одним из примеров такого анионного поверхностно-активного вещества является лаурил-сульфат натрия (SLS). Другими примерами таких компонентов являются агенты, предотвращающие образование зубного камня, которые считаются несовместимыми с катионными активными компонентами, такие как пирофосфат и полифосфатные соли. Кроме того, эти компоненты могут быть включены во второй компонент. К другим примерам относятся традиционные анионно-заряженные абразивные материалы.

К таким традиционным абразивным материалам, которые могут использоваться во втором компоненте многокомпонентного состава для ухода за ротовой полостью, относятся традиционные кремниевые абразивы, такие как осажденный диоксид кремния, имеющий средний размер частиц до примерно 20 мкм, такой как ZEODENT® 115, продаваемый Huber Engineered Materials. К другим подходящим анионным чистящим зубы абразивам относятся метафосфат натрия, метафосфат калия, фосфат кальция, дигидрат гидрофосфата кальция, силикат алюминия, кальцинированная окись алюминия, бентонит или другие содержащие кремнеоксидные материалы, или их смеси.

В других воплощениях данного изобретения подходящие для приготовления чистящих зубы составов абразивные материалы включают силикагели и осажденный аморфный диоксид кремния с уровнем маслоемкости менее 100 г/100 г диоксида кремния и предпочтительно находящимся в интервале от примерно 45 г/100 г до менее примерно 70 г/100 г диоксида кремния. Эти коллоидные частицы диоксида кремния имеют средний размер в интервале от от примерно 3 мкм до примерно 12 мкм и более предпочтительно от примерно 5 до примерно 10 мкм.

Также подходящими абразивами, используемыми в различных воплощениях данного изобретения, являются кремнеоксидные абразивы с низкой маслоемкостью или высокоочищающие абразивы, такие как продаются под торговым названием SYLODENT® XWA или SYLODENT® 783 Davison Chemical Division of W.R. Grace and Co., Балтимор, Мериленд. SYLODENT® 650 XWA, гидросиликагель, состоящий из частиц коллоидного диоксида кремния, с содержанием воды 29%, средним диаметром частиц от примерно 7 до примерно 10 мкм и маслоемкостью менее 70 г/100 г диоксида кремния, является предпочтительным примером кремнеоксидного абразива с низкой маслоемкостью, пригодного для практического применения в данном изобретении. Все другие подходящие полирующие материалы для ухода за ротовой полостью могут также использоваться во втором компоненте данного изобретения, как известно. Абразивный материал присутствует во втором компоненте чистящего состава данного изобретения в концентрации от примерно 10 до примерно 40%.

Таким образом, ингредиенты, несовместимые с катионным активным ингредиентом, могут содержаться отдельно во втором компоненте состава для ухода за ротовой полостью. В двухкомпонентной системе состава для ухода за ротовой полостью первый компонент содержит катионный активный ингредиент, а второй компонент содержит несовместимый активный ингредиент. Первый и второй компоненты содержатся отдельно друг от друга до высвобождения для внесения в ротовую полость. Такие несовместимые активные ингредиенты могут быть альтернативно включены в однофазный чистящий состав путем хорошо известной техники совмещения, такой как обеспечение низкого содержания воды, чтобы физически разделить и предотвратить диффузию несовместимых ингредиентов, уменьшая контакт между ними.

Кроме того, определенные активные компоненты могут увеличивать биодоступность и эффективность при высвобождении из хранения или высвобождении с компонентами, которые потенциально дестабилизируют катионные активные компоненты. Одним из таких примеров является триклозан, который высокоактивен при высвобождении с анионным поликарбоксилатом и лаурил-сульфатом натрия. Однако SLS и анионный карбоксилат несовместимы с катионными активными компонентами.

