ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ОСНОВЕ ЦИКЛОФЕРОНА МЕСТНОГО И НАРУЖНОГО ПРИМЕНЕНИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ГНОЙНО-ДЕСТРУКТИВНЫХ ПОРАЖЕНИЙ СЛИЗИСТОЙ И КОЖИ, ОБЩЕСИСТЕМНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПРИ ИММУНОДЕФИЦИТНЫХ СОСТОЯНИЯХ Российский патент 2011 года по МПК A61K31/473 A61P17/02 

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к фармацевтическим композициям, обладающим иммуно-модулирующим, противовирусным и антибактериальным действием, местного (локального) и наружного применения, которые могут использоваться в медицине для лечения гнойно-деструктивных поражений слизистой и кожи, а также общесистемных заболеваний при иммунодефицитных состояниях.

Иммуномодуляторы (иммунокорректоры) - это лекарственные препараты, восстанавливающие при применении в терапевтических дозах функции иммунной системы (эффективную иммунную защиту) (Иммуномодуляторы. www.yromed.ru/immunomod.htm). Иммуномодулирующие средства представляют собой препараты, активирующие клеточный и гуморальный иммунитет, фагоцитарную функцию макрофагов, синтез интерферонов, а также повышающие неспецифическую резистентность организма.

В настоящей заявке под обобщающим термином иммуномодуляторы понимаются индукторы интерферонов и иммуностимуляторы.

Индукторы интерферонов напрямую обеспечивают продукции эндогенных интерферонов, воздействуя на иммунокомпетентные клетки организма.

Иммуностимуляторы стимулируют иммунные реакции организма, прямо не влияя на увеличение продукции интерферонов иммунокомпетентными клетками организма.

Интерфероны защищают организм от инфицирования вирусами, бактериями и простейшими, ингибируют рост злокачественных клеток, потенцируют лимфотоксины. Действие интерферонов осуществляется через систему клеточного синтеза нуклеиновых кислот с помощью ряда ферментов и ингибиторов, приводящих к деградации чужеродной генетической информации. Интерфероны стимулируют фагоцитоз, активность естественных киллерных клеток, экспрессию антигенов. С другой стороны, они могут угнетать образование антител, развитие анафилактического шока, воспаления, гиперчувствительности замедленного типа, что делает интерфероны истинными иммуномодуляторами, а систему интерферона -важнейшей в регуляции клеточного гомеостаза (//med.rehaexpo.ru/2005/participants/ direct/production_4073.stm).

Известны таблетки для рассасывания, содержащие в своем составе рекомбинантные или природные человеческие интерефероны и индукторы интерферонов из ряда: ридостин, ларифан, полудан, циклоферон, амиксин (тилорон), неовир, кагоцел в количестве от 1/5 до 1/20 его разовой терапевтической дозы (патент RU 2277932, А61К 38/21, 2006.06.20).

Для циклоферона это может быть от 0,0075 до 0,03 г при терапевтической дозе 0,15 г. Надлингвальное действие предлагаемых таблеток обеспечивает полноценное распределение в различных участках слизистой полости рта как низкой, так и высокой дозы активных веществ, обеспечивая их быстрое всасывание в кровь через слизистую рта. При этом совместное применение рекомбинантных человеческих генно-инженерных интерферонов и индуктора интерферона в одной композиции обеспечивает эффект супериндукции (прайминга).

Недостатки известного решения следующие. Применение таблеток для рассасывания не всегда возможно, например, при нарушении процессов всасывания, при бессознательном состоянии пациента, тошноте, рвоте (например, при мигрени или после приема цитостатиков или облучении) и др. Известная композиция имеет ограниченное действие из-за участия в иммунном ответе только тех звеньев иммунной системы, которые отвечают на воздействие индукторов интерферона, в том числе, рекомбинантных или природных интерферонов. Применение в данной композиции рекомбинантных или природных интерферонов могут вызвать аллергические и пирогенные реакции у пациента.

Известны вагинальные суппозитории, содержащие в своем составе рекомбинантные или природные интерфероны и индуктор интерферона из ряда: полудан, амиксин, циклоферон, неовир, ридостин, ларифан, а также следующие препараты из ряда: дибазол, папаверин, кофеин, дипиридамол, у которых показано наличие интерферон-индуцирующей и противовирусной активности (патент RU 2147873, А61К 0/02, 2000.04.27). В качестве рекомбинантного интерферона в известном решении выбран реаферон-рекомбинантный интерферон альфа-2а.

В данном патенте показано, что применение рекомбинантного интерферона в одной композиции с индуктором интерферона - полуданом дает синергический эффект - эффект супериндукции (прайминга) эндогенных интерферонов, в том числе, эндогенного β-интерферона, который обладает более выраженным локальным противовирусным действием.

Таким образом, местное профилактическое применение индуктора интерферона в сочетании с рекомбинантными или природными интерферонами в виде вагинальных суппозиториев создает локальный неспецифический интерфероновый барьер, препятствующий репликации различных вирусов. Причем использование вагинальных суппозиториев не исключает и системного воздействия смеси индуцированных интерферонов и цитокинов, что создает дополнительное преимущество их противовирусного и иммуномодулирующего воздействия на организм в целом.

Недостатками данного решения является следующее. Вагинальные суппозитории предназначены для лечения женщин, что ограничивает область их применения. Резорбтивное действие данного препарата меньше в сравнении с инъекционным или ректальным применением из-за места его применения, а также липофильной основы, плохо проводящей активные вещества через слизистую оболочку в системный кровоток.

Кроме того, данная композиция имеет ограниченное действие из-за участия в иммунном ответе только тех звеньев иммунной системы, которые отвечают на воздействие индукторов интерферона, в том числе, рекомбинантных или природных интерферонов. Применение в данной композиции рекомбинантных или природных интерферонов могут вызвать аллергические и пирогенные реакции у пациента.

Известен низкомолекулярный индуктор эндогенного интерферона - меглумина акридонацетат (торговое название - циклоферон) (патент RU2036198, С07Н 5/06, 1995.05.27). Меглумина акридонацетат получают смешиванием акридонуксусной кислоты с N-метилглюкамином. По химическому строению акридонуксусная кислота представляет собой плоскую трициклическую гетероароматическую систему с N-карбоксиметильным заместителем.

В данном соединении одновременно сочетаются высокая липофильность, обусловленная плоским гетероароматическим кольцом, и гидрофильность за счет кольцевой кетогруппы и бокового остатка уксусной кислоты у атома азота. Такое химическое строение акридонуксусной кислоты обеспечивает наличие у нее высокой биологической активности, обусловленной как легким проникновением в органы и ткани организма, так и возможным влиянием на рецепторный аппарат клетки и влиянием на метаболические реакции в организме.

Введение акридонуксусной кислоты в дозах 100-800 мг/кг приводит к образованию высоких титров интерферона с активностью до 400000 МЕ/мл с максимумом индукции через 2-3 часа после введения, которые определяются в течение 24 часов после введения в большинстве органов и тканей.

N-метилглюкамин - соединение, используемое для солюбилизации и стабилизации различных биологических соединений, производное линейного полиспирта (Д-сорбита). Это химически стабильное гигроскопическое кристаллическое вещество, хорошо растворимое в воде и большинстве органических растворителей. В ряде случаев N-метилглюкамин усиливает терапевтический эффект лекарственных средств, например, болеутоляющих, успокаивающих, снотворных препаратов и мышечных релаксантов, оказывает антиагрегатное действие, обусловленное нормализацией кальциевого обмена в тромбоцитах. Он также селективно влияет на калий/натриевый насос и высвобождение внутриклеточного кальция (Акридонуксусная кислота - активный компонент препаратов с N-метилглюкамином, www.ama.dp.ua/Info/Lidraru/CvcloSrPed/p2.asp).

Основными клетками-мишенями циклоферона являются Т- и В-лимфоциты. Он стимулирует продукцию α-, β-, и γ-интерферонов (до 60-80 ЕД/мл и выше) лейкоцитами, макрофагами, эпителиальными клетками, а также тканями селезенки, печени, легких, мозга, проникает в цитоплазму и ядерные структуры, активирует синтез «раннего» эндогенного α-интерферона, активирует стволовые клетки костного мозга, стимулирует образование гранулоцитов. (Инструкция по применению 12,5% раствора циклоферона.www.regmed.ru/InstrShow2.asp?InstrLinkNx=a86ba80ba84 ba86b).

Циклоферон обладает иммуномодулирующим, противовоспалительным, противовирусным, противоопухолевым и антипролиферативным действием. Возможный механизм антивирусного действия циклоферона объясняют интенсивной индукцией дефект-интерферирующих частиц (ДИ-частиц) дополнительно к ИФН-индуцирующему (ИФН-интерферон), цитокин-регулирующему, противовирусному действию препарата.

Противовирусное, противоопухолевое и антипролиферативное действие циклоферона связано не только с эффектами индуцируемых под его действием эндогенных интерферонов, но и с дозазависимым специфическим ингибированием ключевого внутриклеточного фермента цикло-АМФ-фосфодиэстеразы, что приводит к снижению содержания в клетке универсального мессенжера цикло - АМФ и, соответственно, повышает чувствительность клеток к антигенному и митогенному действию.

Помимо эффектов, связанных с индукцией интерферона, возможно «непосредственное» действие циклоферона, опосредованное через ингибирование функций ключевых ферментов дыхательной цепи митохондрий клетки - убихинонов либо ингибирование связывания АТФ с митохондриальным АДФ/АТФ-зависимым транспортным белком, путем специфического ковалентного присоединения акридонуксусной кислоты по пептидной связи лизин-цистеин (циклоферон - как индуктор метаболического действия).

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), например, такие как индометацин, капрофен - индуцируют высокий уровень интерферона под действием циклоферона. («Сравнительная профилактическая и фармакоэкономическая эффективность противовирусных препаратов при острых респираторных заболеваниях», под ред. М.Г. Романцева и др. www.ama.dp.ua/Info/Library/CycloSrFarmEffect/ Cyclo.pdf).

При однократном подкожном введении 200 мг/кг циклоферона мышам в 1-й час титры интерферона составляли 80 МЕ/мл, 2-й час - 160000 МЕ/мл; 4-й час - 640800 МЕ/мл; 18-й час - 640 МЕ/мл; 24-й час - 320 МЕ/мл; 48-й час - 10 МЕ/мл. Циклоферон активен по отношению к спелноцитам, лимфоцитам периферической крови, В-лимфоцитам мышей. В лимфоцитарной культуре периферической крови человека титры интерферона через 24 часа составляют 1280 Ед/мл; через 48 часов - 40 Ед/мл; через 72 часа - 80 Ед/мл; через 96 часов - менее 10 Ед/мл (Патент RU 2036198, С07Н 5/06, 1995.05.27).

Циклоферон активирует Т-лимфоциты и естественные киллерные клетки, нормализует баланс между субпопуляциями Т-хелперов и Т-супрессоров, стимулирует фагоцитоз и экспрессию антигенов. Преодолевает гематоэнцефалический барьер. Длительное применение циклоферона в дозах менее 10^-2 мг на 1 мл (до 10^-29 мг на 1 мл) в виде раствора повышает чувствительность опухолевых клеток почти в 2 раза к влиянию естественных киллеров, не оказывая отрицательного влияния на организм (патент RU 2281097, А61К 31/4375, 2006.08.10). Иммуномодулирующий эффект циклоферона выражается в коррекции иммунного статуса организма при иммунодефицитных состояниях различного генеза. Препарат имеет низкую токсичность. У него отсутствуют мутагенные, тератогенные, эмбриотоксические и канцерогенные эффекты.

Циклоферон совместим со всеми лекарственными средствами, в том числе, антибиотиками, витаминами, химиопрепаратами, иммуномодуляторами, интерферонами (Описание препарата www.regmed.ru/Instr Show2.asp?InstrLinkNx=a72ba78ba75ba74b).

Циклоферон выпускается в виде таблеток, содержащих в одной таблетке 0,15 г акридонуксусной кислоты и 0,146 г N-метилглюкамина (Описание препарата, www.regmed.ru/ InstrShow2. asp?InstrLinkNx=a83ba87ba88ba75b).

Он применяется также в виде 12,5% водного раствора для внутримышечного и внутривенного введения (Описание препарата, www. biomedservis.ru/preparat/pr_cycloferon_liniment.htm), содержащего 0,125 г акридонуксусной кислоты и 0,0963 г N-метилглюкамина в 1 мл раствора.

Пероральное применение циклоферона в виде таблеток не всегда возможно при нарушении проходимости пищевода, некоторых заболеваниях желудочно-кишечного тракта, печени, нарушении процессов глотания, всасывания, при бессознательном состоянии пациента, плохой переносимости таблетированных форм препаратов, тошноте, рвоте (например, при мигрени или после приема цитостатиков или облучении).

Инъекционная форма циклоферона вызывает неприятные болевые ощущения в месте введения препарата.

Наиболее близким к предлагаемому решению является жидкая мазь в виде 5% линимента циклоферона, содержащая 0,05 г акридоновой кислоты, 0,0385 г N-метилглюкамина в 1 г мази, а также содержащая дополнительно целевую добавку в виде 0,1% антисептика катапола и 1,2-пропиленгликоля в качестве основы до 100% (ЦИКЛОФЕРОН® http://www.e-apteka.ru/doc/Vidal_docs/dmg_info_24196.asp).

Установлено высокое антибактериальное и антихламидийное действие препарата в виде линимента за счет активации системы иммунитета, а также противовоспалительное и антипролиферативное действие препарата. Иммуномодулирующий эффект циклоферона в виде линимента выражается в коррекции местного иммунитета при иммунодефицитных состояниях различного происхождения и аутоиммунных заболеваний. Основными клетками-продуцентами интерферона после введения препарата в виде линимента являются лимфоидные элементы слизистой оболочки: макрофаги. Т- и В-лимфоциты, а также эпителиальные клетки (bttp://www.biomedservice.ru/preparat/pr_cycloferon_liniment.htm).

Недостатком препарата циклоферона в виде жидкой мази является ее плохая фиксация на поверхности раны в случае наружного применения. Еще одним недостатком данного препарата является то, что иммунный ответ на действие циклоферона наблюдается не более чем у 40% пациентов (www.mtu-net.ru/doctor99/5nklassifikl polioxidoniy2905.htm). Кроме того, данный препарат имеет ограниченное действие из-за участия в иммунном ответе только тех звеньев иммунной системы, которые отвечают на воздействие циклоферона.

Задачей предлагаемого изобретения является создание фармацевтической композиции с циклофероном, обладающей иммуномодулирующим, противовирусным и антибактериальным действием, местного (локального) и наружного применения для лечения гнойно-деструктивных поражений слизистой и кожи, а также общесистемных заболеваний при иммунодефицитных состояниях.

Технические результаты, которые могут быть получены при использовании предлагаемого изобретения: расширение области применения фармацевтической композиции, содержащей циклоферон, повышение эффективности действия препаратов на основе предлагаемой фармацевтической композиции, удобство применения, усиление мотивации больного к лечению.

Для решения поставленной задачи в настоящем изобретении предлагается фармацевтическая композиция местного (локального) и наружного применения для лечения гнойно-деструктивных поражений слизистой и кожи, а также общесистемных заболеваний при иммунодефицитных состояниях, содержащая циклоферон и основу, которая представляет собой консистентно-образующее вещество или смесь таких веществ, при этом фармацевтическая композиция выполнена в виде суспензии, эмульсии, крема, геля, не жидкой мази, или в виде суппозиториев или капсул для ректального или вагинального применения при следующем соотношении компонентов (мас.%):

циклоферон 0,00001-25,0 основа остальное,

причем основа может быть гидрофильной, липофильной или дифильной.

Предлагаемая композиция обладает иммуномодулирующим, противовирусным и антибактериальным действием и не содержит целевых добавок.

Кроме того, для решения поставленной задачи предлагается фармацевтическая композиция местного (локального) и наружного применения для лечения гнойно-деструктивных поражений слизистой и кожи, а также общесистемных заболеваний при иммунодефицитных состояниях, содержащая циклоферон, целевая добавку и основу, при этом целевой добавкой является, по крайней мере, одно вещество, выбранное из ряда: иммуномодулятор, вещество, обладающее антибактериальной активностью в отношении грамположительных и/или грамотрицательных бактерий, антимикотик, стимулятор репаративных процессов, анестетик, антиоксидант, биогенные элементы, анальгетик, витамин, консервант, стабилизатор, неионогенный детергент, солюбилизатор, или их физиологически приемлемые смеси при следующем соотношении компонентов (мас.%):

циклоферон 0,00001-25,00; вещество, обладающее антибактериальной активностью в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий 0,01-25,00 антимикотик 0,50-3,00 анестетик 0,50-4,00 стимулятор репаративных процессов 0,50-4,00 антиоксидант 0,001-1,00 биогенный элемент 0,000001-5,50 иммуномодулятор 0,000005-25,00 анальгетик 0,10-30,00 витамины 0,30-5,00 консервант 0,05-5,00 стабилизатор 0,001-2,00 неионогенный детергент 0,001-0,10 солюбилизатор 0,001-2,00 основа остальное

Эта фармацевтическая композиция обладает иммуномодулирующим, противовирусным и антибактериальным действием.

В качестве иммуномодулятора композиция содержит вещества, выбранные из ряда: тилорон, трекрезан, полиоксидоний, глутоксим, галавит, имунофан, рекомбинантные α, β-, и γ-интерфероны или их природные аналоги, рекомбинантный интерлейкин-1b, рекомбинантный интерлейкин-2, миелопид, лизоцим.

Анальгетики выбирают из ряда: диклофенак, индометацин, трамадол.

В качестве витамина в составе композиции используют витамин, усиливающий активность индуцированного интерферона: аскорбиновую кислоту или токоферола ацетат, или их смесь.

В качестве консерванта она содержит вещества, выбранные из ряда: нипагин, нипазол, или их смесь. При этом предпочтительно соотношение компонентов в смеси - 1:3.

В качестве вещества, обладающего антибактериальной активностью в отношении грамположительных и/или грамотрицательных бактерий, предлагаемая фармацевтическая композиция содержит вещества, выбранные из группы: антибиотик, лизоамидаза, трилон Б, мираместин, причем в качестве антибиотика она содержит вещества, выбранные из группы: гентамицина сульфат, натриевая соль фузидиевой кислоты, эритромицин.

В качестве антимикотика предлагаемая фармацевтическая композиция содержит клотримазол или циклопироксоламин.

В качестве анестетика она содержит вещества, выбранные из группы: тримекаин, пиромекаин, лидокаин, анестезин (бензокаин), дибукаин.

В качестве стимулятора репаративных процессов предлагаемая фармацевтическая композиция содержит вещества, выбранные из группы: метилурацил, ацемин, этаден, пантотенат кальция, солкосерил, катапол, или их смесь.

В качестве антиоксиданта она содержит янтарную кислоту или ее соли, или трилон Б, или эмоксипин.

В качестве биогенного элемента предлагаемая фармацевтическая композиция содержит цинк или марганец в виде физиологически приемлемых соединений или их физиологически приемлемую смесь.

В качестве неионогенного детергента предлагаемая фармацевтическая композиция содержит твин-80 или твин-20.

В качестве стабилизатора предлагаемая фармацевтическая композиции содержит вещества, выбранные из группы: этоний, окисленный глутатион, лимонная кислота, D-маннит.

В качестве солюбилизатора в предлагаемой фармацевтической композиции используются твин-80 или додецилсульфат натрия.

Основа лекарственных форм композиции может быть гидрофильной, липофильной или дифильной.

Композиция может быть выполнена в виде суппозиториев или капсул для ректального и вагинального применения.

При этом суппозиторий может быть выполнен двухслойным в виде стержня, окруженного оболочкой, а циклоферон содержится или в стержне или в оболочке в зависимости от используемых целевых добавок.

Стержень и оболочка суппозитория содержат гидрофильную основу или липофильную основу.

Стержень суппозитория содержит гидрофильную основу, а оболочка - липофильную основу.

Стержень суппозитория содержит липофильную основу, а оболочка -гидрофильную основу.

В случае, когда стержень и оболочка содержат липофильные основы, температура плавления оболочки суппозитория находится в диапазоне от +31°С до +36°С, а температура плавления стержня - в диапазоне от +36°С до +40°С.

Предлагаемая фармацевтическая композиция может быть изготовлена в виде мягкой лекарственной формы: мазь, крем, гель.

Предлагаемая фармацевтическая композиция может быть изготовлена в виде жидкой лекарственной формы: раствор для наружного и местного применения, суспензия, эмульсия, линимент.

Циклоферон в предлагаемой фармацевтической композиции является индуктором интерферонов. Он активирует Т-лимфоциты и естественные киллерные клетки, нормализует баланс между субпопуляциями Т-хелперов и Т-супрессоров, стимулирует фагоцитоз и экспрессию антигенов, преодолевает гематоэнцефалический барьер. Иммуномодулирующий эффект циклоферона выражается в коррекции иммунного статуса организма при иммунодефицитных состояниях различного генеза.

Известен один из индукторов эндогенного интерферона - тилорон (www.amixin.ru), торговое название препарата «Амиксин» или «Лавомакс» (Инструкция на препарат, http://www.regmed.ru/InstrShow2.asp?InstrLinkNx=a41ba48ba44ba43b).

Тилорон является низкомолекулярным синтетическим индуктором интерферона, стимулирующим образование в организме α-, β- и γ-интерферонов. Основными продуцентами интерферона в ответ на пероральное введение тилорона являются клетки эпителия кишечника, гепатоциты, Т-лимфоциты, нейтрофилы и гранулоциты. Он также стимулирует гуморальный иммунный ответ, увеличивая продукцию иммуноглобулинов IgM и IgG, стимулирует активацию макрофагов. После перорального приема внутрь максимум продукции интерферонов определяется в последовательности кишечник - печень - кровь через 4-24 часа.

Тилорон в лейкоцитах человека индуцирует синтез интерферона, уровень которого составляет 250 Ед/мл (в отсутствие стимуляции синтеза эта величина составляет 4 Ед/мл), стимулирует стволовые клетки костного мозга, в зависимости от дозы усиливает антителообразование, уменьшает степень иммунодепрессии, восстанавливает соотношение Т-супрессоров и Т-хелперов. Механизм его противовирусного действия связан с ингибированием трансляции вирус-специфических белков в инфицированных клетках, в результате чего подавляется репродукция вирусов. Он эффективен в отношении возбудителей вирусного гепатита, герпесвирусов, в том числе, цитомегаловирусов. (Инструкция на препарат.http://www.regmed.rulnstr Show2.asp?InstrLinkNx=a41 ba48ba44ba43b).

В отличие от циклоферона тилорон активен в отношении Т-лимфоцитов и менее активен в отношении В-лимфоцитов и лимфоцитов периферической крови (Патент RU 2036198, С07Н 5/06, 1995.05.27, см. Таблицу).

При совместном применении циклоферона и тилорона в одной композиции тилорон компенсирует низкий уровень интерферонов, вырабатываемых Т-лимфоцитами под действием циклоферона, и усиливает выработку интерферонов В-лимфоцитами и лимфоцитами периферической крови.

