Фармацевтическая комбинированная композиция для местного и наружного применения на основе диоксидина Российский патент 2018 года по МПК A61K31/513 A61K31/00 A61K38/43 A61K9/00 A61P17/02 

Изобретение относится к медицине и ветеринарии, а именно к фармацевтическим препаратам, применяемым при лечении обширных гнойно-некротических посттравматических, послеоперационных ран, обширных ожогов, а также ран после хирургического лечения острых гнойных заболеваний кожи и мягких тканей (абсцедирующие фурункулы, карбункулы, маститы, гидрадениты, рожа и др.), при лечении больных с обширными атеросклеротическими и венозными трофическими язвами, с синдромом диабетической стопы, осложненных инфекционным процессом, вызванным высокорезистентными грамположительными и грамотрицательными аэробными и анаэробными микроорганизмами, грибами, устойчивыми к подавляющему большинству антимикробных и противогрибковых препаратов.

Разработанная комбинированная композиция для местного и наружного применения на основе диоксидина создает оптимальные условия для сокращения сроков проведения системной антимикробной и противогрибковой терапии, позволяют ускорить процесс заживления, улучшить условия для заживления ран.

Известно, что развитие инфекции может происходить, если количество микробов превышает 10⁵ на 1 г ткани раны. "Критический" уровень бактериальной обсемененности может быть значительно меньшим при наличии в ране мертвых тканей или инородных тел, а также при нарушении факторов сопротивляемости организма, нарушении кровообращения, иннервации (Блатун Л.А. и др. «Клинико-лабораторная эффективность современных мазей на полиэтиленгликолевой основе при лечении гнойных ран». Антибиотики и химиотерапия, 1999 г., № N7, стр. 25-31).

Гнойно-воспалительный процесс заболевания мягких тканей представляет собой сложный комплекс реакций, развивающихся в организме в ответ на повреждение тканей. Течение раневого процесса условно делится на три основные фазы.

Фаза I - фаза воспаления, состоящая из двух последовательных периодов: сосудистых изменений и очищения раны за счет подавления микрофлоры и отторжения (рассасывания) нежизнеспособных тканей. В сосудистый период фазы воспаления расширяются сосуды в тканях, прилегающих к стенкам и дну раны; начинается и постепенно усиливается экссудация плазмы и выход лейкоцитов из кровеносных сосудов. Экссудат и клеточные элементы, выделяющие протеолитические ферменты, разжижают участки омертвевших тканей.

Сосудистый период сменяется периодом очищения, разжижением некротических тканей, с отторжением вместе с мелкими инородными телами, удалением их из раны током экссудата, приобретающего характер гноя (//feldsherstvo.ru/186.html). При наличии гноя, очага тканевого распада в ране повышается концентрация парааминобензойной кислоты (ПАБК), которая необходима для жизнедеятельности микроорганизмов.

В I фазе раневого процесса характерной особенностью гнойной раны является наличие в ней гнойно-некротического детрита. Первичные некрозы в ране возникают в результате прямого воздействия механической травмы и микробных токсинов в зоне повреждения. Механизм образования вторичных некрозов более сложен. Развитие гнойного процесса в ране происходит путем разрушения иммунолейкоцитарного барьера экзо- и эндотоксинами бактерий, оказывающими некротизирующее действие на ткани, а также их протеолитическими ферментами и гиалуронидазой, вызывающей деполяризацию основного вещества соединительной ткани.

Таким образом, инфекция проникает в более глубоко расположенные ткани, вызывая их некроз и создавая тем самым благоприятные условия для дальнейшей жизнедеятельности микроорганизмов. При разрушении клеток в ткани выделяются протеолитические и другие гидролитические ферменты, которые оказывают повреждающее действие на стенки раны.

Причиной "вторичных" некрозов является также расстройство регионарной микроциркуляции, вызванное гнойным расплавлением. Нарушение обменных процессов с накоплением недоокисленных продуктов и прогрессирующая локальная гипоксия обусловливают развитие ацидоза, гиперкалиемии и увеличение осмотического давления в тканях. Результатом этих реакций является прогрессирующая гипергидратация тканей, крайняя степень которой ведет к развитию и распространению некроза. Некротические ткани в начальной фазе воспаления обычно плотно фиксированы к дну и краям раны, количество их при неблагоприятном течении процесса может возрастать за счет вторичных некрозов.

При этом возникает ситуация, когда для местного лечения раны необходим подбор препарата, высокоактивного в отношении основного возбудителя (как аэробного, так и анаэробного компонента гнойного процесса), обладающего некролитическими свойствами, длительной осмотической активностью или, наоборот, свойствами, направленными на предупреждение высыхания раневой поверхности, стимуляцию роста грануляций, а в дальнейшем - не препятствующими формированию эпителия (Блатун Л.А. и др. «Клинико-лабораторная эффективность современных мазей на полиэтиленгликолевой основе при лечении гнойных ран». Антибиотики и химиотерапия, 1999 г., №7, стр. 25-31).

После очищения раны в ближайшие сутки (на 3 день) начинается фаза II раневого процесса - фаза регенерации, для которой характерно развитие грануляционной ткани вследствие новообразования капилляров и миграции значительного количества фибробластов. Максимальное количество макрофагов достигается на 6 день и сохраняется на высоком уровне на протяжении 2 недель. Фибробласты раны в этот период активно продуцируют фибронектин и коллаген III типа, замещая ими утраченный матрикс. Постепенно на смену этого процесса приходит продукция коллагена I типа, волокна которого стабилизируются мукополисахаридами межуточного вещества соединительной ткани. Синтез коллагена и белково-полисахаридных комплексов соединительно-тканного матрикса непосредственно связан с процессом новообразования капилляров.

Формирующиеся ткани представляют собой своеобразную биологическую основу, из которых происходит миграция фибробластов, продуцирующих коллаген. На ранних стадиях заживления раны молодые микрососуды обеспечивают доставку кислорода к клеткам, активно синтезирующим белок в ране, так как процессы синтеза в очаге воспаления требуют значительного энергетического обеспечения. Эпителизация раны начинается в первые часы после повреждения. Клетки эпителия, расположенные по краям раны, сдвигаются в сторону раны. В этот период они теряют свою дифференцировку. Грануляционная ткань становится более плотной, число микрососудов, макрофагов, тучных клеток и фибробластов уменьшается.

В течение первых суток образуется 2-4 слоя клеток базального эпителия. При этом эпителий может наползать на покрывающий рану фибрин, лейкоцитарно-некротические массы или грануляционную ткань. Прочной эпителизация раны становится лишь при нарастании эпителия на грануляционную ткань, в других случаях эпителий погибает. Эпителизация небольших по величине ран осуществляется в основном за счет миграции клеток, начинающейся с базального слоя. Рана размером более 0,1 см эпителизируются за счет не только миграции, но и митотического деления клеток эпителия. Дифференцировка мигрирующего эпидермиса выявляется уже в период миграции. При дифференцировке растущего эпителия в клетках его появляется зернистость, поверхностные слои подвергаются ороговению, базальный слой клеток по своей структуре приближается к структуре клеток переходного эпителия. Новообразованный эпителиальный покров отличается от здорового отсутствием потовых и сальных желез, а так же волосяных фолликулов.

В настоящее время, в связи с увеличением числа ран с вялотекущим процессом заживления за счет снижения иммунного статуса, высокой аллергизации пациентов лечение ран в фазе регенерации требует учета возможностей перевязочных средств. Перевязочные средства во 2-ой фазе раневого процесса, особенно на ранней стадии регенерации, должны обеспечивать условия для нормального течения процессов пролиферации клеток регенераторной ткани, благотворно влиять на ангиогенез, подвижность и синтез эпителиальных клеток.

Фаза III - фаза организации рубца и эпителизации характеризуется уменьшением числа фибробластов, снижением активности ферментов, упорядочиванием коллагеновых волокон под воздействием коллагеназы нарастающего эпидермиса. За счет сокращения гладкомышечных клеток происходит сближение краев раны. Первичный нежный коллаген замещается более прочным, в результате чего образуется рубец.

Нормальное заживление ран с формированием полноценного рубца завершается через 25-29 дней с момента их возникновения. В тоже время нередко выявляются признаки перехода острого раневого воспалительного процесса в хронический. В такой ране отмечается возрастание миграции в рану мононуклеарных клеток и уменьшение гранулоцитарных клеток, миграция Т- и В-лимфоцитов. Замедленное течение воспалительного процесса, тенденция к хронизации могут быть обусловлены прогрессированием аутоиммунного механизма.

Перечисленные фазы раневого процесса наблюдают при всех ранах, но они бывают выражены в разной степени, в зависимости от вида заживления: первичным натяжением, вторичным натяжением или под струпом - фаза регенерации, образования и созревания грануляционной ткани.

Между фазами нет резкой границы. Более того, в обширных ранах с рваными ушибленными краями все три фазы могут наблюдаться одновременно, в то время как на одном участке рана уже очистилась и заполняется грануляциями, на другом - еще только разрастается молодая грануляционная ткань на дне раны, а на третьем - еще продолжается затянувшийся период очищения, т.е. первая воспалительная фаза, и отчетливо видны участки некротизированных тканей, ограниченные от прилежащих тканей ростом грануляционной ткани (http://feldsherstvo.ru/186.html).

Свежие раны до момента покрытия их грануляциями способны всасывать токсины, бактерии, продукты распада тканей. Раны, покрытые грануляциями, практически не обладают всасывающей способностью.

Нарушение процесса заживления находится в прямой зависимости не только от общих и местных факторов, но и от неправомерного использования устаревших препаратов для местного лечения ран: гипертонического раствора хлорида натрия, ихтиоловой, стрептоцидовой, тетрациклиновой, фурациллиновой, гентамициновой и других мазей на жировой основе.

В I фазе раневого процесса все лечебные препараты должны обладать широким спектром антимикробного действия (с антибактериальной, антикандидозной и вирулоцидной активностью), высокими осмотическими свойствами, чтобы обеспечить интенсивный отток экссудата из глубины раны в повязку, отторжение и расплавление некротических тканей и эвакуацию раневого содержимого. Также они должны обеспечивать проникновение лекарства в зону повреждения для создания терапевтической эффективности, а также оказывать противовоспалительное и обезболивающее действие. При этом всасывание в кровь должно быть минимальным для снижения общих токсических эффектов («Фармакокоррекция раневого процесса», http://www.provisor.com.ua/archive/2007/N15/process.php).

Во II фазе раневого процесса, наряду с подавлением оставшихся в небольшом количестве микробов или вновь появившихся госпитальных штаммов, в ране вследствие нарушения асептики и антисептики в момент перевязок препарат должен обеспечивать оптимальные условия для роста грануляций.

Применяемые для местного лечения ран лекарственные препараты должны соответствовать современным требованиям, предъявляемым к лекарственным средствам этой фармакотерапевтической группы: обладать противовоспалительным действием, тормозить развитие раневого и перифокального воспаления в тканях, подавлять рост микроорганизмов в ране и, что особенно важно, оказывать антибактериальное действие в отношении госпитальных штаммов бактерий, полирезистентных к антибиотикам и антисептикам.

Полимерным гидрофильным водорастворимым основам таких препаратов должны быть присущи осмотические и сорбционные свойства, то есть они должны адсорбировать некротизированные клетки, продукты распада и воспаления, очищая таким образом рану, но не должны вызывать осмотического лизиса здоровых клеток и препятствовать росту грануляций.

Многие современные препараты для местного лечения ран перестали обладать необходимой антимикробной активностью из-за формирования к ним резистентности микроорганизмов. Как показывают многочисленные исследования, изменилась структура возбудителей гнойных осложнений ран. Наряду с традиционными грамположительными и грамотрицательными аэробными микроорганизмами значительная доля приходится на анаэробные микроорганизмы, грибы (http://bibliofond.ru/view. aspx?id=556568).

Широкое, зачастую бесконтрольное и недостаточно обоснованное использование в медицине антибиотиков, антимикотиков, кортикостероидов и иммунодепрессантов, нарушение рекомендаций по их применению привело к распространению штаммов, обладающих множественной устойчивостью к антимикробным препаратам.

Известны плазмиды стафилококков, несущие гены устойчивости к пенициллину, гентамицину, тетрациклину, метициллину, линкомицину, сульфаниламидам, а также к антибиотикам нового поколения: фторхинолонам, цефалоспоринам II и III поколений, гликопептидам и другим. («Современные подходы к терапии инфекционных заболеваний кожи». И.М. Кириченко, http://old.consilium-medicum.com/media/consilium/06_01c/12.shtml).

Наблюдается низкая чувствительность протеев и стафилококков в ассоциации к наиболее широко применяемым в практике «старым» антибиотикам (ампициллину, карбенициллину, эритромицину, линкомицину, ристомицину, левомицетину, тетрациклину). При этом большинство штаммов протеев и стафилококков, выделенных в монокультуре, оказались резистентными к «старым» антибиотикам: пенициллину, тетрациклину и левомицетину.

С учетом этого оправдана разработка лекарственных форм для лечения ран, содержащих не антибиотики, а антисептики, резистентность микроорганизмов к которым развивается медленнее («Разработка состава и технологии получения мази, содержащей биокомплекс кобальта с фуразолидоном». Медицина, здоровье, http://uchi-referat.ru/medicina-zdorove/2921-razrabotka-sostava-i-tehnologii-polucheniyа-mazi-soderzhashhey-biokompleks-kobalta-s-furazolidonom.html).

Применение антисептиков при местных и системных инфекционных процессах вызвано рядом целей:

1) предупреждение генерализации процесса;

2) снижение численности популяции и подавление жизнедеятельности находящихся в инфекционном очаге микробов;

3) предупреждение перехода острых местных инфекционных процессов в хроническую форму в результате суперинфекции, реинфекции и вторичной инфекции, заноса микроорганизмов из внешней среды, с других областей тела больного или в результате активации местной аутофлоры;

4) сохранение нормальной микрофлоры в пораженном органе, а в случае изменения ее восстановление.

Для профилактической и терапевтической антисептики ран имеется большой выбор антисептиков. Однако и для антисептиков в настоящее время наблюдается снижение к ним чувствительности бактерий («Эффективность лечения гнойно-воспалительных заболеваний мягких тканей препаратом «Абсил1»», автореферат дис. канд. мед. наук (14.00.27) / Л.А. Лацерус - Иркутск, 1999 г.).

В настоящее время отмечается значительное распространение среди больничных и внебольничных штаммов-микроорганизмов биологически устойчивых форм к широко применяемым антисептикам («Разработка состава и технологии получения мази, содержащей биокомплекс кобальта с фуразолидоном», «Медицина, здоровье», http://uchi-referat.ru/medicina-zdorove/2921-razrabotka-sostava-i-tehnologii-polucheniya-mazi-soderzhashhey-biokompleks-kobalta-s-furazolidonom.html).

К 90-м годам XX века появились публикации о микробной контаминации почти всех используемых в практике медицины типов антисептиков и обнаружении в них представителей всех систематических групп бактерий и грибов (Суфияров Р.С. «Лечение гнойно-воспалительных заболеваний мягких тканей протейно-стафилококковой природы», автореферат дисс. канд. мед. наук (14.00.27) / Р.С. Суфияров - Уфа, 1998 г.).

Несколько лет назад в Индии был обнаружен ген NDM-1, который обеспечивает бактерии устойчивостью к огромному числу антибиотиков, включая карбапенемы. Появление этого гена уже зафиксированы и в других странах, включая Великобританию и США. Инфекции, содержащие ген NDM-1, становятся очень опасными и поддаются лечению только сложной смесью препаратов (https://nplus1.ru/news/2015/11/19/panresistance).

Формирование устойчивости микроорганизмов к широко используемым в клиниках препаратам диктует необходимость разработки и внедрения новых комплексных лекарственных средств с широким спектром терапевтической активности не только в отношении аэробного, но и анаэробного компонента и грибов, а также для соответствующих фаз раневого процесса.

Следует отметить, что все травматические, большинство ожоговых ран и многие хирургические раны первично микробно загрязнены. Первоначальное загрязнение раны состоит из сапрофитов, насчитывающих более 200 видов. В течение 24 часов из загрязненной раны исчезают сенные бациллы и почвенные бактерии и остаются обычно стафилококки как господствующая микрофлора. Стрептококки и грамотрицательные бактерии проникают вторично. Поэтому основным объектом борьбы с нагноением ран в начальной стадии I фазы раневого процесса следует считать стафилококки.

В последние 30 лет в практике лечения гнойных ран различной локализации и генеза с успехом используются многокомпонентные мази на ПЭГ основе (левосин, левонорсин, метрокаин, левомеколь) в состав которых входит левомицетин, показывающий достаточно высокую активность в отношении госпитальных штаммов грамположительных микроорганизмов и недостаточно активных в отношении Ps. aeruginosa, Acinetobacter spp. Proteus spp., E coli.

Этот недостаток отсутствует у мазей для лечения ран в I фазе раневого процесса, в состав которых введен диоксидин («Диоксидин 5%», мазь «Диоксиколь», «Лидоксиколь»). Для лечения гнойных ран во II фазе раневого процесса известна мазь с диоксидином «Метилдиоксилин».

Состав вышеуказанных мазей следующий.

Мазь «Диоксидин 5%»: диоксидин - 5%, нипагин - 0,08%, эфир пропиловый параоксибензойной кислоты (пропилпарабен) - 0,02%, ПЭО-400 - 74,9%, ПЭО-1500 - 20% (http://www.piluli.ru/product525505/product_info.html).

Мазь «Диоксиколь»: диоксидин - 1%, метилурацил - 4%, тримекаин - 4%, ПЭО-400 - 72,8%, ПЭО-1500 - 18,2% («Теория и практика местного лечения гнойных ран» под ред. Б.М. Даценко, Киев, изд-во «Здоровье», 1995 г., стр. 241).

Мазь «Лидоксиколь»: диоксидин - 1%, метилурацил - 4%, лидокаина гидрохлорид - 2%, ПЭО-400 - 73,8%. ПЭО-1500 - 19,2%. (Т.В. Пушкина и др. «Экспериментальная оценка химиотерапевтической эффективности и токсичности новой лекарственной формы диоксидина - мази «Лидоксиколь»», Химико-фармацевтический журнал, том 42, №7, 2008 г., стр. 34-37; патент RU 2283088, А61K 9/06, 10.09.2006, «Комбинированное противомикробное средство для лечения гнойных ран»).

