СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-НИТРОКСИАДАМАНТАНА Российский патент 2011 года по МПК C07C201/02 

Изобретение относится к области фармацевтической химии, а именно - к способу получения 1-нитроксиадамантана, промежуточного продукта в синтезе 1-адамантанкарбоновой кислоты (1-АКК), основного промежуточного продукта в синтезе ремантадина, противовирусного препарата.

Известен способ получения 1-нитроксиадамантана нитрованием адамантана 98,0%-ной азотной кислотой или растворами уксусной кислоты в азотной кислоте (Моисеев И.К., Беляев П.Г., Дорошенко Р.И. Известия ВУЗов, Химия и химическая технология, 1982 (10), стр.1185-1187).

Использование 98,0%-ной азотной кислоты дает относительно низкий выход 1-нитроксиадамантана (до 72%). Кроме того, образуется примесь 1-нитроадамантана, которая значительно осложняет очистку основного продукта.

Оптимальными условиями, обеспечивающими максимальный выход 1-нитроксиадамантана (80%) являются: кислотная смесь, содержащая 18 молей азотной кислоты и 6 молей уксусной кислоты на 1 моль адамантана, время реакции 3 часа, температура реакции 20°C.

Этот способ получения 1-нитроксиадамантана выбран нами в качестве наиболее близкого аналога предлагаемого изобретения. Его основными недостатками являются:

1. Относительно низкий выход целевого продукта - до 80%.

2. Высокий расход кислот: 9,2 мас.ч. азотной кислоты и 2,6 мас.ч. уксусной кислоты на 1 часть нитруемого адамантана.

3. Образование смеси уксусной и азотной кислот, переработка которых связана с высокой опасностью и загрязнением окружающей среды.

4. Низкое качество получаемого продукта.

Использование 1-нитроксиадамантана без предварительной очистки непосредственно в реакции карбоксилирования муравьиной кислотой в среде серной кислоты показало образование большого количества примеси высокоплавких продуктов, основным из которых является 1,3-адамантандикарбоновая кислота. Образование примеси этого продукта указывает на присутствие в исходном 1-нитроксиадамантане примеси 1,3-динитроксиадамантана, что в свою очередь свидетельствует о значительной степени перенитровывания адамантана при условиях реакции аналога.

Задачей, на решение которой направлено данное изобретение, является создание способа получения 1-нитроксиадамантана высокого качества, позволяющего использовать его для получения 1-адамантанкарбоновой кислоты без предварительной очистки от побочных продуктов, а также повысить выход 1-нитроксиадамантана с одновременным уменьшением расхода кислот и получить отработанные кислоты, которые можно перерабатывать известными безопасными технологическими приемами.

Поставленная задача достигается новым способом получения 1-нитроксиадамантана, который осуществляется следующим образом.

Исходный адамантан добавляют к 10÷15%-ному раствору нитрата аммония при температуре 3÷5°C и массовом соотношении 98,0%-ной азотной кислоты к адамантану 4,5÷5,6:1 и завершают реакцию нитрования при температуре 22÷25°C в течение 1,5 часов. Продукт выделяют разбавлением ледяной водой, отфильтровывают, промывают водой и сушат на воздухе до постоянной массы. Выход 1-нитроксиадамантана составляет 90-91% от теории с температурой плавления 102-103°C. Высокое качество полученного 1-нитроксиадамантана подтверждено получением из него 1-АКК карбоксилированием муравьиной кислотой в среде серной кислоты по реакции Коха-Хаафа. При этом выход 1-АКК достигает 95-99% с температурой плавления 177-186°C без примеси высокоплавких продуктов, которые образуются при использовании 1-нитроксиадамантана, полученного по аналогу.

Выход 1-нитроксиадамантана увеличивается при этом на 10-11%. Расход азотной кислоты сокращается практически в два раза, и при этом полностью исключается использование дорогостоящей уксусной кислоты. Отработанная азотная кислота содержит 3÷5% нитрата аммония и может быть легко переработана в нитрат аммония нейтрализацией аммиаком с получением селитры, пригодной для использования в качестве удобрений или в производстве эмульсионных взрывчатых веществ для горнорудной промышленности.

Продолжительность реакции нитрования уменьшается в два раза, что позволяет существенно повысить производительность оборудования.

Приведенные ниже примеры поясняют сущность предлагаемого изобретения. Пример 1

К 45 мл 98%-ной азотной кислоты добавляют 7,5 г нитрата аммония, перемешивают до полного растворения и полученный 10%-ный раствор охлаждают до 3÷5°C, затем добавляют небольшими порциями 13,6 г адамантана. Массовое соотношение азотной кислоты к адамантану 5:1. Прекращают охлаждение и позволяют температуре повыситься до 22÷25°C. При этой температуре дают выдержку 1,5 часа, периодически охлаждая. Экзотермическая фаза реакции продолжается 60-70 мин. По окончании реакции нитрования полученный раствор выливают на лед, отфильтровывают, промывают водой и высушивают на воздухе до постоянного веса. Выход 1-нитроксиадамантана 17,9 г (90% от теории). Точка плавления 102-104°C. ИК-спектр (см^-1): 1615, 1315, 1300, 1284 идентичен спектру образца, полученного по аналогу карбоксилированием продукта по реакции Коха-Хаафа, получен 1-АКК с выходом 99%.

Пример 2

Нитрование адамантана проводят аналогично описанию в примере 1, используя 9,6 г нитрата аммония для получения 12,5%-ного раствора селитры в азотной кислоте. Массовое соотношение азотной кислоты к адамантану 5:1. Получен выход 1-нитроксиадамантана 18,0 г (91% от теории), точка плавления 102-103°C. Выход АКК при использовании неочищенного продукта в реакции Коха-Хаафа составил 95%.

Пример 3

Нитрование адамантана проводили аналогично описанию в примере 1, используя 50 мл 98%-ной азотной кислоты и 13,3 г нитрата аммония (15%-ный раствор). Массовое соотношение азотной кислоты к адамантану 5:1. Получен выход 1-нитроксиадамантана 17,9 г (90% от теории), Т_пл 102-103°C.

Пример 4

Нитрование адамантана проводили аналогично описанию в примере 1, используя 41 мл 98%-ной азотной кислоты и 8,8 г нитрата аммония (12,5%-ный раствор). Массовое соотношение азотной кислоты к адамантану 4,5:1. Получен выход 1-нитроксиадамантана 17,9 г (90% от теории), Т_пл 102-103°C.

Изобретение относится к области фармацевтической химии, а именно к способу получения 1-нитроксиадамантана, промежуточного продукта в синтезе 1-адамантанкарбоновой кислоты, принципиального промежуточного продукта в синтезе противовирусного препарата ремантадина. Согласно заявляемому способу адамантан добавляют к 10÷15%-ному раствору нитрата аммония в 98%-ной азотной кислоте, взятой в количестве 4,5÷5,6 массовых частей на 1 часть адамантана при температуре 3÷5°С и затем выдерживают 1,5 часа при 22÷25°С, выливают на лед и отделяют продукт реакции. Выход 1-нитроксиадамантана согласно предлагаемому способу 90-91%.

Способ получения 1-нитроксиадамантана нитрованием адамантана 98%-ной азотной кислотой, отличающийся тем, что нитрование адамантана осуществляют при температуре 3÷5°С при массовом отношении азотной кислоты к адамантану 4,5÷5,6:1 в присутствии 10÷15% нитрата аммония, завершают реакцию при 22÷25°С в течение 1,5 ч и выделяют продукт разбавлением ледяной водой.