Важной особенностью тилорона является длительная циркуляция (до 8 недель) терапевтической концентрации интерферона после курсового приема препарата (Реферат «Современные иммуномодуляторы» стр.16, http:kropka.ru/refs/50/37886/l.html). После однократного введения тилорона интерферон определяется в сыворотке в течение 48-72 часов, в связи с чем тилорон относят к индукторам «позднего» интерферона. В культуре лимфоцитов периферической крови человека тилорон активирует синтез α- и β-интерферонов в соотношении 3:1.

Тилорон также индуцирует синтез γ- интерферона Т-лимфоцитами и NK-клетками. При приеме одной таблетки 0,125 г один раз в неделю через сутки после первого приема уровень интерферона в крови возрастает более чем в три раза, а через три недели - примерно в 10 раз. (Т.О.Филиппова, Н.Я.Головенко. «ТИЛОРОН: ПРОФИЛЬ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ I. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА http://magazine.odmu.od.ua/antropo/ 2006/l/18.pdf).

Тилорон - не только эффективное противовирусное средство, но и средство, повышающее резистентность организма к инфекциям, вызываемым бактериями, грибами и простейшими. Он обладает активирующим влиянием на макрофаги. При этом повышается не только поглотительная способность фагоцитов, но и выработка этими клетками активных форм кислорода, оказывающих бактерицидное действие. Тилорон оказывает стимулирующий эффект на фагоцитарную и бактерицидную функции макрофагов, одновременно снижая интенсивность реакции перекисного окисления липидов. Он активирует натуральные киллеры, которые играют ведущую роль в противоопухолевой защите организма. Тилорон оказывает избирательное воздействие на гуморальный и клеточный иммунный ответ.

Тилорон как иммуномодулятор обладает противоопухолевым действием в отношении вирусиндуцированных опухолей. В комбинации с противоопухолевыми препаратами он способствует более значительному торможению роста новообразований, снижает частоту и степень метастазирования, иногда полностью предотвращая его. В больших дозах тилорон непосредственно подавляет рост опухоли.

Тилорон в сочетании с цитостатиками позволяет снизить их дозировки вдвое без изменения количественных характеристик противоопухолевого эффекта. Он также уменьшает выраженность побочных эффектов лучевой терапии, а при введении больным перед оперативным вмешательством, обеспечивает более быстрое заживление ран, предотвращает метастазирование и развитие инфекции. Тилорон имеет противовоспалительную активность, позволяющую эффективно использовать его при лечении таких заболеваний, как рассеянный склероз, ревматоидный артрит, силикоз. Он ингибирует агрегацию тромбоцитов, при этом по величине эффекта не уступает аспирину, а по длительности - превосходит его.

При местном нанесении на поврежденную герпесом кожу и глаза тилорон обеспечивает прямую инактивацию вируса герпеса. Тилорон обладает антипиретической активностью, которая связана с ингибированием синтеза простагландинов в головном мозге (Т.О. Филиппова, Н.Я. Головенко. «ТИЛОРОН: ПРОФИЛЬ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ I. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА http://magazine.odmu.od.ua/antropo/ 2006/1/18.pdf).

Тилорон в ряде случаев может быть использован в качестве антидота (Т.О.Филиппова, Н.Я.Головенко. «ТИЛОРОН: ПРОФИЛЬ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ II. ФАРМАКОКИНЕТИКА, ТОКСИЧНОСТЬ, МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ http://magazine.odmu.od.ua/antropo/2006/2/36. pdf).

Тилорон хорошо совместим с антибиотиками и средствами традиционного лечения вирусных болезней (www.amixin.com.ua). Он легко растворим в воде (около 10% при 20°С) и в 95% этиловом спирте (около 3,3% при 20°С). Это делает его перспективным для использования в препаратах для местного и наружного применения.

При совместном применении тилорона и циклоферона в одной фармацевтической композиции выработка «раннего» лейкоцитарного α-интерферона начинается в течение 1-го часа после приема препарата за счет наличия циклоферона в предлагаемой композиции, то есть снижется латентный период действия предлагаемой фармацевтической композиции. Кроме того, применение тилорона и циклоферона в одной фармацевтической композиции усиливает иммунный ответ за счет их совместного воздействия на иммунную систему организма в разные периоды времени воздействия и на разные иммунокомпетентные клетки.

Трекрезан (триэтаноламмониевая соль 2-метилфеноксиуксусной кислоты) является иммуностимулятором и адаптогеном, представляет собой кристаллическое вещество, хорошо растворимое в воде, с температурой плавления 80-81°С. Данный препарат, являющийся иммуномодулятором (индуктором интерферона), при применении в виде таблеток в комплексной терапии сокращает период реанимации при лечении больных с гнойно-некротическими ранами, подавляет развитие герпеса, повышая иммунный статус организма (М.Г.Воронков, М.М.Расулов «Трекрезан - родоначальник нового класса адаптогенов и иммуномодуляторов (обзор)». Химико-фармацевтический журнал. Том 41, №1, 2007 г., стр.3-7).

Трекрезан относится к высокоэффективным стрессопротекторным средствам. Он обладает выраженной антиоксидантной защитой, способностью ускорять репарацию поврежденных тканей (печень, миокард, мышцы), защищает внутренние органы от повреждающего действия токсинов, СВЧ-облучения, инфекционного фактора. Применяется как средство повышения физической и умственной работоспособности и предупреждения переутомления.

Трекрезан обладает интерферогенной активностью. В первые часы после введения трекрезана вырабатывается α-интерферон, который в дальнейшем через сутки замещается γ-интерфероном. Титры интерферона в сыворотке после однократного введения препарата через 6 часов - α-тип (54,2±14,1) Ед/мл, γ-тип (14,4±8,1) Ед/мл; через 24 часа - α-тип (8,2±3,8) Ед/мл, γ-тип (43,2±8,2) Ед/мл (П.Д.Шабанов и др. «Иммуномодулятор Трекрезан: профиль общей и иммунотропной активности», http://www.nitek-group.ru/ru/innovations/trecrezane/profile.htm).

Трекрезан не модулирует выработку β-интерферона, что снижает его иммуномодулирующее действие в сравнении с циклофероном. Препарат выпускается в виде таблеток по 0,1 г и 0,2 г.

При совместном введении циклоферона и трекрезана в одной фармацевтической композиции усиливается иммунный ответ за счет их совместного воздействия на иммунную систему организма.

Совместное применение циклоферона и трекрезана в одной фармацевтической композиции не только повышает ее иммуномодулирующую активность за счет усиления индукции α- и γ-интерферонов, но и придает ей адаптогенные, стрессопротекторные свойства, способность ускорять репарацию поврежденных тканей, присущие трекрезану, а также усиливает антиоксидантную защиту организма.

В предлагаемой фармацевтической композиции могут использоваться рекомбинантные α-, β-, и γ-интерфероны или их природные аналоги, с активностью от 5 до 30000000 ME в препарате (свечи, мази, растворы для инсталляций).

Использование рекомбинантных или природных интерферонов имеет несколько недостатков:

- ограниченная клиническая эффективность;

- потенциальная пирогенность и аллергенность;

- опасность возникновения аутоиммунных процессов;

- многократность введения суточной дозы.

(http://med.rehaexpo.ru/2005/participants/direct/production_4073.stm)/

При использовании рекомбинантных или природных интерферонов совместно с циклофероном в одной фармацевтической композиции устраняет часть вышеуказанных недостатков. Ограниченная клиническая эффективность рекомбинантных или природных интерферонов в предлагаемой фармацевтической композиции снижается за счет широкого спектра клинической эффективности циклоферона и других целевых добавок, входящих в состав предлагаемой фармацевтической композиции.

Отпадает необходимость многократного введения доз рекомбинантных или природных интерферонов в течение суток, так как при однократном введении препарата на основе предлагаемой фармацевтической композиции, содержащей рекомбинантные или природные интерфероны и циклоферон, рекомбинатные или природные интерфероны за короткий промежуток времени после введения запускают каскад цитокиновых реакций вместо эндогенных интерферонов, обеспечивая при этом дополнительную стимуляцию индукции интерферонов циклофероном (синергический эффект супериндукции), обладающим длительным иммуномодулирующим действием.

Частично может быть устранена опасность возникновения аутоиммунных процессов и аллергенность рекомбинантных или природных интерферонов при их применении совместно с циклофероном в одной фармацевтической композиции за счет способности циклоферона к восстановлению соотношения Т-хелперов и Т-супрессоров, модулированию эндогенного γ-интерферона, который снижает продукцию антител IgE (www.ld.ru/catalog/rts/immunology/x-mg51222.html), отвечающих за аллергические реакции.

Совместное применение циклоферона и рекомбинантных человеческих интерферонов или их природных аналогов в одной фармацевтической композиции усиливает иммунный ответ за счет их совместного воздействия на иммунную систему организма в разные периоды времени воздействия, а также снижает латентный период действия препаратов из предлагаемой фармацевтической композиции.

Известно, что репрессоры (белки, осуществляющие контрольные механизмы продукции интерферонов) обладают специфичностью по отношению к индуктору интерферонов. То есть определенным репрессорам соответствуют определенные индукторы (проф. Ф.И. Ершов и др. «Методические указания по изучению специфической активности индукторов интерферонов», http://www.gamaleya.ru/content/institute/ embedding council/index.htm).

Таким образом, при совместном применении разных индукторов интерферонов в одной фармацевтической композиции они воздействуют на разные репрессоры, увеличивая тем самым продукцию эндогенных интерферонов, что повышает эффективность предлагаемой фармацевтической композиции. В случае если вводимые в одной композиции индукторы имеют разные латентные периоды действия, то общий латентный период действия композиции будет уменьшаться, что также усиливает эффективность предлагаемой фармацевтической композиции.

Циркуляция интерферонов в организме животных и человека в ответ на введение одного индуктора интерферона ограничена, как правило, 2-мя сутками. Это ограничение связано с тем, что интерфероны, образовавшиеся в организме животных и человека в ответ на введение индуктора интерферона, быстро выводятся из кровотока. Кроме того, вслед за индукцией интерферонов, параллельно с продукцией, происходит быстрое включение контрольных механизмов синтеза интерферонов, которое влечет за собой период рефрактерности (неспособности синтеза интерферонов в ответ на повторную индукцию тем же препаратом).

Эта фаза наступает после достижения максимума продукции интерферонов (фаза гиперактивности) под действием одного индуктора интерферона. Рефрактерность является одним из ограничений применения какого-то одного конкретного индуктора интерферона, поскольку повторное введение индуктора в организм, находящийся в состоянии гиперактивности, нецелесообразно. Длительность фазы рефрактерности зависит как от клеток, так и от использованного индуктора и места его введения в организм. Применение двух или более разных индукторов интерферона в одной фармацевтической композиции позволяет преодолеть состояние рефрактерности.

Одновременное введение в одной композиции двух или нескольких индукторов интерферонов с разным временем начала индукции («ранние» и «поздние»), разными рефракторными фазами каждого из них, а также воздействующих на разные клетки-мишени, позволяет получать высокие концентрации интерферонов, циркулирующих в кровотоке в течение длительного времени. Это повышает эффективность действия препаратов, изготовленных из предлагаемой фармацевтической композиции.

При наличии в составе композиции двух или нескольких индукторов интерферонов с разными латентными периодами действия, воздействующих на разные рецепторы иммунокомпетентных клеток или активирующих разные иммунокомпетентные клетки, индуктор интерферона, имеющий наиболее короткий латентный период действия, индуцирует синтез нативных интерферонов, которые аналогично действию рекомбинантных интерферонов запускают цепь цитокиновых реакций, приводящих к дополнительной стимуляции синтеза нативных интерферонов другим индуктором интерферона (синергический эффект супериндукции), имеющим больший латентный период.

Таким образом, под действием одного индуктора интерферона в составе предлагаемой фармацевтической композиции, воздействующего преимущественно на рецепторы одних иммунокомпетентных клеток, происходит дополнительная стимуляция продукции эндогенных интерферонов другим индуктором интерферона, имеющим более длительный латентный период и воздействующим преимущественно на рецепторы других иммунокомпетентных клеток. Это также повышает эффективность предлагаемой фармацевтической композиции.

В предлагаемой композиции совместно с циклофероном, кроме вышеуказанных модуляторов интерферонов, могут использоваться ридостин, ларифан, кагоцел, мегасин, ларифан, саврац, рогасин, полигуацил, амплиген и др.

Полиоксидоний (сополимер N-окси 1,4-этиленпиперазина и (N-карбоксиэтил)-1,4-этиленпиперазина бромида) - иммуномодулятор с молекулярной массой от 60000 до 100000 значительно повышает иммунную резистентность организма в отношении различных инфекций, оказывает неспецифическое защитное действие против широкого спектра патогенов. Он активирует миграцию подвижных макрофагов тканей, их способность фагоцитировать и переваривать патогенные бактерии, повышает эффективность кооперативного взаимодействия Т- и В-лимфоцитов в реакциях антителообразования в ответ на чужеродные антигены, активируя иммунные реакции. Введение полиоксидония приводит к активации синтеза антител класса IgG и IgM, защищающих от инфекций, но не антител класса IgE, отвечающих за аллергические реакции. При пероральном применении полиоксидоний активирует лимфоидные В-клетки, находящиеся в кишечнике и продуцирующие антитела класса IgA. Следствием этого является повышение устойчивости ЖКТ и дыхательного тракта к инфекционным агентам (Полиоксидоний. www.mtu-net.ru/doctor99/5nklassifik 1 polioxidoniy 2905.htm).

Полиоксидоний - это водорастворимый полимер, имеющий в своей полимерной цепи большое количество слабозаряженных N-оксидных групп, которые обеспечивают высокую адсорбционную способность полимера. Каждая молекула полиоксидония способна образовывать комплекс со множеством малых молекул и, в частности, с молекулами токсинов. Это обеспечивает его выраженную детоксикационную активность. Он повышает устойчивость мембран клеток к цитотоксическому действию лекарственных препаратов и химических веществ, снижая их токсичность. Антитоксический потенциал полиоксидония очень велик, он в сотни раз выше антитоксических свойств гемодеза. Полиоксидоний имеет высокую биодоступность (89%), достигая максимальной концентрации в крови при внутримышечном введении через 40 минут, быстро распределяется по всем органам и тканям. Период полураспределения в организме (быстрая фаза) - около 25 минут, период полувыведения (медленная фаза) - 36,2 часа при внутримышечном и 25,4 часа при внутривенном введении.

Для суппозиториев биодоступность - 70%, максимальная концентрация в крови достигается через 1 час после введения, период полураспределения (быстрая фаза) - около 30 минут, период полувыведения (медленная фаза) - 36,2 часа. В организме препарат подвергается биодеструкции и выводится преимущественно через почки. Полиоксидоний сочетается со всеми антибиотиками, противовирусными и противогрибковыми средствами, с интерферонами и их индукторами, нестероидными противовоспалительными, антигистаминными спазмолитическими средствами, витаминами, бета-блокаторами, цитостатиками. Его применение в комплексной терапии позволяет повысить эффективность и сократить продолжительность лечения, значительно уменьшить использование антибиотиков, бронхоспазмолитиков, глюкокортикоидов, удлинить срок ремиссии.

Полиоксидоний можно вводить в организм различными путями, в том числе не инъекционными способами для фокусирования в области патологического процесса. Это позволяет активировать местный иммунитет, то есть отделы иммунной системы, ближайшие к больному органу или ткани. Полиоксидоний отличается от других иммуномодуляторов. Так, пептидные препараты - тимоген, тактивин, тималин и другие - имеют низкую эффективность, поскольку это очень небольшие молекулы, состоящие всего из нескольких аминокислотных остатков. В организме человека они быстро разрушаются, время их жизни исчисляется минутами. На индукторы интерферона (циклоферон, неовир, ридостин) отвечают только 30-40% людей.

Время жизни полиоксидония в организме человека несколько суток. Это определяет высокую эффективность полиоксидония, а также его пролонгированный эффект. В отличие от бактериальных иммуномодуляторов и цитокинов, полиоксидоний не вызывает побочных или токсических эффектов. Препарат применяется при хронических рецидивирующих воспалительных заболеваниях любой этиологии, ревматоидном артрите, острых и хронических вирусных и бактериальных инфекциях, различных формах туберкулеза, острых и хронических аллергических заболеваниях, в процессе и после химио- и лучевой терапии опухолей, для снижения нефро- и гепатотоксического действия лекарственных препаратов, для активации регенераторных процессов, для коррекции вторичных иммунодефицитов, возникающих вследствие старения, для реабилитации часто и длительно болеющих лиц. Препарат выпускается в виде таблеток 0,012 г, раствора для инъекций 3-4% и 6-8%, а также суппозиториев массой 1,3 г, содержащих 0,006 г и 0,012 г полиоксидония. Ректально применяется один раз в сутки первые три дня ежедневно, а затем с интервалом 48 часов. Курс - 10 суппозиториев (http://polioxidonii.lek-va.ru/).

Полиоксидоний не является прямым модулятором эндогенных интерферонов, специфичных для данного организма.

Совместное применение циклоферона и полиоксидония в одной фармацевтической композиции усиливает гуморальный иммунный ответ за счет более раннего синтеза антител класса IgG и IgM с момента введения препарата на основе предлагаемой фармацевтической композиции (для полиоксидония терапевтически значимый синтез антител начинается через 25-30 мин после введения), увеличения экспрессии антител, усиления фагоцитарной активности, за счет разных механизмов действия.

Полиоксидоний в предлагаемой фармацевтической композиции активирует миграцию подвижных макрофагов тканей, их способность фагоцитировать и переваривать патогенные бактерии, повышает эффективность кооперативного взаимодействия Т- и В-лимфоцитов в реакциях антителообразования в ответ на чужеродные антигены, активируя иммунные реакции.

Совместное применение циклоферона и полиоксидония в одной фармацевтической композиции усиливает иммунный ответ за счет разных механизмов воздействия на иммунную систему организма.

Кроме того, совместное применение циклоферона и полиоксидония в одной фармацевтической композиции обеспечивает ее детоксикационную активность за счет адсорбционной способности полиоксидония, что способствует использованию в ней или совместно с ней токсичных антибиотиков и/или цитостатиков.

Галавит (5-амино-1,2,3,4-тетрагидорофталазин-1,4-диона натриевая соль) обладает противовоспалительными и иммуномодулирующими свойствами. Основные действия препарата галавит обусловлены способностью воздействовать на функционально-метаболическую активность макрофагов. При воспалительных заболеваниях препарат обратимо на 6-8 часов ингибирует избыточный синтез фактора некроза опухолей, интерлейкина-1 и других провоспалительных цитокинов, активных форм кислорода гиперактивированными макрофагами, определяющими степень воспалительных реакций, их цикличность, а также выраженность интоксикации.

Нормализация функционального состояния макрофагов приводит к восстановлению антигенпредставляющей и регулирующей функции макрофагов, снижению уровня аутоагрессии, восстановлению функций Т-лимфоцитов. Одновременно препарат стимулирует микробицидную систему нейтрофильных гранулоцитов, усиливая фагоцитоз и повышая неспецифическую резистентность организма к инфекционным заболеваниям (Галавит.http://slovari.yandex.ru/dict/pharma/article/5/5b/ galavit.html). Он применяется в качестве иммуномодулятора в комплексной терапии иммунодефицитных состояний. Препарат изготавливается в виде суппозиториев 0,1 г, порошка для инъекций по 25 мг и 50 мг.

Галавит не является прямым модулятором эндогенных интерферонов, специфичных для данного организма.

Галавит в предлагаемой фармацевтической композиции воздействует на функционально-метаболическую активность макрофагов, ингибирует избыточный синтез провоспалительных цитокинов, активных форм кислорода гиперактивированными макрофагами. Нормализация функционального состояния макрофагов приводит к восстановлению антигенпредставляющей и регулирующей функции макрофагов, снижению уровня аутоагрессии, восстановлению функций Т-лимфоцитов. Одновременно галавит стимулирует микробицидную систему нейтрофильных гранулоцитов, усиливая фагоцитоз и повышая неспецифическую резистентность организма к инфекционным заболеваниям.

Совместное применение циклоферона и галавита в одной фармацевтической композиции усиливает иммунный ответ за счет разных механизмов воздействия на иммунную систему организма. При этом восстановление функции Т-лимфоцитов галавитом стимулирует выработку ими интерферонов под действием циклоферона. Это дает синергический эффект при их совместном применении.

Глутоксим является производным природных серусодержащих олигопептидов из класса тиопоэтинов. Он представляет собой иммуностимулятор с системным цитопротекторным действием, обладает модулирующим действием на внутриклеточные процессы тиолового обмена, играющего важную роль в регуляции генетических и метаболических процессов в клетках и тканях. Механизмом действия глутоксима является регуляция окислительно-восстановительных реакций клеток.

Новый уровень окислительно-восстановительных систем и динамики фосфолирования ключевых белков сигнал-передающих систем и транскрипционных факторов, в первую очередь иммунокомпетентных клеток, определяет иммуномодулирующий и системный цитопротекторный эффект препарата. Он оказывает дифференцированное воздействие на нормальные и трансформированные клетки. В нормальных клетках глутоксим стимулирует процессы пролиферации и дифференцировки, в трансформированных клетках индуцирует процессы апоптоза (генетически программируемую гибель клетки).

Препарат обладает высокой тропностью к клеткам центральных органов иммунологической защиты и лимфоидной ткани, усиливает костно-мозговое кроветворение (эритопоэз, лимфопоэз, гранулоцитопоэз, моноцитопоэз), активирует фагоцитоз, в том числе в условиях иммунодефицитных состояний. Он восстанавливает в периферической крови уровень нейтрофилов, моноциотов, лимфоцитов и функциональную активность макрофагов, инициацию системы цитокинов. Эффекты глутоксима обуславливают целесообразность его применения при заболеваниях, в развитии которых имеют значения гипоксия, цитолиз и нарушения пролиферации и дифференцировки (Е.В. Хомяк «Глутоксим - новый метаболический иммуномодулятор» www.provisor.com.ua/archive/2003/ N22/art 23.htm).

Клинически значимого взаимодействия глутоксима с другими лекарственными средствами не установлено. Препарат выпускается в виде 0,5%, 1% и 3% раствора в 0,1 М растворе ацетатного буфера. Ежедневная доза - 5-40 мг в зависимости от тяжести заболевания. После внутримышечной, внутривенной или подкожной инъекции биодоступность глутоксима превышает 90%. Имеется линейная зависимость между дозой и концентрацией препарата в плазме крови. Максимальная концентрация препарата в плазме при внутривенном введении наблюдается в течение 2-5 минут, при внутримышечном - в течение 7-10 минут. Как естественный продукт пептидной природы глутоксим метаболизируется в органах и тканях организма с элиминацией через почки.

Глутоксим применяется в качестве средства профилактики и лечения вторичных иммунодефицитных состояний, ассоциированных с радиационными, химическими и инфекционными факторами; при опухолях любой локализации как компонент противоопухолевой терапии с целью повышения чувствительности опухолевых клеток к химиотерапии, в том числе, при развитии частичной или полной резистентности и др.

Глутоксим не является прямым модулятором эндогенных интерферонов, специфичных для данного организма.