Мазь «Метилдиоксилин» - диоксидин - 1%, метилурацил - 10%, винилин - 15%, ПЭО-400 - 31%, эмульгатор №1 - 8%, вода дистиллированная - 35% (http://medlec.org/lek2-63461.html).

Кроме того, на основе диоксидина известна газообразная фармацевтическая композиция в виде аэрозоля «Диоксизоль», в ее составе (г/упаковку): диоксидин - 0,6, тримекаин - 3,0, проксанол-268 - 12,6, 1,2-пропиленгликоль - 20,3, вода очищенная - 13,5, хладон-12 - 10,0 («Теория и практика местного лечения гнойных ран» / Под ред. Б.М. Даценко, Киев, изд-во «Здоровье», 1995 г., стр. 260).

Известные фармацевтические комбинированные композиции с диоксидином имеют следующие недостатки.

Как указано выше, изменилась структура возбудителей гнойных осложнений ран. Наряду с традиционными грамположительными и грамотрицательными аэробными микроорганизмами значительная доля приходится на анаэробные микроорганизмы, которые высокочувствительны к действию диоксидина, а также на грибы и простейшие, которые в основном не чувствительны к действию диоксидина.

Известные фармацевтические композиции с диоксидином обладают высокой антианаэробной активностью, но не имеют выраженного некролитического действия, что важно при лечении гнойных ран в I фазе раневого процесса.

Кроме того, минимальные подавляющие концентрации (МПК, мкг/мл) диоксидина по отношению P. aeruginosa (125,0-1000,0 мкг/мл), S. aureus (62,5-1000,0 мкг/мл), Streptococcus spp.(64,0->1000,0 мкг/мл) значительно выше, чем для других аэробных и анаэробных бактерий («Сложные вопросы антимикробной химиотерапии», Е.Н. Падейская, таблица 1 и таблица 2, журнал «Инфекции и антимикробная терапия», том 3/№5/2001 г, www.consilium-medicum.com/article/8003).

В качестве композиции сравнения нами выбрана фармацевтическая композиция в виде мягкой формы - мази по патенту RU 2283088, А61К9/06, 10.09.2006.

В указанном патенте описано противомикробное средство для лечения гнойных ран в виде мази, содержащее антибактериальное средство - диоксидин, средство, ускоряющее процессы клеточной регенерации - метилурацил, местноанестезирующее средство, основу - полиэтиленоксиды, отличающееся тем, что в качестве местноанестезирующего средства содержит лидокаина гидрохлорид, основы - полиэтиленоксид 400 и 1500, при массовом соотношении диоксидина, метилурацила, лидокаина гидрохлорид 1:4:2 и полиэтиленоксида 400 и 1500 (3,5-3,6):1.

Эта композиция, как и мазь «Диоксиколь», характеризуется широким антибактериальным спектром в отношении грамположительных и грамотрицательных аэро- и анаэробных бактерий с преимущественной наиболее высокой активностью в отношении облигатных анаэробов. При этом она по спектру действия идентична мази «Диоксиколь» (Т.В. Пушкина и др. «Экспериментальная оценка химиотерапевтической эффективности и токсичности новой лекарственной формы диоксидина - мази «Лидоксиколь»», Химико-фармацевтический журнал, том 42, №7, 2008 г., стр. 34-37).

Выбранная в качестве прототипа композиция имеет все вышеуказанные недостатки, присущие известным композициям с диоксидином.

Наиболее перспективный и реальный метод, ограничивающий появление и накопление устойчивых бактерий в организме или компенсирующий снижение терапевтической активности фармацевтической композиции из-за резистентности к ним патогенных микроорганизмов, - это повышение эффективности терапии за счет использования комбинаций различных антимикробных компонентов в одном фармацевтическом препарате.

Для эффективного лечения гнойных ран в настоящее время достаточно широко применяются комбинированные препараты, которые выпускаются в фиксированных лекарственных формах. В их состав обычно входят два-три антимикробных средства. Выбор сочетания компонентов комбинированных композиций предусматривает:

1) усиление активности комбинированной композиции по сравнению с действием препарата, содержащего один активный компонент;

2) расширение спектра действия комбинированной композиции, включая активность и в отношении резистентных штаммов к тому или другому компоненту в сочетании;

3) возможность снижения частоты развития лекарственной устойчивости к определенной группе антимикробных препаратов в композиции;

4) улучшение переносимости лекарств, уменьшение частоты и тяжести побочных реакций, в первую очередь, за счет снижения лечебных доз препарата («Антимикробные препараты в ряду производных сульфаниламида, диаминопиримидина, 5-нитроимидазола, ди-N-оксихиноксалина». Падейская Е.Н., РМЖ №21 от 04.11.1997 г., стр.1 -6).

Задачей предлагаемого изобретения является создание фармацевтической комбинированной композиции в виде жидкой, мягкой, твердой и газообразной лекарственной формы на основе диоксидина, основы и целевых добавок, обеспечивающей лечение гнойных ран и ожогов, гнойно-воспалительных заболеваний кожи и др. и улучшающей условия очищения ран от гнойно-некротических тканей, подавляющей рост микрофлоры, резистентной к подавляющему числу антибактериальных препаратов, сокращающей сроки периода острого гнойного процесса.

При использовании предлагаемого изобретения могут быть получены следующие технические результаты: повышение терапевтической активности в сравнении с известными препаратами, в том числе к штаммам микроорганизмов, резистентных к отдельным компонентам композиции, улучшение течения раневого процесса, быстрое очищение раны, снижение содержания гнойного отделяемого и признаков местных воспалительных реакций, обеспечения анестезирующего эффекта, сокращение времени реконвалесценции.

Для решения поставленной задачи в настоящем изобретении предлагается фармацевтическая комбинированная композиция для наружного и местного применения, содержащая диоксидин, основу, и, по меньшей мере, одну целевую добавку, выбранную из ряда: анестетик, стимулятор репаративных процессов, а также из ряда дополнительных целевых добавок: бактериолитический, протеолитический, коллагенолитический фермент или их комплекс, антибиотик, синтетическое антибактериальное средство (кроме антибиотика), в том числе вещество, снижающее резистентность микроорганизмов, антимикотик, иммуномодулятор, при следующем соотношении компонентов (мас.%):

диоксидин 0,1-5,0 анестетик 0,5-6,5 стимулятор репаративных процессов 0,5-10,5 антибиотик 0,05-5,0 антимикотик 0,5-3,5 фермент или комплекс ферментов 0,05-20,00 синтетическое антибактериальное средство 0,001-15,500 иммуномодулятор 0,05-12,50 основа остальное

Предлагаемая фармацевтическая комбинированная композиция в качестве анестетика содержит лидокаин или тримекаин, не ограничиваясь ими.

Предлагаемая фармацевтическая комбинированная композиция в качестве стимулятора репаративных процессов содержит вещества, выбранные из ряда: ксимедон, метилурацил, солкосерил, пантотеновая кислота в виде, например, кальция пантотената, этаден или их физиологически приемлемую смесь, не ограничиваясь ими.

Предлагаемая фармацевтическая комбинированная композиция в качестве антибиотика содержит вещества, выбранные из ряда: офлоксацин, ципрофлоксацин, нетилмицин, амикацин, левомицетин, не ограничиваясь ими.

Предлагаемая фармацевтическая комбинированная композиция в качестве антимикотика содержит клотримозол или циклопироксоламин, не ограничиваясь ими.

Предлагаемая фармацевтическая комбинированная композиция в качестве бактериолитического, протеолитического, коллагенолитического фермента или их комплекса содержит лизоамидазу, или ультрализин, или имозимазу, или лизоцим, не ограничиваясь ими.

Предлагаемая фармацевтическая комбинированная композиция в качестве синтетического антибактериального средства, в том числе снижающего резистентность микроорганизмов, содержит вещество, выбранное из ряда: хинофурил, этилендиаминтетрауксусная кислота, ее динатриевая соль - трилон Б, производное диаминопиримидина триметоприм, димексид, поверхностно-активный антисептик или их физиологически приемлемую смесь, не ограничиваясь ими.

В качестве синтетического антибактериального средства в виде поверхностно-активного антисептика, снижающего резистентность микроорганизмов, композиция содержит вещество, выбранное из ряда: мирамистин, декаметоксин, катапол, полигексанид, октенидин, натрия лаурилсульфат, не ограничиваясь ими.

Предлагаемая фармацевтическая комбинированная композиция в качестве иммуномодулятора содержит вешества, выбранные из ряда: полиоксидоний, циклоферон, тилорон, не ограничиваясь ими.

Кроме того, композиция содержит, при необходимости, по меньшей мере, одни компонент из ряда: консервант, стабилизатор, неионогенный детергент, солюбилизатор или их смесь.

Предлагаемая фармацевтическая комбинированная композиция в качестве основы содержит гидрофильные вещества, выбранные из ряда: проксанол (эмуксол), полиэтиленоксид, пропиленгликоль, поливинилпирролидон, гель полиэтиленоксида 1500, глицерогидрогель на основе глицератов кремния, альгинат кальция или магния, сополимер акриловой кислоты, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, окисленную целлюлозу, метилцеллюлозу, глицерин, или физиологически приемлемую смесь в различных их сочетаниях, обеспечивающих реологические требования к основе в зависимости от лекарственной формы фармацевтической комбинированной композиции и, в случае необходимости, в смеси, по меньшей мере, с одним веществом из ряда: фосфатный буферный раствор, очищенная вода, вазелиновое масло, эмульгатор, спирты высших жирных синтетических фракций, цетиловый спирт, стеариловый спирт, винилин, повидон или их комбинации.

Предлагаемая фармацевтическая комбинированная композиция выполнена в виде жидкой лекарственной формы: раствора, суспензии, не ограничиваясь ими, или мягкой лекарственной формы: мази, геля, линимента, суппозиториев, не ограничиваясь ими, или твердой лекарственной формы: капсул для ректального иди вагинального применения, или в виде газообразной лекарственной формы: аэрозоля или спрея.

В качестве основного активного вещества предлагаемой комбинированной композиции вместе с целевыми добавками используется синтетическое антибактериальное вещество, не являющееся антибиотиком, - диоксидин (1,4-ди-N-окись-2,3-бис-(оксиметил)-хиноксалина), представляющее собой зеленовато-желтый кристаллический порошок без запаха, горького вкуса. При комнатной температуре это вещество растворимо в воде до 1%, при 37°С - до 3%, разлагается под действием света со снижением активности («Теория и практика местного лечения гнойных ран», под редакцией проф. Б.М. Даценко, Киев, изд-во «Здоровье», 1995 г., стр. 152).

В основе механизма действия диоксидина лежит повреждение биосинтеза ДНК микробной клетки с глубокими нарушениями структуры нуклеотида при действии субингибирующих концентраций. Диоксидин избирательно тормозит образование ДНК в клетке микроорганизма, не влияя на образование РНК и протеина. Он провоцирует структурные нарушения мембраны клетки и нуклеотида микроорганизма, ингибирует действие бактериальной нуклеазы и токсинов.

Производные диаминопиримидина потенцируют активность ди-N-окисей хиноксалина, к которым относится диоксидин. Это позволяет снизить концентрацию диоксидина при их совместном применении. Производными диаминопиримидина являются: пириметамин, триметоприм, тетроксоприм, метиоприм, бродимоприм, орметоприм («Антимикробные препараты в ряду производных сульфаниламида, диаминопиримидина, 5-нитроимидазола, ди-N-оксихиноксалина». Падейская Е.Н., РМЖ №21 от 04.11.1997 г., стр. 1-6).

В России в качестве лекарственного средства зарегистрированы пириметамин и триметоприм.

Производные диаминопиримидинов избирательно ингибируют в микробной клетке дигидрофолатредуктазу (фермент ДФР) с последующим нарушением синтеза тетрагидрофолиевой кислоты. Диаминопиримидины имеют широкий антимикробный спектр. Например, триметоприм активен в отношении грамположительных и грамотрицательных аэробных бактерий (http://www.zdravosil.ru/lekarstvennye-sredstva-dlya-lecheniya-bakterialnyx/page/126/).

Диоксидин характеризуется широким антибактериальным спектром, бактерицидным типом действия. Он высокоактивен в отношении анаэробных бактерий с преимущественной наиболее высокой активностью в отношении широкого спектра облигатных анаэробов - спорообразующих и не образующих споры (неклостридиальных). Кроме того, препарат активен в отношении грамотрицательных и грамположительных аэробных условно-патогенных бактерий - возбудителей гнойной инфекции, а также в отношении некоторых облигатных патогенов - сальмонелл, шигелл, холерного вибриона, иерсиний.

В опытах с аэробными микроорганизмами диоксидин наиболее активен в отношении грамотрицательных бактерий: нейссерий, энтеробактерий - сальмонелл, шигелл, холерного вибриона, кишечной палочки, клебисиелл. Штаммы синегнойной палочки и грамположительные бактерии - стафилококки, стрептококки более устойчивы к диоксидину (Е.Н. Падейская. «Сложные вопросы антимикробной химиотерапии», «Инфекции и антимикробная терапия», 2001 г., том 3, №5).

Диоксидин менее активен в отношении некоторых грамположительных бактерий - Staphylococcus spp., S. aureus, S. pyogenes (Руководство «Рациональная антимикробная фармакотерапия» / Под редакцией д.м.н. В.П. Яковлева и д.м.н. С.В. Яковлева, изд-во «Литтерра», 2003 г., стр. 750-752).

Диоксидин действует на штаммы бактерий, устойчивые к другим противобактериальным лекарственным средствам, включая антибиотики. Возможно развитие лекарственной устойчивости бактерий к нему.

При местном применении диоксидин не обладает раздражающим действием, кроме того он способствует более быстрому течению репаративных процессов и эпителизации раны («Антибактериальный препарат диоксидин: особенности биологического действия и значение в терапии различных форм гнойной инфекции». Падейская Е.Н., «Инфекция и антимикробная терапия», 2001 г., 5, стр. 150-155).

При обработке ожогов и нагноившихся ран препарат эффективно очищает поверхность раны и стимулирует процесс восстановления тканей («Все о диоксидине», www.tiensmed.ru/news/dioxidin-x2a.html).

Бактерицидные концентрации диоксидина зависят от вида бактерий, микробной нагрузки и экспозиции, они превышают МПК (минимальную подавляющую концентрацию) в 2-4 раза. К диоксидину чувствительны клинические штаммы бактерий с полирезистентностью к антибиотикам. В отношении бактероидов МПК диоксидина составляет 0,062-2,000 мкг/мл, пептококков - 0,2-0,5 мкг/мл, клостридий - 1-2 мкг/мл («Теория и практика местного лечения гнойных ран» / Под ред. В.М. Даценко, Киев, изд-во «Здоровье», 1995 г., стр. 152, 153).

Выработка устойчивости бактерий к диоксидину и возможность появления госпитальных штаммов, резистентных к нему, значительно ниже, чем развитие резистентности микробов к антибиотикам. То есть лекарственная устойчивость к диоксидину развивается достаточно медленно. Как правило, отсутствует перекрестная устойчивость с другими классами антимикробных препаратов.

Диоксидин хорошо сочетается с антибактериальными лекарственными средствами других фармакологических групп. Целесообразно введение диоксидина в комбинированную антибактериальную терапию, когда необходима активность в отношении анаэробной флоры, синегнойной палочки, полирезистентных штаммов стафилококков. Возможно комбинированное применение диоксидина с бета-лактамами, ванкомицином, аминогликозидами, фторхинолонами (Руководство «Рациональная антимикробная фармакотерапия» / Под редакцией д.м.н. В.П. Яковлева и д.м.н. С.В. Яковлева, из-во «Литтерра», 2003 г., стр. 750-752).

Диоксидин проявляет бактерицидную активность в диапазоне концентраций от 0,1% до 5%. Он выпускается в виде 0,5% и 1,0% водного раствора, 1% и 5% мази, а также аэрозолей. В сочетании с полиэтиленоксидами антибактериальная активность диоксидина усиливается в 18-20 раз. («Теория и практика местного лечения гнойных ран» / Под ред. Б.М. Доценко, Киев, изд-во «Здоровье», 1995 г., стр. 152).

Активность диоксидина повышается в анаэробных условиях, причем величины МПК в этом случае могут быть снижены в 8-128 раз, так как происходит активация свободнорадикальных процессов в условиях анаэробиоза. Повышение активности в анаэробных условиях характерно для всех производных ди-N-хиноксалина с антимикробной активностью, и не описано для других классов антимикробных веществ. В этом принципиальное отличие механизма действия диоксидина от механизма действия других антимикробных препаратов. В условиях анаэробиоза, в том числе и в инфицированном организме, диоксидин активирует свободнорадикальные процессы, индуцируя образование активных форм кислорода. (Е.Н. Падейская. «Сложные вопросы антимикробной химиотерапии». «Инфекции и антимикробная терапия», том 3, №5, 2001 г.).

Диоксидин индуцирует генные мутации, а также летальные мутации в зародышевых клетках млекопитающих. Это свидетельствует о потенциальной генетической опасности диоксидина. При этом токсические эффекты диоксидина проявляются в основном при внутривенном введении. Мутагенная активность диоксидина непосредственно связана с ДНК-тропным действием препарата. Процесс дозозависимый и проявляется, как в опытах с микроорганизмами, так и в отношении клеток млекопитающих. Установлена связь между мутагенной и радикал-стимулирующей активностью диоксидина. Препараты с антирадикальной активностью и другие антимутагены (например, бемитил) снимают мутагенное действие диоксидина (Е.Н. Падейская. «Сложные вопросы антимикробной химиотерапии. «Инфекции и антимикробная терапия», том 3, №5, 2001 г.).

При местном и наружном применении в рекомендуемых терапевтических дозах диоксидин не повышает частоты мутаций в клетках крови человека, и нет противопоказаний для его наружного применения.

В первую очередь диоксидин следует рассматривать как средство для применения местно в виде мазевых форм и для введения в полости, эндобронхиально или ингаляционно в виде растворов. Раствор или мазь диоксидина эффективно абсорбируется с поверхности раны. Диоксидин обладает ранозаживляющим действием. Механизм развития лекарственной резистентности к диоксидину не изучен. (Е.Н. Падейская. «Сложные вопросы антимикробной химиотерапии». «Инфекции и антимикробная терапия», 2001 г., том 3, №5).