Синтетические анионные поликарбоксилаты часто используются в чистящих составах в качестве агентов, усиливающих эффективность определенных активных компонентов, включая антибактериальные, препятствующие образованию зубного налета или другие активные агенты в составах для ухода за ротовой полостью. Такие анионные поликарбоксилаты обычно используются в форме свободных кислот или предпочтительно частично, или более предпочтительно полностью нейтрализованных водорастворимых солей щелочных металлов (например, калия и предпочтительно натрия) или аммония. Предпочтительными сополимерами являются 1:4 - 4:1 сополимеры малеинового ангидрида или кислоты с другим полимеризуемым этиленненасыщенным мономером, предпочтительно метил-виниловым эфиром (метоксиэтиленом) с молекулярной массой (M.W.) примерно 30000-1000000. Одним из предпочтительных сополимеров является метил-виниловый эфир/малеиновый ангидрид. Примеры этих сополимеров доступны в ISP Corporation под торговой маркой GANTREZ®, например, AN 139 (M.W.=1100000), AN 119 (M.W.=200000); S-97 Pharmaceutical Grade (M.W.=1500000), AN 169 (M.W.=2000000) и AN 179 (M.W.=2400000); где предпочтительным сополимером является S-97 Pharmaceutical Grade (M.W.=1500000).

В определенных воплощениях многокомпонентный состав для ухода за ротовой полостью для нанесения на поверхность ротовой полости содержит первую фазу или компонент, содержащий один или более активных ингредиентов, где по меньшей мере один из катионных ингредиентов представляет собой этил-лауроил-аргининовый эфир (ELAH). В состав первой фазы также входят катионно-совместимые неорганические частицы с пористой поверхностью, которая является по существу инертной по отношению к катионному активному компоненту, катионно-совместимая поверхностно-активная система и носитель с рН менее 7. Вторая фаза или компонент содержит один или более компонентов для ухода за ротовой полостью, несовместимых с катионным антибактериальным компонентом. В определенных воплощениях в состав второй фазы входят одно или более из следующих соединений: анионное поверхностно-активное вещество, анионный активный компонент и несовместимые с катионным активным компонентом частицы. В процессе хранения первая и вторая фаза содержатся отдельно. В одном определенном воплощении вторая фаза содержит один или более из следующих компонентов: лаурил-сульфат натрия и несовместимые с катионным активным компонентом частицы. В другом воплощении в состав второй фазы входят триклозан и сополимер метил-винилового эфира и малеинового ангидрида. Вторая фаза может также состоять из несовместимых с катионным активным компонентом частиц.

В одном из воплощений данное изобретение обеспечивает способ получения состава для чистки зубов с повышенной доступностью и стабильностью катионного активного компонента для ухода за ротовой полостью. Получение составов для чистки зубов хорошо известно из уровня техники.

Более конкретно, один примерный способ получения состава для чистки зубов данного изобретения обычно включает растворение водорастворимых соединений в воде, включая такие компоненты, как сахарин натрия, монофторфосфат и любые другие соли, которые смешивают в обычной мешалке путем встряхивания. Увлажнители, например глицерин и сорбит, растворяют в воде в обычной мешалке путем встряхивания. Добавляют органические загустители, такие как ксантановая камедь, гидроксиэтилцеллюлоза и любые полимеры. Полученную смесь встряхивают до формирования гомогенной гелевой фазы. В гелевую фазу добавляют пигмент, такой как TiO₂, и любую кислоту или основание, требуемые для достижения рН 6-7. Затем смесь помещают в высокоскоростную вакуумную мешалку, где происходит добавление катионно-совместимых неорганических абразивных частиц и/или загустителей, таких как модифицированный диоксид кремния с малой площадью поверхности и гидрофосфат кальция. Затем смесь перемешивают при высоких скоростях в течение 5-30 мин в вакууме или под давлением примерно 20-50 мм рт.ст., предпочтительно при примерно 30 мм рт.ст. Вкусовое масло взвешивают и добавляют к смеси. Наконец, к смеси добавляют поверхностно-активные вещества стабилизирующей поверхностно-активной системы (метил-кокоил-таурат натрия, т.е. тауранол, TWEEN® 20, кокоамидо-бетаин, т.е. CAP бетаин, PLURONIC® 127, т.е. полоксамер 407), вкусовую добавку и катионный активный компонент (т.е. ELAH) и другие активные компоненты и перемешивают еще 10 мин. Полученным продуктом является гомогенная полутвердая экструдируемая паста или гель.