Совместное применение циклоферона и глутоксима в одной фармацевтической композиции усиливает иммунный ответ за счет разных механизмов воздействия на иммунную систему организма. Глутоксим в предлагаемой фармацевтической композиции обладает модулирующим действием на внутриклеточные процессы тиолового обмена. Механизмом действия глутоксима является регуляция окислительно-восстановительных реакций клеток. Новый уровень окислительно-восстановительных систем и динамики фосфорилирования ключевых белков сигнал - передающих систем и транскрипционных факторов, в первую очередь, иммунокомпетентных клеток определяет иммуномодулирующий и системный цитопротекторный эффект глутоксима. Причем иммуномодулирующее действие глутоксима наступает в течение 10 минут после введения препарата предлагаемой композиции.

Поскольку глутоксим восстанавливает в периферической крови уровень нейтрофилов, моноцитов, лимфоцитов, то есть клеток, вырабатывающих интерфероны под действием циклоферона, а также инициирует систему цитокинов, то их совместное действие дает синергический эффект, так как наряду с пролиферацией этих клеток под действием глутоксима происходит дополнительная выработка интерферонов вновь образованными клетками под действием циклоферона.

Имунофан является гексапептидом (аргинил-альфа-аспартил-лизил-валил-тирозил-аргинин). Его фармакологическое действие основано на достижении коррекции иммунной и окислительно-антиокидантной системы. Он обладает иммунорегулирующим, детоксикационным, гепатопротективным действием и вызывает инактивацию свободно-радикальных и перекисных соединений. Имунофан обладает интерферон-индуцирующим свойством, восстанавливает общее количество лимфоцитов, стимулирует метаболические реакции фагоцитирующих клеток. После курса терапии имунофаном у 70% пациентов в 2-6 раз увеличивается вирусиндуцированная продукция α-интерферона (ранее сниженная) и в 2-4 раза митогенстимулированная продукция γ-интерферона.

Фармакологическое действие препарата имунофана основано на достижении трех основных эффектов: коррекция иммунной системы, восстановление баланса окислительно-антиокислительной реакции организма и ингибирования множественной лекарственной устойчивости, опосредованной белками трансмембранного транспортного насоса клетки. Действие имунофана начинает развиваться в течение 2-3 часов (быстрая фаза) и продолжается до 4 месяцев (средняя и медленная фазы). В течение быстрой фазы (продолжительность - до 2-3 суток) проявляется, прежде всего, детоксикационный эффект - усиливается антиоксидантная защита организма путем стимуляции продукции цероплазмина, лактоферрина, активности каталазы.

Препарат имунофана нормализует перекисное окисление липидов, ингибирует распад фосфолипидов клеточной мембраны и синтез арахидоновой кислоты с последующим снижением уровня холестерина крови и продукции медиаторов воспаления. При токсическом и инфекционном поражении печени препарат предотвращает цитолиз, снижает активность трансаминаз и уровень билирубина в сыворотке крови. В течение средней фазы (начинается через 2-3 суток, продолжительность - до 7-10 суток) происходит усиление реакций фагоцитоза и гибели внутриклеточных бактерий и вирусов. В течение медленной фазы (начинает развиваться на 7-10 сутки, продолжительность - до 4 месяцев) проявляется иммунорегуляторное действие имунофана - восстановление нарушенных показателей клеточного и гуморального иммунитета. В этот период наблюдается нормализация иммунорегуляторного индекса, отмечается увеличение продукции специфических антител. Влияние имунофана на продукцию специфических противовирусных и антибактериальных антител эквивалентно действию некоторых лечебных вакцин. В отличие от последних препарат не оказывает существенного влияния на продукцию реагиновых антител класса IgE и не усиливает реакцию гиперчувствительности немедленного типа. Имунофан стимулирует образование IgA при его врожденной недостаточности.

В низких концентрациях (0,01-0,1 мкг/мл) имунофан эффективно подавляет множественную лекарственную устойчивость опухолевых клеток и повышает их чувствительность к действию цитостатических препаратов.

Применяется для профилактики и лечения иммунодефицитных и токсических состояний, хронических воспалительных заболевания различной этиологии и др. Имунофан способен оптимизировать адаптационные резервы одновременно иммунной и нервной систем, что позволяет достигнуть выраженной коррекции посттравматических стрессовых расстройств.

Разовая (суточная) доза - 0,05 мг (50 мкг) и 0,1 мг (100 мкг). Имунофан выпускается в виде ректальных суппозиториев 0,1 мг, раствора для внутримышечного и подкожного введения, содержащего в 1 мл 0,05 мг активного вещества, спрея, одна доза которого содержит 0,05 мг активного вещества. Имунофан можно комбинировать с противовоспалительными (стероидными и нестероидными) препаратами. Случаев взаимодействия имунофана с другими лекарственными средствами не зарегистрировано.

Поскольку иммуномодулирующее действие имунофана приходится на среднюю (активация фагоцитоза) фазу - от 2 суток до 10 суток и медленную фазу - от 10 суток до 4 месяцев (восстановление нарушенных показателей клеточного и гуморального иммунитета), то в предлагаемой фармацевтической композиции совместно с имунофаном для обеспечения ее иммуномодулирующего действия в течение быстрой фазы действия от 2 часов до 2-3 суток использованы модуляторы «раннего» интерферона из ряда: циклоферон, криданимод, трекрезан, рекомбинантные α-, β- и γ-интерфероны или их природные аналоги, и модулятор «позднего» интерферона - тилорон.

Модулятор «раннего» интерферона - циклоферон в предлагаемой композиции обеспечивает иммуномодулирующее действие непосредственно после введения препарата из предложенной фармацевтической композиции и в течение нескольких часов после введения (до 96 часов). Имунофан в предложенной композиции дает иммуномодулирующее действие предложенной композиции от 2 суток до 4 месяцев. При этом композиция оказывает противовоспалительное, антиоксидантное, детоксикационное, гепатопротективное действие за счет свойств имунофана и циклоферона.

Имунофан в предлагаемой композиции усиливает антиоксидантную защиту организма, нормализует перекисное окисление липидов, ингибирует распад фосфолипидов клеточной мембраны и синтез арахидоновой кислоты. При токсическом и инфекционном поражении печени он предотвращает цитолиз, снижает активность трансаминаз и уровень билирубина в сыворотке крови. В течение средней фазы усиливает реакции фагоцитоза и гибели внутриклеточных бактерий и вирусов. В течение медленной фазы обеспечивает иммунорегуляторное действие - восстановление нарушенных показателей клеточного и гуморального иммунитета. Имунофан эффективно подавляет множественную лекарственную устойчивость опухолевых клеток и повышает их чувствительность к действию цитостатических препаратов.

Поскольку имунофан не только обладает интерферон-индуцирующим свойством, но и восстанавливает общее количество лимфоцитов, которые под действием циклоферона индуцируют эндогенный интерферон, что дает синергический эффект при их совместном применении.

Совместное применение циклоферона и имунофана в одной фармацевтической композиции усиливает иммунный ответ за счет разных механизмов воздействия на иммунную систему организма в разные периоды времени воздействия.

Лизоцим - фермент, который является естественным универсальным фактором неспецифической противоинфекционной (антибактериальной, противовирусной) и антитоксической резистентности. Он обладает широким спектром биологических свойств, среди которых важнейшим для клиники является иммунокоррегирующее (в том числе, гипосенсибилизирующее), мембраностабилизирующее, антиоксидантное действие, способность к стимуляции репаративной регенерации и эритропоэза, коррекции кислородного метаболизма и морфофункционального состояния фагоцитирующих клеток (макрофагов, нейтрофилов).

Известно участие лизоцима в регуляции митотической и метаболической активности клеток, индукции выработки иммунокомпетентными клетками таких медиаторов, как интерферон, интерлейкины, фактор некроза опухоли и др. (патент RU 2188665, А61К 38/19, 2002.09.10).

Совместное применение циклоферона и лизоцима в одной фармацевтической композиции усиливает иммунный ответ за счет разных механизмов воздействия на иммунную систему организма.

Интерлейкины относятся к цитокинам - низкомолекулярным гормоноподобным биомолекулам, продуцируемым активированными иммунокомпетентными клетками и являющимися регуляторами межклеточных взаимодействий.

Рекомбинантный интерлейкин-1b человека увеличивает продукцию интерферонов и интерлейкинов, увеличивает выработку антител, увеличивает число тромбоцитов, ускоряет репаративные процессы в поврежденных тканях. Рекомбинантный интерлейкин-1b стимулирует кроветворение, иммунитет и раннее постлучевое восстановление, ускоряет восстановление стволового потенциала и костномозгового кроветворения, особенно гранулопоэза, после поражающего действия цитостатиков и ионизирующей радиации. Это обусловлено его способностью инициировать вступление стволовых клеток в митотический цикл и их мобилизацию в крови, усиливать выработку гемопоэтических ростовых факторов, включать механизмы общей и местной неспецифической резистентности.

Иммуностимулирующее действие препарата реализуется путем повышения функциональной активности нейтрофильных гранулоцитов, индукции дифференцировки предшественников иммунокомпетентных клеток, усиления пролиферации лимфоцитов, активации продукции цитокинов и увеличения антителообразования. Основными показаниями к применению рекомбинантного интерлейкина-1b в качестве иммуномодулятора являются вторичные иммунодефицитные состояния, развивающиеся после тяжелых травм, обширных хирургических вмешательств, в результате гнойно-септических и гнойно-деструктивных процессов, а также при хронических септических состояниях.

Рекомбинантный интерлейкин-1b применяется в качестве средства экстренной противолучевой терапии при острых аварийных тотальных и субтотальных воздействиях ионизирующего излучения, не осложненных дополнительным термическим воздействием. Его вводят подкожно или внутривенно капельно. В качестве стимулятора лейкопоэза препарат применяют в дозе 15-20 нг/кг массы тела, для иммуностимуляции - в дозе 5-8 нг/кг массы тела. На основе рекомбинантного интерлейкина-1b создан препарат беталейкин, который состоит из смеси человеческого сывороточного альбумина и рекомбинантного интерлейкина-1b при соотношении масс 20-60:1.

В качестве стабилизатора он содержит поливинилпирролидон медицинский низкомолекулярный или лактозу в количестве 1-3 мг на 1 мкг активного вещества. Препарат беталейкин выпускается в стерильном лиофилизированном виде в ампулах (флаконах) по 0,001 мг (1000 нг), 0,0005 мг (500 нг) или 0,00005 мг (50 нг). Он хранится и транспортируется при температуре не выше +15°С («Инструкция по применению беталейкина - порошка для приготовления раствора для инъекций 0,00005 мг, 0,0005 мг, 0,001 мг», vvww.hpd-spb.com/betaley.shtml).

Лечение рекомбинантным интерлейкином-1b основывается на методах иммунозаместительной терапии, когда в организм больного вводится естественный защитный медиатор, обеспечивающий активацию противоинфекционного иммунитета. Иммунозаместительная терапия беталейкином особенно эффективна при иммунодефицитных состояниях, которые сопровождают многие заболевания и травмы, или когда локальная инфекция развивается на фоне имеющегося иммунодефицита. При этом наблюдается активация клеточного звена иммунитета, что выражается в увеличении количества Т-лимфоцитов периферической крови, нормализации продукции цитокинов, стимуляции макрофагальной активности.

Совместное применение циклоферона и рекомбинантного интерлейкина-1b в одной фармацевтической композиции усиливает иммунный ответ за счет разных механизмов воздействия на иммунную систему организма. Рекомбинантный интерлейкин-1b в предлагаемой фармацевтической композиции увеличивает продукцию «ранних» интерферонов и интерлейкинов, увеличивает выработку антител, увеличивает число тромбоцитов, ускоряет репаративные процессы в поврежденных тканях, стимулирует кроветворение, иммунитет и раннее постлучевое восстановление, ускоряет восстановление стволового потенциала и костномозгового кроветворения, особенно гранулопоэза, после поражающего действия цитостатиков и ионизирующей радиации.

Совместное применение циклоферона и рекомбинантного интерлейкина-1b в одной фармацевтической композиции усиливает иммунный ответ за счет разных механизмов воздействия на иммунную систему организма в разные периоды времени воздействия. Поскольку под действием рекомбинантного интерлейкина-1b увеличивается количество Т-лимфоцитов периферической крови, стимулируется выработка эндогенных интерферонов, то тем самым синергически усиливается выработка интерферонов под действием циклоферона за счет увеличения количества Т-лимфоцитов и супериндукции под действием эндогенных интерферонов, выработанных рекомбинантным интерлейкином-1b.

Эндогенный интерлейкин-2 (ИЛ-2) - вещество белковой природы, продуцируется субпопуляцией Т-лимфоцитов (Т-хелперами I) в ответ на антигенную стимуляцию. Интерлейкин-2 выполняет ключевую роль в процессе инициации и развития иммунного ответа и оказывает множественное действие на различные компоненты и звенья иммунной системы. Рекомбинантный интерлейкин-2 человека (рИЛ-2) - структурный и функциональный аналог эндогенного интерлейкина-2 (ИЛ-2). Он воздействует на Т-лимфоциты, усиливая их пролиферацию и последующий синтез эндогенного интерлейкина-2, специфичного для данного организма, который направленно влияет на рост, дифференцировку и активацию Т- и В-лимфоцитов, моноцитов, макрофагов, олигодендроглиальных клеток, клеток Лангерганса, вызывает образование лимфокинактивированных киллеров и активирует опухоль-инфильтрующие клетки. Расширение спектра лизирующего действия эффекторных клеток обуславливает элиминацию разнообразных патогенных микроорганизмов, инфицированных и малигнизированных клеток, что обеспечивает иммунную защиту, направленную против опухолевых клеток, а также возбудителей вирусной, бактериальной и грибковой инфекции. Рекомбинантный интерлейкин-2 восполняет дефицит эндогенного интерлейкина-2 и воспроизводит его эффекты, как одного из ключевых компонентов цитокиновой сети.

Спектр иммунотропных эффектов рекомбинантного интерлейкина-2:

1. Прямые эффекты рекомбинантного интерлейкина-2:

- активация клональной пролиферации Т-лимфоцитов;

- стимуляция клеточной дифференцировки цитотоксических Т-лимфоцитов;

- стимуляция клональной пролиферации В-лимфоцитов;

- увеличение синтеза плазматическими клетками иммуноглобулинов (Ig) всех изотипов;

- стимуляция пролиферации натуральных киллеров;

- увеличение функциональной активности мононуклеарных фагоцитов;

- уменьшение уровня спонтанного апоптоза Т-лимфоцитов хелперов.

2. Опосредованные эффекты рекомбинантного интерлейкина-2:

- коррекция субпопуляционного баланса Th1 и Th2 хелперных клеток;

- коррекция профиля цитокиновой регуляции;

- увеличение продукции эндогенных интерферонов;

- повышение экспрессии на цитоплазматических мембранах различных клеток молекул адгезии и рецепторов для цитокинов;

- повышение экспрессии на клеточных мембранах продуктов МНС I и II классов и увеличение презентации антигенов;

- интенсификация процессов пролиферации и дифференцировки эозинофиллов и тромбоцитов;

- подавление гемопоэза в эритроидном и миелоидном ростках кроветворения.

Рекомбинантный интерлейкин-2 обладает иммунокоррегирующим действием, направленным на усиление противобактериального, противовирусного, противогрибкового и противоопухолевого иммунного ответа. При внутривенном введении рекомбинантного интерлейкина-2 наблюдается быстрое возрастание концентрации интерлейкина-2 в плазме. Период его полураспада в сыворотке равен 5-7 минутам. При подкожном введении рекомбинантного интерлейкина-2 время полураспада интерлейкина-2 увеличивается в 3 раза. Выведение интерлейкина-2 осуществляется через почки с расщеплением отдельных аминокислот.

Рекомбинантный интерлейкин-2 применяется в комплексной терапии для иммунокоррекции при патологических состояниях, обусловленных или сопровождаемых вторичной иммунной недостаточностью (иммунодепрессией). На основе рекомбинантного интерлейкина-2 человека создан препарат ронколейкин. Ронколейкин обладает тем же спектром функциональной активности, что и интерлейкин-2. В состав ронколейкина входят: рекомбинантный интерлейкин-2 (рИЛ-2) 0,25 мг, или 0,5 мг, или 1 мг; вспомогательные вещества (на 1 мг рИЛ-2): додецилсульфат натрия (солюбилизатор) - 10 мг; D-маннит (стабилизатор) - 50 мг; дитиотреитол (восстановитель) - 0,08 мг.

Ронколейкин вводят 1 раз в сутки внутривенно в дозах от 0,25 мг (250000 ME) до 2 мг (2000000 ME) капельно, подкожно 1-2 раза в сутки по 0,25 мг (250000 ME) - 0,5 мг (500000 ME), разведенного в 1,5-2 мл изотонического раствора натрия хлорида для инъекций, перорально в дозах 1 мг (1000000 ME) - 2 мг (2000000 ME), разведенного в 15-20 мл дистиллированной воды.

Лечение ронколейкином может сочетаться со всеми другими лекарственными средствами. Так, например, он сочетается с рекомбинантными человеческими интерферонами и цитостатиками (декарбазином, блеомицином, винкристином, цисплатином).

Препарат хранится при температуре минус 10°С - минус 20°С (морозильная камера холодильника), транспортирование при температуре от 2°С до 8°С в течение не более 3-х суток (Ронколейкин. http://amt. allergist. ru/204_b.html).

Рекомбинантный интерлейкин-2 в предлагаемой фармацевтической композиции оказывает множественное действие на различные компоненты и звенья иммунной системы, указанные выше. В зависимости от способа введения его действие в предлагаемой фармацевтической композиции начинается в течение 5-25 минут от момента введения. Поскольку рекомбинантный интерлейкин-2 может длительно храниться только при отрицательных температурах, предлагаемая фармацевтическая композиция и препараты, изготовленные из нее, например, суппозитории для ректального применения, содержащие рекомбинантный интерлейкин-2 и циклоферон, должны выдерживать длительное охлаждение при температуре от минус 10°С до минус 20°С без изменения своих свойств.

Совместное применение циклоферона и рекомбинантного интерлейкина-2 в одной фармацевтической композиции усиливает иммунный ответ за счет разных механизмов воздействия на иммунную систему организма и разного времени воздействия. Поскольку под действием рекомбинантного интерлейкина-2 увеличивается количество натуральных киллерных клеток, Т- и В-лимфоцитов периферической крови, то тем самым синергически усиливается выработка интерферонов под действием циклоферона этими клетками за счет увеличения их количества.

Миелопид - препарат пептидной природы, полученный из культуры клеток костного мозга млекопитающих, представляет собой гигроскопичный порошок, хорошо растворимый в воде. Препарат является иммуностимулирующим средством. При вторичных иммунодефицитных состояниях восстанавливает количественные показатели В- и Т-систем иммунитета, стимулирует функциональную активность фагоцитов и реакции гуморального звена иммунитета.

Миелопид применяется для профилактики и лечения иммунодефицитных состояний. Как профилактическое средство он применяется для предупреждения развития общих и местных инфекционных осложнений после хирургических операций, черепно-мозговых травм, переломов, термических ожогов. Как лечебное средство его используют в хирургической практике в комплексной терапии гнойно-септических состояний и сепсиса, при частых острых и хронических процессах в дыхательных путях, в желудочно-кишечном тракте, в мочеполовых путях.

Миелопид восстанавливает функциональную активность клеток иммунной системы после воздействия ионизирующего излучения и проведения химиотерапии, а также воздействия неблагоприятных экологических факторов, что позволяет использовать его в комплексе лечебных мероприятий при острых лейкозах и для предупреждения развития онкологических заболеваний у лиц, подвергшихся воздействию факторов радиационных катастроф. Препарат применяют в инъекционной форме из расчета 0,04-0,06 мг/кг. Назначают один раз в день в дозе 3-5 мг ежедневно в течение 5 дней. При лечении воспалительных заболеваний препарат применяют совместно с антибиотиками и противовоспалительными средствами. Препарат совместим с антибактериальными и другими лекарственными средствами, используемыми в комплексной терапии (www.biomedservice.ru/preparat/pr_mielopid.htm).

Совместное применение циклоферона и миелопида в одной фармацевтической композиции усиливает иммунный ответ за счет разных механизмов воздействия на иммунную систему организма. Миелопид в предлагаемой композиции восстанавливает показатели В- и Т-систем иммунитета, стимулирует продукцию антител и функциональную активность иммунокомпетентных клеток, способствует восстановлению ряда других показателей гуморального звена иммунитета.

Интерферон имеет противовирусное, иммуномодулирующее, антипролиферативное действие, осуществляет прямой лизис опухолей клеток, торможение ангиогенеза в опухолевидной ткани и в очаге опухолевидного роста; доказано тормозящее действие интерферона на подвижность опухолевых клеток, его участие в стимуляции дифференцирования последних; установлен детоксикационный эффект интерферонов (в частности, за счет влияния на систему многоцелевых оксидаз печени Р-450); выявлено антимутагенное действие этого цитокина, а также доказано его свойство усиливать апоптоз в опухолевых клетках, которые подвергались влиянию повреждающих факторов.

Рекомбинантные человеческие интерфероны применяются для лечения опухолевых заболеваний при наружном применении (патент RU 1454410, А61К 38/21, 1989.01.30). Рекомбинантные интерфероны применяются в онкологической практике для лечения меланом кожи и глаз, рака почек и мочевого пузыря, рака яичников и молочной железы, многих лимфопролиферативных процессов (хронический миелолейкоз, волосистоклеточный лейкоз), дисплазии шейки матки папиломовирусного происхождения. Он достоверно снижает частоту возникновения метастазов на 10-20% и существенно продлевает продолжительность жизни онкологических больных (Онкологические заболевания и ИФ, http://www.interferon.su/php/content.php?id=546).

Поскольку индукторы интерферонов стимулируют выработку эндогенных интерферонов, обладающих вышеуказанными свойствами, то эти индукторы интерферонов обладают такой же противоопухолевой активностью, связанной с индуцированными ими эндогенными интерферонами.

Циклоферон применятся в комплексной терапии при лечении онкологических заболеваний (М.И. Карелин «Рак простаты», http://medi.ru/doc/8580616.htm). В виде линимента применяется при местном лечении злокачественных образований совместно с лучевой терапией (RU 2232593). Циклоферон ингибирует рост злокачественных клеток (www.grippunet.ru/index.php?page=cicl_farm2).

Тилорон обладает противоопухолевым действием в отношении некоторых опухолей, так, например, при пероральном и внутрибрюшинном введении животным он в равной степени тормозит рост сарком на 58-65%, карциномы Герена и эритромиелоза Швеца на 50 -60%. В комбинации с противоопухолевыми препаратами он способствует более значительному торможению роста новообразований, снижает частоту и степень метастазирования, иногда полностью предотвращая его. Применение тилорона в виде терапевтического курса в сочетании с противоопухолевыми препаратами приводит к усилению торможения роста экспериментальных новообразований, снижению частоты и степени их метастазирования без выраженных явлений лейкопении (Р.Е.Кавецкий «Тилорон - синтетический иммуностимулятор, обладающий противоопухолевой активностью», «Вопросы онкологии», том XXXIII, №11, стр.88-93, 1977 г.). Тилорон также уменьшает выраженность побочных эффектов лучевой терапии, а при введении больным перед оперативным вмешательством, обеспечивает более быстрое заживление ран, предотвращает метастазирование и развитие инфекции.