При местном и внутриполостном использовании диоксидина следует учитывать возможность резорбтивного эффекта, особенно при обширном характере поражения («Диоксидин: антимикробная активность и перспективы клинического применения на современном этапе». Д.А. Попов и др., «Антибиотики и химиотерапия», 2013 г., 58, стр. 3-4).

В настоящее время приобретенная клиническая устойчивость к диоксидину выявлена у 71,3% внебольничных штаммов стафилококка. У псевдомонад повысился процент клинически устойчивых штаммов к диоксидину («Разработка состава и технологии получения мази, содержащей биокомплекс кобальта с фуразолидоном». Медицина, здоровье, http://uchi-referat.ru/medicina-zdorove/2921-razrabotka-sostava-i-tehnologii-polucheniya-mazi-soderzhashhey-biokompleks-kobalta-s-furazolidonom.html).

В предпочтительном варианте осуществления предлагаемая композиция содержит от 0,1 до 5,0 мас. % диоксидина, более предпочтительно от 0,5 до 1,0 мас. %.

В предпочтительном варианте осуществления композиция имеет соотношение: производное диаминопиримидина (например, триметоприм): диоксидин - от 1:5 до 1:40, более предпочтительно от 1:5 до 1:10.

Можно сформулировать требования к фармацевтической комбинированной композиции с диоксидином, исходя из его свойств.

1. Поскольку диоксидин менее активен в отношении штаммов синегнойной палочки и некоторых грамположительных стафилококков и стрептококков -Staphylococcus spp., S. aureus, S. pyogenes и др., чем к грамотрицательным микроорганизмам, а также к нему обнаружена приобретенная клиническая устойчивость у 71,3% внебольничных штаммов стафилококка, то в состав фармацевтической комбинированной композиции должны входить компоненты, компенсирующие сниженную активность диоксидина к указанным патогенным микроорганизмам.

Для компенсации пониженной активности диоксидина к грамположительным штаммам стафилококков и стрептококков в состав композиции введен комплекс ферментов лизоамидаза, или бактериолитический фермент лизоцим, или триметоприм; или трилон Б, или хинифурил, или ПАВ (натрия лаурилсульфат, катапол, хлоргексидина биглюконат, декаметоксин, мирамистин, полигексанид, октенидин), или нетилмицин, имеющие антибактериальное действие по отношению к грамположительным бактериям.

Для компенсации пониженной активности диоксидина к штаммам синегнойной палочки в состав композиции введен трилон Б, или нетилмицин, или амикацин, или ципрофлоксацин.

2. Так как диоксидин практически не активен в отношении грибов и простейших, в состав предлагаемой композиции вводится активный в отношении простейших триметоприм, или активный в отношении грибов рода Candida хинифурил, или активный в отношении грибов и вирусов димексид, или активный в отношении грибов, плесени, вирусов ПАВ, или активные в отношении грибов клотримазол или циклопироксоламин.

3. Поскольку прослеживается связь между мутагенностью диоксидина и эффектом стимуляции образования свободных радикалов, в состав композиции веден препарат с антирадикальной активностью - трилон Б или димексид.

4. Для уменьшения воспалительного процесса и снижения вторичного некроза тканей в окружности раны в фармацевтическую композицию с диоксидином введен трилон Б, снижающий вторичный некроз тканей в окружности раны, связанный с избыточным свободнорадикальным окислением, или димексид, способный уменьшать противовоспалительные и болевые явления, или катапол, проявляющий противовоспалительное действие.

5. Поскольку диоксидин не имеет выраженного некролитического действия, в состав композиции, при необходимости, вводится комплекс ферментов лизоамидаза, имеющий, кроме бактериолитического действия, протеолитическое действие, или протеолитический комплекс ферментов - имозимаза, или коллагенолитический и протеолитический комплекс ферментов - ультрализин.

Следует обратить внимание на то, что протеолитические ферменты вводятся, при необходимости, в состав предлагаемой фармацевтической комбинированной композиции с диоксидином, применяемой в I фазе раневого процесса.

Причиной этого является то, что на разных участках обширных ранах могут присутствовать одновременно с I фазой раневого процесса II фаза раневого процесса, характеризуемая появлением молодой грануляционной ткани. Известно, что применение протеолитических ферментов не рекомендуется во II фазе раневого процесса из-за возможного отрицательного воздействия на молодую грануляционную ткань. Поэтому для обширных ран, имеющих одновременно на разных участках различные фазы раневого процесса, использование мазей с протеолитическими ферментами не рекомендуется.

В состав предлагаемой фармацевтической композиции вместе с диоксидином входит комплекс бактериолитических ферментов, лизирующий грамположительные микроорганизмы, в первую очередь стафилококки, устойчивые к антибиотикам, используемый в медицине под названием лизоамидаза (патенты RU 1549227, С12N 9/00, 1995.12.20; RU 2193063, С12N 9/00, опубл. 2002.11.20), а ветеринарии - лизомаст (патент RU 2064299, А61К 35/74, опубл. 1996.07.27).

В состав лизоамидазы входят: бактериолитические ферменты: мурамидаза, мурамоилаланинамидаза, эндопептидаза 0,1-2,0%; протеаза 0,5-2,0%; балластные компоненты 4,0-8,0%, остальное - полисахарид. Три бактериолитических фермента обладают разной субстратной специфичностью по отношению к пептидогликанам клеточных стенок микроорганизмов: мурамидаза - аналог лизоцима по специфичности, мурамоилаланинамидаза - отщепляет пептидную часть пептидогликана от полисахаридной, эндопептидаза - разрушает связи внутри межпептидных мостиков клеточной стенки.

За счет этого лизоамидаза активно разрушает клетки широкого спектра грамположительных микроорганизмов, в том числе патогенных стафилококков и стрептококков. Благодаря наличию в лизоамидазе протеазы и двух бактериолитических ферментов - эндопептидазы и мурамоилаланинамидазы, обладающих одновременно и протеолитической активностью, препарат на основе лизоамидазы хорошо очищает раны от некротических масс. При этом фрагменты разрушенных клеток обладают иммуностимулирующим действием.

Полисахарид, входящий в состав комплекса, представляет собой высокополимерное соединение, образованное повторяющимся звеном, состоящим из N-ацетилглюкозамина, N-ацетилманнуроновой и N-ацетилгалактуроновой кислот. Он обеспечивает длительное - в течение нескольких лет - сохранение высокой активности входящих в него ферментов, а также иммуностимулирующие свойства препарата лизоамидаза.

Особенно важно отметить, что применение лизоамидазы исключает вероятность возникновения резистентных штаммов патогенных микроорганизмов.

Лизоамидаза - аморфный порошок серо-коричневого цвета, без запаха, без вкуса, он гигроскопичен, малорастворим в воде, растворим в 0,01 М натрий-фосфатном буфере с рН 8,0; рН лизоамидазы в растворе - от 3,5 до 5,5.

Протеолитическая активность лизоамидазы выражается в ПЕ, 1 мг субстанции содержит не менее 0,7 ПЕ. Бактериолитическая активность лизоамидазы выражается в ЛЕ, 1 мг субстанции содержит не менее 12 ЛЕ. Лизоамидаза термофильна, допускается нагрев не выше +37°С. Хранится она в сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше +10°С.

На основе данного комплекса был разработан фармацевтический препарат, выпускаемый в виде лиофилизированного порошка, упакованного в 10 мл флаконы по 50 ПЕ, 100 ПЕ с герметично укупоренными резиновыми пробками. При этом в комплект поставки входит основа - растворитель в ампулах по 5 мл из расчета 1 ампула на 50 ПЕ (фармакопейные статьи ФС 42-3329-96 и ФС 42-3332-96). Препарат применяется в жидком виде в фосфатном буферном растворе с концентрацией 5 ПЕ (50 ЛЕ) в 1 мл; 10 ПЕ (100 ЛЕ) в 1 мл; 25 ПЕ (250 ЛЕ) в 1 мл.

В настоящее время резистентность грамположительных микроорганизмов к лизоамидазе не обнаружена. Грамотрицательные бактерии имеют естественную резистентность к лизоамидазе за счет строения клеточной оболочки, которая имеет внешнюю мембрану, устойчивую к действию любых литических ферментов. Они не могут гидролизовать пептидогликановый слой наружной оболочки бактерий без удаления внешней мембраны. Это удается сделать с помощью хелатирующих агентов, например, этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТА) или ее динатриевой соли трилона Б («Теория и практика местного лечения гнойных ран» / Под редакцией проф. Б.М. Даценко, Киев, изд-во «Здоровье», 1995 г., стр. 139, 143), или поверхностно-активных веществ (ПАВ) при их совместном применении в одной фармацевтической комбинированной композиции.

Клинические исследования препарата показали, что лизоамидаза при лечении гнойных ран мягких тканей ускоряет по сравнению с другими традиционными и нетрадиционными средствами, течение раневого процесса: быстрее снижается содержание микрофлоры и нормализуется цитограмма, быстрее идет отторжение некротических масс, на дне ран быстрее появляются грануляции и начинается процесс эпителизации раневого дефекта.

При лечении гнойных ран мягких тканей под повязками с лизоамидазой сроки очищения от некротических тканей сокращались во многих случаях в 2 раза.

Лизоамидаза стимулирует репаративные процессы, оказывая, помимо некролитического и бактериолитического действия, влияние на течение 2-ой фазы воспаления, причем не только за счет сокращения 1-ой фазы, что характерно для всех ферментных препаратов (используемых для лечения в подобных случаях), но и за счет непосредственно стимулирующего влияния на клетки грануляционной ткани. Лизоамидаза непосредственно действует на клетки пролиферата.

В предпочтительном варианте осуществления предлагаемая композиция содержит от 0,01 до 5,00 мас. % лизоамидазы, более предпочтительно от 0,5 до 1,5 мас. %.

В предложенной композиции диоксидин используется с комплексом бактериолитических и протеолитических ферментов для лечения ран с поливалентной микрофлорой, в состав которой входят грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы. Поскольку некоторые штаммы грамположительных бактерии - стафилококкоков, стрептококкоков более устойчивы к диоксидину, а бактериолитические ферменты, входящие в лизоамидазу, лизируют широкий спектр грамположительных патогенных микроорганизмов, таких, как стафилококки и стрептококки, то совместное применение лизоамидазы и диоксидина в одной комбинированной композиции расширяет ее терапевтическую активность, в том числе, включая активность и в отношении резистентных штаммов к тому или другому компоненту в сочетании, по сравнению с монопрепаратами, применяемыми раздельно.

Для компенсации пониженной активности диоксидина к штаммам синегнойной палочки в состав композиции диоксидина с лизоамидазой вводят трилон Б, или ПАВ (катапол, хлоргексидина биглюконат, декаметоксин, мирамистин, полигексанид, октенидин), или стрептоцид, или нетилмицин, или амикацин, или ципрофлоксацин.

При их совместном применении в одной комбинированной композиции усиливается очищение раны и ускорение течения раневого процесса.

В составе предлагаемой фармацевтической композиции вместе с диоксидином используется бактериолитический фермент лизоцим.

Лизоцим - (укополисахаридаза) фермент белковой природы, который получен в кристаллическом виде. Его физико-химические свойства и литическая активность колеблются в широких пределах. Молекулярная масса лизоцима животного происхождения равна 14800, из растений - 24000, из бактериофага - 13900.

Он представляет собой одну полипептидную цепь, состоящую из 130-150 аминокислотных остатков, не содержит сульфгидрильных групп, устойчив к нагреванию до 100° в кислой среде. Для применения в качестве лекарственного препарата его получают из белка куриных яиц (http://piluli.kharkov.ua/drugs/drug/2495/).

Препарат оказывает бактериолитическое действие, обладает способностью разрушать полисахариды микробной оболочки. Наряду с антибактериальными свойствами он проявляет способность стимулировать неспецифическую реактивность организма, оказывать противовоспалительное и муколитическое (разжижающее) действие.

Активность лизоцима определяют по степени лизиса высокочувствительного к нему микрококка Micrococcus lysodeikticus. Грамположительные микробы чувствительны к лизоциму, грамотрицательные - резистентны. Механизм действия лизоцима сводится к ферментативному расщеплению ригидного муреинового слоя бактериальной клеточной стенки, что сопровождается выделением мураминовой, диаминопимелиновой, глютаминовой и аспарагиновой кислот, глюкозамина, аланина, серина и лизина. В результате этого клетка приобретает форму шара (протопласт) и в гипертонической среде сохраняет ее, а в изо- или гипотонической - разрывается.

Применяют лизоцим при лечении хронических септических состояний и гнойных процессов, при ожогах, отморожениях и др. Препарат не токсичен, не раздражает ткани и может применяться при плохой переносимости других антибактериальных препаратов.

Лизоцим имеет только бактериолитическую активность. При этом эффективность лизиса, например, кишечной палочки увеличивается при комбинировании лизоцима с трилоном Б («Теория и практика местного лечения гнойных ран». / Под редакцией проф. Б.М. Даценко, Киев, изд-во «Здоровье», 1995 г., стр. 144).

В предпочтительном варианте осуществления предлагаемая композиция содержит от 0,05 до 2,00 мас. % лизоцима, более предпочтительно от 0,15 до 1,00 мас. %.

Для обеспечения протеолитических свойств композиции диоксидина с лизоцимом в нее добавляется комплекс протеолитических ферментов.

В составе предлагаемой фармацевтической комбинированной композиции вместе с диоксидином используется комплекс протеолитических ферментов - имозимаза.

Благодаря протеолитическому действию имозимазу применяют при острых и хронических гнойно-некротических процессах. Имозимаза выпускается в виде жидкости или сухой пористой массы во флаконах по 10 мл. 1 мл жидкости во флаконе составляет 50 ПЕ. После высушивания в объеме сухой пористой массы 1 мл содержится 6,4 мг лиофилизированного белка с активностью 300 ПЕ, или 13 мг лиофилизированного белка, с активностью 660 ПЕ. Хранится этот препарат при температуре +4 - +8°С.

В основе способа получения препарата лежит радиационная модификация бактериальных протеаз полиэтиленоксидом. Имозимаза является ферментом, полученным в результате иммобилизации бактериальных протеаз (протеиназ) из бактерий Bacillus subtilis (сенная палочка) на химически инертном водорастворимом полимере - полиэтиленоксиде 1500, с активностью (100±30) ПЕ/см³. Его получают в виде прозрачной светлой жидкости (допустима опалесценция), желтоватого оттенка, без запаха и вкуса (патент RU №2137835, C12N 11/00, 20.09.1999).

Имозимаза высокоактивна в диапазоне рН от 6,0 до 10,0, термостабильна в присутствии субстрата (до +80°С). Имозимаза устойчива к действию эндогенных ингибиторов протеолиза. Она с высокой скоростью гидролизует денатурированные белки, включающие различные аминокислотные последовательности, в том числе фибрин и коллаген, обладает противовоспалительной активностью, не вызывает аллергических реакций (http://www.bionet.nsc.ru/booklet/Rus/RusApplied/RazrabotkiImozimazaRus.html).

Активные компоненты имозимазы обеспечивают энзиматический лизис белков нежизнеспособных некротизированных тканей независимо от локализации и этиологии воспалительного патологического процесса. В результате происходит очищение гнойных ран и ускорение эвакуации гнойного детрита, купируются воспалительные явления за счет ферментативного лизиса пептидных медиаторов воспаления, проходят боль, отек и гиперемия. Дезинтоксикационное действие обусловлено не только ферментативным лизисом, но и инактивацией токсинов, выделяемых большинством патогенных микроорганизмов, а также токсинов, образующихся при распаде тканей.

В результате применения имозимазы наблюдается ее иммуномодулирующее действие, обусловливающее усиление общей резистентности организма и повышение сопротивляемости к бактериальной, вирусной и грибковой инфекциям.

Инактивация имозимазы происходит под действием минеральных солей, щелочей, высоких доз рентгеновских и УФ-лучей, а также при высушивании на воздухе при комнатной температуре.

Имозимаза применяется при гнойно-некротических процессах различной этиологии и локализации: нагноении послеоперационных ран, гнойных ран после вскрытия абсцессов, флегмон, инфицированных ранах, ожогах, отморожениях, длительно не заживающих ранах и др. (http://www.bionet.nsc.ru/booklet/Rus/RusApplied/RazrabotkiImozimazaRus.html).

Расход препарата при нанесении на рану составляет от 0,5 см³/см² до 1,0 см³/см².

В предпочтительном варианте осуществления прелагаемая композиция содержит от 0,5 до 8,0 мас. % имозимазы в виде сухого концентрата, более предпочтительно от 1,0 до 5,0 мас. %.

В составе предлагаемой фармацевтической комбинированной композиции вместе с диоксидином используется ультрализин, содержащий ферменты коллагеназу и протеазу.

Ультрализин как биологически активная субстанция представляет собой выделенный из культуральной жидкости штамма бактерий Streptomyces ivendulae ВПКМ S-910 ультрафильтрат с коллагенолитической активностью 1800-2500 КЕА/мл и протеолитической активностью 120-200 ПЕ/мл. Он избирательно действует на мягкие ткани и кожные покровы. Ультрализин (патент RU 2340371, А61Р 17/00, 10.12.2008) используется для производства лекарственных препаратов, косметических кремов.

Ультрализин входит в состав мази «Стрептолавен» и мази «Лавендула» по патенту RU 2484811, А61K 9/06, 20.06.2013. Он обладает не только протеолитической активностью. Влияя преимущественно на коллагеновые волокна, он способствует расплавлению струпов (затвердевшего слоя крови и/или омертвевших тканей, прикрывающего дефект кожи) и некротических тканей.

В предпочтительном варианте осуществления предлагаемая композиция содержит от 2 до 16 мас. % ультрализина, более предпочтительно от 4 до 8 мас. %.

В составе предлагаемой композиции совместно с диоксидином используется синтетическое антибактериальное вещество, снижающее резистентность микроорганизмов, - хинифурил - N-(5-диэтиламинопентил-2)-2-[2'-(5''-нитрофурил-2'')-винил]-4-хинолинкарбоксамид. Это зеленовато-желтый аморфный порошок, который практически нерастворим в воде, очень малорастворим в спирте. Он относится к нитрофуранам, которые по механизму действия на микробную клетку выступают в роли акцепторов через восстановление нитрогруппы с генерацией биологически активных промежуточных продуктов. Этот процесс ведет к воздействию на ДНК.