Последующие примеры дополнительно описывают и демонстрируют предпочтительные воплощения в рамках данного изобретения.

Пример 1

Таблица 1   Формула А Формула В Формула С Катионно-совместимый кремнеоксидный абразив   15   Катионно-совместимый кремнеоксидный загуститель   3   ZEODENT 115     5 ZEODENT 114 15     ZEODENT 165 3   2 Grace XWA 650     15 Глицерин 11 11   Сорбит 20 20 40 PEG 600 3 3 3 PEG 40 касторовое масло 6 6 6 гидроксиэтилцеллюлоза 1 1,25 1 Ксантановая камедь     0,2 Фторид натрия     0,243 Мононатрия фторфосфат 1,1 1,1   Сахаринат натрия 0,3 0,3 0,35 Гидроксид натрия (50%)     0,5 Вкусовая добавка 1,2 1,2 0,72 Solbrol (20%) (ELAH) 3,75 3,75 3,75 Метил-кокоил-таурат натрия (95%) 1,5 1,5   Tween 20     1 Диоксид титана 0,5 0,5 0,5 Кокоамидо-пропил-бетаин     1 Вода баланс баланс баланс

Каждая композиция состава для чистки зубов в таблице 1 приготовлена путем растворения в воде водорастворимых солей и соединений, сахарината натрия и монофторфосфата (MFP) в обычной мешалке при встряхивании. Увлажнители, например глицерин и сорбит, диспергируют в воде в обычной мешалке при встряхивании. Добавляют органические загустители, такие как ксантановая камедь и гидроксиэтилцеллюлоза. Смесь встряхивают до формирования гомогенной гелевой фазы. В гелевую фазу добавляют пигмент диоксид титана, такой как TiO₂, и любую кислоту или основание (NaOH), необходимую для достижения рН менее 7. Затем смесь помещают в высокоскоростную вакуумную мешалку, где добавляют катионно-совместимые неорганические абразивные частицы и/или загустители, такие как модифицированный диоксид кремния с малой площадью поверхности или гидрофосфат кальция. Затем смесь перемешивают при высоких скоростях в течение 5-30 мин в вакууме или под давлением примерно 20-50 мм рт.ст., предпочтительно примерно 30 мм рт.ст. Вкусовое масло взвешивают и добавляют к смеси. Наконец, к смеси добавляют поверхностно-активные вещества стабилизирующей поверхностно-активной системы (метил-кокоил-таурат натрия, т.е. тауранол, TWEEN® 20, кокоамидо-бетаин, т.е. CAP бетаин, PLURONIC® 127, т.е. полоксамер 407), вкусовую добавку и катионный активный компонент (т.е. ELAH) и другие компоненты и перемешивают еще 10 мин. Результирующим продуктом является гомогенная полутвердая экструдируемая паста или гель.

Пример 2

Таблица 2   Композиция двойного тюбика Компоненты Сторона 1 Сторона 2 Катионно-совместимый кремнеоксидный абразив (Grace)     Кзтионно-совместимый загуститель (Grace)     ZEODENT® 115 10   ZEODENT® 165 3,5   XWA 650 10   Дигидрат гидрофосфата кальция DF   48,8 Глицерин 20 18 Сорбит 16,9 15,1 Гидроксиэтилцеллюлозная смола   1 Пропиленгликоль 0,5   СМС-смола (карбокси-метил-целлюлозная) 1,1   Иота-карагеновая смола 0,5   NaF 0,243 0,243 Сахаринат натрия 0,3 0,3 NaOH (50%) 1,2   Вкусовая добавка 1 1 Solbrol (20%)   7,5 Триклозан 0,6   GANTREZ® 4   Лаурил-сульфат натрия 3   TWEEN® 20   1 CAP бетаин   1 PLURONIC® 127 (Полоксамер 407)     Диоксид титана 0,5 0,5 Вода До равновесия До равновесия