Полиоксидоний применяется в процессе и после химио- и лучевой терапии опухолей. Он используется для снижения иммунодепрессивного, гепато- и нефротоксического действия химиотерапевтических средств до и во время проведения терапии опухолей. Полиоксидоний повышает устойчивость мембран клеток к цитоксическому действию лекарственных препаратов и химических веществ, снижая их токсичность.

Галавит используется для иммунокоррекции при онкологических заболеваниях.

Глутоксим в нормальных клетках стимулирует процессы пролиферации и дифференцировки, в трансформированных клетках, к которым относятся раковые клетки, индуцирует процессы апоптоза (генетически программируемую гибель клетки). Он применяется для улучшения качества жизни больных с запущенными формами опухолевого процесса (Применение иммуномодуляторов в хирургической практике, www.endomed.ru/php/content.php?id=1100). Глутоксим применяется в качестве средства профилактики и лечения вторичных иммунодефицитных состояний, ассоциированных с радиационными, химическими и инфекционными факторами; при опухолях любой локализации как компонент противоопухолевой терапии с целью повышения чувствительности опухолевых клеток к химиотерапии, в том числе при развитии частичной или полной резистентности.

Имунофан в низких концентрациях (0,01-0,1 мкг/мл) эффективно подавляет множественную лекарственную устойчивость опухолевых клеток и повышает их чувствительность к действию цитостатических препаратов.

Рекомбинантный интерлейкин-1b стимулирует кроветворение, иммунитет и раннее постлучевое восстановление. Он ускоряет восстановление стволового потенциала и костномозгового кроветворения, особенно гранулопоэза, после поражающего действия цитостатиков и ионизирующей радиации.

Рекомбинантный интерлейкин-2 вызывает образование лимфокинактивированных киллеров и активирует опухоль-инфильтрующие клетки. Расширение спектра лизирующего действия эффекторных клеток обуславливает элиминацию разнообразных патогенных микроорганизмов, инфицированных и малигнизированных клеток, что обеспечивает иммунную защиту, направленную против опухолевых клеток.

Рекомбинантный интерлейкин-2 обладает иммунокоррегирующим действием, направленным на усиление противоопухолевого иммунного ответа.

Вышеперечисленные препараты можно разделить на группы по терапевтическому эффекту при лечении онкологических заболеваний.

Иммуномодуляторы, подавляющие рост опухолевых клеток: циклоферон, тилорон; глутоксим, рекомбинантный интерлейкин-2; рекомбинантные человеческие и природные интерфероны и препараты на их основе.

Иммуномодуляторы, способствующие химической и лучевой терапии и обеспечивающие после них иммунокоррекцию: циклоферон, тилорон, полиоксидоний; галавит; глутоксим; имунофан, рекомбинантный интерлейкин-1b, рекомбинантный интерлейкин-2.

Для расширения области применения предложенной фармацевтической композиции в нее введены вещества, имеющие разное терапевтическое действие при онкологических заболеваниях или одинаковое действие, но в разном временном интервале после введения композиции. Это следующие сочетания: циклоферон - человеческий интерферон (α, β, γ) - полиоксидоний; циклоферон - тилорон - галавит; циклоферон - криданимод - имунофан; циклоферон - глутоксим; циклоферон - имунофан; циклоферон - рекомбинантный интерлейкин-1b; циклоферон - рекомбинантный интерлейкин-2; циклоферон - человеческий интерферон (α, β, γ).

Данные сочетания иммуномодуляторов в одной фармацевтической композиции за счет их аддитивного действия позволяют одновременно подавлять рост опухолевых клеток (рекомбинантные и природные интерфероны, тилорон, циклоферон, криданимод, рекомбинантный интерлейкин-2), повышать чувствительность опухолевых клеток к химиотерапии (глутоксим, имунофан), восстанавливать иммунитет после химиотерапии и лучевой терапии (тилорон, полиоксидоний, галавит, рекомбинантный интерлейкин-1b, рекомбинантный интерлейкин-2).

Воспаление - реакция, выработанная в процессе филогенеза, имеет защитно-приспособительный характер. Причиной воспаления могут быть различные физические факторы (травма, радиация, высокие и низкие температуры); химические факторы (кислоты, щелочи); биологические факторы (вирусы, бактерии, грибы, паразиты, циркулирующие в крови антитела и иммунные комплексы).

Воспаление, как и всякая неспецифическая защитно-приспособительная реакция, может быть причиной патологических состояний, в том числе иммунодефицитного состояния при хроническом течении воспалительного процесса.

Диклофенак - нестероидный препарат, обладающий противовоспалительным, анальгезирующим, жаропонижающим, антитромбическим действием. Он применяется при множестве заболеваний, сопровождающихся болью, воспалением, лихорадкой, в том числе при инфекционных заболеваниях (грипп и др.). У него низкая вероятность ульцерогенного действия (раздражающее действие на слизистую желудка с образованием эрозий и язв). Обезболивающий эффект диклофенака, так же как и противовоспалительный, в основном объясняется блокированием синтеза простагландинов как в периферических тканях, так и в ЦНС.

Жаропонижающее действие диклофенака обусловлено угнетением синтеза простагландина в ЦНС и уменьшением его влияния на центр терморегуляции, а также ингибирующим влиянием на синтез эндогенных пирогенов в лейкоцитах. Антиагрегатный эффект диклофенака характерен для всех неселективных ингибиторов циклооксигеназы и связан с ингибированием синтеза тромбоксана. Период полувыведения препарата составляет 1,5-3,5 ч. В печени метаболизируется до 99% препарата, 75% препарата выводится через почки. При ректальном введении 50 мг диклофенака время достижения максимальной концентрации - 30 мин. Выпускается он в виде раствора для инъекций, таблеток, драже, 1% геля, суппозиториев с содержанием диклофенака от 0,045 до 0,055 г в суппозитории массой от 1,15 до 1,46 г, а также суппозиториев массой от 1,5 до 2,5 г, содержащих от 0,025 до 0,1 г диклофенака. Суточная доза должна быть не более 150 мг.

Индометацин - нестероидный противовоспалительный препарат (НПВП), обладающий противовоспалительным, обезболивающим, жаропонижающим, а также некоторым антиагрегатным действием. Механизм действия препарата связан с ингибированием биосинтеза простагландинов и других противовоспалительных факторов. После приема внутрь препарат всасывается быстро, максимальный уровень в плазме наступает через 1-2 часа. С плазменными белками связывается 90-98% введенного количества. Период полувыведения варьируется от 2,6 до 11,2 часов; в среднем он составляет 5,8 часов. Препарат выпускается в виде таблеток 0,025 г; 5% и 10% геля; 10% мази; суппозиториев 0,05 г и 0,1 г (//medi.ru/doc/2137.htm).

Индометацин так же, как и капрофен (НПВП, применяемый в основном в ветеринарии) под действием акридонуксусной кислоты, ее производных и солей (циклоферон, неовир, анандин и др.) индуцируют высокий уровень интерферонов («Акридонуксусная кислота: биологические эффекты», www.ama.dp.uf/Info/library/CycloClin/ AUK.asp). Это дает синергический эффект при применении индометацина (или капрофена) и других НПВП в предлагаемой композиции с циклофероном (а также с акридонуксусной кислотой, криданимодом (неовиром), анандином и др.).

Как указывалось выше, циклоферон имеет противовоспалительную активность, позволяющую эффективно использовать его при лечении таких заболеваний, как рассеянный склероз, ревматоидный артрит и др. Применение циклоферона, обладающего противовоспалительным действием, совместно с нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) в предлагаемой фармацевтической композиции позволяет снизить побочные эффекты НПВП путем снижения их концентрации в композиции за счет аналогичного действия циклоферона (в случае применения НПВП в фармацевтической композиции в качестве противовоспалительных компонентов).

Кроме того, при хронических воспалительных процессах или инфекционных заболеваниях, сопровождаемых снижением иммунитета, применение НПВП совместно с циклофероном в одной фармацевтической композиции позволяет не только уменьшить воспалительный процесс, но и восстановить иммунитет организма за счет иммуномодулирующего действия как циклоферона, так и НПВП, иммуномодулирующее действие которого возникает под действием циклоферона.

Трамадол (наркотический анальгетик) обладает сильной анальгезирующей активностью, дает быстрый и длительный эффект. При внутривенном введении оказывает анальгезирующее действие через 5-10 минут. Действует в течение 3 -5 часов. Применяется при сильных острых и хронических болях: в послеоперационном периоде, при травмах, у онкологических больных и др., а также перед операциями. Максимальная суточная доза - 0,4 г в сутки. Выпускается он в виде раствора для внутривенного, внутримышечного и подкожного применения с содержанием 0,05 г в 1 мл (ампулы 1 мл и 2 мл), в виде капсул по 0,05 г, в виде капель с содержанием в 1 мл 0,1 г трамадола гидрохлорида и в виде суппозиториев, содержащих 0,1 г трамадола гидрохлорида, витепсол, коллоидный диоксид кремния безводный.

Трамадол может вызвать тошноту, рвоту, головокружение, потливость, запор. При передозировке может наступить обморочное до бессознательного состояние (кома); эпилептические судороги, миоз, рвота; сердечно-сосудистый коллапс, падение артериального давления, тахикардия, затруднение дыхания вплоть до остановки.

Известно, что хирургические операции оказывают значительное влияние па иммунную систему и вызывают развитие вторичного иммунодефицита, главным проявлением которого являются гнойно-септические послеоперационные осложнения. Практически при всех хирургических вмешательствах страдают все основные компоненты иммунитета: Т-лимфоциты, фагоцитарные клетки; содержание и соотношение антител; система цитокинов. Кроме того, предоперационный стресс, к факторам которого относятся травмы и хирургические операции, также ведет к нарушениям иммунитета. Общая и местная анестезия существенно влияет на иммунную систему, приводя к еще большему ее угнетению.

Возникающие нарушения иммунитета затрагивают все основные его компоненты: клеточный и гуморальный иммунитет; фагоцитоз, систему комплемента и цитокиновую сеть (Т.И.Гришина «Клиническое значение нарушений иммунитета при хирургических вмешательствах», http://galavit.ru/). Снижение иммунитета от этих причин может быть компенсировано одновременным применением соответствующих иммуномодуляторов в предлагаемой фармацевтической композиции, к которым относится циклоферон, тилорон, полиоксидоний, галавит, имунофан, ликопид и др.

Таким образом, применение иммуномодулятора циклоферона в одной фармацевтической композиции с трамадолом и, как вариант, с другими иммуномодулятрами, позволяет значительно уменьшить порог болевых ощущений и компенсировать снижение иммунитета из-за действия трамадола, предоперационного стресса и хирургической операции, а также других факторов, сопутствующих операционному вмешательству и снижающих иммунитет (потеря крови, переливание крови, иммунотоксическое действие лекарств).

Применение иммуномодулятора циклоферона в одной фармацевтической композиции с трамадолом и, как вариант, с другими иммуномодуляторами, имеющими противоопухолевое действие, позволяет значительно уменьшить порог болевых ощущений и компенсировать снижение иммунитета за счет действия трамадола и цитостатиков в противоопухолевой терапии, снизить время восстановления после применения химиотерапии и лучевой терапии, уменьшить побочные эффекты лучевой терапии, развитие инфекций; при комплексном применении с противоопухолевыми препаратами затормозить развитие опухоли и снизить частоту или степень метастазирования.

К витаминам, усиливающим активность индуцированных интерферонов, относятся аскорбиновая кислота или токоферола ацетат, или их смесь (Виферон. Суппозитории. www.biomedservice.ru/preparat/pr_viferon.htm).

Аскорбиновая кислота (витамин С) и токоферола ацетат (витамин Е), обладающие антиоксидантными свойствами, в составе предлагаемой фармацевтической композиции увеличивают противовирусную активность эндогенных интерферонов, индуцированных под действием модуляторов интерферона, усиливают их действие на Т- и В-лимфоциты.

Для комплексного воздействия на вирусные и бактериальные очаги поражения в предлагаемую фармацевтическую композицию введено вещество, обладающее антибактериальной активностью в отношении грамположительных и/или грамотрицательных бактерий.

Таким веществом являются антибиотики: гентамицина сульфат, натриевая соль фузидиевой кислоты, левомицетин.

Гентамицина сульфат представляет собой пористый порошок, легко растворимый в воде, но практически не растворимый в спирте, он относится к группе антибиотиков-аминогликозидов. Гентамицина сульфат оказывает бактериостатическое действие в отношении многих грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, в том числе, протея, кишечной палочки, сальмонелл и др. Действует на штаммы стафилококков, устойчивых к пенициллину.

Препарат быстро всасывается при внутримышечном введении. После инъекции терапевтической дозы бактерицидная концентрация в крови создается в течение 8-12 ч. Выделяется почками в высокой концентрации в неизмененном виде. Применяют гентамицина сульфат при различных инфекционных заболеваниях, вызванных чувствительными к нему микроорганизмами (при пневмонии, бронхопневмонии, плеврите, эмпиеме, перитоните, менингите, септицемии, раневой инфекции и др.). Препарат эффективен при инфекциях мочевых путей (хронический пиелонефрит, цистит, уретрит), простатите.

Гентамицина сульфат является одним из основных средств борьбы с тяжелой гнойной инфекцией, особенно вызываемой резистентной грамотрицательной флорой. В связи с широким спектром действия, гентамицин часто назначают при смешанной инфекции, а также в случаях, если возбудитель не установлен. В ряде случаев гентамицина сульфат эффективен при недостаточной активности других антибиотиков. Применяют гентамицина сульфат внутримышечно, внутривенно (капельно) и местно. Формы выпуска: порошок (пористая масса) по 0,08 г во флаконах; 4% раствор в ампулах по 1 и 2 мл (40 или 80 мг в ампуле); 0,1% мазь в тубах (по 10 или 15 г). Гентамицина сульфат для местного применения используется также в виде 1% мази на парафиновазелиновой основе для лечения пиодермии, паронхии, сикоза, инфицированного себорейного дерматита, фолликулитов, фурункулеза, угрей вульгарных, вторичного бактериального инфицирования при грибковых и вирусных инфекциях кожи (www.nizhpharm.ru/user/products/p1127-html). Подобная основа, являясь гидрофобной, не обеспечивает проникновение антибиотика через трансэпидермальный барьер к очагу поражения.

Фузидиевая кислота, например, в виде натриевой соли представляет собой кристаллический порошок, растворимый в воде и спирте. Действует на стафилококки, менингококки, гонококки. В отношении пневмококков и стрептококков кислота значительно менее активна. Стафилококки, устойчивые к пенициллинам, стрептомицину, левомицетину, эритромицину и другим антибиотикам, чувствительны к фузидиевой кислоте. Препарат не активен в отношении кишечной палочки, сальмонелл, протея и других грамотрицательных бактерий, а также грибов и простейших. При сочетании фузидиевой кислоты с другими антибиотиками наблюдается значительное усиление ее действия на чувствительные к ней микроорганизмы. Она действует на микробную клетку бактериостатически.

Механизм действия фузидиевой кислоты связан с быстрым подавлением синтеза белка. Преимуществом ее в лечении торпидных хронических форм инфекций кожи и мягких тканей, а также вторично инфицированных дерматозов является ее широкий фармацевтический профиль, низкий уровень резистентности и отсутствие перекрестной резистентности с другими антибиотиками, а также высокая пенетрирующая способность.

Фузидиевая кислота способна влиять на местные иммунные реакции кожи, ингибируя выделение интерлейкинов, фактора некроза опухоли. Известно также, что фузидиевая кислота в клинических концентрациях является ингибитором хемотакиса нейтрофилов и подавляет функцию Т-лимфоцитов. Натриевая соль фузидиевой кислоты имеет высокую проницаемость через неповрежденную кожу (Кутасевич Я.Ф., Огурцова А.Н. «Место наружных препаратов, содержащих фузидиевую кислоту, в лечении инфекционных воспалительных заболеваний кожи и мягких тканей» www.consilium.com.ua/stuff/doctor/dermatovenerologiya/Infekcii-koji-i-podkojnoi-kletchatki/Mesto-narujnyh-preparatov/).

Для местного и наружного применения фузидиевая кислота используется в виде гелей. Например, в виде 2% геля Фузидина, содержащего кислоты фузидиевой 2 г, окиси цинка 3 г, глицерина 20 г, натрийкарбоксиметилцеллюлозы 3,5 г, нипагина 0,08 г, воды дистиллированной до 100 г. Назначают этот гель при гнойно-воспалительных заболеваниях, вызываемых чувствительными к фузидиевой кислоте микроорганизмами (поверхностные фолликулиты, фурункулез, пиодермия, импетиго, гидраденит, поверхностные и ограниченные ожоги, глубокие раны, ссадины и др.), или 2% геля Префузина, содержащего кислоты фузидиевой 2 г, преднизолона 0,5 г, окиси цинка 3 г и другие вещества, воды дистиллированной до 100 г. Этот гель применяют наружно при гнойно-воспалительных заболеваниях кожи и при комплексной терапии дерматозов (экземы, нейродермиты и др.) (www.prodenas.ru/go.php?name=bme&mtype=b&type=DRUG&sid=1366&file=pv).

Фузидиевая кислота в виде натриевой соли используется также в мазях, например, в мази Фузимед, содержащей 2% натриевой соли фузидиевой кислоты, 1% метилурацила, а также вспомогательные вещества: поливинилпирролидон (ПВП) низкомолекулярный медицинский 12600±2700, ланолин безводный, вазелин медицинский, воду дистиллированную (www.biosintez.com/preparat.asp?id=183).

Эритромицин относится к антибиотикам группы макролидов, в которую входят также кларитромицин, рокситромицин, азитромицин и др. Он относятся к числу наименее токсичных антибиотиков. Эритромицин - бактериостатический антибиотик, обратимо связывается с 50S субъединицами рибосом, что нарушает образование пептидных связей между молекулами аминокислот (не влияет на синтез нуклеиновых кислот). Выпускается в виде гранул для приготовления суспензий, порошка для приготовления раствора, таблеток 0,1 г, 0,2 г, 0,25 г, 0,5 г, ректальных суппозиториев с содержанием эритромицина 0,1 г.

Еще одним веществом, воздействующим на очаг гнойно-деструктивного поражения и обладающим антибактериальной активностью в отношении грамположительных бактерий, является комплекс бактерио- и протеолитических ферментов.

Известны комплексы бактериолитических ферментов, лизирующие грамположительные микроорганизмы, устойчивые к антибиотикам (патенты RU 1549227, С12N 9/00, 1995.12.20; RU 2193063, C12N 9/00, 2002.11.20).

Комплекс бактериолитических ферментов (патент RU 1549227, C12N 9/00, 1995.12.20), используемый в медицине под названием лизоамидаза, а ветеринарии - лизомаст, состоит из трех бактериолитических ферментов, иммобилизованных на полисахариде, что повышает их стабильность. Полисахарид обеспечивает длительное (в течение нескольких лет) сохранение высокой активности входящих в него ферментов, а также иммуностимулирующие свойства препарата лизоамидаза.

Бактериологические ферменты, входящие в активный комплекс препарата, разрушают клетки широкого спектра грамположительных патогенных микроорганизмов, таких, как стафилококки и стрептококки, в том числе имеющих множественную резистентность к антибиотикам, радиоустойчивые микрококки, менингококки, гонококки, грамположительные бациллы. Благодаря наличию в комплексе протеазы и ферментов, обладающих одновременно и протеолитической активностью, препарат хорошо очищает раны от некротических масс. Фрагменты разрушенных клеток обладают иммуностимулирующим действием.

Клинические исследования препарата показали, что лизоамидаза при лечении гнойных ран мягких тканей ускоряет по сравнению с другими традиционными и нетрадиционными средствами течение раневого процесса. Быстрее снижается содержание микрофлоры, быстрее нормализуется цитограмма, быстрее идет отторжение некротических масс, быстрее происходит грануляция и даже эпителизация тканей. Сроки лечения больных с гнойными ранами мягких тканей сокращалась во многих случаях в 2 раза.

Лизоамидаза стимулирует репаративные процессы, оказывая, помимо некролитического и бактериолитического действия, влияние на течение 2-й фазы воспаления, причем не только за счет сокращения 1-й фазы, что характерно для всех ферментных препаратов, используемых для лечения в подобных случаях, но и за счет непосредственно стимулирующего влияния на клетки грануляционной ткани, воздействуя непосредственно на клетки пролиферата. Клинические исследования показали также, что при местном лечении глубоких ожогов 1% раствором лизоамидазы, она способствует очищению ран от некротических тканей и гнойного отделяемого, кроме того, она эффективна при лечении жирной себореи и легкой формы угревой сыпи.

На основе данного комплекса разработан фармацевтический препарат, выпускаемый в виде лиофилизированного порошка, упакованного в 10 мл флаконы по 50 ПЕ, 100 ПЕ с герметично укупоренными резиновыми пробками. При этом в комплект поставки входит основа - растворитель в ампулах по 5 мл из расчета 1 ампула на 50 ПЕ (фармакопейные статьи ФС 42-3329-96 и ФС 42-3332-96). Препарат применяется в жидком виде в фосфатном буферном растворе с концентрацией 5 ПЕ (50 ЛЕ) в 1 мл; 10 ПЕ (100 ЛЕ) в 1 мл; 25 ПЕ (250 ЛЕ) в 1 мл. Терапевтический диапазон концентраций лизоамидазы в растворе - от 0,5 до 5%.

В качестве вещества, нарушающего структуру мембран грамотрицательных микроорганизмов, в предлагаемом решении использованы также этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТА), ее динатриевая соль (трилон Б) или их смесь.

ЭДТА снижает резистентность бактерий к антибиотикам и другим антибактериальным веществам, особенно тех, для которых ионы кальция и магния являются антагонистами проявления их антимикробного действия, например, полимиксинов и аминогликозидов. Поэтому ЭДТА можно применять совместно с аминогликозидами в предлагаемом препарате, например, гентамицина сульфатом для снижения резистентности микроорганизмов к ним. При длительном контакте раствора ЭДТА с различными видами микроорганизмов в клетках последних происходит разрушение нуклеиновых кислот, что ведет к их лизису. Кроме влияния на клеточную мембрану и метаболизм бактерий, ЭДТА индуцирует потерю плазмид у штаммов-трансдуктантов стафилококка, а также препятствует генетическому переносу R-плазмид у стафилококков, что ингибирует трансдукцию устойчивости, например, к эритромицину в 200 раз.

Трилон Б оказывает выраженное повреждающее действие на микробную клетку, так как является хелатообразующим веществом, связывающим ионы двухвалентных металлов, что обуславливает потерю мембраной липополисахаридного комплекса. В результате этого клеточная стенка становится хрупкой, увеличивается ее проницаемость для различных веществ, в том числе антимикробного действия.

Трилон Б проявляет бактериостатическое действие по отношению к штаммам грамотрицательных и грамположительных гноеродных бактерий: стафилококку и палочке сине-зеленого гноя - в концентрации 0,075%, протею и кишечной палочке - 0,15%.