Нитрофураны более активны в отношении аэробных бактерий. Они относятся к соединениям, подавляющим процесс переноса детерминанты устойчивости (предупреждение распространения плазмид резистентности) при конъюгации бактерий. Являясь акцепторами кислорода, нитрофураны нарушают процесс клеточного дыхания бактерий, ингибируют биосинтез нуклеиновых кислот. В зависимости от концентрации они оказывают бактериостатический или бактерицидный эффект. В концентрации 0,5% и более хинифурил оказывает бактерицидное действие.

К нитрофуранам редко развивается лекарственная резистентность микроорганизмов. Они характеризуются достаточно широким спектром действия и в высоких концентрациях in vitro активны в отношении многих аэробных грамотрицательных (Е. coli, K. pneumoniae и др.) и грамположительных бактерий, некоторых анаэробов, грибов рода Candida. К нитрофуранам малочувствительны энтерококки, устойчивы штаммы P. aeruginosa, большинство штаммов протея, серрации, провиденции, ацинетобактера («Теория и практика местного лечения гнойных ран» / Под редакцией проф. Б.М. Даценко, Киев, «Здоровье», 1995 г., стр. 163).

Известно применение хинифурила только местно в виде 0,5% мази.

В предпочтительном варианте осуществления предлагаемая композиция содержит от 0,1 до 1,0 мас. % хинифурила, более предпочтительно от 0,2 до 0,5 мас. %.

В предлагаемой фармацевтической комбинированной композиции хинифурил используется совместно с диоксидином для лечения гнойных ран с поливалентной микрофлорой, содержащей штаммы стафилококков, стрептококков, к которым активность диоксидина понижена, а также содержащей грибы, к которым у диоксидина нет активности.

В составе предлагаемой композиции совместно с диоксидином используются синтетические антибактериальные вещества, снижающее резистентность микроорганизмов: этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТА, комплексен II), ее динатриевая соль (трилон Б) или их смесь.

Этилендиаминтетрауксусная кислота - четырехосновная карбоновая кислота, представляет собой белый мелкокристаллический порошок, который малорастворим в воде, нерастворим в большинстве органических растворителей, растворим в щелочах, с катионами металлов образует соли этилендиаминтетраацетаты. Она оказывает детоксицирующее, антиоксидантное действие (http://medside.ru/edta).

Трилон Б (динатриевая соль ЭДТА, комплексон-III, хелатон III) - белый кристаллический порошок или кристаллы белого цвета, который хорошо растворяется в воде и щелочах, очень слабо растворяется в спирте, рН 1%-ного водного раствора - 4,5, рН препарата с массовой долей вещества 5% - 4,0-5,5. Он образует очень устойчивые комплексные соединения с большинством катионов, вступает в реакцию с сильными окислителями.

ЭДТА и трилон Б - вещества, изменяющие структуру цитоплазматической мембраны микроорганизмов. Они нарушают целостность мембран клеточной оболочки бактерий, что снижает резистентность бактерий к антибиотикам и другим антибактериальным веществам, особенно к тем, для которых ионы кальция и магния являются антагонистами проявления их антимикробного действия, например, полимиксинам и аминогликозидам.

В результате достаточно длительного контакта раствора ЭДТА с различными видами микроорганизмов в клетках последних происходит разрушение нуклеиновых кислот, что ведет к их лизису. Кроме влияния на клеточную оболочку и метаболизм бактерий ЭДТА индуцирует потерю плазмид у штаммов - трансдуктантов стафилококка, а также препятствует генетическому переносу R-плазмид в опытах in vivo у стафилококка.

Воздействие ЭДТА и трилона Б на мембрану микробной клетки приводит к лизису половых пилей, обеспечивающих перенос плазмид. В связи с этим в резистентной популяции микроорганизмов в первую очередь снижается количество имеющих половые пили R+-клеток, ответственных за межбактериальную передачу плазмид в процессе конъюгации.

Основное различие в строении клеточной оболочки грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов заключается в наличии у грамотрицательных форм внешней мембраны. Любые литические ферменты не могут гидролизовать пептидогликановый слой наружной оболочки бактерий без разрушения внешней мембраны, что удается сделать с помощью хелатирующих агентов и детергентов, включаемых в состав комбинированных препаратов.

Трилон Б является хелатообразующим веществом, связывающим ионы двухвалентных металлов, что обусловливает потерю мембраной липополисахаридного комплекса. В результате этого клеточная стенка становится хрупкой, увеличивается ее проницаемость для различных веществ, в том числе антимикробного действия. Это оказывает выраженное повреждающее действие на микробную клетку.

Для лечения ран с поливалентной микрофлорой этот препарат может использоваться в сочетании с антимикробными средствами направленного действия. В таких случаях трилон Б, повышая проницаемость микробной клетки, усиливает чувствительность микроорганизмов к антибактериальным препаратам, например, левомицетину.

Трилон Б проявляет бактериостатическое действие по отношению к штаммам грамотрицательных и грамположительных гноеродных бактерий: к стафилококку и палочке сине-зеленого гноя - в концентрации более 0,075%, протею и кишечной палочке - в концентрации более 0,15%. Минимальная бактерицидная концентрация (МБК) трилона Б по отношению к Staphylococcus aureus АТСС 25923 составляет 2%, к Pseudomonas aeruginosa АТСС 27858 - 0,5%.

Трилон Б может применяться местно в качестве бактериостатического вещества при лечении ран, инфицированных палочкой сине-зеленого гноя, а также для консервации лекарственных препаратов. Кишечная палочка эффективно лизируется при комбинировании трилона Б и лизоцима («Теория и практика местного лечения гнойных ран» / Под редакцией проф. Б.М. Даценко, Киев, изд-во «Здоровье», 1995 г., стр. 143, 144).

Палочка сине-зеленого гноя, а также протей менее чувствительны к катионным антисептикам, чем стафилококки, стрептококки, пневмококки, кишечные и тифозные палочки, и др. Комбинация трилона Б с катионными ПАВ повышает бактерицидное действие к этим микроорганизмам.

Комбинация трилона Б с катионными антисептиками перспективна для использования их в составе лекарственных препаратов в качестве консервантов.

Учитывая данные о зависимости активности гистамина от ионов Ca²⁺, рационально в состав препаратов для лечения ран в I фазу раневого процесса вводить комплексоны, в частности, трилон Б для улучшения процессов микроциркуляции в тканях раны.

Трилон Б относится к водорастворимым антиоксидантам, которые снижают вторичный некроз тканей в окружности раны, связанный с избыточным свободнорадикальным окислением («Теория и практика местного лечения гнойных ран» / Под редакцией проф. Б.М. Даценко, Киев, изд-во «Здоровье», 1995 г., стр. 146, 180, 185, 228).

В предпочтительном варианте осуществления предлагаемая композиция содержит от 0,001 до 0,500 мас. % ЭДТА.

В предпочтительном варианте осуществления композиция содержит от 0,005 до 10,000 мас. % трилона Б, более предпочтительно от 0,01 до 4,00 мас. %.

В предложенной фармацевтической комбинированной композиции трилон Б используется совместно с диоксидином для лечения гнойных ран с поливалентной микрофлорой, содержащей штаммы стафилококков, стрептококков и синегнойной палочки, к которым активность диоксидина понижена.

ЭДТА или трилон Б в предложенной композиции снижают резистентность штаммов стафилококков и синегнойной палочки к антибиотикам и другим антибактериальным веществам, в том числе к диоксидину.

Вторичный некроз тканей в окружности раны частично связан с избыточным свободнорадикальным окислением. Поскольку трилон Б является водорастворимым антиоксидантом, то применение его в предлагаемой комбинированной композиции с диоксидином уменьшает вторичный некроз тканей в окружности раны.

В составе предлагаемой комбинированной композиции используется совместно с диоксидином синтетическое антибактериальное вещество, снижающее резистентность микроорганизмов, - димексид (диметилсульфоксид, ДМСО).

Димексид - биполярный апротонный растворитель. Он нашел широкое применение в различных областях химии, а также в качестве лекарственного средства. Димексид вязкая бесцветная жидкость или бесцветные кристаллы, плавящиеся при температуре 18,5°С, со специфическим запахом. При смешивании с водой сильно нагревается. Препарат гигроскопичен, смешивается во всех соотношениях с водой и спиртом.

Димексид оказывает местное анестезирующее, местное противовоспалительное, противомикробное (антисептическое) и фибринолитическое действие. Кроме этого он имеет противовирусное, противогрибковое, сосудорасширяющее действие, снижает уровень свободных радикалов, стимулирует различные типы иммунитета.

Димексид быстро проникает через биологические мембраны, в том числе через кожу и слизистые оболочки, повышает их проницаемость для других лекарственных средств. Его молекулярная связь с водой в 1,3 раза сильнее, чем молекулярная связь воды с водой. Вследствие этого он замещает воду, при движении через мембраны клеток, и транспортирует с собой вещества, которые обычно сами не могут проникать через мембрану в клетку. За счет этого усиливается терапевтический эффект некоторых транспортируемых лекарственных веществ, например, антибиотиков. В этом случае последние могут быть использованы в меньших дозах, чем обычно, без снижения их терапевтической эффективности и с уменьшением их нежелательных побочных эффектов.

Димексид гидратизирует клетки, вызывая изменения в структуре жидкости клеточной воды. Он изменяет чувствительность микрофлоры, резистентной к антибиотикам. Димексид действует на мембрану микробной клетки, что приводит к лизису половых пилей, обеспечивающих перенос плазмид. В связи с этим в резистентной популяции микроорганизмов в первую очередь снижается количество имеющих половые пили R+-клеток, ответственных за межбактериальную передачу плазмид в процессе конъюгации.

В большинстве случаев димексид применяют в сочетании с другими лекарственными веществами (предварительно растворив в нем) для лучшего и более глубокого их проникновения в ткани (http://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_64.htm). Он применяется в виде компонента гидрофильных основ. Введение в основу более 5% легкопроникающего диоксида вызывает значительное ухудшение жизнеспособности клеток ткани.

В предпочтительном варианте осуществления предлагаемая композиция содержит от 0,5 до 5,0 мас. % димексида, более предпочтительно от 1,0 до 3,0 мас. %.

В предложенной комбинированной композиции димексид используется совместно с диоксидином для лечения гнойных ран с поливалентной микрофлорой, содержащей штаммы стафилококков, стрептококков и синегнойной палочки, к которым активность диоксидина понижена, а также содержащей грибы и вирусы, по отношению к которым диоксидин не активен.

Применение димексида в предлагаемой композиции оказывает также местное анестезирующее, местное противовоспалительное, сосудорасширяющее действие, а также снижает уровень свободных радикалов, стимулирует различные типы иммунитета.

В составе предлагаемой комбинированной композиции с диоксидином используются синтетические антибактериальные вещества, снижающие резистентность микроорганизмов, в виде поверхностно-активных веществ (ПАВ).

ПАВ - большая группа веществ с дифильным строением молекул, которые способны в жидкой среде адсорбироваться из раствора на поверхность раздела фаз (например, поверхность микробных клеток) с понижением свободной поверхностной энергии. Применение катионных и анионных ПАВ в медицинской практике связано с их способностью нарушать барьеры проницаемости микробных клеток. При этом ПАВ разрушают мембрану, связывая внутренние белки или, выстраиваясь между молекулами липидов, увеличивают их подвижность.

Связывание с мембранами бактерий ионогенных ПАВ вызывает выход из бактериальных клеток жизненно важных метаболитов, ионов калия, неорганического фосфора, сахаров, пуриновых и пиримидиновых оснований. Из клеток стафилококка и кишечной палочки, обработанных как катионным, так и анионным ПАВ, наблюдается интенсивный выход веществ с максимумом поглощения 260 нм, свойственным нуклеиновым кислотам. При этом количество «поглощаемого» клетками стафилококка антибиотика увеличивается в 3 (катионным) и 2 (анионным) раза. Внутриклеточное накопление антибиотиков сопровождается существенным повышением их антимикробного действия, в том числе и в отношении резистентных форм бактерий.

ПАВ способны выполнять самостоятельно функцию антимикробного вещества, что наиболее характерно для катионных ПАВ. Особенно важной для клинической практики является способность ПАВ влиять на элиминацию и перенос плазмид лекарственной устойчивости у бактерий.

Существуют два вида элиминации плазмид: один - вследствие подавления репликации плазмидной ДНК, другой за счет преимущественного угнетения роста бактериальных клеток, которые являются носителями плазмид, что приводит к отбору бактерий, спонтанно теряющих внехромосомные факторы.

Активный центр пенициллиназы содержит основные аминокислоты. Поэтому эффективными ингибиторами этого фермента являются вещества, активно взаимодействующие с его аминогруппами. Этим требованиям более всего удовлетворяют анионные ПАВ, представляющие собой натриевые соли алкилсульфатов и алкилсульфонатов высших жирных кислот (ВЖС) с количеством атомов углерода алкильных цепях от 12 до 16. К анионным ПАВ относятся натриевые соли сульфоэфиров высших жирных спиртов, например, натрия лаурилсульфат. Аниононные ПАВ содержат в молекуле полярные группы и диссоциируют в воде с образованием отрицательно заряженных длинноцепочечных органических ионов, определяющих их поверхностную активность. Натриевые, аммониевые и триэтаноламиновые соли растворимы в воде.

Некоторые анионактивные и неионогенные ПАВ являются ингибиторами ферментов - инактиваторов антибиотиков. В опытах in vivo на модели гнойно-воспалительного процесса у крыс было выявлено, что натрия лаурилсульфат в концентрации 0,1% подавлял у стафилококков трансдукцию плазмиды Em-устойчивости (в ряде случаев полностью). Анионные ПАВ полностью подавляют генетический перенос R-плазмид у кишечной палочки как при конъюгации, так и при трансдукции («Теория и практика местного лечения гнойных ран» / Под редакцией проф. Б.М. Даценко, Киев, изд-во «Здоровье», 1995 г., стр. 144-146).

Эффективными ингибиторами ферментов, инактивирующих аминогликозиды (неомицин, канамицин, стрептомицин), являются анионные ПАВ: натрия лаурилсульфат, алкилбензолсульфонат натрия (С₁₀-C₁₆). Натрия лаурилсульфат является также эффективным ингибитором хлорамфеникол-ацетилтрансферазы («Теория и практика местного лечения гнойных ран» / Под редакцией проф. Б.М. Даценко, Киев, изд-во «Здоровье», 1995 г., стр. 142, 143).

Свойства ПАВ - изменять проницаемость клеточных стенок и угнетать действие β-лактамаз - не связаны друг с другом. Однако они оба усиливают действие антибиотиков в отношении резистентных бактерий. При этом эффект усиления не зависит от типа устойчивости бактерий - хромосомного или плазмидного.

В предлагаемой комбинированной композиции используется анионный ПАВ в виде, например, натрия лаурилсульфата.

Катионоактивные ПАВ диссоциируют в воде с образованием положительно заряженных органических ионов, определяющих их поверхностную активность. Проникшие в цитоплазму клетки катионные ПАВ вызывают осаждение внутриклеточных белков и нуклеиновых кислот, что приводит к необратимым нарушениям жизнедеятельности микроорганизмов. Спектр их действия включает в себя стафилококки, стрептококки, пневмококки, кишечную и тифозную палочки, холерный вибрион и др. Менее чувствительны к катионным антисептикам палочка сине-зеленого гноя, а также протей. Катионоактивные ПАВ, особенно соли четвертичных аммониевых и пиридиновых соединений, обладают сильным бактерицидным свойством («Теория и практика местного лечения гнойных ран» / Под редакцией проф. Б.М. Даценко, Киев, изд-во «Здоровье», 1995 г., стр. 145-147).

В предлагаемой комбинированной композиции с диоксидином используются малотоксичные катионные ПАВ: катапол, хлоргексидин, мирамистин, декаметоксин, полигексанид (лавасепт), октенидин.

Катапол - n-алкилдиметилбензиламмония хлорид + поливинилпирролидон + кротоновая кислота (бензалкония хлорид + повидона сополимер с кротоновой кислотой). Катапол, представляющий комплекс Катамина АБ с полимером, относится к группе катионных поверхностно-активных веществ и является антисептиком широкого спектра действия, разрешенным к применению в медицине, ветеринарии и птицеводстве, в пищевой и рыбоперерабатывающей промышленности. Катапол выпускается в виде 10%-ного водного раствора, содержащего кроме основного вещества еще и хлористый натрий. В медицинской, ветеринарной и санитарной практике препарат используют в виде разбавленных растворов с концентрациями 0,01-1,00 мас. %.

Катапол - антисептическое средство для наружного применения широкого спектра действия, проявляет бактерицидную активность в отношении стафилококков, стрептококков, грамотрицательных бактерий (в т.ч. кишечной и синегнойной палочек, протея, клебсиеллы), анаэробных бактерий, грибов и плесеней. Он действует на штаммы бактерий, устойчивых к антибиотикам и другим химиотерапевтическим лекарственным средствам. Катапол усиливает действие различных антибиотиков при совместном применении, подавляет ферменты патогенности бактерий (плазмокоагулазу и гиалуронидазу стафилококков) (www.recipe.ru; «Теория и практика местного лечения гнойных ран» / Под редакцией проф. Б.М. Даценко, Киев, изд-во «Здоровье», 1995 г., стр. 145-147). Катапол стимулирует регенерацию тканей. Кроме того, он обладает противовоспалительным, противоожоговым и антисептическим действием (http://www.recipe.ru/docs/ls/index.php?filter=bysearch&filter_param=Катапол&action=descr-drug-table&drugid=5777).

В предпочтительном варианте осуществления предлагаемая композиция содержит от 0,01 до 1,00 мас. % катапола.

В этой композиции катапол используется совместно с диоксидином для лечения гнойных ран с поливалентной микрофлорой, содержащей штаммы стафилококков, стрептококков и синегнойной палочки, к которым активность диоксидина понижена, а также содержащей грибы и плесень, по отношению к которым диоксидин не активен.

Применение катапола в предлагаемой композиции также стимулирует регенерацию тканей и противовоспалительный эффект.

Хлоргексидин - N,N''-бис(4-хлорфенил)-3,12-диимино-2,4,11,13-тетраазатетра-декандиимидамид. Это белый кристаллический порошок без запаха, который плохо растворим в воде и спирте. Хлоргексидин глюконат содержит больший процент самого действующего вещества, а именно на 1 мл препарата приходится 0,2 г, а на 1 мл препарата хлоргексидина биглюконата приходится 0,5 мг действующего вещества (20,00% и 0,05% соответственно).