Многокомпонентные составы для чистки зубов готовятся, как показано в таблице 2. Первый компонент приготовлен, как описано в примере 1. Второй компонент готовят, добавляя водорастворимые вещества, такие как MFP и сахаринат натрия, к воде и перемешивая. Следует отметить, что источники иона фтора можно добавлять как к первому, так и ко второму компоненту. Затем добавляют увлажнители и перемешивают при встряхивании. В дисперсную смесь добавляют загустители, такие как ксантановая камедь и/или гидроксиэтилцеллюлоза. Затем добавляют GANTREZ® с гидроксидом натрия. Смесь встряхивают до формирования гомогенной гелевой фазы. В гелевую фазу добавляют диоксид титана (TiO₂) и буферные агенты. Эти ингредиенты перемешивают до получения гомогенной фазы. Затем смесь помещают в высокоскоростную/вакуумную мешалку, где добавляют триклозан, GANTREZ® и традиционные абразивные соединения, такие как ZEODENT® 115, ZEODENT® 165, диоксид кремния высокой очистки, SYLODENT® XWA 650, и перемешивают при высоких скоростях в течение 25 мин в вакууме под давлением примерно 30 мм рт.ст. Наконец, к смеси добавляют поверхностно-активное вещество(а), включая анионное поверхностно-активное вещество, лаурил-сульфат натрия (SLS), и вкусовую добавку и перемешивают еще 10 мин. Результирующим продуктом является гомогенная полутвердая экструдируемая паста или гель. Первый и второй компоненты хранятся отдельно в многокомпонентном устройстве для хранения, таком как описано выше.

Предлагается состав для ухода за ротовой полостью с улучшенной эффективностью против образования зубного налета. Состав содержит (а) соединение из ряда алкиловых эфиров N^α-ацил-аргинина в качестве катионного активного компонента, (b) катионно-совместимые частицы диоксида кремния с пористой поверхностью, по существу инертной по отношению к катионному активному компоненту (а), и (с) катионно-совместимую поверхностно-активную систему, содержащую поверхностно-активное вещество, выбранное из группы, состоящей из полиоксиэтилен-сорбитан-монолаурата, кокоамидо-пропил-бетаина,поли(оксиэтилен)-поли(оксипропилен)а (полоксамера) и метил-кокоил-тауратов натрия. Катионно-совместимые частицы диоксида кремния имеют площадь поверхности БЭТ менее 100 м²/г. Состав для ухода за ротовой полостью может выпускаться как в двойном, так и в одинарном тюбике. 2 н. и 15 з.п. ф-лы, 2 табл.

1. Состав для ухода за ротовой полостью, содержащий
(a) соединение, представленное формулой (I)

где R¹ и R² представляют собой алкильные группы, n равно 3, а Х представляет собой анион;
(b) катионно-совместимые частицы диоксида кремния с пористой поверхностью, по существу, инертной по отношению к соединению, представленному формулой (I), и
(c) катионно-совместимую поверхностно-активную систему, содержащую поверхностно-активное вещество, выбранное из группы, состоящей из полиоксиэтилен-сорбитан-монолаурата, кокоамидо-пропил-бетаина, поли(оксиэтилен)-поли(оксипропилен)а (полоксамера) и метил-кокоил-тауратов натрия,
причем катионно-совместимые частицы диоксида кремния имеют площадь поверхности БЭТ менее 100 м²/г.

2. Состав для ухода за ротовой полостью по п.1, в котором R¹ представляет собой алкильную цепь из 1-8 атомов углерода, а R² представляет собой алкильную цепь из 6-30 атомов.

3. Состав для ухода за ротовой полостью по п.1, в котором компонент из катионно-совместимых частиц диоксида кремния имеет маслоемкость по абсорбции ДБФ менее чем примерно 150 г/100 г.