Для лечения гнойно-деструктивных поражений кожи с поливалентной микрофлорой трилон Б должен использоваться с антимикробными средствами направленного действия. В этих случаях трилон Б, повышая проницаемость стенки микробной клетки, усиливает чувствительность микроорганизмов к антибактериальным препаратам, например, антибиотикам. Трилон Б обладает консервирующим действием для лекарственных препаратов («Теория и практика местного лечения гнойных ран». Под ред. проф. Б.М.Доценко. Киев, «Здоровье», 1995 г., стр.143-144). Кроме того, трилон Б является антиоксидантом.

Поскольку механизмы действия антибиотиков, ЭДТА и трилона Б на грамотрицательные и грамположительные микроорганизмы различны, то для усиления лизиса грамотрицательных и грамположительных микроорганизмов целесообразно совместное применение этих веществ в одном лекарственном средстве, например, в виде комплексов: гентамицина сульфата (0,5-1,00%) и ЭДТА (0,01%-0,20%); ЭДТА (0,01-0,20%) и трилона Б (0,01-2,0%); гентамицина сульфат (0,5-1,0%), ЭДТА (0,01-0,20%) и трилона Б (0,01-2,0%).

Для комплексного воздействия при гнойно-деструктивных поражениях кожи и слизистой в предлагаемую фармацевтическую композицию введен антисептик широкого спектра действия для наружного и местного применения - мираместин. Механизм действия мираместина связан с гидрофобным взаимодействием препарата с цитоплазматическими мембранами микроорганизмов, что приводит к их разрушению. Мираместин действует бактерицидно. Он обладает высокой антибактериальной активностью, значительно более сильной в сравнении с такими антисептическими средствами, как йодовидон, фурацелин, хлоргексидин, роккал, раствор перекиси водорода, полимерные препараты йода, нитрофурановые антисептики, этоний, декаметоксин, октенисепт.

Мираместин обладает выраженным антибактериальным действием в отношении грамположительных и грамотрицательных, аэробных, анаэробных, спорообразующих и аспорогенных бактерий в виде монокультур и микробных ассоциаций, включая госпитальные штаммы с полирезистентностью к антибиотикам. Мираместин губительно действует на возбудителей заболеваний, передающихся половым путем, - гонококки, бледные трептонемы, вирусы герпеса, иммунодефицита человека и др.

Мираместин оказывает противогрибковое действие в отношении ряда аскомицетов, дрожжевых и дрожжеподобных грибов, дерматофитов, а также других патогенных грибов. Он эффективен как в отношении монокультур, так и ассоциации грибов, включая штаммы, резистентные к противогрибковым препаратам. Мираместин эффективно предотвращает инфицирование ран и ожогов, активирует процессы регенерации. Мираместин выпускается в виде 0,5% мази на гидрофильной водорастворимой основе, содержащей дополнительно 0,5% динатриевой соли эдетовой кислоты, а также в виде 0,01% раствора для местного применения.

За счет гиперосмолярной активности мазь мираместин усиливает отделение гнойного экссудата и избирательно обезвоживает некротические ткани, способствуя формированию сухого струпа. При этом мазь мираместин не повреждает грануляции и жизнеспособные клетки кожи, не угнетает краевую эпителизацию. Мираместин не обладает местно-раздражающим действием и аллергизирующими свойствами. При местном применении мираместин не обладает способностью всасываться через кожу и слизистые оболочки. При одновременном применении мираместина с антибиотиками отмечено снижение резистентности микроорганизмов к последним.

Для комплексного воздействия при грибковом поражении кожи в предлагаемый препарат введен антимикотик, например, клотримазол, или циклопироксоламин.

Клотримазол - противогрибковый препарат для наружного и местного применения, производное имидазола. Механизм его действия заключается в торможении синтеза эргостерола, необходимого для построения клеточной мембраны грибов, что приводит к нарушению ее проницаемости и последующему лизису клетки. Препарат вызывает также повышение проницаемости фосфолипидной оболочки липосом, вакуолизацию цитоплазмы, снижение количества рибосом. Кроме того, клотримазол угнетает активность пероксидаз, что облегчает накопление в грибной клетке перекиси водорода, которая принимает участие в ее разрушении. Он обладает широким спектром действия: эффективен по отношению к дерматофитам, дрожжевым грибам, оказывает антибактериальное действие на стафилококки и стрептококки. При наружном применении концентрация препарата в эпидермисе выше, чем в дерме и подкожной клетчатке.

Клотримазол после применения на кожу всасывается в количестве, не превышающем 1%, но проникает в роговой слой эпидермиса и там накапливается. В незначительной степени всасывается из слизистых оболочек (3%). Абсорбированный препарат метаболизируется в печени и выводится почками; период полураспада составляет 3-5 часов (//medi.ru/doc/g2713.htm). Препарат применяется в виде 1% мази, 1% крема, 2% геля и 1% раствора для наружного применения.

Циклопироксоламин - антимикотик широкого спектра действия, высокоактивен в отношении дерматомицетов, а также дрожжевых грибов, грамположительных и грамотрицательных бактерий, микоплазм и трихомонад. Фунгицидное действие препарата связано с подавлением трансмембранного транспорта аминокислот, ионов калия и фосфатов в растущих клетках грибов. Данный препарат почти не оказывает токсического действия на организм, хорошо высвобождается из основы, избирательно накапливается в эпидермисе и его дериватах (www.medicreferat. com.ru/pageid-1053-4.html). Препарат выпускается в виде 1% раствора для наружного применении, 1% крема (www.yarapteka.ru/modules.php?name=spr&inf=283).

Даже короткие курсы антибиотиков, например, таких, как пенициллины, стрептомицины, тетрациклины, противотуберкулезные и противогрибковые препараты имеют иммунодепрессивное действие. При этом наиболее заметными эффектами антибиотиков являются: дефекты формирования антителогенеза; снижение противовирусного иммунитета (особенно вируса гриппа, розового и отрубевидного лишая); снижение цитотоксической активности Т-лимфоцитов; угнетение фагоцитоза; дисбактериозы кишечника и мочевыводящих путей, отражающие дефицит местного иммунитета этих органов (Т.И.Гишина «Клиническое значение нарушений иммунитета при хирургических вмешательствах», http://galavit.ru/).

В связи с этим для восстановления иммунитета при местном, наружном и общесистемном применении антибиотиков и антимикотиков в предлагаемой фармацевтической композиции применяются иммуномодуляторы, в том числе циклоферон, что расширяет диапазон применения данной композиции.

Нарушение микроциркуляции является одним из основных факторов патогенеза воспалительного процесса. Она включает в себя не только ток крови по артериолам, капиллярам и венулам, но и транскапиллярный обмен, обеспечивающий необходимый для жизни тканевый гомеостаз. Расстройства микроциркуляции делятся на внутрисосудистые изменения, нарушения самих сосудов и вне-сосудистые изменения. Лечебный спектр препаратов, применяемых с целью улучшения процессов микроциркуляции в тканях раны, в значительной мере может быть реализован за счет их антигистаминного, противовоспалительного и дегидратирующего действия.

Применение трилона Б в предложенном препарате обеспечивает улучшение микроциркуляции в тканях раны, поскольку трилон Б снижает активность гистамина. Являясь водорастворимым антиоксидантом, трилон Б также уменьшает вторичный некроз тканей в окружности раны или очага поражения при применении его в предложенном препарате («Теория и практика местного лечения гнойных ран». Под ред. проф. Б.М.Доценко. Киев, «Здоровье», 1995 г., стр.179-185). Кроме того, трилон Б, так же как и гиперосмолярная основа, обладает консервирующим действием.

Янтарная кислота (или ее соли) является антиоксидантом, нормализует содержание гистамина и серотонина в организме, повышает микроциркуляцию в органах и тканях (А.И.Федин «Оксидантный стресс и применение антиоксидантов в неврологии», www.medmoskva.ru/news/Out.aspx?Item=19107). При возрастании нагрузки на любую из систем организма, поддержание ее работы обеспечивается преимущественно за счет окисления янтарной кислоты.

Мощность системы энергопродукции, использующей янтарную кислоту, в сотни раз превосходит все другие системы энергообразования организма. Это обеспечивает широкий диапазон неспецифического лечебного действия янтарной кислоты и ее солей. Кроме того, янтарная кислота обладает и такими эффектами, как актопротекторный и противовирусный (С.В.Оболенский «Реамберин - новое средство для инфузионной терапии в практике медицины критических состояний», www.critical.ru/consult/pages/reamberin.htm).

Эмоксипин - антиоксидант, является ингибитором свободнорадикальных процессов, обладает мембраностабилизирующим действием, улучшает процессы метаболизма и повышает устойчивость клеток в условиях гипоксии (антигипоксическая, антипротекторная, антиагрегационная активность).

Одной из главных задач лечения гнойно-деструктивных поражений кожи и слизистой оболочки является проблема подавления болевого синдрома. Для решения этой задачи в предложенном препарате в качестве целевой добавки применен анестетик, выбранный из ряда хиноксикаин (производное хинолина), лидокаин, тримекаин, пиромекаин, анестезин, дибукаин.

Хиноксикаин (производное хинолина) кроме того обладает бактериальной и антиоксидантной активностью.

Тримекаин сохраняет свою активность в кислой среде, которой характеризуется гнойная рана.

Лидокаин, тримекаин и пиромекаин наиболее предпочтительны в составе предлагаемого препарата на гидрофильной основе.

Для предлагаемого препарата на липофильной (жировой) основе должны использоваться предпочтительно анестезин (бензокаин) и дибукаин.

Предложенный препарат на основе циклоферона содержит стимулятор процессов репарации в ране (метилурацил, ацемин, этаден, кальция пантотенат, солкосерил, катапол или их смесь) для обеспечения заживления ран.

Метилурацил, являясь производным пиримидина, обладает анаболической и антикатаболической активностью. Вещество не оказывает местного раздражающего действия, ускоряет процессы клеточной регенерации, сокращая сроки заживления ран, стимулирует клеточные и гуморальные факторы защиты, оказывает противовоспалительное действие, стимулирует эритро- и лейкопоэз.

Ацемин ускоряет регенерацию тканей и процессы эпителизации. Он применяется для лечения длительно незаживающих ран и ожогов.

Этаден стимулирует репаративные процессы в эпителиальной и кроветворной тканях, активируя метаболизм нуклеиновых кислот, показан для лечения термических и лучевых поражений кожи, слизистой оболочки прямой кишки, длительно незаживающих гранулирующих ран и т.д.

Солкосерил - экстракт крови крупного рогатого скота, освобожденный от протеинов и не обладающий антигенной активностью. Вещество ускоряет рост грануляций и эпителизацию ран, улучшает обменные процессы в тканях («Теория и практика местного лечения гнойных ран». Под ред. проф. Б.М.Доценко. Киев, «Здоровье», 1995 г., стр.179-187, 191-196).

Катапол стимулирует регенерацию тканей. Кроме того, он обладает противовоспалительным, противоожоговым и антисепическим действием (http://www.recipe.ru/docs/ls/index.php?filter=bysearch&filter_param=Катапол&action=descr-drug-table&drugid=5777).

Пантотеновая кислота в виде кальция пантотената (витамин B₅) является перспективным ранозаживляющим средством. Применяется для лечения ожогов и вяло заживающих ран. Пантотеновая кислота, как составляющая кофермента А, играет ключевую роль в метаболизме углеводов, белков и жиров, поэтому она важна для поддержания и восстановления всех клеток тканей.

Пантотеновая кислота вовлечена в реакции, которые обеспечивают энергией клетки, а также принимает участие в синтезе жизненно необходимых соединений таких, как стеролы (например, холестерин), гормоны (например, гормоны роста, стресса и половые гормоны), нейротрансмиттеры (например, ацетилхолин), фосфолипиды (компоненты клеточных мембран), порфирин (компонент гемоглобина), антител, а также принимает участие в метаболизме лекарств («Основное о витаминах», DSV Nutritional Products, www.dsm.com/ru_RU/html/dnpru/hnh_maininfovit_index_basics_panto.htm).

Цинк является компонентом более чем 200 ферментов (www.osteoform.ru/products/calc.htm). Он обеспечивает перенос двуокиси углерода, стабильность биологических мембран, способствует заживлению ран (http://vitamini.solvay-pharma.ru/elements/article.aspx?id=1816). Цинк принимает участие в процессах деления и дифференцировки клеток, формировании Т-клеточного иммунитета, функционировании многих ферментов, инсулина поджелудочной железы, антиоксидантного фермента - супероксиддисмутазы, полового гормона дигидрокортикостерона, играет важную роль в процессах регенерации кожи, роста волос, ногтей, секреции сальных желез. Он способствует всасыванию витамина Е и поддержанию нормальной концентрации этого витамина в крови.

Цинк укрепляет иммунную систему организма, способствует заживлению ран, поскольку играет важную роль в синтезе белков (www.microelements.ru/Zn). Недостаточная концентрация цинка в организме ведет к нарушению функции иммунной системы. При дефиците цинка происходит накопление токсичных металлов, плохо заживают раны, развиваются кожные болезни. Добавки цинка стимулируют выработку белых кровяных клеток - одного из противоопухолевых компонентов иммунной системы, и поддерживают общую активность Т-лимфоцитов и естественных противоопухолевых клеток (натуральных киллеров), (//mirzdorovia.com.ua/spravka2.php).

Марганец - необходимый элемент для защиты клеток организма. Он требуется для заживления ран. Усвоению марганца способствуют цинк и витамин С. (//mirzdorovia.com.ua/spravka2.php). Марганец препятствует свободно-радикальному окислению, обеспечивает стабильность структуры клеточных мембран; обеспечивает развитие соединительной ткани; участвует в регуляции обмена витаминов С, Е, группы В. Кожными проявлениями дефицита марганца являются нарушения пигментации кожи, появление мелкой чешуйчатой сыпи, витилиго, задержка роста ногтей и волос. Его дефицит приводит также к расстройству иммунитета, аллергическим реакциям (www.microelements.ru/ Мn).

Консерванты, применяемые в предлагаемой композиции, например, парабены (нипагин, нипазол, или их смесь). Нипагин - метиловый эфир парагидроксибензойной кислоты. Нипазол - пропиловый эфир парагидроксибензойной кислоты. Более сильное действие оказывает их сочетание в виде одной части нипазола и трех частей нипагина. Малая токсичность парабенов позволяет использовать их в лекарственных препаратах для местного применения - суспензий, линиментов, растворов, суппозиториев желатиновых капсул и др. (С.И.Марченко «Конспект лекций по курсу технология лекарственных форм и галеновых препаратов», лекция №6 т, www.opu.odessa.ua/konsp/KI.229.doc).

Твины - моноэфиры полиоксиэтилированного сорбитана (спена) и высших жирных кислот. Твины растворяются в воде и органических растворителях. В фармацевтике применяется твин-80 для стабилизации эмульсий и суспензий. Кроме того, твин-80 используется в качестве солюбилизатора - вещества, увеличивающего растворимость трудно растворимых или нерастворимых лекарственных веществ (солюбилизация - это процесс самопроизвольного перехода нерастворимого в воде вещества в водный раствор поверхностно-активного вещества).

В качестве солюбилизатора может использоваться также, например, поверхностно-активное вещество додецилсульфат натрия.

В качестве стабилизатора в предлагаемой композиции, кроме твина-80 могут использоваться, например, следующие вещества: этоний, окисленный глутатион, лимонная кислота, D-маннит.

Этоний дает бактериостатический и бактерицидный эффект, он эффективен в отношении стрептококков, стафилококков и других микроорганизмов, обладает местно-анестезирующей активностью, стимулирует заживление ран.

Окисленный глутатион является регулятором природного метаболизма клетки. Его добавка способствует защите рекомбинантных интерферонов от значительной деструкции и предотвращает его потери при хранении. Кроме того, окисленный глутатион является стимулятором эндогенной продукции цитокинов и гемопоэтических факторов, обеспечивая тем самым терапевтический эффект при онкологических и инфекционных заболеваниях, то есть является иммунокорректором.

Лимонная кислота является важным продуктом обмена в живых организмах, участвует в цикле трикарбоновых кислот и глиоксилатном цикле. Она обладает свойствами как стабилизатора, так и антиоксиданта, а также хелатообразователя.

D-маннит основной компонент манны - застывших соков ясеня и платана. Его используют в медицине и в парфюмерии в качестве стабилизатора.

Предлагаемая фармацевтическая композиция в качестве неионогенного детергента содержит твин-80 или твин-20. Неионогенные детергенты - синтетические вещества, обладающие высокой поверхностной активностью, не создающие ионов в водных растворах, которые обладают растворяющим и дезинфицирующим действием. Неионогенные детергенты, в частности, позволяют подвергать белковые препараты усилию сдвига и поверхностным перегрузкам, не вызывая денатурации белка.

Вид лекарственной формы фармацевтического препарата из предлагаемой композиции зависит от массовой концентрации используемых целевых добавок в смеси, их соотношения в составе смеси, реологических свойств смеси, а также количественного соотношения целевой добавки в виде основы с другими целевыми добавками, входящими в состав предлагаемой фармацевтической композиции. Исходя из этих количественных соотношений и реологических свойств смеси, лекарственная форма предлагаемого фармацевтического препарата местного, наружного и резорбтивного действия может быть раствором, суспензией, эмульсией, линиментом, гелем, кремом, мазью или суппозиторием.

Вид лекарственных форм предлагаемой фармацевтической композиции расширяет область применения активного вещества циклоферона, а именно, обеспечивает комплексное применение: накожное и общесистемное, местное и общесистемное.

Основы, которые могут быть использованы с циклофероном в предлагаемой фармацевтической композиции, разделены на три группы:

- гидрофильные основы, которые, как правило, содержат воду очищенную, гидрофильные неводные растворители: полиэтиленоксид, например, ПЭО-400, 1,2-пропиленгликоль, глицерин, этилцеллозольв, димексид, - и водорастворимые полимеры: полиэтиленоксид, например ПЭО-1500, проксанол, например, проксанол-268, поливинилпирролидон, например, 8000±200 или 12600±2700, желатин, и др.;

- липофильные (гидрофобные) основы, содержащие вазелин, ланолин, спермацет гидрогенезированные растительные масла, воски и др.;

- дифильные основы, которые кроме водорастворимых полимеров и гидрофильных неводных растворителей содержат липофильные вещества: высшие жирные спирты, вазелин, вазелиновое масло, ланолин, воски (эти основы, как правило, представляют эмульсии типа масло/вода и требуют присутствия эмульгатора типа масло/вода), сплавы гидрофильных веществ с гидрофобными и др.;

Жидкие (растворы, суспензии, эмульсии, линименты) и мягкие лекарственные формы (мази, кремы, гели) из предлагаемой фармацевтической композиции изготавливаются предпочтительно на гидрофильной или дифильной основе в зависимости от целевых добавок.

Суппозитории из предлагаемой фармацевтической композиции изготавливаются на гидрофобной, гидрофильной или дифильной основе в зависимости от целевых добавок.

С использованием циклоферона, жидкой низкомолекулярной гидрофильной и гиперосмолярной основы и, в случае необходимости, других целевых добавок, изготавливаются жидкие формы: растворы для местного применения, линименты, эмульсии и суспензии, обладающие высокой проникающей способностью.

Добавление к гидрофильным растворителям гидрофильных загустителей, обладающих сорбционными свойствами, таких как высокомолекулярных полиэтиленоксидов (полиэтиленгликолей, например, ПЭО(ПЭГ)-1500, ПЭО(ПЭГ)-2000; ПЭО(ПЭГ)-4000; ПЭО(ПЭГ)-6000), проксанолов (например, прокасанола-268), поливинилпирролидонов медицинских (например, с молекулярной массой 12600±2700 или 8000±2000) или других веществ, обладающих сорбционными свойствами (например, альгиновая кислота или ее соли альгинат кальция или магния, полимеры акриловой кислоты, например, ареспол), усиливает транспорт токсических продуктов обмена из очага подкожного поражения или глубины раны к поверхности кожи.

С использованием циклоферона, мягкой гидрофильной и гиперосмолярной основы, состоящей из низкомолекулярного гидрофильного растворителя с гиперосмолярными свойствами, гидрофильного загустителя-сорбента и других целевых добавок, в случае необходимости, изготавливаются мягкие формы для местного и наружного применения: мази, кремы, гели, обладающие высокой проникающей и сорбционной способностью.

Способность полиэтиленоксидов (ПЭО) обеспечивать антимикробному препарату внутритканевое действие принципиально отличает эту мазевую основу от липофильных основ или растворов антибиотиков (антисептиков), противомикробное действие которых ограничивается только поверхностью раны, хотя именно глубинная микрофлора определяет выраженность и направленность течения гнойного процесса.

Основное свойство ПЭО состоит в том, что они обладают выраженным дегидрирующим (влагопоглощающим) действием на ткани. Благодаря высокой способности гидратироваться, эти полимеры активно абсорбируют раневой экссудат, а вместе с ним и микробные токсины, про-воспалительные цитокины, продукты распада тканей, а также различные биологически активные вещества - лизосомальные ферменты и другие медиаторы воспалительного процесса, прерывая тем самым его прогрессирующее течение. Принципиальное значение имеет тот факт, что в гнойной ране или подкожном очаге поражения дегидрирующее действие ПЭО распространяется не только на ткани, но и на содержащиеся в ране или очаге поражения микробные клетки.

Обезвоживание микробных клеток ведет к существенному снижению их биологической активности и, в том числе, устойчивости к действию тех или иных лекарственных средств. Поэтому в присутствии ПЭО в десятки раз повышается антимикробное действие антибиотиков. Имеет также значение то, что растворение антибиотиков, сульфаниламидов и других веществ в ПЭО приводит к повышению их дисперсности с увеличением терапевтической активности, чему также способствует более быстрое высвобождение из основы антимикробных веществ.

ПЭО является активным проводником лекарственных средств через кожный барьер. Важно то, что эта пенетрирующая без повреждения клеток способность ПЭО усиливается в условиях воспаления. При этом при низкомолекулярной массе активного вещества (менее 100 килодальтон), каким является циклоферон, ПЭО проводит его в системный кровоток через кожу или слизистую оболочку, что обеспечивает резорбтивное действие активных веществ при накожном или местном применении.

Гидрофильные основы на полиэтиленоксидах способны растворяться в секретах слизистых оболочек, полностью высвобождать лекарственные вещества, не раздражать слизистую, имеют большой срок годности, высокую физиологическую индифферентность, что способствует их применению в жидких, мазеобразных и формируемых мягких лекарственных формах.

На основе полиэтиленоксида ПЭО-1500 промышленно выпускается гидрогель «Геко», представляющий бесцветную гелеобразную массу, образованную воздействием ионизирующего излучения на раствор полиэтиленоксида в воде. Гель биологически инертен, не токсичен. Он имеет варьируемую в широких пределах структурную вязкость, разжижается при добавлении спирта, глицерина, при интенсивном перемешивании, рН 20% водной суспензии - 4,0-8,0. Химический состав: ПЭО-1500 - 3,5%; воды дистиллированной - 96%; консерванта (бензоат натрия) - 0,5%. Применяется в качестве основы при производстве мазей, кремов, гелей, линиментов в фармацевтической и косметической промышленности (www.medpeterburg.ru/news/Out.aspx?tem=21284). Гель оказывает на ферменты стабилизирующее действие (патент RU №2089177, А61К 7/48, 1997.09.10).