Хлоргексидин бактерициден в отношении большинства грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаэробных бактерий, трепонем, гонококков, трихомонад, он не действует на вирусы и споры.

Хлоргексидина биглюконат является эффективным ингибитором пенициллиназы. Он также инактивирует хлорамфениколацетилтрасферазу кишечной палочки и стафиллококка. Хлоргексидина биглюконат обладает выраженным антимикробным действием в отношении основных возбудителей гнойной раневой инфекции уже в концентрациях 10-50 мкг/мл. При его более высоких концентрациях наступает быстрый бактерицидный эффект. Благодаря низкой токсичности и слабому раздражающему действию хлоргексидин биглюконт используется в виде 0,01-0,50% раствора в 70% этиловом спирте. («Теория и практика местного лечения гнойных ран» / Под редакцией проф. Б.М. Даценко, Киев, изд-во «Здоровье», 1995 г., стр. 142, 143, 147).

В предпочтительном варианте осуществления предлагаемая композиция содержит от 0,01 до 1,00 мас. % хлоргексидина биглюконата.

В такой композиции хлоргексидина биглюконат используется совместно с диоксидином для лечения гнойных ран с поливалентной микрофлорой, содержащей штаммы стафилококков, стрептококков и синегнойной палочки, к которым активность диоксидина понижена, а также содержащей грибы, по отношению к которым диоксидин не активен.

Декаметоксин - 1,10-декаметилен-бис(N,N-диметилментоксикарбонилметил) аммония дихлорид - представляет собой белый кристаллический порошок со слабым характерным запахом, который хорошо растворим в воде, этаноле и хлороформе с образованием слегка опалесцирующих растворов, очень малорастворим в ацетоне, практически нерастворим в эфире и бензоле.

Декаметоксин - малотоксичный катионный антисептик. Он является антисептическим средством группы четвертичных аммониевых соединений. Препарат концентрируется на цитоплазматической мембране (ЦПМ) микробной клетки и соединяется с фосфатидными группами липидов мембраны, нарушая проницаемость ЦПМ микроорганизмов. В основе его действия лежит следующий механизм - разрушение верхнемембранного слоя, разрыхление мембраны и повышение ее проницаемости для крупномолекулярных веществ. Поскольку на мембранных структурах фиксируется большинство ферментов, декаметоксин изменяет энзиматическую активность клетки, угнетая ферментативные системы.

Гидрофобный радикал декаметоксина способствует максимальному связыванию препарата с клеточной мембраной микроорганизмов, а катионный - сначала уменьшает, а затем нейтрализует заряд микробной клеточной стенки.

Декаметоксин не действует на мембраны клеток человека, поскольку они имеют значительно большую длину липидных радикалов и поэтому гидрофобного взаимодействия не происходит.

Фармакологическое действие декаметоксина - противомикробное, противогрибковое. Он оказывает выраженное бактерицидное действие на стафилококки, стрептококки, дифтерийную и синегнойную палочки, капсульные бактерии и фунгицидное действие на дрожжи, дрожжеподобные грибы, возбудителей епидермофитии, трихофитии, микроспории, еритразмы, некоторые виды плесневых грибов (аспергиллы, пенициллы), протистоцидное действие на трихомонады, лямблии, вирусоцидное действие на вирусы. Декаметоксин высокоактивен относительно микроорганизмов, стойких к антибиотикам. Но образование стойких к декаметоксину форм при длительном применении происходит медленно и не превышает эффективных концентраций препарата.

Бактериостатические, фунгистатические концентрации декаметоксина сходны с его бактерицидными, фунгицидными, вирусоцидными, протистоцидными концентрациями. В процессе лечения декаметоксином повышается чувствительность антибиотикорезистентных микроорганизмов к антибиотикам, а также потенцируется действие других противомикробных средств при комплексном лечении.

При гнойных и грибковых заболеваниях используют 0,01-0,50% водный раствор декаметоксина для промываний. В состав раствора входят и другие ингредиенты: этанол 96%, глицерин, цитраля раствор спиртовый 1%, вода очищенная (http://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_689.htm; http://compendium.com.ua/akt/68/610/decametoxinum).

В предпочтительном варианте осуществления предлагаемая композиция содержит от 0,01 до 0,50 мас. % декаметоксина.

В предложенной фармацевтической комбинированной композиции декаметоксин используется совместно с диоксидином для лечения гнойных ран с поливалентной микрофлорой, содержащей штаммы стафилококков, стрептококков и синегнойной палочки, к которым активность диоксидина понижена, а также содержащей грибы, дрожжи, простейшие и вирусы, по отношению к которым диоксидин не активен.

Мирамистин - бензилдиметил-[3-(миристоиламино)пропил] аммоний хлорид моногидрат - белый мелкокристаллический порошок без запаха, хорошо (медленно) растворимый в воде, 95% спирте, хлороформе. Мирамистин - малотоксичный катионный антисептик. Он является антисептическим средством группы четвертичных аммониевых соединений, обладает антимикробным эффектом в отношении грамположительных микроорганизмов, на грамотрицательную флору действует хуже. По силе бактерицидной эффективности мирамистин мало уступает катамину АБ, входящему в состав катапола. Их МБК по отношению к стафилококку и палочке сине-зеленого гноя составляют соответственно 0,003% и 0,008%, 0,1% и 0,63%. Кроме того, мирамистин применяется в качестве стабилизатора дисперсных систем, служащих основами для пен и мазей.

Мирамистин обладает широким спектром антимикробного действия, включая госпитальные штаммы, резистентные к антибиотикам. Препарат оказывает выраженное бактерицидное действие в отношении грамположительных, грамотрицательных аэробных и анаэробных бактерий, определяемых в виде монокультур и микробных ассоциаций, включая госпитальные штаммы с полирезистентностью к антибиотикам. Он оказывает противогрибковое действие на аскомицеты и дрожжеподобные грибы, дерматофиты, а также на другие патогенные грибы в виде монокультур и микробных ассоциаций, включая грибковую микрофлору с резистентностью к химиотерапевтическим препаратам.

Кроме того он обладает противовирусным действием, активен в отношении сложноустроенных вирусов (вирусы герпеса, вирус иммунодефицита человека и др.). Мирамистин подавляет микробные ассоциации (стафилококки и эшерихии, стафилококки и синегнойные палочки), пенициллиназопродуцирующие госпитальные штаммы.

Это соединение повышает функциональную активность иммунных клеток, стимулирует местный неспецифический иммунный ответ, ускоряет процесс заживления ран, снижает резистентность микроорганизмов к антибактериальным препаратам, эффективно предотвращает инфицирование ран и ожогов, активизирует процессы регенерации, стимулирует защитные реакции в месте применения за счет активации поглотительной и переваривающей функции фагоцитов, потенцирует активность моноцитарно-макрофагальной системы. Мирамистин обладает выраженной гиперосмолярной активностью, вследствие чего купирует раневое и перифокальное воспаление, абсорбирует гнойный экссудат, способствуя формированию сухого струпа, не повреждает грануляции и жизнеспособные клетки кожи, не угнетает краевую эпителизацию, не обладает местнораздражающим действием и аллергизирующими свойствами.

Препарат выпускается в виде 0,01% водного раствора (http://www.rlsnet.ru/ tn_index_id_4800.htm), 0,5% мази «Мирамистин» и «Стрептолавен». На мазь с мирамистином «Лавендула» имеется RU 2484811, А61K 9/06, 20.06.2013.

В предпочтительном варианте осуществления предлагаемая композиция содержит от 0,01 до 1,00 мас. % мирамистина.

В этой композиции мирамистин используется совместно с диоксидином для лечения гнойных ран с поливалентной микрофлорой, содержащей штаммы стафилококков, стрептококков и синегнойной палочки, к которым активность диоксидина понижена, а также содержащей грибы, дрожжи, простейшие и вирусы, по отношению к которым диоксидин не активен.

Применение мирамистина в предлагаемой композиции повышает функциональную активность иммунных клеток, стимулирует местный неспецифический иммунный ответ, ускоряет процесс заживления ран, снижает резистентность микроорганизмов к антибактериальным препаратам, купирует раневое и перифокальное воспаление, абсорбирует гнойный экссудат, способствуя формированию сухого струпа.

Гуанидины относятся к катионным ПАВ. Представителями этой группы являются производные гуанидина: хлоргексидин биглюконат, хлоргексидин дигидрохлорид, хлоргексидин диацетат, полимерные производные гуанидина - полигексаметиленгуанидин гидрохлорид, (ПГМГ-х), полигексаметиленгуанидин фосфат (ПГМГ-ф), катионный дигуанидин - полигексанид.

Гуанидины обладают стабильностью, низкой токсичностью и щадящим действием на объекты. В чистом виде гуанидины активны в отношении грамотрицательных и грамположительных микроорганизмов, не проявляют активности к вирусам, грибам, спорам. Расширение спектра их антимикробной активности происходит при сочетании их с другими ПАВ-ами, спиртом (приобретают вирулицидные свойства) и т.д.

Оптимальная среда для этих соединений - щелочная, рН 10,0-11,0. Гуанидины входят в состав препаратов, предназначенных для дезинфекции, а также в состав кожных антисептиков.

Полигексанид (лавасепт) - производное бигуанида и амида (катионный дигуанидин) - химически стабилен, не летуч, не имеет запаха, растворим в воде, этаноле, глицерине, пропиленгликоле и других растворителях.

Полигексанид - мембраноспецифическая молекула с многочисленными активными участками, котороые обеспечивают эффективное антимикробное действие при низкой концентрации. Активные бигуанидные участки молекулы обладают высокой молекулярной эффективностью против бактерий, оставаясь при этом нетоксичными для плазматических мембран клеток человека. Полигексанид обладает антибактериальным действием широкого спектра и слабой токсичностью (http://www.lsgeotar.ru/pharma_mnn/1928.html).

Полигексанид применяется в виде 0,1% или 0,2% раствора «Лавасепт», а также 0,1% геля «Пронтосан» (http://www.piluli.ru/product/Prontosan).

Применение полигексанида эффективно при хронических ранах.

В предпочтительном варианте осуществления предлагаемая композиция содержит от 0,05 до 2,00 мас. % полигексанида, более предпочтительно от 0,1 до 0,5 мас. %.

В этой композиции полигексанид используется с диоксидином в одной композиции для лечения гнойных ран с поливалентной микрофлорой, содержащей штаммы стафилококков, стрептококков и синегнойной палочки, к которым активность диоксидина понижена.

Октенидин (октенидина дигидрохлорид) - дигидрохлорид N,N'-(1,10-декандиил-ди-1-[4Н]-пиридинил-4-илиден)-бис(1-октамина) - катионное поверхностно-активное вещество, обладающее антимикробной активностью в отношении широкого спектра микроорганизмов. Октенидин похож по своему действию на четвертичные аммониевые соединения, но имеет более широкий спектр активности. Являясь производным гуанидинов, октенидин отличается от них тем, что имеет более широкий спектр микроцидного действия: микроорганизмы, вирусы, грибы. Октенидин применяется в качестве антисептика для кожи и слизистых, не обладает кумулятивным (накапливающим) эффектом. Он стал полноценным заменителем традиционных антисептиков - йода и спирта (http://www.epidemiolog.ru/anti/disinfection/SECTION_ID=&ELEMENT_ID-466).

Октенидин более активен, чем хлоргексидин (http://mmtd.kz/sravnitelnaya_ocenka_h).

Промышленно выпускаемый препарат «Октенисепт» в виде раствора, в котором 0,1% октенидина дигидрохлорида и 2% 2-феноксиэтанола (http://www.rlsnet.ru/tn_index_id_2418.htm), проявляет выраженные антибактериальные свойства, а именно активность по отношению к грамположительным и грамотрицательным бактериям, некоторым липофильным вирусам, грибам и дерматофитам (http://medside.ru/fenoksietanol).

В предпочтительном варианте осуществления предлагаемая композиция содержит от 0,005 до 5,000 мас. % октенидина гидрохлорида, более предпочтительно от 0,01 до 2,00 мас. %.

В предпочтительном варианте осуществления композиция содержит от 0,5 до 4,0 мас. % 2-феноксиэтанола, более предпочтительно от 1,0 до 2,0 мас. %.

В такой композиции октенидин используется с диоксидином для лечения гнойных ран с поливалентной микрофлорой, содержащей штаммы стафилококков, стрептококков и синегнойной палочки, к которым активность диоксидина понижена, а также с микрофлорой, содержащей грибы и вирусы, по отношению к которым диоксидин практически не активен.

Лаурилсульфат натрия (додецилсульфат натрия) - натриевая соль лаурилсерной кислоты, анионактивное поверхностно-активное вещество -представляет собой порошок белого цвета. Он горюч, температура самовозгорания 310,5°С, растворимость в воде - не менее 130 г/л (13%) при 20°С. В водных растворах он образует стойкую пену. Лаурилсульфат натрия входит в состав мази, предполагающей длительный контакт с кожей. В этом случае безвредной будет концентрация не выше 1,0% (https://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%9B%D0%B0%D1%83%D1%80%D0%B8%D0%BB%D1%81%D1%83%D0%BB%D1%8C%D1%84%D0%B0%D1%82_%D0%BD%D0%B0%D1%82%D1%80%D0%B8%D1%8F).

Лаурилсульфат натрия является эффективным ингибитором ферментов, инактивирующих аминогликозиды, и эффективным ингибитором хлорамфеникол-ацетилтрансферазы.

В предпочтительном варианте осуществления предлагаемая композиция содержит от 0,001 до 2,000 мас. % натрия лаурилсульфата, более предпочтительно от 0,1 до 1,0 мас. %.

В этой композиции лаурилсульфат натрия используется как ингибитор резистентности микроорганизмов при сочетании с диоксидином и антибиотиками-аминогликозидами (нетилмицин, амикацин) и левомицетином.

При совместном применении аминогликозидов с диоксидином в одной композиции усиливается их антибактериальное действие (http://gn24.net/publ/therapy/tablitsa-sovmestimosti-antibiotikov.html).

В составе предлагаемой фармацевтической комбинированной композиции вместе с диоксидином используется антибиотик нетилмицин, который относится к аминогликозидам.

Нетилмицин обладает минимальной ототоксичностью и нефротоксичностью по сравнению с другими аминогликозидами (Г.К. Решедько. «Нетилмицин». Клиническая микробиология антимикробной химиотерапии, 2007 г., том 9, №3, стр. 253-267).

Нетилмицин (нетилмицина сульфат) - полусинтетический антибиотик из группы аминогликозидов III поколения, производное сизомицина. Он растворим в воде, имеет широкий бактерицидный спектр действия. Нетилмицин связывается с 30S субъединицей рибосом и нарушает синтез белка, препятствуя образованию комплекса транспортной и матричной РНК, при этом происходит ошибочное считывание генетического кода и образование нефункциональных белков. В больших концентрациях нарушает проницаемость цитоплазматической мембраны и вызывает гибель микроорганизмов.

Необходимо избегать применения нетилмицина совместно с полимиксином В, другими аминогликозидами, этакриновой кислотой, фуросемидом, миорелаксантами, анестетиками (www.rlsnet.ru/mnn_index_id_196.htm) ванкомицином, колистином, препаратами платины, метотрексатом (в высоких дозах), ифосфамидом, пентамидином, фоскарнетом натрия, некоторыми противовирусными средствами (ацикловир, ганцикловир, адефовир, цидофовир, тенофовир), амфотерицином В, иммунодепрессантами, такими как циклоспорин или такролимус, и йодоконтрастными веществами (www.medi.ru/doc/x1338.htm).

Нетилмицин активен даже в низких концентрациях в отношении широкого спектра патогенных бактерий, включая Escherichia coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Serratia spp., Citrobacter spp., Proteus spp. (индолположительных и индол-отрицательных), включая Proteus mirabilis, Proteus morganii, Proteus rettgeri, Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa и Neisseria gonorrhoeae. In vitro нетилмицин активен также в отношении штаммов Haemophilus influenzae, Salmonella spp., Shigella spp. и в отношении пенициллиназо- и непенициллиназообразующих штаммов Staphylococcus, включая метициллин-резистентные. Некоторые штаммы Providencia spp., Acinetobacter spp. и Aeromonas spp. также чувствительны к нетилмицину.

Многие штаммы микроорганизмов, резистентные к другим аминогликозидам, таким как канамицин, гентамицин, тобрамицин и сизомицин, in vitro чувствительны к нетилмицину. В некоторых случаях устойчивые к амикацину штаммы чувствительны к нетилмицину (www.medi.ru/doc/x1338.htm).

Нетилмицин не активен по отношению к анаэробам (Г.К. Решедько. «Нетилмицин». Клиническая микробиология антимикробной химиотерапии, 2007 г., том 9, №3, стр. 253-267, таблица 6 и 7). Он выпускается в виде раствора нетилмицина для внутривенного и внутримышечного введения 25 мг/мл (2,5%) и 100 мг/мл (10%) (www.medi.ru/doc/x1338.htm), а также в виде 0,3% глазной мази и глазных капель. Состав на 1,0 г: активное вещество - нетилмицина сульфат - 4,55 мг, в пересчете на нетилмицин - 3,00 мг.(www.ros-med.info/reestr-ls/info.php?action=info&id=18900).

В предпочтительном варианте осуществления предлагаемая композиция содержит от 0,1 до 4,0 мас. % нетилмицина, более предпочтительно от 0,2 до 2,0 мас. %).

В составе предлагаемой композиции вместе с диоксидином используется антибиотик амикацин (амикацина сульфат), который относится к аминогликозидам. Амикацин - полусинтетический антибиотик широкого спектра действия, действует бактерицидно, связывается с 30S субъединицей рибосом и блокирует синтез белка. Это - аморфный порошок белого или белого цвета с желтоватым оттенком, который легко растворим в воде, он гигроскопичен (20 мг в 1 мл воды). Для раствора, полученного растворением 10 мг амикацина на мл воды, значение рН - 2,0-4,0.