4. Состав для ухода за ротовой полостью по п.1, в котором компонент из катионно-совместимых частиц диоксида кремния содержит модифицированные частицы диоксида кремния с малой площадью поверхности, имеющие крупные поры диаметром более 500 Å, причем крупные поры имеют общую площадь поверхности по результатам ртутного проникновения менее примерно 8 м²/г.

5. Состав для ухода за ротовой полостью по п.1, в котором соединением, представленным (I), является гидрохлорид этил-лауроил-аргининового эфира (ELAH).

6. Состав для ухода за ротовой полостью по п.1, содержащий дополнительный активный компонент, выбранный из хлорида цетилпиридиния, хлоргексидина, источника ионов олова(II), источника ионов фтора, источника ионов цинка и галеновых экстрактов.

7. Состав для ухода за ротовой полостью по п.1, дополнительно содержащий триклозан.

8. Состав по п.1, в котором компонент из катионно-совместимых частиц диоксида кремния содержит модифицированные частицы диоксида кремния с малой площадью поверхности, которые имеют средний диаметр частиц менее примерно 100 мкм и площадь поверхности БЭТ менее 50 м²/г.

9. Состав по п.1, в котором соединение, представленное формулой (I), присутствует в концентрации от 0,05 до 5% от массы состава.

10. Состав по п.1, в котором соединение, представленное формулой (I), присутствует в концентрации от 0,5 до 2% от массы состава.

11. Состав по п.1, в котором катионно-совместимая поверхностно-активная система содержит кокоамидо-пропил-бетаин в качестве первого поверхностно-активного вещества и поли(оксиэтилен)-поли(оксипропилен) (полоксамер) 407 в качестве второго поверхностно-активного вещества, где отношение первого поверхностно-активного вещества ко второму поверхностно-активному веществу находится в интервале от примерно 1:0 до примерно 10:1 по массе.

12. Состав по п.1, дополнительно содержащий увлажнитель, дополнительное поверхностно-активное вещество, катионно-совместимый загуститель, воду, вкусовую добавку или консервант.

13. Состав для ухода за ротовой полостью для нанесения на поверхность ротовой полости, содержащий
(а) первую фазу, содержащую соединение, представленное формулой (I)

где R¹ и R² представляют собой алкильные группы, n равно 3, а Х представляет собой анион; катионно-совместимые частицы диоксида кремния с пористой поверхностью, по существу, инертной по отношению к соединению, представленному формулой (I), и катионно-совместимую поверхностно-активную систему, содержащую поверхностно-активное вещество, выбранное из группы, состоящей из полиоксиэтилен-сорбитан-монолаурата, кокоамидо-пропил-бетаина, поли(оксиэтилен)-поли(оксипропилен)а (полоксамера) и метил-кокоил-тауратов натрия;
причем катионно-совместимые частицы диоксида кремния имеют площадь поверхности БЭТ менее 100 м²/г; и
(b) вторую фазу, содержащую один или более компонентов для ухода за ротовой полостью, несовместимых с соединением, представленным формулой (I), где вторая фаза включает один или более компонентов из анионного поверхностно-активного вещества, анионного активного компонента и частиц, несовместимых с соединением, представленным формулой (I); причем первая и вторая фазы отделены друг от друга во время хранения.

14. Состав для ухода за ротовой полостью по п.13, в котором вторая фаза содержит один или более компонентов из лаурил-сульфата натрия и частиц, несовместимых с соединением, представленным формулой (I).

15. Состав для ухода за ротовой полостью по п.13, в котором вторая фаза содержит триклозан и сополимер метил-винилового эфира и малеинового ангидрида.

16. Состав для ухода за ротовой полостью по п.13, в котором компонент из катионно-совместимых частиц диоксида кремния имеет маслоемкость по абсорбции ДБФ менее чем примерно 150 г/100 г.

17. Состав по п.13, в котором соединение, представленное формулой (I), присутствует в концентрации от 0,5 до 2% от массы состава.