Для изготовления основ в качестве ингредиентов могут быть использованы димексид, поливинилпирролидон и гиалуроновая кислота или гиалуронат натрия, эмульсия перфторорганических соединений.

Димексид - 30% раствор диметилсульфоксида (ДМСО) применяется как противовоспалительный препарат для наружного применения, инактивирующий гидроксильные радикалы и улучшающий течение метаболических процессов в очаге воспаления. Он оказывает также местноанестезирующее, анальгезирующее и противомикробное действие, обладает умеренной фибринолитической активностью. Проникает через кожу, слизистые, оболочку микробных клеток (повышает их чувствительность к антибиотикам) и другие биологические мембраны, не повреждая их, и может проводить разнообразные лекарственные средства в глубину раны («Теория и практика местного лечения гнойных ран» под ред. проф. Б.М.Доценко. Киев, «Здоровье», 1995 г., стр.172-174).

Поливинилпирролидон - синтетический полимер, инертный для организма и не расщепляющийся ферментными системами, является основой дезинтоксикационной кровезамещающей жидкости, связывающей токсические вещества различной структуры и выводящей их из организма (Кровозамещающие жидкости, www.nedug.ru/libraru/doc. aspx?item=38053).

Гиалуроновая кислота - полисахарид из семейства глюкозамино-гликанов, обладает способностью связывать в 1000 раз больше воды, чем весит сама. Гиалуроновая кислота имеет самую высокую гигроскопичность по сравнению с другими увлажняющими агентами, такими, как глицерин и сорбитол. При этом поглощенная вода удерживается внутри геля и не испаряется даже при понижении относительной влажности окружающего воздуха. В силу своей высокой гидрофильности гиалуроновая кислота образует с водой высоковязкие гели, которые увлажняют кожу и слизистые оболочки. Гиалуроновая кислота нетоксична. В составе гелей гиалуроновая кислота оказывает антимикробное, ранозаживляющее и противовоспалительное действие, способствует регенерации эпителия, предотвращает образование грануляционных тканей, спаек, рубцов, нормализирует кровообращение, не вызывает клинических осложнений.

Гиалуроновая кислота положительно влияет на течение местных воспалительных процессов, связывает микрофлору, а также продукты ее распада и жизнедеятельности, обладает выраженным противовоспалительным действием и местно-анестезирующим эффектом. В то же время гиалуроновая кислота осуществляет и механическую защиту ран, так как образует тонкую пленку, которая препятствует проникновению в рану факторов внешней среды - болезнетворных агентов. Гели на основе гиалуроновой кислоты используют для лечения местных и общих гнойно-воспалительных процессов, термических и химических ожогов, трофических язв при хронической венозной недостаточности, лучевых поражений кожи, трещин, ссадин, а также для лечения длительно незаживающих ран различной этиологии (патент RU №2195262, А61К 9/06, 2002.12.27).

Гиалуронат натрия - натриевая соль гиалуроновой кислоты, хорошо растворима в воде с образованием вязкого бесцветного геля с рН 6,0-7,5 (0,1% раствор). По своей активности гиалуронат натрия полный аналог гиалуроновои кислоты, способствует регенерации тканей без образования шрамов, обладает способностью стимулировать клеточную миграцию и пролиферацию. Он используется в концентрациях, начиная от 0,01 до 0,5%.

Кремнеорганический глицерогидрогель - новая мазевая основа для косметических и лекарственных препаратов наружного применения, поскольку сочетает в себе полезные свойства, присущие многим другим мазевым основам. Этот гель хорошо проводит различные лекарственные средства, обладает противовоспалительной, противоотечной и антиоксидантной активностью, способен предохранять ткани от высыхания, насыщать их кислородом, он нетоксичен, экономичен, устойчив при хранении. Присутствие кремния благотворно влияет на все виды тканей: эпителиальные, соединительные, кожные, костные - способствует восстановительным процессам, усиливает кровоснабжение. Благодаря тому что глицераты кремния и глицерогидрогели на их основе хорошо проникают через кожу и проводят лекарственные вещества, доза этих веществ в фармацевтических композициях может быть снижена (www.uran.ru/gazetanu/2007/04/nu11/wvmnu_p3_11_042007.htm). С учетом высокой транскутанной активности кремнеорганического глицерогидрогеля его можно применять для создания препаратов местного и наружного применения, трансдермальных терапевтических систем. Данный гель может быть использован в качестве источника эссенциального микроэлемента - кремния для регуляции кремниевого обмена в организме (Бояковская Т.Г. «Разработка кремнеорганических глицерогидрогелей и сравнительная оценка их транскутанной активности», автореферат диссертации, www.vita.chel.su/files/docs/diss/bojakovskii.doc).

Известно, что перфторорганические эмульсии с газотранспортными свойствами, типа перфторан, использовались при комплексном лечении ран и раневой инфекции (Крылов Н.Л. и др. «Гемосорбция и инфузия перфторана в комплексном лечении ран и раневой инфекции». Проблемы интенсивной терапии в клинике. Тезисы научной конференции. 12-13 декабря 1985 г. - М.: Б.и., 1985 г., стр.12-13). Экспериментальные исследования показали, что перфторуглеродные соединения обладают мембранным действием и оказывают стимулирующее влияние на метаболические процессы живой клетки (активируют окислительно-восстановительные, гидролитические реакции, синтез нуклеиновых кислот, белков, липидов и др.). Контакт перфторуглеродов с поврежденными клетками приводит к быстрой детоксикации, подавлению воспалительной реакции и активной пролиферации эпидермальных клеток. Получен положительный эффект при накожном применении перфторуглеродных соединений при лечении больных атопическим дерматитом, экземой, трофическими язвами, герпесом, акне, пиодермией. Характерным свойством перфторуглеродов является их противозудное действие, не уступающее гормональным препаратам (Умеров Ж.Г., Филиппов Е.А. «Перфторуглеродные соединения - перспективные противовоспалительные средства для лечения кожных болезней». IX Всесоюзный съезд дерматовенерологов. Алма-Ата, 23-27 сентября 1991 г. Тезисы докладов. - М., 1991., стр.354).

Перфторуглероды с газотранспортными свойствами стимулируют ранозаживление и/или улучшают обмен веществ в покровных тканях, что связано с их влиянием на газообмен прилежащих тканей, поскольку раневое поражение сопровождается нарастающей гипоксией клеток тканей и усиливающимся ацидозом (патент RU №2033163, А61К 33/16, 1995.04.20). Известны перфторорганические эмульсии с газотранспортными свойствами (например, патент RU №2088217, А61К9/10, 1997.08.27) со сроком хранения не менее одного года. К таким эмульсиям относятся, например, перфтор-[1-(4 метилциклогесил)пиперидин], стабилизированный проксанолом-268, или перфтор-[1-(4метилциклогесил)пиперидин], стабилизированный лецитином. Эти эмульсии хорошо смешиваются с водой.

Гидрофильные жидкости, являясь гиперосмолярными (растворы, эмульсии, суспензии) увеличивают проницаемость кожи, эффективно транспортируя активное вещество - циклоферон и целевые добавки в область гнойно-деструктивного поражения, а также через трансэпидермальный барьер в системный кровоток.

Наиболее предпочтительной для наружного применения является мягкая мазевая форма, так как она хорошо фиксируется и удерживается на раневой поверхности, дольше обладает терапевтической активностью, дешевле в изготовлении, удобна в использовании, что усиливает мотивацию больного к лечению.

Гидрофильные мази являются гиперосмолярными, вследствие чего при применении помимо эффективной транспортировки активных веществ и целевых добавок в область гнойно-деструктивного поражения могут абсорбировать значительное количество экссудата и выводить его на поверхность кожи или слизистой оболочки.

Гидрофильные кремы приготовлены на основе эмульсии вода/масло или вода/масло/вода, стабилизированной подходящими эмульгаторами. К ним также относятся коллоидные дисперсные системы, состоящие из диспергированных в воде или смешанных водно-гликолевых растворителей высших жирных спиртов или кислот, стабилизированные гидрофильными поверхностно-активными веществами. Кремы представляют собой двух- или многофазные дисперсные системы, дисперсионная среда которых при установленной температуре хранения, как правило, имеет Ньютоновский тип течения и низкие значения реологических параметров. Действие кремов на гидрофильной основе аналогично действию мазей на гидрофильной основе, но при этом они имеют меньшую вязкость, чем мази, поэтому более легко проникают через трансэпидермальный барьер и в глубину раны. По реологическим свойствам они занимают промежуточное положение между жидкостью и мазью.

Гидрофильные гели (гидрогели) приготовлены на основах, состоящих из воды, гидрофильного смешанного или неводного растворителя (глицерин, 1,2-пропиленгликоль, полиэтиленоксид ПЭО-400) и гидрофильного гелеобразователя (карбомеры, производные целлюлозы, трагакант, гиалуронат натрия, гиалуроновая кислота и др.). Кроме того, в настоящее время разработаны новые гидрофильные гели, указанные выше. Гели представляют собой одно-, двух- или многофазные дисперсные системы с жидкой дисперсной средой, реологические свойства которых обусловлены присутствием гелеобразователей в сравнительно небольших концентрациях.

В этой лекарственной форме гелеобразователи дополнительно могут выполнять роль стабилизаторов дисперсных систем: суспензий или эмульсий.

Гидрофильные гели, содержащие в своем составе связанную воду, не обладают таким дегидратирующим воздействием, как жидкости, кремы или мази на гидрофильной основе с гиперосмолярными свойствами. Они увлажняют очаг воспаления, защищая рану от пересыхания. При этом уменьшается теплоотдача покрытой гелем части поверхности, вследствие чего она согревается. Под слоем геля влага не испаряется, верхние слои кожи или слизистой оболочки мацерируются (размокают), что способствует всасыванию в толщу кожи различных лекарственных веществ, имеющихся в составе геля. При этом активное вещество и целевые добавки, содержащиеся в слое гидрофильного геля на поверхности кожи или слизистой оболочки, диффундируют через транэпидермальный барьер к очагу поражения.

Гели целесообразно применять на стадии заживления, когда уже нет необходимости в отводе из очага поражения токсических продуктов гнойно-деструктивного поражения.

Суппозитории - твердые при комнатной температуре и расплавляющиеся или растворяющиеся при температуре тела, дозированные лекарственные формы, применяемые для введения в полости тела. Различают суппозитории общего и локального (местного) действия. Суппозитории общего действия рассчитаны на быстрое всасывание действующих ингредиентов в кровь. Суппозитории местного, или преимущественно местного действия применяются главным образом с целью местного воздействия лекарственного вещества.

Суппозитории, приготовленные на основах, не растворяющихся в секретах слизистых оболочек, должны плавиться при температуре не выше +37°С, причем необходимо, чтобы плавление их происходило в коротком интервале температур (1-2°С). Для суппозиториев определяют время их полной деформации, которое должно быть не менее 3 мин и не более 15 мин. Время растворения суппозиториев, изготовленных на гидрофильных основах, не должно превышать 1 ч (определяется в воде).

Суппозитории из предлагаемой фармацевтической композиции с циклофероном обладают комплексным, то есть как местным (локальным), так и общесистемным действием, поскольку циклоферон сначала воздействует на слизистую прямой кишки, а затем через нее проникает в системный кровоток через венозную и лимфатические системы малого таза, минуя печень. При этом в зависимости от вида целевых добавок в предлагаемой фармацевтической композиции местное, резорбтивное или комплексное действие препарата на основе данной композиции, содержащей циклоферон, может усиливаться.

Масса ректальных суппозиториев - от 1 г до 4 г. Масса ректальных суппозиториев для детей - от 0,5 г до 1,5 г. Масса вагинальных суппозиториев - от 1,5 г до 6 г.

В качестве липофильных основ для изготовления суппозиториев используются масло какао, сплавы масла какао с парафином и гидрогенизированными жирами, растительные и животные гидрогенизированные жиры, твердый жир, ланоль, сплавы гидрогенезированных жиров с воском, твердым парафином и другие вещества, разрешенные для медицинского применения.

В качестве гидрофильных основ используются желатино-глицериновые гели, сплавы полиэтиленоксидов с различными молекулярными массами и другие вещества, разрешенные для медицинского применения.

При изготовлении суппозиториев в качестве ингредиентов основ могут применяться бутилокситолуол, бутилоксианизол, лимонная кислота, эмульгатор №1, эмульгатор Т-1, эмульгатор Т-2, твин-80, спирты шерстного воска, аэросил и другие вспомогательные вещества, разрешенные для медицинского применения (ГФ XI, вып.2, стр.151-152).

Суппозитории из предлагаемой фармацевтической композиции с циклофероном могут быть изготовлены на гидрофильной основе. Применение такой основы целесообразно в случае растворимых в воде целевых добавок и/или пролонгированном выделении активных веществ из суппозитория.

К этой группе относятся желатино-глицериновые, мыльно-глицериновые и полиэтиленоксидные (ПЭО) основы. Характерная особенность таких основ - хорошая растворимость в воде.

Недостатки желатино-глицериновой основы:

- малая механическая прочность, недостаточная твердость, поэтому суппозитории готовят только методом выливания и только вагинальные;

- быстро высыхают, поэтому нельзя готовить впрок;

- подвергается микробной порче, плесневеет;

- несовместима с дубильными веществами, кислотами, щелочами, солями тяжелых металлов.

Для обеспечения достаточной упругости основы при температуре человеческого тела основа должна содержать свыше 10% желатина и 60% глицерина. Состав основы по ГФ X: желатин - 1 ч., вода - 2 ч., глицерин - 5 ч.

Гидрофильные суппозитории, приготовленные на гидрофильных гиперосмолярных основах, легко растворяются при ректальном или вагинальном применении, равномерно распределяя по слизистой лекарственные вещества, оказывающие на организм как местное, так и резорбтивное действие. Наиболее оптимальный состав основы: ПЭО-6000 - 60%; ПЭО-4000 - 20%, ПЭО-1500 - 20%.

Положительные свойства суппозиторных основ из полиэтиленоксидов:

- термостабильны;

- устойчивы к изменению рН среды;

- не образуют полиморфных модификаций;

- имеют длительный срок хранения, устойчивы при хранении;

- простота изготовления, процесс изготовления легко автоматизировать;

- дешевизна изготовления;

- не подвергаются воздействию микроорганизмов, не нуждаются в консервантах;

- химически устойчивы;

- легко смешиваются с водой и с выделениями слизистых оболочек;

- технологичны, суппозитории из них можно изготавливать как методом плавления, так и прессования;

- растворимы в воде и этаноле, не смешиваются с углеводородами, жирами. Недостатки суппозиторных основ из полиэтиленоксидов:

- гигроскопичность;

- обезвоживают и прижигают слизистую оболочку (антифизиологический экзосмос), данный недостаток устраняется погружением суппозиториев перед применением в теплую воду;

- скорость всасывания веществ из этих основ более медленная по сравнению с другими гидрофильными основами (но это удобно для обеспечения пролонгированного действия препарата);

- не совместимы с рядом лекарственных веществ: фенолами, резорцином, танином, йодидами, бромидами, салицилатами, многими антибиотиками и сульфаниламидами, солями тяжелых металлов, серебра и др.;

- медленно и не полностью растворяются, иногда вытекают.

К липофильным (гидрофобным) основам относятся жиры и жироподобные вещества, плавящиеся при температуре тела природного и полусинтетического происхождения. В предложенной композиции использована наиболее известная линофильная основа - масло какао, относящееся к твердым растительным жирам и представляющим собой триглицериды высших жирных кислот: пальмитиновой, олеиновой, лауриновой, стеариновой, арахиновой.

Положительные свойства масла какао, как основы:

- хорошо высвобождает включенные в него лекарственные вещества;

- резко выраженная температура плавления 31-36°С;

- хорошая пластичность (можно готовить суппозитории тремя методами);

- хорошо смешивается с различными лекарственными веществами.

Недостатки масла какао, как основы:

- при хранении прогоркает (из-за наличия большого количества ненасыщенных кислот);

- невысокая эмульгирующая способность (до 4 капель жидкости на 1 г масла);

- трудно инкорпорирует воду (водные растворы);

- склонность к полиморфизму (переход к модификации с низкой температурой плавления до 23-24°С и низкой температурой застывания 17-18°С), что затрудняет формирование и введение суппозиториев;

- при введении ряда лекарственных веществ (хлорагидрат, камфора) понижается температура плавления суппозиториев (для повышения температуры добавляют воск 4%, спермацет до 25%).

В предложенной композиции кроме масла какао использованы следующие основы, не имеющие его недостатков.

Липофильная основа ГХМ-5Т - сплав гидрированного масла хлопкового с 4-5% эмульгатора Т-2. По структурно-механическим свойствам она не уступает маслу какао и лишена некоторых его недостатков. Температура плавления - 36,6-37°С и температура затвердевания - 29-30°С. Имеет высокую вязкость при температуре плавления. Легко инкорпорирует водные растворы и усиливает всасывание лекарственных веществ. Суппозитории из этой основы можно изготавливать как методом выливания, так и методом выкатывания.

Липофильная основа ГХМ-3Т - сплав гидрированного арахисового масла с 3% эмульгатора Т-2. Эта основа эмульгирует достаточно большое количество воды и водных растворов лекарственных веществ, совместима с веществами различной физико-химической природы, высвобождение лекарственных веществ из нее выше, чем из масла какао. Основа химически индифферентна.

Липофильная основа витепсол имеет различные модификации и представляет собой смесь триглицеридов естественных насыщенных жирных кислот С₁₂-С₁₈ (главным образом, лауриновой). Выпускаются группы основ Н, W, S, Е, отличающиеся физико-химическими свойствами. Температура плавления в зависимости от марки находится в диапазоне 33-41°С. Так витепсол Н-15, W-35 (ВТУ №3-95) имеют температуру плавления 33,5-35,5°С. Основы после плавления быстро затвердевают, хорошо эмульгируют водные растворы, не подвергаются полиморфным превращениям, фармакологически индифферентны. Недостатком является хрупкость, ломкость готовых суппозиториев. Витепсол используется для приготовления суппозиториев методом выливания.

Кроме того, известны следующие липофильные (гидрофобные) основы, которые могут быть использованы в предлагаемой композиции.

Липофильная основа бутриол содержит 50% гидрогенизированных жиров, 20% парафина, 30% масло какао.

Липофильная основа суппорин-М - сплав гидорогенизированных растительных масел с эмульгаторами. Она состоит из 95% масла хлопкового гидрогенизтрованного и 5% эмульгатора Т-2. Температура плавления - 34-36°С. Основа легко плавится, химически индифферентна, нетоксична, хорошо высвобождает лекарственные вещества, легко формируется, не раздражает прямую кишку.

Липофильная основа имхаузен (эстаринум) - смесь триглицеридов лауриновой, миристиновой, пальмитиновой и стеариновой кислот, эмульгатором является моноглицериновый эфир лауриновой кислоты. Выпускают основы типа А, В, С, D, Е, Т в зависимости от состава и физико-химических свойств, температура плавления - от 29 до 50°С. Эта основа более ломкая, чем масло какао, меньше прогоркает, чем натуральные жиры, не образует полиморфных модификаций, хорошо эмульгирует водные растворы, быстро затвердевает.

Липофильная основа из коричника японского - жир коричника японского (температура плавления - 34-35,5°С), масла из плодов камфорного и ложнокамфарного лавров.

Липофильная основа новата - твердые моно-, ди- и триглицериды насыщенных жирных кислот С₁₁-С₁₇, в зависимости от марки ее температура плавления находится в диапазоне 31-40°С. Так новата РК имеет температуру плавления 31-35,5°С, новата PKS-37 - 36-37,5°С, новата PKS - 38-40°С.

Липофильная основа массупол - эфир лауриновой кислоты с небольшим количеством моноэфира стеариновой кислоты и глицерина, температура плавления - 34-35°С, температура затвердевания - 32,5°С.

Липофильная основа лазупол - смесь эфиров фталевой кислоты с высшими спиртами, например, цетиловым, температура плавления - 34-37°С.

Липофильные основы эстарам и суповайс - полусинтетические глицериды (твердые жиры), состоящие из смеси три-, ди- и моноглицеридов природных жирных кислот. В зависимости от марки их температура плавления составляет от 32 до 42°С.

Липофильная основа эртикоат Н-340 - получают путем фракционирования и гидрогенизирования пальмоядрового и соевого масел, температура плавления - 35-37°С.

Липофильная основа кува - заменитель масла какао-фракционированный, гидрогенизированный, парафинированный растительный жир на нелауриновой основе из растительных масел (пальмового, соевого, хлопкового и масла земляного ореха). Кува-900 имеет температуру плавления - 38°С, кува - 500 - 35°С.

Липофильная основа ланоль - смесь эфиров фталиевой кислоты с высокомолекулярными спиртами кашалотового жира, температура плавления ланоля - 36-37°С, температура затвердевания не ниже 32°С. По своим свойствам близка к маслу какао. В состав основы входят 60-80% ланоля, 10-20% жира кулинарного (фритюрного) и 10-20% парафина, температура плавления - 35,5-37,5°С. Основа используется для приготовления суппозиториев методом выливания при промышленном изготовлении ректальных и вагинальных лекарственных форм.

Липофильная основа ОАО «Нижфарм» - 30% масла какао, 49-60% гидрированного подсолнечного масла (жир кулинарный «фритюрный») и 10-21% парафина. Температура плавления - (38±2)°С.

Липофильные основы из твердого кондитерского жира - на пальмоядровой основе и на основе пластифицированного саломаса - типов А, В, С, Е, отличающихся содержанием эмульгаторов (тип А - без эмульгатора, тип В содержит до 5% эмульгатора Т-1, тип С - до 5% эмульгатора Т-2, тип Е - до 5% спиртов шерстного воска), температура плавления - от 33 до 36°С. Твердый кондитерский жир типа А рекомендуется для изготовления суппозиториев, содержащих липофильные лекарственные вещества (например, масла, масляные растворы), а также порошкообразные лекарственные вещества (содержание до 15%). Тип В применяется для изготовления суппозиториев, содержащих водо- и жиронерастворимые порошкообразные лекарственные вещества, а также жидкие экстракты.

Суппозиторные липофильные (гидрофобные) основы подбирают в зависимости от свойств вводимых лекарственных веществ. Основы с низкой температурой плавления предназначены в основном для изготовления суппозиториев с порошкообразными веществами, т.е. с риском седиментации веществ. Основы со средней температурой плавления предназначены для изготовления суппозиториев с лекарственными веществами, не изменяющими температуру плавления, основы с высокой температурой плавления - для суппозиториев с лекарственными веществами, понижающими температуру плавления.

Для жирорастворимых лекарственных веществ, которые уменьшают температуру плавления суппозиториев, рекомендуются основы новата и витепсол W-31. Для веществ с большой плотностью - основа эстаринум ВС. При необходимости введения в суппозиторий большого количества порошкообразных лекарственных веществ используется витепсол S-55, содержащий ПАВ. При несовместимости некоторых лекарственных веществ с суппозиторными основами используется основа эстаринум-299.