Он действует на многие штаммы грамотрицательных бактерий, в том числе на штаммы бактерий P. aeruginosa, резистентные к гентамицину и другим аминогликозидам II поколения, активен в отношении некоторых штаммов грамположительных микроорганизмов - Enterococcus faecalis, Staphylococcus spp. (в том числе устойчивых к пенициллину), не активен в отношении стрептококков/пневмококков, Е. faecium, метициллин-резистентных штаммов стафилококков.

Амикацин применяется преимущественно в комбинации с другими антибактериальными средствами. Его используют при инфекционно-воспалительных заболеваниях, вызванных грамотрицательными микроорганизмами или ассоциациями грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, в том числе для лечения инфицированных ожогов, гнойных инфекций кожи и мягких тканей, раневой инфекции.

При взаимодействии амикацина с анестетиками, миорелаксантами, полимиксинами усиливается нервномышечное блокирующее действие. Выпускается амикацин в виде раствора для инъекций и геля 5,0% (Руководство «Рациональная антимикробная фармакотерапия» / Под редакцией д.м.н. В.П. Яковлева и д.м.н. С.В. Яковлева, изд-во «Литтерра», 2003 г., стр. 708-709).

В предпочтительном варианте осуществления предлагаемая композиция содержит от 0,5 до 5,0 мас. % амикацина сульфата.

В этой композиции нетилмицин и амикацин используются совместно с диоксидином для лечения гнойных ран с поливалентной микрофлорой, содержащей штаммы грамположительных и грамотрицательных бактерий, в том числе анаэробных, к которым нетилмицин и амикацин не активны. Для снижения резистентности микроорганизмов к нетилмицину и амикацину, в состав композиции включен ингибитор ферментов, инактивирующих аминогликозиды, лаурилсульфат натрия.

Поскольку к вышеуказанным аминогликозидам особенно чувствительны грамотрицательные бактерии и в меньшей степени грамположительные, а также устойчивы анаэробы (Руководство «Рациональная антимикробная фармакотерапия» / Под редакцией д.м.н. В.П. Яковлева и д.м.н. С.В. Яковлева, изд-во «Литтерра», 2003 г., стр. 95), целесообразно применять их в комбинированной фармацевтической композиции совместно с лизоамидазой или лизоцимом, которые подавляют широкий спектр грамположительных микроорганизмов, и с диоксидином, высокоактивным к анаэробам.

В составе предлагаемой фармацевтической комбинированной композиции вместе с диоксидином используется антибиотик офлоксацин, который относится к фторхинолонам.

Офлоксацин - кристаллический порошок слегка желтоватого цвета, без запаха, горького вкуса, который малорастворим в воде и спирте.

Офлоксацин оказывает бактерицидное действие за счет блокады ДНК-гиразы в бактериальных клетках. ДНК-гираза необходима для репликации, транскрипции, рапарации и рекомбинации бактериальной ДНК. Ее ингибирование приводит к раскручиванию и дестабилизации бактериальной ДНК и вследствие этого к гибели микробной клетки. Бактерицидная эффективность офлоксацина проявляется достаточно быстро, резистентность микроорганизмов к этому препарату развивается редко. Это обусловлено его механизмом действия, влияющим только на один ген ДНК-гиразы и на топоизомеразу.

Офлоксацин наиболее активен в отношении некоторых грамположительных и большинства грамотрицательных бактерий (включая семейство Enterobacteriaceae, гемофильную палочку, нейссерий), стафилококков и внутриклеточных патогенов (хламидий, микоплазм, уреаплазм). В отношении стрептококков, пневмококков, синегнойной палочки и микобактерий он менее активен, малоактивен или не проявляет активности в отношении энтерококков и большинства анаэробов (Руководство «Рациональная антимикробная фармакотерапия» / Под редакцией д.м.н. В.П. Яковлева и д.м.н. С.В. Яковлева, изд-во «Литтерра», 2003 г., стр. 846-849).

Офлоксацин активен против узкого спектра возбудителей хирургической инфекции. Имеет умеренное антимикробное действие при местном применении. Позиционируется как замена препаратов с хлорамфениколом (В.В. Привольнев. «Выбор препарата для местного лечения инфицированных ран». Журнал им. проф. Б.М. Костюченко «Раны и раневые инфекции», 2015 г., том 2, стр. 13-18, таблица 3).

По действию на грамотрицательные бактерии (особенно P. aeruginosa) офлоксацин уступает ципрофлоксацину, а по действию на стафилококки в ряде случаев превосходит его.

Препарат может применяться при тяжелых инфекциях кожи, мягких тканей, костей, суставов. Офлоксацин можно назначать одновременно со многими антибактериальными препаратами (макролидами, b-лактамными антибиотиками, цефалоспоринами и др.). Благодаря этому свойству препарат широко используют в составе комбинированной терапии при инфекционных заболеваниях. Офлоксацин, в отличие от ципрофлоксацина, сохраняет активность при одновременном применении с хлорамфениколом (левомицетином) и рифампицином - ингибиторами синтеза РНК-полимеразы. Его выпускают в виде таблеток, раствора, 1,0% мази «Офломелид» и 0,1 мази «Офлокаин-Дарница».

В предпочтительном варианте осуществления предлагаемая композиция содержит от 0,05 до 2,00 мас. % офлоксацина.

В составе предлагаемой фармацевтической композиции вместе с диоксидином используется антибиотик ципрофлоксацин, который относится к фторхинолонам.

Ципрофлоксацин - кристаллический порошок слегка желтоватого цвета, без запаха, горького вкуса, который малорастворим в воде и спирте, растворим в 0,1 н соляной кислоте. Он практически полностью всасывается в ЖКТ, биодоступность - 80%, Т1/2=4-6 часов.

Ципрофлоксацин оказывает бактерицидное действие за счет ингибирования ДНК-гиразы (топоизомеразы II и IV, ответственных за процесс укладки хромосомной ДНК в суперспираль вокруг ядерной РНК), нарушения биосинтеза ДНК, роста и деления бактерий, а также за счет нанесения выраженных морфологических изменений (в т.ч. клеточной стенки и мембран) и быстрой гибели клетки. Он действует на микроорганизмы в период их роста и покоя.

Ципрофлоксацин наиболее активен в отношении аэробных грамотрицательных бактерий, менее активен в отношении неферментирующих грамотрицательных микробов, в частности - штаммов бактерий P. aeruginosa, Acinetobacter. Тем не менее, из всех фторхинолонов, разрешенных в России к медицинскому применению, он наиболее активен к P. aeruginosa. В отношении грамположительных микробов (стафилококков и стрептококков) активность ципрофлоксацина ниже, чем в отношении грамотрицательных. Он малоактивен в отношении энтерококков и большинства анаэробов (Руководство «Рациональная антимикробная фармакотерапия» / Под редакцией д.м.н. В.П. Яковлева и д.м.н. С.В. Яковлева, изд-во «Литтерра», 2003 г., стр. 952-956). В кислой среде активность его снижается.

Большинство устойчивых к метициллину стафилококков резистентны к ципрофлоксацину. К ципрофлоксацину умеренно чувствительны расположенные внутриклеточно штаммы бактерий Streptococcus pneumoniae, Enterococcus faecalis, Mycobacterium avium.

К ципрофлоксацину резистентны большинство штаммов Burkholderia cepacia и некоторые штаммы Stenotrophomonas maltophilia, а также Bacteroides fragilis, Pseudomonas cepacia, Pseudomonas maltophilia, Ureaplasma urealyticum, Clostridium difficile, Nocardia asteroides. Ципрофлоксацин не эффективен в отношении Treponema pallidum. Резистентность к препарату развивается медленно и постепенно («многоступенчатый» тип). Отсутствует перекрестная устойчивость с пенициллинами, цефалоспоринами, аминогликозидами.

Активность ципрофлоксацина возрастает при сочетании с бета-лактамными антибиотиками, аминогликозидами, ванкомицином, клиндамицином, метронидазолом.

Он может применяться при тяжелых инфекциях кожи, мягких тканей, костей, суставов. Выпускают препарат в виде таблеток, растворов, глазных капель 0,3%.

В предпочтительном варианте осуществления предлагаемая композиция содержит от 0,1 до 5,0 мас. % ципрофлоксацина.

Производные диаминопиримидина (пириметамин, триметоприм, тетроксоприм, метиоприм, бродимоприм) потенцируют по принципу двойной мишени активность фторхинолонов, к которым относятся офлоксацин и ципрофлоксацин («Антимикробные препараты в ряду производных сульфаниламида, диаминопиримидина, 5-нитроимидазола, ди-N-оксихиноксалина». Падейская Е.Н., РМЖ №21 от 04.11.1997 г., стр. 1-6).

Существенным при сочетании фторхинолонов и производных диаминопиримидина является возможность снижения дозировок каждого из препаратов.

В предпочтительном варианте осуществления композиция имеет соотношение: производное диаминопиримидина:фторхинолон ≈ от 1:5 до 1:40, в более предпочтительном варианте от 1:5 до 1:10.

Поскольку офлоксацин и ципрофлоксацин малоактивны в отношении энтерококков и большинства анаэробов (Н.Н. Козачок и др. «Фторхинолоны - взгляд в будущее». Таблица 3, www.mit-ua.com/arhive/article/3015), целесообразно использовать их в комбинированной фармацевтической композиции совместно с диоксидином, высокоактивным к анаэробам, а также с другими компонентами, активными к грамположительным микроорганизмам и грибам.

В составе предлагаемой фармацевтической комбинированной композиции вместе с диоксидином используется антибиотик левомицетин (хлорамфеникол), который относится к фениколам. Это синтетический антибиотик, идентичный природному продукту жизнедеятельности микроорганизма Streptomyces venezuelae, который представляет собой белый или белый со слабым желтовато-зеленым оттенком кристаллический порошок, горький на вкус, он малорастворим в воде, легко - в этаноле, растворим в этилацетате, практически нерастворим в хлороформе.

Это антимикробное лекарственное средство широкого спектра действия, активное в отношении большинства грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаэробных бактерий, хламидий, спирохет и риккетсий.

Левомицетин относится к ингибиторам синтеза белка на уровне рибосомы 70S. Эта мишень состоит из двух субъединиц: большой 50S и малой 30S. Он подавляет синтез белка, связываясь с белком субъединицы 50S рибосомы, нарушает процесс синтеза белка на стадии переноса аминокислот от аминоацил т-РНК на рибосомы, подавляет энзиматическую реакцию - ингибирует фермент пептидилтрансферазу, которая катализирует процесс формирования пептидных связей в процессе синтеза белка. РНК клеток бактерий изменяется под действием левомицетина и отличается от нормальных клеток.

Левомицетин подавляет синтез белка в размножающихся клетках и в стационарной культуре. В отношении большинства чувствительных микроорганизмов препарат оказывает бактериостатическое действие. В высоких концентрациях или в отношении высокочувствительных микроорганизмов левомицетин может оказывать бактерицидное действие. Препарат хорошо проникает в клетки микроорганизма, что обеспечивает его активность в отношении ряда патогенов с внутриклеточной локализацией: риккетсий, хламидий, легионелл (Руководство «Рациональная антимикробная фармакотерапия» / Под редакцией д.м.н. В.П. Яковлева и д.м.н. С.В. Яковлева, изд-во «Литтерра», 2003 г., стр. 921-927).

Левомицетин является антагонистом пенициллина, аминогликозида, снижает антибактериальный эффект пенициллинов и цефалоспоринов. При одновременном применении с эритромицином, клиндомицином, линкомицином отмечается взаимное ослабление действия за счет того, что левомицетин может вытеснять эти препараты из связанного состояния или препятствовать их связыванию с субъединицей 50S бактериальных рибосом.

При совместном применении левомицетина с диоксидином незначительно усиливается их антибактериальное действие (http://gn24.net/publ/therapy/tablitsa-sovmestimosti-antibiotikov.html).

Левомицетин активен против узкого спектра возбудителей хирургических инфекций. Имеет слабое антимикробное действие при местном применении. Рекомендован для лечения поверхностных инфекций кожи (В.В. Привольнев. «Выбор препарата для местного лечения инфицированных ран». Журнал им. проф. Б.М. Костюченко «Раны и раневые инфекции», 2015 г., том 2, стр. 13-18, таблица 3).

На пневмококк, менингококк и гемофильную палочку левомицетин действует бактерицидно, на другую чувствительную микрофлору - бактериостатически. Препарат не действует на кислотоустойчивые бактерии, синегнойную палочку, клостридии, устойчивые к метициллину штаммы: стафилококки, Acinetobacter, Enterobacter, Serriatia marcescent, индоположительные штаммы Proteus spp., Pseudomonas aeruginosa spp., простейшие и грибы. Применяется он ограниченно из-за тяжелых нежелательных реакций и вторичной резистентности многих возбудителей («Разработка состава и технологии получения мази, содержащей биокомплекс кобальта с фуразолидоном». Медицина, здоровье, http://uchi-referat.ru/medicina-zdorove/2921-razrabotka-sostava-i-tehnologii-polucheniya-mazi-soderzhashhey-biokompleks-kobalta-s-furazolidonom.html).

Резистентность к левомицетину развивается чаще всего у энтеробактерий (20-60% штаммов), реже у менингококков, нейссерий, грамположительных кокков (0,25-1,00% штаммов). Процесс находится в прямой зависимости от широты использования и длительности применения препарата в соответствующих регионах и стационарах, механизм передачи - плазмидный.

В большинстве случаев устойчивость микроорганизмов к левомицетину обусловлена кодируемым плазмидными генами бактериальным ферментом хлорамфениколацетилтрансферазой, который инактивируется препаратом. Штаммы, синтезирующие хлорамфениколацетилтрансферазу, все чаще встречаются среди стафилококков. Распространенность таких штаммов колеблется, в некоторых больницах она достигает 50% и более, особенно среди метициллино-устойчивых стафилококков. Описаны и другие механизмы устойчивости к левомицетину - уменьшение проницаемости бактериальных мембран (у Escherichia coli и Pseudomonas spp.), снижение сродства рибосом к препарату, обусловленное мутацией (http://sportwiki.to/%D0%9В%D0%В5%D0%В2%D0%ВЕ%D0%ВС%D0%В8%D1%86%D0%В5%D1%82%D0%В8%D0%BD(%D1%85%D0%ВВ%D0%ВЕ%D1%80%D0%В0%D0%ВС%D1%84%D0%В5%D0%BD%D0%B8%D0%BA%D0%BE%D0%BB).

Как уже указывалось трилон Б, повышая проницаемость микробной клетки, усиливает чувствительность микроорганизмов к антибактериальным препаратам, например, левомицетину. Эффективным ингибитором хлорамфеникол-ацетилтрансферазы является натрия лаурилсульфат и хлоргексидин биглюконат («Теория и практика местного лечения гнойных ран» / Под редакцией проф. Б.М. Даценко, Киев, из-во «Здоровье», 1995 г., стр. 142, 143, 144-146).

Левомицетин широко применяется для лечения гнойных ран и инфильтратов («Теория и практика местного лечения гнойных ран» / Под редакцией проф. Б.М. Даценко, Киев, из-во «Здоровье», 1995 г., стр. 155, 235).

Местно левомицетин применяется при гнойно-воспалительных заболеваниях кожи и мягких тканей: гнойных ранах, инфицированных ожоговых поверхностях и др. Его выпускают в виде таблеток, капсул, растворов для наружного применения 0,25%, 1%, 2%, 2,5%, 3%, 5%, глазных капель 0,25%, суспензий оральных 5%, линимента для наружного применения - 1%, 5%, 10%, мази 0,75% и 1%, суппозиториев, аэрозолей.

В предпочтительном варианте осуществления предлагаемая композиция содержит от 0,1 до 10,0 мас. % левомицетина, более предпочтительно от 0,5 до 5,0 мас. %.

В такой композиции левомицетин используется совместно с диоксидином для лечения гнойных ран с поливалентной микрофлорой, в том числе содержащей микроорганизмы, к которым диоксидин активен, а левомицетин не активен.

Целесообразно в предлагаемой комбинированной композиции с диоксидином и левомицетином использовать компоненты - трилон Б, катапол, декаметоксин, мирамистин, активные в отношении синегнойной палочки, Proteus spp., Pseudomonas aeruginosa spp., простейших и грибов, к которым левомицетин также мало активен.

Представляется полезным также в данной композиции использовать ингибиторы хлорамфеникол-ацетилтрансферазы - лаурилсульфат натрия или хлоргексидина биглюконат для снижения резистентности микроорганизмов к левомицетину.

Одну из долей в раневой поливалентной микрофлоре занимает грибковая инфекция. Определенные виды грибов, конкурирующие с бактериями за источники питания, продуцируют антибиотики, которые угнетают жизнедеятельность бактерий, что ведет к увеличению доли грибковой инфекции в ране. Для обеспечения подавления грибковой инфекции в составе предлагаемой комбинированной композиции вместе с диоксидином используются следующие антимикотики: клотримазол или циклопироксоламин.

Клотримазол - производное имидазола - противогрибковый препарат для наружного и местного применения. Механизм его действия заключается в торможении синтеза эргостерола, необходимого для построения клеточной мембраны грибов, что приводит к нарушению ее проницаемости и последующему лизису клетки. Препарат вызывает также повышение проницаемости фосфолипидной оболочки липосом, вакуолизацию цитоплазмы, снижение количества рибосом. Кроме того, клотримазол угнетает активность пероксидаз, что облегчает накопление в грибной клетке перекиси водорода, которая принимает участие в ее разрушении.

Он обладает широким спектром действия: эффективен по отношению к дерматофитам, дрожжевым грибам, оказывает антибактериальное действие на стафилококки и стрептококки.

Клотримазол после нанесения на кожу всасывается в количестве, не превышающем 1.0%, но проникает в роговой слой эпидермиса и там накапливается. (//medi.ru/doc/g2713.htm). Препарат применяется в виде 1% мази, 1% крема, 2% геля и 1% раствора для наружного применения.

В предпочтительном варианте осуществления предлагаемая композиция содержит от 0,5 до 3,0 мас. % клотримазола.

Циклопироксоламин - антимикотик широкого спектра действия, который высокоактивен в отношении дерматомицетов, а также дрожжевых грибов, грамположительных и грамотрицательных бактерий, микоплазм и трихомонад. Фунгицидное действие этого препарата связано с подавлением трансмембранного транспорта аминокислот, К⁺ и фосфатов в растущих клетках грибов (www.medicreferat.com.ru/pageid-1053-4.html). Препарат выпускается в виде 1% раствора для наружного применении, 1% крема (www.yarapteka.ru/modules.php?name=spr&inf=283).

В предпочтительном варианте осуществления предлагаемая композиция содержит от 0,2 до 1,0 мас. % циклопироксоламина.

В фармацевтической комбинированной композиции клотримазол или циклопироксоламин используется с диоксидином в одной композиции для лечения гнойных ран с поливалентной микрофлорой, в том числе, содержащей грибы, к которым диоксидин не активен.

Для обеспечения дополнительного стимулирования процессов репарации в ране предложенная фармацевтическая комбинированная композиция на основе диоксидина содержит вещество ранозаживляющего действия: ксимедон, метилурацил, кальция патентонат, солкосерил, этаден или их физиологически приемлемую смесь.

Ксимедон - N-(β-оксиэтил) - 4, 6- диметилдигидропиримедон - 2, пиримидиновое производное 3-го поколения, обладающее высокой регенеративной активностью (авт.св. SU 1685454, А61K 31/513, опубл. 23.10.1991). Препарат представляет собой кристаллический порошок белого цвета или с розовым оттенком, без запаха, горьковатого вкуса, с температурой плавления 139-143°С, легко растворимый в воде, спирте, физиологическом растворе.

Ксимедон стимулирует обменные процессы, в первую очередь, за счет биосинтеза белка. Препарат воздействует также на систему регуляции активного транспорта кальция в клетке, влияет на процессы тканевого дыхания, перекисного окисления липидов и активность антиоксидантной системы.

Ксимедон оказывает действие на сульфгидрильный статус иммунокомпетентных клеток, обладает антимутагенной активностью, антимикробным эффектом. Стимулирующий эффект ксимедона наиболее полно проявляется в первые 5-7 дней, заживление ран происходит значительно быстрее, чем в контрольной группе (метилурацил), формирующийся рубец созревает быстрее, менее выражено разрастание грануляционной ткани, раньше запускается процесс коллагеногенеза.

Ксимедон по репаративной активности превосходит известные до настоящего времени методы медикаментозного и физиотерапевтического воздействия. При этом он не меняет нормального хода заживления ран: наблюдаются те же фазы раневого процесса, но они значительно укорачиваются. Интересной особенностью воздействия препарата является его способность регулировать коллагеногенез, препятствуя образованию келоидных рубцов.

В отличие от многих лекарственных средств, угнетающих воспалительную реакцию, ксимедон оказывает регулирующее воздействие на инфламаторный процесс. В первой стадии воспаления препарат оказывает протективное влияние на клеточном уровне за счет мембрано-стабилизирующего (в том числе и мембран лизосом лейкоцитов), антиоксидантного, адаптогенного, антибактериального эффектов. В мембрано-стабилизирующем эффекте проявляется антиоксидантное действие ксимедона (http://www.medicum.nnov.m/nmj/2002/3/18.php).

Ксимедон препятствует большинству некробиотических процессов фазы альтерации, кроме того, этот период значительно укорачивается. Во второй фазе воспаления ксимедон оказывает выраженное противоотечное действие, улучшает микроциркуляцию. Период экссудации резко укорачивается. Мощное воздействие препарата проявляется в раннем начале фазы пролиферации, быстрой активации коллагеногенеза, наилучшей васкуляризации, ускоренной эпителизации зоны шва. Все перечисленное имеет большое значение для повышения прочности ушитых ран полых органов в течение известных хирургам «опасных» дней послеоперационного периода.

При лечении ксимедоном фагоцитарный индекс и показатель завершенности фагоцитоза увеличиваются в 2 раза по сравнению с их значениями у контрольных животных, получавших метилурацил.

Антибактериальный эффект ксимедона выгодно отличает его от метилурацила. При воздействии на бактериально контаминированную среду 5% раствор оказывает бактериостатическое действие, а раствор ксимедона 10%-ной концентрации обладает бактерицидной активностью. Антибактериальными свойствами обладают и другие лекарственные формы ксимедона (присыпка, мазь).

В предпочтительном варианте осуществления предлагаемая композиция содержит от 1 до 10 мас. % ксимедона, более предпочтительно от 4 до 10 мас. %.

Метилурацил, являясь производным пиримидина, обладает анаболической и антикатаболической активностью. Вещество не оказывает местного раздражающего действия, ускоряет процессы клеточной регенерации, сокращая сроки заживления ран, стимулирует клеточные и гуморальные факторы защиты, оказывает противовоспалительное действие, стимулирует эритро- и лейкопоэз.

В предпочтительном варианте осуществления предлагаемая композиция содержит от 1 до 10 мас. % метилурацила, более предпочтительно от 4 до 10 мас. %.

Пантотеновая кислота в виде кальция пантотената (витамина В₅) является перспективным ранозаживляющим средством. Она применяется для лечения ожогов и вяло заживающих ран. В организме пантотеновая кислота входит в состав кофермента А, который играет важную роль в процессах ацетилирования и окисления. Витамин В₅, как составляющая кофермента А, играет ключевую роль в метаболизме углеводов, белков и жиров, и поэтому важен для поддержания и восстановления всех клеток тканей («Основное о витаминах», DSV Nutritional Products, www.dsm.com/ru_RU/html/dnpru/hnh_maininfovit_index_basics_panto.htm).

Пантотеновая кислота стимулирует регенерацию кожи, нормализует клеточный метаболизм, увеличивает прочность коллагеновых волокон. Оптимальная молекулярная масса, гидрофильность и низкая полярность делают возможным ее проникновение во все слои кожи. Она оказывает регенерирующее, слабое противовоспалительное действие.

В предпочтительном варианте осуществления предлагаемая композиция содержит от 1 до 10 мас. % кальция пантотената, более предпочтительно от 4 до 10 мас. %.

Солкосерил - экстракт крови крупного рогатого скота, освобожденный от протеинов и не обладающий антигенной активностью. Он представляет собой депротеинизированный гемодиализат, содержащий широкий спектр низкомолекулярных компонентов клеточной массы и сыворотки крови молочных телят с молекулярной массой 5000 D. Фармакологическое действие солкосерила антигипоксическое, цитопротективное, регенерирующее, мембрано-стабилизирующее, ангиопротективное, ранозаживляющее.

Он способствует образованию грануляционной ткани и ликвидации экссудата.

В предпочтительном варианте осуществления предлагаемая композиция содержит от 0,2 до 5,0 мас. % солкосерила.

Этаден стимулирует репаративные процессы в эпителиальной и кроветворной тканях, активирует метаболизм нуклеиновых кислот. Он показан для лечения термических и лучевых поражений кожи, слизистой оболочки прямой кишки, длительно незаживающих гранулирующих ран.

В предпочтительном варианте осуществления предлагаемая композиция содержит от 0,5 до 2,0 мас. % этадена.

Одной из главных задач местного лечения ран и ожогов является проблема подавления болевого синдрома. Для решения этой задачи в предлагаемой комбинированной композиции применено местно-анестезирующее вещество, в качестве которого использованы лидокаин или тримекаин.

Лидокаин - (2-диэтиламино)-N-(2,6-диметилфенил)ацетамид (и в виде гидрохлорида) - это белый или почти белый кристаллический порошок, плохо растворим в воде. Он используется в виде солянокислой соли, легко растворимой в воде. Механизм его местноанестезирующего эффекта заключается в стабилизации нейрональной мембраны, снижении ее проницаемости для ионов натрия, что препятствует возникновению потенциала действия и проведению импульсов. Возможен его антагонизм с ионами кальция. Лидокаин быстро гидролизуется в слабощелочной среде тканей и после короткого латентного периода действует в течение 60-90 мин. При воспалении (тканевой ацидоз) анестезирующая активность лидокаина снижается. Он эффективен при всех видах местного обезболивания, расширяет сосуды. Не оказывает раздражающего действия на ткани. Для удлинения действия анестетика возможно добавление 1 капли 0,1% раствора адреналина на 5-10 мл лидокаина (при этом максимальная допустимая доза увеличивается до 500 мг) (http://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_843.htm).

Лидокаин имеет более низкую токсичность, чем тримекаин (патент RU 2283088, A61K9/06, 10.09.2006).

Тримекаин - 2-(Диэтиламино)-N-(2,4,6-триметилфенил)ацетамид в виде гидрохлорида - белый или белый с желтоватым оттенком кристаллический порошок, который растворим в воде и спирте. Обладая достаточной липофильностью, он проникает через оболочку нервного волокна, связывается с рецепторами и нарушает процессы деполяризации, блокируя проведение нервного импульса. (http://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_1292.htm).

Анестетики в составе полимерных основ способствуют высвобождению и всасыванию антисептиков. Например, тримекаин усиливает антимикробные свойства мирамистина, входящего в состав мази на гидрофильной основе (И.М. Кириченко. «Современные подходы к терапии инфекционных заболеваний кожи». http://old.consilium-medicum.com/media/consilium/06_01c/12.shtml).

В предлагаемой композиции допустимый диапазон применения анестетика от 0,5 до 6,0 мас. %. Однако наиболее оптимальное содержание анестетика в ней находится в диапазоне от 1,0 до 3,0 мас. %.

Местная воспалительная реакция представляет собой многофакторную реакцию организма на травму и микробную инвазию.

Нарушение микроциркуляций является одним из основных факторов патогенеза воспалительного процесса. Микроциркуляция включает в себя не только ток крови по артериолам, капиллярам и венулам, но и транскапиллярный обмен, обеспечивающий необходимый для жизни тканевый гомеостаз. Ее расстройства делятся на внутрисосудистые изменения, нарушения самих сосудов и внесосудистые изменения. Лечебный спектр препаратов, применяемых с целью улучшения процессов микроциркуляции в тканях раны, в значительной мере может быть реализован за счет их антигистаминного, противовоспалительного и дегидратирующего действия.

Применение трилона Б в предложенной фармацевтической комбинированной композиции с диоксидином обеспечивает улучшение микроциркуляции в тканях раны, поскольку трилон Б снижает активность гистамина. Кроме того, применение гиперосмолярной основы также улучшает микроциркуляцию в тканях раны за счет ее дегидратирующего действия. При этом применяемая основа, состоящая из гиперосмолярных веществ, обладает косвенным противовоспалительным действием за счет абсорбции жидкости и снижения отека тканей раны или в подкожном очаге поражения.

Известно, что пациентам с выраженными признаками иммунной дисфункции при микробной инфекции показаны синтетические иммуномодуляторы, например, такие как тилорон, полиоксидоний (http://uhonos.m/infekcii/stafilokokk/), циклоферон и др.

Тилорон эффективно повышает резистентность организма к инфекциям, вызываемым вирусами, бактериями, грибами и простейшими. Он обладает активирующим влиянием на макрофаги. При этом повышается не только поглотительная способность фагоцитов, но и выработка этими клетками активных форм кислорода, оказывающих бактерицидное действие. Тилорон обладает стимулирующим эффектом на фагоцитарную и бактерицидную функции макрофагов, одновременно снижает интенсивность реакции перекисного окисления липидов.

Иммуномодулирующая активность тилорона особенно сильно проявляется на фоне иммунодепрессивных состояний, вызванных различными причинами, в том числе оперативными вмешательствами. Тилорон проявляет также противовоспалительную активность и антипиретическое действие, ингибирует агрегацию тромбоцитов. При этом по величине эффекта он не уступает аспирину, а по длительности - превосходит его (Т.О. Филиппова и др. «Тилорон: профиль биологической активности. I. Фармакологические свойства». Стр. 19-21, http//magazine.odmu.od.ua/antropo/2006/1/18pdf).

Общеизвестно применение тилорона в пероральной форме (таблетки «Амиксин», «Лавомакс») для общесистемного применения. Известны фармацевтические композиции с тилороном в виде раствора для инъекций (патенты RU 2359664, А61K 31/06 27.06.2009, RU 2364390, А61K 31/06, 20.08.2009), а также мягких форм в виде мази, суппозиториев и др. для местного и наружного применения (патенты RU 2351322, А61K 31/06 10.04.2009, RU 2352330, А61K 31/06, 20.04.2009, RU 2353354 А61K 31/06, 20.04.2009, RU 2348400, А61K 31/06, 10.03.2009).

Проведенные исследования выявили противовоспалительный и репаративный эффект тилорона в форме мази при воспалении и трофических расстройствах кожи на модели патологического изменения кожи стопы задней конечности у крыс, вызванных перерезкой большеберцового нерва и перевязкой подколенной артерии.

Тилорон ускорял заживление повреждения кожи при его мазевой аппликации и подкожным обкалывании и не оказывал влияния при введении зондом в желудок. При этом заживление проходило при мазевых аппликациях в течение 14 дней, при обкалывании - в течение 18 дней, при введении тилорона в желудок и контроле (аппликации мазевой основой без тилорона) - 42 дня («Исследование терапевтической активности тилорона в разных формах при патологических состояниях кожи», «Цитокины и воспаление», 2011 г., том 10, №3, стр. 98-101; патент RU 2423971, А61K 31/06, 20.07.2011).

Эти исследования показывают, что при травматических ранах, связанных с нарушением иннервации и кровоснабжения тканей, для их заживления можно использовать фармацевтическую комбинированную композицию, содержащую тилорон и диоксидин, который, кроме антибактериального действия, стимулирует процесс восстановления тканей, обладает ранозаживляющим действием.

В предпочтительном варианте осуществления предлагаемая композиция содержит от 0,05 до 10,00 мас. % тилорона, более предпочтительно от 0,5 до 5,0 мас. %.

В данном случае тилорон используется с диоксидином в одной композиции для лечения гнойных ран с поливалентной микрофлорой в качестве иммуномодулятора локального (местного) действия, ускоряющего заживление ран во II фазе раневого процесса.

Циклоферон (меглумина акридонацетат) - низкомолекулярный индуктор эндогенного интерферона (патент RU 2036198, С07Н 5/06, 27.05.1995) получают смешиванием акридонуксусной кислоты с N-метилглюкамином. По химическому строению акридонуксусная кислота представляет собой плоскую трициклическую гетероароматическую систему с N-карбоксиметильным заместителем. В данном соединении одновременно сочетаются высокая липофильность, обусловленная плоским гетероароматическим кольцом, и гидрофильность за счет кольцевой кетогруппы и бокового остатка уксусной кислоты у атома азота. Такое химическое строение акридонуксусной кислоты обеспечивает наличие у нее высокой биологической активности, обусловленной как легким проникновением в органы и ткани организма, так и возможным влиянием на рецепторный аппарат клетки и влиянием на метаболические реакции в организме.

N-метилглюкамин - соединение, используемое для солюбилизации и стабилизации различных биологических соединений, производное линейного полиспирта (Д-сорбита). Это химически стабильное гигроскопическое кристаллическое вещество, хорошо растворимое в воде и большинстве органических растворителей (Акридонуксусная кислота - активный компонент препаратов с N-метилглюкамином, www.ama.dp.ua/Info/Lidraru/CycloSrPed/p2.asp).

Иммуномодулирующий эффект циклоферона выражается в коррекции иммунного статуса организма при иммунодефицитных состояниях различного генеза. Препарат имеет низкую токсичность. У него отсутствуют мутагенные, тератогенные, эмбриотоксические и канцерогенные эффекты.

Циклоферон выпускается в виде таблеток, при этом в 1 таблетке - 0,15 г акридонуксусной кислоты и 0,146 г N-метилглюкамина (Описание препарата, www.regmed.ru/InstrShow2.asp?InstrLinkNx=a83ba87ba88ba75b).

Циклоферон применяется в виде 12,5% водного раствора для внутримышечного и внутривенного введения (Описание препарата, www. biomedservis.ru/preparat/pr_cycloferon_liniment.htm), содержащего 0,125 г акридонуксусной кислоты и 0,0963 г N-метилглюкамина в 1 мл раствора.

Кроме того циклоферон выпускается в виде жидкой мази - 5% линимента циклоферона, содержащего 0,05 г акридонуксусной кислоты, 0,0385 г N-метилглюкамина в 1 г мази, а также дополнительно целевую добавку в виде 0,1% антисептика катапола и 1,2-пропиленгликоля в качестве основы (ЦИКЛОФЕРОН^® http://www.e-apteka.ru/doc/Vidal_docs/drug_info_24196.asp).

Установлено высокое антибактериальное и антихламидийное действие препарата в виде линимента за счет активации системы иммунитета, а также противовоспалительное и антипролиферативное действие препарата.

Иммуномодулирующий эффект циклоферона в виде линимента выражается в коррекции местного иммунитета при иммунодефицитных состояниях различного происхождения и аутоиммунных заболеваний. Основными клетками-продуцентами интерферона после введения препарата в виде линимента являются лимфоидные элементы слизистой оболочки: макрофаги, Т- и В-лимфоциты, а также эпителиальные клетки (http://www.biomedservice.ru/preparat/pr_cycloferon_liniment.htm).

В предпочтительном варианте осуществления предлагаемая композиция содержит от 2 до 15 мас. % циклоферона, более предпочтительно от 5,0 до 12,5 мас. %. В таком варианте осуществления композиции соотношение компонентов циклоферона: акридонуксусная кислота/N-метилглюкамин =1÷1,5, более предпочтительно ≈1,3.

В предложенной комбинированной фармацевтической композиции циклоферон используется с диоксидином в одной композиции для лечения гнойных ран с поливалентной микрофлорой в качестве иммуномодулятора локального (местного) действия, ускоряющего заживление ран в I и II фазах раневого процесса.

Полиоксидоний - сополимер N-окси 1,4-этиленпиперазина и (N-карбоксиэтил)-1,4-этиленпиперазина бромида - иммуномодулятор с молекулярной массой от 60000 до 100000 значительно повышает иммунную резистентность организма в отношении различных инфекций, оказывает неспецифическое защитное действие против широкого спектра патогенов. Он активирует миграцию подвижных макрофагов тканей, их способность фагоцитировать и переваривать патогенные бактерии, повышает эффективность кооперативного взаимодействия Т- и В-лимфоцитов в реакциях антителообразования в ответ на чужеродные антигены, активируя иммунные реакции. Введение полиоксидония приводит к активации синтеза антител класса IgG и IgM, защищающих от инфекций, но не антител класса IgE, отвечающих за аллергические реакции (Полиоксидоний. www.mtu-net.ru/doctor99/5nklassifi1 polioxidoniy 2905.htm).