Дифильные основы содержат гидрофильную и гидрофобные части, что делает возможным вводить в них как водо-, так и жирорастворимые лекарственные вещества, растворы, устранять ряд отрицательных свойств, присущих отдельным компонентам основы.

Известны основы из ПЭО-400, ПЭО-1500 и ГХМ-5Т. В качестве связующего компонента использован твин-80. Для получения агрегатно-устойчивых композиций применяется аэросил. Известны композиции состава: ПЭО-1500 и ПЭО-400 (9:1) в качестве гидрофильной фазы, а в качестве липофильной фазы - жир твердый кондитерский, жир куриный, масло оливковое, соевое или кукурузное, эмульгаторы №1, Т-2. Известны также основы, где в качестве гидрофильной фазы использовалась вода 22-24% и глицерин 35-45%, в качестве липофильной фазы - кондитерский, кулинарный жиры, масло какао или витепсол 22-26%, а в качестве дифильного эмульгатора - желатин.

Известные композиции стабильны, однородны, их температура плавления - (35,5±5,0)°С. Жиро-желатиновый комплекс воспринимает как водорастворимые, так и жирорастворимые вещества на любой стадии образования комплекса, что позволяет вводить лекарственные вещества как в готовый комплекс, так и в отдельные его компоненты.

Двухслойные или двухсоставные суппозитории применяются, в таких случаях, когда местное лечение необходимо сочетать с общесистемным действием на организм. Оболочку изготавливают из основы с менее высокой температурой плавления, чем температура плавления основы стержня. В нее вводят активное вещество местного действия. В стержень вводят активное вещество общего действия на организм. Например, для оболочки можно использовать гидрогенизат говяжьего жира с 10% пропиленгликоль-моностеарата (температура плавления - 35,2°С), а для стержня к тому же гидрогенизату добавляют 3% эмульгатора Т-2, это дает основу с температурой плавления, равной 36,2°С.

Для обеспечения разделения по времени начала действия активных веществ, входящих в состав двухслойных суппозиториев, в предлагаемом изобретении одно активное вещество, например, интерлейкин-1b помещается в оболочку двойного суппозитория, а другое, например, циклоферон в стержень.

При этом оболочка может быть выполнена на липофильной основе, а стержень - на гидрофильной основе или наоборот. Такое разделение позволяет также в одном суппозитории использовать несовместимые активные вещества.

Ректальные капсулы представляют собой пустотелые жировые или на иной основе капсулы заданных размеров, наполненные лекарственными веществами в виде порошка, раствора, эмульсии, мази и т.д. В качестве липофильной основы для ректальных капсул применяют масло какао и другие жировые основы, желатин глицериновые смеси, содержащие 64-70% желатина и 30-35% глицерина и т.д. В последнее время наибольшее распространение получили желатиновые ректальные капсулы.

Ректальные и вагинальные суппозитории и капсулы обеспечивают высокую скорость всасывания многих лекарственных веществ, которая в некоторых случаях может приравниваться к скорости поступления в общее кровообращение при инъекционном введении (превышает скорость при подкожном введении и приближается по скорости всасывания к внутривенному введению).

Препараты ректального введения обеспечивают попадание лекарственных веществ непосредственно в общее кровообращение через венозную и лимфатические системы малого таза, минуя печень. Они снижают степень и частоту аллергизирующего действия препарата, уменьшают или устраняют побочные действия лекарственных веществ, обеспечивают независимость эффекта всасывания препарата от заполнения пищеварительного тракта.

Ректальные препараты обеспечивают простое введение лекарственных веществ, имеющих неприятные органолептические свойства. Кроме того, ректальные формы в виде суппозиториев обеспечивают возможность совмещения в них ингредиентов с различными фармакологическими и физико-химическими свойствами, отсутствие опасности внесения инфекции, обеспечивают простоту и безболезненность введения препарата, не требуют специального инструментария и проводятся без нарушения кожного покрова.

Желатиновые капсулы для ректального применения более перспективны по сравнению с суппозиториями с технологической, биофармацевтической и экономической точки зрения. Желатиновая оболочка предохраняет лекарственные вещества от воздействия факторов внешней среды и имеет преимущества перед суппозиториями, так как в ней могут капсулироваться вещества в виде мази, линимента, крема, геля, эмульсии, суспензии и др.

Высвобождение лекарственного вещества происходит быстрее и легче, чем у суппозиториев, так как под влиянием слабо-щелочной среды слизистых оболочек (рН 7,3-7,6) желатиновые оболочки набухают, и в таком состоянии даже слабое воздействие на них достаточно для ее разрыва и высвобождения содержимого. Количество лекарственного вещества в капсуле, оказывающее необходимый терапевтический эффект, составляет двойную дозу суппозиториев. Сухие ректальные капсулы не меняют консистенции при хранении их при температуре 40-45°С.

Одним из недостатков желатиновых капсул является их чувствительность к влаге. Для преодоления этого недостатка капсулы изготавливают с использованием зеина вместо желатина или других пленкообразующих веществ, устойчивых к воздействию влаги. Также на желатиновые капсулы наносят покрытия, которые надежно защищают оболочки от действия влаги. К таким пленкообразователям относятся пара-аминобензоаты сахаров, аминопроизводные целлюлозы. Они улучшают стойкость желатиновых капсул к влаге.

Таким образом, производство ректальных и вагинальных средств в капсулах позволяет экономить дорогостоящие биологически активные ингредиенты и уменьшить себестоимость препаратов. При этом капсулы с циклофероном оказывают также резорбтивное действие на организм.

Синтетический иммуномодулятор - низкомолекулярный индуктор интерферона циклоферон в предлагаемой фармацевтической композиции восстанавливает местный иммунитет кожи и слизистых оболочек, что способствует более быстрому заживлению гнойно-деструктивных поражений, повышает резистентность организма к кожным заболеваниям и заболеваниям слизистой оболочки за счет подавления вирусных, бактериальных и грибковых инфекций. Циклоферон, проникая через кожу и слизистые оболочки, в том числе прямой кишки, оказывает общесистемное действие на организм.

Одновременное введение в одной композиции двух или нескольких индукторов интерферонов с разным временем начала индукции («ранние» и «поздние»), разными рефракторными фазами каждого из них, а также воздействующих на разные клетки-мишени, позволяет преодолеть состояние рефрактерности, а также снизить период латентного действия предлагаемой фармацевтической композиции.

Таким образом, совместное применение циклоферона и других иммуномодуляторов (тилорон, трекрезан, рекомбинантные и природные интерфероны, рекомбинантного интерлейкина-1b и др.) в одной фармацевтической композиции усиливает иммунный ответ за счет их совместного воздействия на иммунную систему организма в разные периоды времени воздействия и за счет воздействия на разные клетки-мишени. Кроме того, под действием индукторов «раннего» интерферона в составе предлагаемой фармацевтической композиции происходит дополнительная стимуляция продукции эндогенных интерферонов циклофероном, что обеспечивает синергический эффект их действия в предлагаемой фармацевтической композиции.

Применение циклоферона и других иммуномодуляторов (тилорон, трекрезан, галавит, глутоксим, имунофан, полиоксидоний, рекомбинантные и природные интерфероны, рекомбинантные интерлейкины человека рекомбинантного интерлейкина-1b, рекомбинантного интерлейкина-2 и др.) в одной фармацевтической композиции усиливает иммунный ответ за счет их совместного воздействия на иммунную систему организма в разные периоды времени воздействия и за счет воздействия на разные звенья иммунной системой и за счет разных механизмов действия.

Аскорбиновая кислота (витамин С) и токоферола ацетат (витамин Е) в составе предлагаемой фармацевтической композиции увеличивает противовирусную активность эндогенных интерферонов, индуцированных под действием модуляторов интерферона, усиливает их действие на Т- и В-лимфоциты, обеспечивая тем самым синергический эффект при совместном применении с индукторами интерферонов, в частности, с циклофероном.

Вещества, обладающее антибактериальной активностью в отношении грамположительных и/или грамотрицательных бактерий, усиливают воздействие циклоферона на заживление гнойно-деструктивных поражений кожи и слизистой оболочки. Так антибиотики оказывают бактериостатическое действие в отношении многих грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов.

Комплекс бактериолитических и протеолитических ферментов - лизоамидаза в предлагаемой фармацевтической композиции лизирует грамположительные микроорганизмы, в том числе устойчивые к антибиотикам, а также за счет своей протеолитической активности очищает очаги поражения от некротических масс, оказывая при этом иммуностимулирующее действие. Кроме этого, лизоамидаза стимулирует репаративные процессы за счет стимулирующего влияния на клетки грануляционной ткани.

Применение в предлагаемой фармацевтической композиции вещества широкого спектра действия - трилона-Б, нарушающего структуру мембран грамотрицательных микроорганизмов, обеспечивает лизис грамотрицательных микроорганизмов. При этом может быть использовано вещество, как в виде монокомпонента, так и в виде смеси компонентов (ЭДТА, трилон Б, мираместин), каждый из которых имеет свой механизм лизиса грамотрицательных микроорганизмов, что значительно усиливает гибель их клеток.

Совместное применение антибиотиков, комплекса бактериолитических и протеолитических ферментов с трилоном Б или ЭДТА, или их смесью значительно усиливает антибактериальное действие предложенной композиции. Кроме того, вещество трилон Б обеспечивает улучшение микроциркуляции в тканях очага поражения за счет снижения активности гистамина, а также, являясь водорастворимым антиоксидантом, уменьшает вторичный некроз тканей в окружности раны.

Применение антимикотиков в предлагаемой композиции совместно с циклофероном обеспечивает ее комплексное воздействие при грибковом поражении кожи.

Применение в предлагаемой фармацевтической композиции местно-анестезирующего вещества, как в виде монокомпонента, так и в виде смеси компонентов, значительно подавляет болевой синдром при лечении гнойно-деструктивных поражений кожи и слизистой оболочки. При этом применение местно-анестезирующего вещества, обладающего антибактериальной и антиоксидантной активностью, например, хипоксикаина, усиливает лечебное действие предложенной фармацевтической композиции.

Для обеспечения дополнительного стимулирования процессов репарации в очаге гнойно-деструктивного поражения, в предложенную фармацевтическую композицию дополнительно введен как в виде монокомпонента, так и смеси компонентов с разным механизмом и спектром действия стимулятор репаративных процессов: метилурацил, ацемин, этаден, пантотенат кальция, солкосерил, катапол.

Использование в предложенном препарате антиоксиданта, например, янтарной кислоты или ее соли, или трилона Б, или эмоксипина, повышает микроциркуляцию в очаге поражения и купирует воспалительный процесс, а также оказывает резорбтивное действие.

Применение циклоферона и других иммуномодуляторов в одной композиции с антибиотиками, или антимикотиками, или анальгетиками, или или другими активными веществами, понижающими иммунитет организма, обеспечивает уменьшение вероятности развития иммунодефицитных состояний или полностью устраняет их при применении этих веществ.

Консерванты, стабилизаторы, неионогенные детергенты обеспечивают длительное хранение фармацевтической композиции с сохранением ее активности в случае, если активные вещества композиции и ее целевые добавки, в том числе основа, подвержены деструкции или воздействию микроорганизмов. Солюбилизаторы и неионогенные детергенты и солюбилизаторы обеспечивают растворение плохо растворимых веществ в основе.

Применение биогенных элементов в предлагаемой фармацевтической композиции совместно с циклофероном усиливает местный и общий иммунитет, способствует более быстрому заживлению гнойно-деструктивных поражений в организме.

Использование гидрофильной и гиперосмолярной основы в предлагаемой фармацевтической композиции обеспечивает быструю доставку активного вещества и целевых добавок, как к микробным клеткам, так и к клеткам ткани, что повышает терапевтическую активность предложенной фармацевтической композиции в виде жидкости и мягкой формы. Кроме того, дегидрирование гидрофильной основой клеток грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов снижает их сопротивляемость разрушающему воздействию веществ, обладающих антибактериальной активностью в отношении грамположительных и/или грамотрицательных бактерий. Это также повышает терапевтическую активность предлагаемой фармацевтической композиции.

Применение гиперосмолярной основы для жидкой и мягкой лекарственных форм дополнительно улучшает микроциркуляцию в очаге поражения за счет ее дегидратирующего действия, а также оказывает дополнительное противовоспалительное действие за счет абсорбции жидкости и снижения отека тканей очага поражения.

Гиперосмолярная основа обеспечивает отток гнойного экссудата из очага поражения и предохраняет ткани от гипергидратации. Она легко наносится на поверхность очага поражения, хорошо на ней удерживается, равномерно по ней распределяется, улучшая контакт мази с тканями и содержимым очага поражения, хорошо проникает под струп, хорошо смешивается с раневым экссудатом, сохраняя при этом свою однородность. Она малотоксична и не оказывает раздражающего действия на ткани, не нарушает их физиологических функций.

Растворение активного вещества и целевых добавок в полиэтиленоксидной основе повышает их дисперсность и способность к более быстрому высвобождению из основы, что также увеличивает терапевтическую активность предлагаемой фармацевтической композиции. Данная основа является проводником активных веществ через кожный барьер, при этом такая пенетрирующая без повреждения клеток способность усиливается в условиях воспаления. Гидрофильная основа на полиэтиленоксидах способна растворяться в секретах слизистых оболочек, полностью высвобождая лекарственные вещества, не раздражая при этом слизистую, имеет большой срок годности и высокую физиологическую индифферентность.

Использование предлагаемой фармацевтической композиции в виде суппозиториев и капсул для ректального применения усиливает мотивацию больного к лечению в случае невозможности перорального применения препаратов (таблеток) с циклофероном, например, при нарушении проходимости пищевода, некоторых заболеваниях ЖКТ, печени, нарушении процессов глотания, всасывания, при бессознательном состоянии пациента, плохой переносимости таблетированных форм препаратов, тошноте, рвоте (например, при мигрени или после приема цитостатиков или облучении) и др., или нежелании применять инъекционную форму.

Препарат получают путем смешивания компонентов известными методами.

Реализация предлагаемого изобретения иллюстрируется следующими примерами, но не ограничивается ими.

В примерах циклоферон - это акридонуксусная кислота и N-метилглюкамин, при этом количество акридонуксусной кислоты и N-метилглюкамина в примерах рассчитывается из соотношения: на 0,1 г акридонуксусной кислоты приходится около 0,077 г N-метилглюкамина.

Примеры для первого независимого пункта формулы изобретения.

Пример 1. Раствор для наружного и местного применения.

В 1 г 0,00001% раствора содержится  

Компоненты г % акридонуксусная кислота 0,0000001 0,00001 N-метилглюкамин 0,000000077 0,0000077 ацетатный буфер 0,999999823 99,9999823

Пример 2. Суспензия для наружного и местного применения.

В 1 г 25% суспензии содержится Компоненты г % акридонуксусная кислота 0,25 25,0 N-метилглюкамин 0,1926 19,26 полиэтиленоксид - 1500 0,02 2,0 полиэтиленоксид - 400 0,30 30,0 1,2-пропиленгликоль 0,2374 23,74

Пример 3. Эмульсия для наружного и местного применения.

В 1 г 12,5% эмульсии содержится Компоненты г % акридонуксусная кислота 0,125 12,5 N-метилглюкамин 0,0963 9,63 эмульсия перфторорганических соединений 0,7787 77,87

Пример 4. Крем для наружного и местного применения.

В 1 г 10% крема содержится Компоненты г % акридонуксусная кислота 0,1 10,0 N-метилглюкамин 0,077 7,7 твин-80 0,005 0,5 парафин 0,15 15,0 масло какао 0,668 66,8

Пример 5. Мазь для наружного и местного применения.

В 1 г 12,5% мази содержится Компоненты г % акридонуксусная кислота 0,125 12,5 N-метилглюкамин 0,0963 9,63 проксанол-268 0,156 15,6 полиэтиленоксид-400 0,25 25,0 1,2-пропиленгликоль 0,3727 37,27

Пример 6. Гель для наружного и местного применения.

В 1 г 5% геля содержится Компоненты г % акридонуксусная кислота 0,05 5,0 N-метилглюкамин 0,0385 3,85 гель полиэтиленоскида 1500 0,9115 91,15

Пример 7. Суппозитории на липофильной основе.

В 1 суппозитории массой 2,5 г содержится Компоненты г % акридонуксусная кислота 0,125 5,0 N-метилглюкамин 0,09625 3,85 суппарин-М 2,27875 91,15

Пример 8. Суппозитории на дифильной основе.

В 1 суппозитории массой 2,5 г содержится Компоненты г % акридонуксусная кислота 0,25 10,0 N-метилглюкамин 0,1925 7,7 эмульгатор Т-2 0,125 5,0 аэросил 0,05 2,0 кондитерский жир 0,50 20,0 полиэтиленоксид-1500 1,3825 55,3

Пример 9. Суппозитории на гидрофильной основе.

В 1 суппозитории массой 2,5 г содержится Компоненты г % акридонуксусная кислота 0,15 6,0 N-метилглюкамин 0,1155 4,62 полиэтиленоксид-1500 1,7876 71,504 полиэтиленокисд-400 0,4469 17,876

Примеры для второго независимого пункта формулы изобретения. Фармацевтическая композиция в жидкой лекарственной форме.

Пример 1. Раствор для наружного и местного применения №1.

В 1 г 6% раствора содержится Компоненты г % акридонуксусная кислота 0,06 6,0 N-метилглюкамин 0,0462 4,62 тилорон 0,05 5,0 миелопид 0,003 0,3 гентамицина сульфат 0,001 0,1 трилон Б 0,005 0,5 клотримазол 0,01 1,0 тримекаин 0,02 2,0 токоферола ацетат в водорастворимой форме 0,06 6,0 аскорбиновая кислота 0,02 2,0 цинка хлорид 0,00005 0,005 марганца ацетат 0,00002 0,002 поливинилпирролидон 8000±2000 0,06 6,0 вода очищенная 0,66473 66,473

Пример 2. Раствор для наружного и местного применения №2.

В 1 г 0,001% раствора содержится Компоненты г % акридонуксусная кислота 0,00001 0,001 N-метилглюкамин 0,000008 0,0008 рекомбинантный интерлейкин-1b 0,000002 0,0002 сывороточный альбумин 0,00008 0,008 лактоза 0,003 0,30 мираместин 0,0001 0,01 цинка хлорид 0,00007 0,007 марганца ацетат 0,00003 0,003 вода очищенная 0,9967 99,97

Пример 3. Раствор для наружного и местного применения №3

В 1 г 8,0% раствора содержится Компоненты г % акридонуксусная кислота 0,08 8,0 N-метилглюкамин 0,0616 6,16 α-интерферон лейкоцитарный человеческий 50000 ME   имунофан 0,05 5,0 лизоцим 0,01 1,0 эмоксипин 0,01 1,0 мираместин 0,0001 0,01 токоферола ацетат в водорастворимой форме 0,06 6,0 аскорбиновая кислота 0,04 4,0 ацетатный буфер до 1 мл до 100%

Пример 4. Линимент №1.

В 1 мл 6,0% раствора содержится Компоненты г % акридонуксусная кислота 0,06 6,0 N-метилглюкамин 0,0462 4,62 тилорон 0,06 6,0 миелопид 0,003 0,03 эритромицин 0,15 15,0 катанол 0,001 0,1 1,2-пропиленгликоль 0,6825 68,25

Пример 5. Линимент №2.

В 1 г 8,0% линимента содержится Компоненты г % акридонуксусная кислота 0,08 8,00 N-метилглюкамин 0,0618 6,18 β-интерферон рекомбинантный человеческий 100000 ME   твин-80 0,0001 0,01 окисленный глутатион 0,00003 0,003 галавит 0,05 5,00 лизоамидаза 0,02 2,00 трилон Б 0,001 0,10 тримекаин 0,02 2,00 янтарная кислота 0,005 0,50 токоферола ацетат в водорастворимой форме 0,06 6,00 аскорбиновая кислота 0,02 2,00 полиэтиленоксид-400 0,20 20,00 вода очищенная до 1 МЛ до 100%

Пример 6. Линимент №3.

В 1 г 9,0% линимента содержится Компоненты г % акридонуксусная кислота 0,09 9,0 N-метилглюкамин 0,0693 6,93 трекрезан 0,05 5,0 нолиоксидоний 0,008 0,8 натриевая соль фузидиевой кислоты 0,02 2,0 циклопироксоламин 0,01 1,0 катапол 0,001 0,1 хиноксикаин 0,01 1,0 1,2- пропиленгликоль 0,6 60,0 вода очищенная 0,1417 14,17

Пример 7. Суспензия для наружного и местного применения №1.

В 1 г 12,5% суспензии содержится Компоненты г % акридонуксусная кислота 0,125 12,5 N-метилглюкамин 0,09625 9,625 тилорон 0,125 12,5 имунофан 0,05 5,0 эритромицин 0,10 10,0 ЭДТА 0,002 0,2 метилурацил 0,01 1,0 лидокаин 0,01 1,0 янтарная кислота 0,005 0,5 цинка хлорид 0,00003 0,005 марганца ацетат 0,00002 0,002 полиэтиленоксид-400 0,10 10,0 вода очищенная 0,3767 37,67

Пример 8. Суспензия для наружного и местного применения №2.

В 1 г 12,5% суспензии содержится Компоненты г % акридонуксусная кислота 0,125 12,5 N-метилглюкамин 0,09625 9,625 трекрезан 0,10 10,0 галавит 0,05 5,0 гентамицина сульфат 0,005 0,5 клотримазол 0,01 1,0 трилон Б 0,001 0,1 ЭДТА 0,0002 0,02 тримекаин 0,03 3,0 1,2-пропиленгликоль 0,5 50,0 вода очищенная 0,08255 8,255

Пример 9. Суспензия для наружного и местного применения №3.

В 1 г 10% суспензии содержится Компоненты г % акридонуксусная кислота 0,100 10,0 N-метилглюкамин 0,077 7,7 γ-интерферон рекомбинантный человеческий 100000 ME   глутоксим 0,030 3,0 лизоцим 0,010 1,0 трилон Б 0,0004 0,04 солкосерил 0,004 0,4 нипагин 0,001 0,1 нипазол 0,003 0,3 твин-20 0,0001 0,01 лимонная кислота 0,001 0,1 поливинилпирролидон 8000±2000 0,060 6,0 1,2-пропиленгликоль 0,600 60,0 вода очищенная до 1 мл до 100%

Пример 10. Эмульсия для наружного и местного применения №1.

В 1 г 10% эмульсии содержится Компоненты г % акридонуксусная кислота 0,1 10,0 N-метилглюкамин 0,077 7,7 тилорон 0,05 5,0 полиоксидоний 0,006 0,6 пантотенат кальция 0,05 5,0 пиромекаин 0,01 1,0 цинка хлорид 0,00005 0,005 марганца ацетат 0,00002 0,002 янтарная кислота 0,005 0,5 эмульсия перфторорганических соединений 0,5 20,0 вода очищенная 0,20193 20,193

Пример 11. Эмульсия для наружного и местного применения №2.

В 1 г 5% эмульсии содержится Компоненты г % акридонуксусная кислота 0,05 5,0 N-метилглюкамин 0,0385 3,85 γ-интерферон рекомбинантный человеческий 50000 ME   имунофан 0,05 5,0 гентамицина сульфат 0,001 0,1 этоний 0,005 0,5 трилон Б 0,0004 0,04 твин-80 0,005 0,5 мираместин 0,0001 0,01 масло косточковое 0,27 27,0 масло вазелиновое 0,27 27,0 парафин 0,09 9,0 воск 0,09 9,0 вода очищенная до 1 мл до 100%

Пример 12. Эмульсия для наружного и местного применения №3.

В 1 г 5% эмульсии содержится Компоненты г % акридонуксусная кислота 0,05 5,0 N-метилглюкамин 0,0385 3,85 тилорон 0,05 5,0 галавит 0,025 2,5 пантотенат кальция 0,05 5,0 пиромекаин 0,001 0,1 цинка хлорид 0,00005 0,005 марганца ацетат 0,00002 0,002 янтарная кислота 0,005 0,5 димексид 0,05 5,0 1,2-пропиленгликоль 0,20 20,0 глицерин 0,10 10,0 эмульсия перфторорганических соединений 0,30 30,0 вода очищенная 0,130433 13,043

Мягкие лекарственные формы.

Пример 13. Крем для наружного и местного применения №1.

В 1 г 0,5% крема содержится Компоненты г % акридонуксусная кислота 0,005 0,5 N-метилглюкамин 0,00385 0,385 β-интерферон рекомбинантный человеческий 1000000 ME   миелопид 0,004 0,4 солкосерил 0,005 0,5 производное метилцеллюлозы Na КМЦ 0,003 0,3 хлоргексидин 0,0001 0,01 бутилокситолуол 0,0001 0,01 диметилсульфоксид 0,1 10,0 токоферола ацетат 0,1 10,0 аскорбиновая кислота 0,02 2,0 бета-каротин 0,0006 0,06 твин-80 0,005 0,5 парафин 0,1065 10,65 масло какао до 1 г до 100%

Пример 14. Крем для наружного и местного применения №2.

В 1 г 5% крема содержится Компоненты г % акридонуксусная кислота 0,05 5,0 N-метилглюкамин 0,0385 3,85 тилорон 0,05 5,0 имунофан 0,05 5,0 метилурацил 0,01 1,0 трилон Б 0,0005 0,05 вазелин 0,2515 25,15 эмульгатор №1 0,42 42,0 гидратированный ланолин 0,1295 12,95

Пример 15. Крем для наружного и местного применения №3.

В 1 г 5% крема содержится Компоненты г % акридонуксусная кислота 0,05 5,0 N-метилглюкамин 0,0385 3,85 тилорон 0,02 2,0 лизоцим 0,01 1,0 метилурацил 0,01 1,0 лидокаин 0,01 1,0 цинка хлорид 0,00005 0,005 марганца ацетат 0,00002 0,002 янтарная кислота 0,005 0,5 эмульсия перфторорганических соединений 0,35 35,0 проксанол-268 0,18 18,0 вода очищенная 0,32643 32,643

Пример 16. Мазь для наружного и местного применения №1.

В 1 г 5% мази содержится Компоненты г % акридонуксусная кислота 0,05 5,0 N-метилглюкамин 0,0385 3,85 α-интерферон рекомбинантный человеческий 4000000 ME   β-интерферон рекомбинантный человеческий 1000000 ME   γ-интерферон рекомбинантный человеческий 100000 ME   твин-80 0,0002 0,02 окисленный глутатион 0,00003 0,003 кислота лимонная одноводная 0,002 0,2 миелопид 0,008 0,8 лизоамидаза 0,02 2,0 трилон Б 0,0002 0,02 гиалуроновая кислота 0,025 2,5 проксанол-268 0,18 18,0 1,2-пропиленгликоль 0,40 40,0 полиэтиленоксид ПЭО-400 до 1 г до 100%

Пример 17. Мазь для наружного и местного применения №2.

В 1 г 12,5% мази содержится Компоненты г % акридонуксусная кислота 0,125 12,5 N-метилглюкамин 0,0963 9,63 глутоксим 0,005 0,5 эритромицин 0,1 10,0 метилурацил 0,04 4,0 тримекаин 0,03 3,0 полиэтиленоксид-1500 0,12 12,0 полиэтиленокид-400 0,4837 48,37

Пример 18. Мазь для наружного и местного применения №3.

В 1 г 2% мази содержится   Компоненты г % акридонуксусная кислота 0,02 2,0 N-метилглюкамин 0,0154 1,54 тилорон 0,08 8,0 имунофан 0,025 2,5 фузидиевая кислота 0,02 2,0 хиноксикаин 0,01 1,0 ацемин 0,01 1,0 нипагин 0,0008 0,08 цинка хлорид 0,00005 0,005 марганца ацетат 0,00007 0,007 янтарная кислота 0,005 0,5 альгинат кальция 0,48 48,0 вода очищенная 0,33368 33,368

Пример 19. Мазь для наружного и местного применения №4.

В 1 г 5% мази содержится Компоненты г % акридонуксусная кислота 0,05 5,00 N-метилглюкамин 0,0385 3,85 α-интерферон рекомбинантный человеческий 4000000 ME   β-интерферон рекомбинантный человеческий 1000000 ME   γ-интерферон рекомбинантный человеческий 100000 ME   лимонная кислота одноводная 0,002 0,2 имунофан 0,05 5,0 трилон Б 0,0002 0,02 проксанол-268 0,18 18,0 1,2-пропиленгликоль 0,40 40,0 полиэтиленоксид ПЭО-400 до 1 г до 100%

Пример 20. Гель для наружного и местного применения №1.

В 1 г 6% геля содержится Компоненты г % акридонуксусная кислота 0,06 6,0 N-метилглюкамин 0,0462 4,62 тилорон 0,06 6,0 полиоксидоний 0,008 0,8 пиромекаин 0,01 1,0 циклопироксоламин 0,01 1,0 гель полиэтиленоксида 1500 0,8058 80,58

Пример 21. Гель для наружного и местного применения №2.

В 1 г 9% геля содержится Компоненты г % акридонуксусная кислота 0,09 9,0 N-метилглюкамин 0,0693 6,93 миелопид 0,001 0,10 трилон Б 0,0004 0,04 ЭДТА 0,0002 0,02 гентамицина сульфат 0,001 0,1 клотримазол 0,001 0,1 пиромекаин 0,001 0,1 нипагин 0,0001 0,01 ареспол 0,015 1,5 полиэтиленоксид-400 0,15 15,0 глицерин 0,1 10,0 очищенная вода 0,571 57,1

Пример 22. Гель для наружного и местного применения №3.

В 1 г 3% геля содержится Компоненты г % акридонуксусная кислота 0,03 3,0 N-метилглюкамин 0,0231 2,31 α-интерферон рекомбинантный человеческий 500000 ME   лизоцим 0,01 1,0 метилурацил 0,02 2,0 поливинилпирролидон 0,02 2,0 нипагин 0,002 0,2 трилон Б 0,0001 0,01 бутилокситолуол 0,0001 0,01 диметилсульфоксид 0,001 0,1 цинка хлорид 0,00005 0,005 марганца ацетат 0,00002 0,002 янтарная кислота 0,005 0,5 глицерогидрогель на основе глицератов кремния 0,5 50,0 вода очищенная до 1 г до 100%

Фармацевтическая композиция в виде суппозитория или капсулы с местным и общесистемным действием.

Пример 23.

В одном суппозитории на липофильной основе (общий вес - 3,0 г) содержится Компоненты г % акридонуксусная кислота 0, 125 4,17 N-метилглюкамин 0,0963 3,21 α-интерферон рекомбинантный человеческий 1000000 ME   γ-интерферон рекомбинантный человеческий 100000 ME   миелопид 0,005 0,0017 полиоксидоний 0,012 0,004 аскорбиновая кислота 0,015 0,005 эмоксипин 0,01 0,0033 нипазол 0,0015 0,0005 нипагин 0,0045 0,0015 хлоргексидин 0,001 0,00033 трамадол 0,1 0,033 масло какао до 3,0 г до 100%

Пример 24.

В одном суппозитории на гидрофильной основе (общий вес - 2,8 г) содержится Компоненты г % акридонуксусная кислота 0, 125 4,46 N-метилглюкамин 0,0963 3,44 α-интерферон рекомбинантный человеческий 1000000 ME   β-интерферон рекомбинантный человеческий 250000 ME   γ-интерферон рекомбинантный человеческий 100000 ME   аскорбиновая кислота 0,015 0,54 токоферола ацетат 0,06 2,14 диклофенак 0,035 1,25 лецитин 0,055 1,96 глюкозамина гидрохлорид 0,35 12,5 поливиниловый спирт 0,002 0,071 этоний 0,005 0,179

бензалкония хлорид 0,0015 0,054 нипагин 0,003 0,107 полиэтиленоксид-1500 0,42 15,0 полиэтиленоксид-4000 0,42 15,0 полиэтиленокид-6000 до 2,8 г до 100%

Пример 25.

В одном суппозитории на гидрофильной основе (общий вес - 1,5 г) содержится Компоненты г % акридонуксусная кислота 0,07 4,67 N-метилглюкамин 0,054 3,6 тилорон 0,06 4,0 галавит 0,10 6,67 эритромицин 0,10 6,67 диклофенак 0,02 1,33 нипазол 0,0015 0,10 глицерин 0,7166 47,77 желатин 0,144 9,6 вода очищенная 0,234 15,59

Пример 26.

В одном суппозитории на дифильной основе (общий вес - 3 г) содержится Компоненты г % акридонуксусная кислота 0,125 4,16 N-метилглюкамин 0,0963 3,21 тилорон 0,125 4,16 имунофан 0,005 0,17 гентамицина сульфат 0,002 0,066 трилон Б 0,0005 0,017 индометацин 0,12 4,0 нипазол 0,0015 0,05 нипагин 0,0045 0,15 глицерин 0,90 30,0 желатин 0,18 6,0 витепсол 1,0802 36,017 вода очищенная 0,36 12,0

Пример 27.

В одном суппозитории (общий вес - 3,5 г) на двухслойной основе содержится Компоненты г % от общего веса в гидрофильном стержне массой 1,325 г: акридонуксусная кислота 0,125 3,57 N-метилглюкамин 0,0963 2,75 полиэтиленоксид-1500 0,8037 25,71 полиэтиленоксид-400 0,24 6,86 1,2-полиэтиленгликоль 0,06 1,71 в гидрофобной оболочке массой 2,175 г: глутоксим 0,03 0,86 α-интерферон рекомбинантный человеческий 500000 ME   окисленный глутатион 0,00035 0,01 анестезин 0,055 1,57 нипагин 0,004 0,11 основа ГХМ-5Т до 2,175 г до 100%

Пример 28.

В одном суппозитории (общий вес - 3,0 г) на двухслойной основе содержится Компоненты г % от общего веса в гидрофильном стержне массой 1,0 г: имунофан 0,10 3,33 нипагин 0,0045 0,15 полиэтиленоксид-1500 0,70 23,33 полиэтиленоксид-400 0,12 4,0 1,2-полиэтиленгликоль 0,0755 2,52 в гидрофильной оболочке массой 2,0 г: акридонуксусная кислота 0,125 4,17 N-метилглюкамин 0,0963 3,21 β-интерферон рекомбинантный человеческий 250000 ME   лизоцим 0,05 1,67 токоферола ацетат 0,06 2,0 аскорбиновая кислота 0,015 0,5 эмоксипин 0,001 0,033 нипазол 0,0015 0,05 глицерин 1,09 36,33 желатин 0,218 7,27 вода очищенная до 2 г до 100%

Пример 29.

В одном суппозитории (общий вес - 2,5 г) на двухслойной основе содержится Компоненты г % от общего веса в гидрофобном стержне весом 1,0 г: акридонуксусная кислота 0,125 5,0 N-метилглюкамин 0,09625 3,85 α-интерферон рекомбинантный человеческий 1000000МЕ   окисленный глутатион 0,0001 0,004 твин-80 0,0002 0,008 токоферола ацетат 0,10 4,0 аскорбиновая кислота 0,025 1,0 нипазол 0,0025 0,1 гиалуронат натрия 0,0125 0,5 основа ГХМ 5 Т до 1 г до 100% в гидрофобной оболочке весом 1,5 г интерлейкин-1-бета 0,0000005 0,00002 сывороточный альбумин 0,000025 0,001 лактоза 0,015 0,6 нипагин 0,0045 0,18 дибукаин 0,050 2,0 витепсол W-35 1,4304745 57,22

Температура плавления гидрофобного стержня -+36,6°С.

Температура плавления гидрофобной оболочки - +35,5°С.

Пример 30.

В одном суппозитории (общий вес - 2,5 г) на двухслойной основе содержится Компоненты г % от общего веса суппозитория 2,5 г в гидрофобном стержне весом 1,0 г: акридонуксусная кислота 0,125 5,0 N-метилглюкамин 0,0925 3,85 α-интерферон рекомбинантный человеческий 1000000МЕ   лизоцим 0,05 2,0 токоферола ацетат 0,06 2,4 аскорбиновая кислота 0,015 0,6 эмоксипин 0,001 0,04 нипазол 0,0015 0,06 основа ГХМ 3Т до 1 г до 100% в гидрофильной оболочке весом 1,5 г: рекомбинантный интерлейкин-2 0,001 0,04 додецилсульфат натрия 0,01 0,40 D-маннит 0.01 0,40 дитиотреитол 0,0008 0,032 альбумин 0,6 32,00 глицерин 0,5182 20,73 желатин 0,12 4,8 вода очищенная 0,24 9,6

Пример 31.

В одном суппозитории (общий вес - 2,5 г) на двухслойной основе содержится Компоненты г % от общего веса в липофильном стержне с t_пл +36,6°С весом 1,0 г акридонуксусная кислота 0,125 5,0 N-метилглюкамин 0,0925 3,85 α-интерферон рекомбинантный человеческий 1000000 ME   окисленный глутатион 0,00005 0,002 токоферола ацетат 0,10 4,0 аскорбиновая кислота 0,015 0,6 нипазол 0,0015 0,06 основа ГХМ 5Т до 1 г до 100% в липофильной оболочке с t_пл +35,5°C весом 1,5 г интерлейкин-1 -бета 0,000001 0,00004 сывороточный альбумин 0,00006 0,0024 лактоза 0,006 0,24 нипагин 0,0045 0,18 витепсол W-35 1,489439 59,58

Пример 32.

В одной капсуле для ректального применения содержится: Компоненты г % акридонуксусная кислота 0,125 8,33 N-метилглюкамин 0,0925 6,17 γ-интерферон рекомбинантный человеческий 10000 ME   эйконол 0,2 13,33 трилон Б 0,0006 0,04 твин-80 0,01 0,66 масло косточковое 0,27 18,00 масло вазелиновое 0,27 18,00 парафин 0,09 6,00 воск 0,09 6,00 вода очищенная до 1,5 мл до 100%

Предлагаемая фармацевтическая композиция локального и резорбтивного действия, не содержащая целевых добавок (по п.1), позволяет использовать циклоферон в виде растворов, эмульсий, суспензий для инсталляций, а также не жидких мазей, кремов, гелей, суппозиториев и капсул при лечении гнойно-деструктивных поражений кожи и слизистой оболочки при иммунодефицитных состояниях, что обеспечивает получение технического результата, а именно: расширение области применения циклоферона, усиление мотивации пациентов к лечению, обеспечение удобства применения.

Применение в одной фармацевтической композиции (по п.2) двух или более иммуномодуляторов, воздействующих на разные звенья иммунной системы организма, позволяет комплексно и более эффективно восстанавливать нарушения иммунитета при вторичном иммунодефиците, что усиливает эффективность предлагаемой композиции в сравнении с прототипом.

Сочетание разных иммуномодуляторов в одной фармацевтической композиции за счет их аддитивного и/или синергического действия позволяет одновременно подавлять рост опухолевых клеток; повышать чувствительность опухолевых клеток к химиотерапии, то есть усиливать действие цитостатиков; восстанавливать иммунитет после химиотерапии и лучевой терапии; восстанавливать иммунитет при местном, наружном и общесистемном применении антибиотиков и антимикотиков. Применение циклоферона и других иммуномодуляторов, обладающих противовоспалительным, жаропонижающим и антитромбическим действием, совместно с НПВП в предлагаемой фармацевтической композиции позволяет снизить побочные эффекты НПВП. Кроме того, при хронических воспалительных процессах или инфекционных заболеваниях с высокой температурой, сопровождаемых снижением иммунитета, применение НПВП совместно с циклофероном в одной фармацевтической композиции позволяет не только остановить воспалительный процесс и понизить температуру, но и восстановить иммунитет организма. Все это расширяет диапазон применения фармацевтической композиции с циклофероном и обеспечивает удобство использования препаратов на ее основе в комплексной терапии различных заболеваний.

Предлагаемая фармацевтическая композиция, обладающая иммуномодулирующим, противовирусным и антибактериальным действием, местного (локального) и наружного применения, содержащая циклоферон и целевые добавки, обеспечивает лечение гнойно-деструктивных поражений слизистой и кожи, а также общесистемных заболеваний при иммунодефицитных состояниях.

Таким образом, в сравнении с прототипом предлагаемая фармацевтическая композиция на базе циклоферона и вышеуказанных целевых добавок имеет более широкую область применения, обеспечивает более высокую эффективность действия препаратов с циклофероном на основе предлагаемой фармацевтической композиции, обеспечивает удобство применения.

Проведенный поиск информации не выявил идентичных и сходных технических решений.

Вышеуказанная совокупность признаков предлагаемой фармацевтической композиции (состав композиции, количественные соотношения компонентов в ней и ее лекарственная форма) ранее не была известна, что говорит о новизне предложенного решения. Совокупность существенных признаков заявляемой фармацевтической композиции для наружного, местного и общесистемного действия на основе циклоферона не следует явным образом из изученного уровня техники, имеет существенные отличия от рассмотренных аналогов. Поэтому заявитель считает, что заявляемая фармацевтическая композиция для препаратов местного, наружного и системного действия на основе циклоферона имеет изобретательский уровень.

Предлагаемая фармацевтическая композиция для наружного, местного применения на основе циклоферона может быть использована для промышленного серийного выпуска жидких и мягких лекарственных форм, таких как растворы, эмульсии, суспензии, линименты, мази, кремы, гели, а также для промышленного выпуска формируемых мягких лекарственных форм: суппозиториев и капсул для ректального и вагинального применения.

Титры интерферона после введения циклоферона (Ед/мл) Часы 24 ч 46 ч 72 ч 96 ч 120 ч 144 ч Клетки             Т-лимфоциты мышей 10 40 <10 <10 <10 <10 В-лимфоциты мышей 2500 1280 5120 1280 160 10 Лимфоциты периферической крови 2560 1280 2560 160 <10 <10

Титры интерферона после введения тилорона (Ед/мл)

Часы 24 ч 46 ч 72 ч 96 ч 120 ч 144 ч Клетки             Т-лимфоциты мышей 15 60 5000 3600 960 5 В-лимфоциты мышей 15 30 320 <10 <10 5 Лимфоциты периферической крови 40 80 320 80 10 <10

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтическую композицию местного, наружного и общесистемного применения для лечения гнойно-деструктивных поражений слизистой и кожи, а также общесистемных заболеваний при иммунодефицитных состояниях, содержащую циклоферон, целевую добавку и основу, отличающуюся тем, что в качестве целевой добавки она содержит, по крайней мере, одну целевую добавку, выбранную из ряда: иммуномодулятор, витамин, вещество, обладающее антибактериальной активностью в отношении грамположительных и/или грамотрицательных бактерий, антимикотик, анестетик, стимулятор репаративных процессов, биогенный элемент или их смесь при следующем содержании компонентов. Изобретение обеспечивает повышение эффективности действия препаратов на основе предлагаемой фармацевтической композиции, удобство применения, усиление мотивации больного к лечению. 17 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Фармацевтическая композиция местного, наружного и общесистемного применения для лечения гнойно-деструктивных поражений слизистой и кожи, а также общесистемных заболеваний при иммунодефицитных состояниях, содержащая циклоферон, целевую добавку и основу, отличающаяся тем, что в качестве целевой добавки она содержит, по крайней мере, одну целевую добавку, выбранную из ряда: иммуномодулятор, витамин, вещество, обладающее антибактериальной активностью в отношении грамположительных и/или грамотрицательных бактерий, антимикотик, анестетик, стимулятор репаративных процессов, биогенный элемент, или их смесь при следующем содержании компонентов, мас.%:
циклоферон 0,00001-25,0 иммуномодулятор 0,000005-25,0 витамин 0,3-5,00 вещество, обладающее антибактериальной   активностью в отношении грамположительных   и/или грамотрицательных бактерий 0,01-3,00 антимикотик 0,50-3,00 анестетик 0,50-4,00 стимулятор репаративных процессов 0,50-4,00 биогенный элемент 0,000001-5,5 основа остальное

2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве иммуномодулятора она содержит вещества, выбранные из ряда: тилорон, трекрезан, полиоксидоний, глутоксим, галавит, имунофан, рекомбинантный интерлейкин-1b, рекомбинантный интерлейкин-2, миелопид, лизоцим.

3. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве витамина она содержит вещества, выбранные из ряда: аскорбиновая кислота, токоферола ацетат или их смесь.

4. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве вещества, обладающего антибактериальной активностью в отношении грамположительных и/или грамотрицательных бактерий, она содержит вещества, выбранные из ряда: антибиотик, лизоамидаза, трилон Б, мирамистин.

5. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве антимикотика она содержит клотримазол или циклопироксоламин.

6. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве анестетика она содержит вещества, выбранные из ряда: тримекаин, пиромекаин, лидокаин, анестезин, дибукаин.

7. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве стимулятора репаративных процессов она содержит вещества, выбранные из ряда: метилурацил, ацемин, этаден, пантотенат кальция, солкосерил или их смесь.

8. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве биогенного элемента она содержит цинк или марганец в виде физиологически приемлемых соединений или их физиологически приемлемую смесь.

9. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что основа может быть гидрофильной, липофильной или дифильной.

10. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она выполнена в виде мягкой лекарственной формы: мазь, крем, гель.

11. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она выполнена в виде жидкой лекарственной формы: раствор для наружного и местного применения, суспензия, эмульсия, линимент.

12. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она выполнена в виде суппозитория или капсулы для ректального применения.

13. Фармацевтическая композиция по п.12, отличающаяся тем, что суппозитории выполнены двухслойными в виде стержня, окруженного оболочкой, при этом в зависимости от целевых добавок циклоферон содержит или стержень, или оболочку.

14. Фармацевтическая композиция по п.12, отличающаяся тем, что стержень и оболочка суппозитория содержат гидрофильные основы.

15. Фармацевтическая композиция по п.12, отличающаяся тем, что стержень и оболочка суппозитория содержат липофильные основы.

16. Фармацевтическая композиция по п.12, отличающаяся тем, что стержень суппозитория выполнен из гидрофильной основы, а оболочка - из липофильной основы.

17. Фармацевтическая композиция по п.12, отличающаяся тем, что стержень суппозитория выполнен из липофильный основы, а оболочка - из гидрофильной основы.

18. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит, по крайней мере, один компонент, выбранный из ряда: антиоксидант, анальгетик, консервант, стабилизатор, неионогенный детергент, солюбилизатор.