Полиоксидоний - это водорастворимый полимер, имеющий в своей полимерной цепи большое количество слабо заряженных N-оксидных групп, которые обеспечивают высокую адсорбционную способность полимера. Каждая молекула полиоксидония способна образовывать комплекс с множеством малых молекул и, в частности, с молекулами токсинов. Это обеспечивает его выраженную детоксикационную активность. Он повышает устойчивость мембран клеток к цитотоксическому действию лекарственных препаратов и химических веществ, снижая их токсичность. Антитоксический потенциал полиоксидония очень велик, он в сотни раз выше антитоксических свойств гемодеза.

Полиоксидоний имеет высокую биодоступность - 89%, достигая максимальной концентрации в крови при внутримышечном введении через 40 минут, быстро распределяется по всем органам и тканям. Период полураспределения в организме (быстрая фаза) - около 25 минут, период полувыведения (медленная фаза) - 36,2 часа при внутримышечном и 25,4 часа при внутривенном введении.

Для суппозиториев биодоступность - 70%, максимальная концентрация полиоксидония в крови достигается через 1 час после введения, период его полураспределения (быстрая фаза) - около 30 минут, период полувыведения (медленная фаза) - 36,2 часа. В организме препарат подвергается биодеструкции и выводится преимущественно через почки.

Полиоксидоний сочетается со всеми антибиотиками, противовирусными и противогрибковыми средствами, и др. Его применение в комплексной терапии позволяет повысить эффективность и сократить продолжительность лечения, значительно уменьшить использование антибиотиков, удлинить срок ремиссии.

Полиоксидоний можно вводить в организм различными путями, в том числе неинъекционными способами для фокусирования в области патологического процесса. Этот позволяет активировать местный иммунитет, то есть отделы иммунной системы, ближайшие к больному органу или ткани.

Время жизни полиоксидония в организме человека - несколько суток. Это определяет высокую эффективность полиоксидония, а также его пролонгированный эффект.

Полиоксидоний не вызывает побочных или токсических эффектов. Препарат выпускается в виде таблеток 0,012 г, раствора для инъекций 3-4% и 6-8%, а также суппозиториев массой 1,3 г, содержащих 0,006 г и 0,012 г полиоксидония (http://polioxidonii.lek-va.ru/).

В предпочтительном варианте осуществления предлагаемая композиция содержит от 0,4 до 10,0 мас. % полиоксидония, более предпочтительно от 5 до 10 мас. %.

Полиоксидоний используется с диоксидином в одной фармацевтической композиции для лечения гнойных ран с поливалентной микрофлорой в качестве иммуномодулятора локального (местного) действия с детоксикационной активностью, ускоряющего заживление ран в I и II фазах раневого процесса.

В качестве консерванта предлагаемая композиция содержит трилон Б (см. выше), а также парабены: нипагин, нипазол или их смесь.

Нипагин или метиллпарабен - метиловый эфир параоксибензойной кислоты активно подавляет рост грамположительных бактерий, он менее активен против грамотрицательных бактерий и плесневых грибов. Лучше других эфиров пара-гидроксибензойной кислоты он растворяется в воде, но менее эффективен в антибактериальных целях. В основном нипагин применяется в комбинации с другими консервантами (например, с феноксиэтанолом). Нипагин малорастворим в воде - 0,25% при 20°С и дает хорошие результаты как консервант уже в концентрации 0,05%. Он применяется в концентрации 0,25%, в которой его бактерицидность превышает таковую фенола в 2,6 раза.

Нипазол или пропилпарабен (пропилпарагидроксибензоат) - пропиловый эфир п-гидроксибензойной кислоты. Нипазол малорастворим в воде - 0,03% при 20°С. Бактерицидность его более чем в 5 раз выше, чем бактерицидность нипагина. Ввиду малой растворимости в воде рекомендуется применять его 0,07% раствор.

Эти консерванты совместимы практически со всеми лекарственными средствами, за исключением натрия гидрокарбоната, натрия тетрабората и серебра нитрата. Предлагаемая композиция может содержать смесь нипагина и нипазола, в частности, в соотношении 1:3.

Малая токсичность парабенов позволяет использовать их в лекарственных препаратах для местного применения - суспензий, линиментов, растворов, суппозиториев желатиновых капсул и др. (С.И. Марченко. «Конспект лекций по курсу технология лекарственных форм и галеновых препаратов». Лекция №6 т, www.opu.odessa.ua/konsp/KI.229.doc).

Неиногенные детергенты, обладающие высокой поверхностной активностью, не создающие ионов в водных растворах, обладают растворяющим и дезинфицирующим действием. Предлагаемая фармацевтическая композиции в качестве неионогенного детергента содержит твин-80 или твин-20.

Твины - моноэфиры полиоксиэтилированного сорбитана (спена) и высших жирных кислот. Твины растворяются в воде и органических растворителях. В фармацевтике они применяются для стабилизации эмульсий и суспензий. Кроме того, твин-80 используется в качестве солюбилизатора - вещества, увеличивающего растворимость труднорастворимых или нерастворимых лекарственных веществ.

Солюбилизация - это процесс самопроизвольного перехода нерастворимого в воде вещества в водный раствор поверхностно-активного вещества. В качестве солюбилизатора может использоваться также, например, поверхностно-активное вещество - додецилсульфат натрия (натрия лаурилсульфат).

Предлагаемая фармацевтическая композиции в качестве стабилизатора может содержать вещества, выбранные из группы: этоний, лимонная кислота, мирамистин.

Этоний дает бактериостатический и бактерицидный эффект, эффективен в отношении стрептококков, стафилококков и других микроорганизмов. Он обладает местноанестезирующей активностью, стимулирует заживление ран.

Лимонная кислота является важным продуктом обмена в живых организмах, участвует в цикле трикарбоновых кислот и глиоксилатном цикле. Она обладает свойствами как стабилизатора, так и антиоксиданта, а также хелатообразователя.

Для фармацевтических композиций более предпочтительны гидрофильные основы, так как служат проводниками лекарственных средств в микробную клетку в связи с наличием внешних полисахаридных оболочек и гидрофильных капсул у грамотрицательных и грамположительных бактерий, которые препятствуют проникновению в микробные клетки гидрофобных антибактериальных веществ.

Гидрофильные основы, которые могут быть применены в предлагаемой фармацевтической комбинированной композиции, разделены на две группы:

- водорастворимые основы, которые, как правило, содержат воду очищенную, гидрофильные неводные растворители: полиэтиленоксид, например, ПЭО-400, 1,2-пропиленгликоль, глицерин, этилцеллозольв, димексид, поливинилпирролидон, водорастворимые полимеры: полиэтиленоксид, например ПЭО-1500, проксанол, например проксанол-268;

- водосмываемые основы, которые кроме водорастворимых полимеров и гидрофильных неводных растворителей содержат липофильные вещества: высшие жирные спирты, вазелин, вазелиновое масло, ланолин, воски. Эти основы, как правило, представляют эмульсии типа масло/вода и требуют присутствия эмульгатора типа масло/вода.

Основы с гиперосмолярными свойствами играют важную роль при местной терапии гнойных ран. Они обеспечивают отток гнойного экссудата из раны, оказывают противовоспалительное действие за счет абсорбции жидкости и снижения отека тканей раны, а также предохраняют ткани от гипергидратации. Часто они способствуют усилению действия антибактериальных веществ.

К веществам, обладающим высокими гиперосмолярными свойствами, относятся полиэтиленоксиды - водорастворимые продукты полимеризации окиси этилена, которые являются физиологически индифферентными соединениями.

Полиэтиленоксиды и полиэтиленгликоли имеют аналогичное химическое строение. Различия заключаются в том, что полиэтиленоксиды получаются в результате полимеризации окиси этилена, а полиэтиленгликоли в процессе поликонденсации молекул этиленгликоля. Учитывая то обстоятельство, что окись этилена в воде легко раскрывает эпоксидный цикл, превращаясь в этиленгликоль, можно сделать заключение о тождественности этих полимерных систем.

В класс гиперосмолярных веществ входят гидрофильные неводные растворители (ПЭО-400, 1,2-пропиленгликоль, глицерин, этилцеллозольв, димексид) и полимеры (полиэтиленоксид, например ПЭО-1500, проксанол-268 или эмуксол-268).

Они легко наносятся на раневую поверхность и равномерно по ней распределяются, улучшая контакт мази с тканями и содержимым раны, хорошо смешиваются с раневым экссудатом и сохраняют при этом свою однородность, малотоксичны и не оказывают раздражающего действия на ткани, не нарушают их физиологических функций.

В гнойной ране ПЭО разной молекулярной массы ведут себя по-разному. Так, молекулы ПЭО-1500 стабильно сохраняют первичную локализацию: они остаются в полости раны и активно связывают воспалительный экссудат, отдавая его в повязку, с которой жидкость испаряется. Освободившиеся молекулы ПЭО-1500 вновь присоединяют к себе воду, и процесс повторяется.

Более мелкие молекулы ПЭО-400 обладают способностью проникать вглубь тканей и уже через 2 часа определяются в дне и стенках раны. Образуя комплексы с антибактериальными веществами, ПЭО-400 проводит их в ткани раны, где локализуются микроорганизмы. Способность полиэтиленоксидов обеспечивать антимикробному препарату внутритканевое действие принципиально отличает эту мазевую основу от жировых основ или растворов антибиотиков (антисептиков), противомикробное действие которых ограничивается только поверхностью раны, хотя именно глубинная микрофлора определяет выраженность и направленность течения гнойного процесса.

Основное свойство ПЭО состоит в том, что они обладают выраженным дегидрирующим (влагопоглощающим) действием на ткани. Благодаря высокой способности гидратироваться, эти полимеры активно абсорбируют раневой экссудат, а вместе с ним и микробные токсины, продукты распада тканей, а также различные биологически активные вещества - лизосомальные ферменты и другие медиаторы воспалительного процесса, прерывая тем самым его прогрессирующее течение. Принципиальное значение имеет тот факт, что в гнойной ране дегидрирующее действие ПЭО распространяется не только на ткани, образующие дно и стенки раневой полости, но и на содержащиеся в ране микробные клетки. Обезвоживание микробных клеток ведет к существенному снижению ее биологической активности и, в том числе, устойчивости к действию тех или иных лекарственных средств.

Поэтому в присутствии ПЭО в десятки раз повышается антимикробное действие антибиотиков. Имеет также значение то, что растворение антибиотиков, сульфаниламидов и других веществ в ПЭО приводит к повышению их дисперсности с увеличением терапевтической активности, чему также способствует более быстрое высвобождение из основы антимикробных веществ. ПЭО является активным проводником лекарственных средств через кожный барьер. Важно то, что эта пенетрирующая без повреждения клеток способность ПЭО усиливается в условиях воспаления.

Гидрофильные основы на полиэтиленоксидах способны растворяться в секретах слизистых оболочек, полностью высвобождать лекарственные вещества, не раздражать слизистую; они имеют большой срок годности, высокую физиологическую индифферентность, что способствует их применению в жидких, мазеобразных и формируемых мягких лекарственных формах.

Важным медико-биологическим требованием, предъявляемым к мазевым мягким лекарственным формам, является способность смачивать раневую поверхность и растекаться по ней, что обусловлено поверхностно-активными свойствами растворителей, полимеров, ПАВ и основы в целом.

Наиболее выраженную поверхностную активность имеют спирты и этилцеллозольв, которые непригодны для включения в состав основы в больших концентрациях. Из гликолей предпочтительно применение 1,2-пропиленгликоля и ПЭО-400 по сравнению с глицерином, обладающим слабыми поверхностно-активными свойствами.

В Государственном реестре лекарственных средств зарегистрировано 5 полиэтиленоксидов (ПЭО) с различной молекулярной массой: ПЭО-400. ПЭО-1000, ПЭО-1500, ПЭО-2000 и ПЭО-4000.

При смешивании растворителя ПЭО-400 с полимером ПЭО-1500 последний выступает в роли загустителя, который в зависимости от количества в общей массе обеспечивает требуемую консистенцию создаваемой лекарственной формы. Кроме того, ПЭО-1500 является осмотически активным веществом, поглощающим гнойный экссудат за счет связывания молекул воды с гидроксильными и простыми эфирными группами. Данная основа рекомендована для мазевых лекарственных форм, применяемых при местном лечении ран в I фазе раневого процесса.

Проксанол-268 (эмуксол-268) - блоксополимер окисей пропилена и этилена. Проксанол-268 как осмотически активное вещество обеспечивает более равномерный характер абсорбции и обладает более длительным периодом осмотического действия. Общая масса абсорбируемой воды растворами проксанола-268 за 24 часа существенно превосходит таковую в случае применения ПЭО-1500. Это связано с более высокой массой проксанола-268 (в 8,7 раза больше, чем у ПЭО-1500).

Кинетика абсорбции воды растворителями и полимерами зависит от их молекулярной массы, концентрации и строения молекул. Так ПЭО-400 абсорбирует больше воды, чем 1,2-полиэтиленгликоль, и обладает более длительным периодом осмотического действия. Сорбционная активность 1,2-пропиленгликоля сохраняется в течение 4-6 часов. Это обусловлено как более низкой его молекулярной массой по сравнению с ПЭО-400, так и более низким гидрофильно-липофильным балансом (ГЛБ), который для пропиленгликоля составляет 9,38.

Величина гидрофильно-липофильного баланса тем больше, чем большей гидрофильностью обладает вещество. Поэтому, чем выше ГЛБ и молекулярная масса, тем сильнее и длительное будет проявляться осмотическое действие вещества при данной концентрации.

Значения ГЛБ для некоторых веществ: 1,2-пропиленгликоль - 9,375; глицерин - 11,275; этилцеллозольв - 8,3; ПЭО-400 - 12,49; ПЭО-1500 - 20,74.

1,2-Пропиленгликоль, ПЭО-400, ПЭО-1500, проксанол-268 могут служить консервантами в разрабатываемых мягких лекарственных формах.

Полиэтиленоксидная основа мазей обладает рядом недостатков, к которым следует отнести опасность повреждения клеточных мембран, избыточной дегидратации клеток ткани, осмотического шока, ведущего к их гибели.

Использование гидрофильных растворителей и полимеров в отдельности негативно влияет на клетки ткани. Причем цитотоксическое действие оказывают проникающие, полупроникающие и полностью проникающие гидрофильные вещества. При сочетании растворителей и полимеров ситуация резко меняется. Клетки сохраняют жизнеспособность при разведениях на 1-3 порядка более низких. При этом при сравнении влияния на клетки выяснено, что вместо ПЭО-1500 в основах более предпочтительно использовать проксанол-268. Для устранения этих недостатков разработаны основы, оказывающие наиболее мягкое цитотоксическое действие на клетки ткани.

К таким основам относятся:

1) смесь 1,2-пропиленгликоля, ПЭО-400 и проксанола-268 в соотношениях 48:32:20;

2) ПЭО-400 и проксанола-268 в соотношении 8:2;

3) ПЭО-400 и ПЭО-1500 в соотношении 8:2 (основы указаны по степени повышения цитотоксического действия на клетки ткани).

Наименее токсичной является основа 1). Соотношение между 1,2- пропиленгликолем и ПЭО-400 в гидрофильной основе считается важным биофармацевтическим фактором, который не только влияет на высвобождение лекарственных веществ через полупроницаемую мембрану и осмотические свойства, но и от которого зависят зоны задержки роста бактерий. Преобладание в дисперсной среде основы ПЭО-400 (более 50%) отрицательно сказывается на антибактериальных свойствах мази.

Основы с проксанолом-268 пенетрируют под струп лучше, чем основы с ПЭО-1500. Это объясняется лучшей способностью к смачиванию раневой поверхности и растеканию по ней проксанола-268, у которого поверхностно-активные свойства выше, чем у ПЭО-1500.

Результаты проведенных исследований позволили обосновать составы гидрофильных основ, обладающих выраженным осмотическим действием, но не повреждающих ткани. С этих позиций перспективными являются основы, состоящие из проксанола-268, ПЭО-400 и 1,2-пропиленгликоля, к которым можно добавлять воду, например, вышеуказанная основа: смесь 1,2-пропиленгликоля, ПЭО-400 и проксанола-268 в соотношениях 48:32:20. Эта основа оказывает наиболее мягкое действие на клетки.

Несмотря на значительную концентрацию низкомолекулярного 1,2-пропиленгликоля, цитотоксическое действие этой основы минимальное, поскольку скорость ее диффузии снижена за счет образования водородных связей между гидроксильными группами пропиленгликоля и простыми эфирными группами проксанола-268 и ПЭО-400 («Теория и практика местного лечения гнойных ран» под ред. проф. Б.М. Даценко, Киев, «Здоровье», 1995 г., стр. 255-260).

Полимерные системы типа полиэтиленгликолей и полиэтиленоксидов, вне зависимости от способа получения и величины молекулярной массы, могут иметь заметное количество концевых альдегидных групп. Так как при окислении этиленгликоля образуется гликолевый альдегид, то фрагмент гликолевого альдегида может завершать цепь молекулы полиэтиленоксида. Наличие концевых альдегидных групп в высокополимерных системах, не способных к преодолению трансдермального барьера, не представляет опасности.

Наоборот, альдегидные фрагменты из-за высоких биоцидных свойств могут оказывать благоприятное воздействие, например, при лечении ожоговых ран и других видов нарушений кожного покрова, сопровождающихся развитием микрофлоры (монография А.Н. Децины "Теория мягких косметологических воздействий. Современная косметология", Новосибирск, "Наука", 2000 г., www.golkom.ru/book/48_1.htm, стр. 217, 218).

В предлагаемой фармацевтической комбинированной композиции гидрофильная основа из полиэтиленгликолей (полиэтиленоксидов) используется для изготовления мазей для I и II фазы раневого процесса.

В настоящее время в фармакологии активно применяются конъюгированные с носителем (иммобилизованные) фармакологические средства. Известно, что гидрофильные полимеры, такие как ПЭГ, гидроксиэтиленкрахмал, поливинил-пирролидон и другие могут быть связаны с биологически активными веществами путем адсорбции на их поверхности или за счет образования химических связей. При этом может происходить значительная модификация свойств активного вещества, способная приводить к его стабильности, увеличению периода полувыведения, снижению токсичности и увеличению избирательности действия за счет качественных изменений фармакокинетических и фармакодинамических параметров.

Одним из вариантов получения подобного рода конъюгированных активных веществ является реакция пегилирования (пегиляции) - присоединения молекул ПЭГ с помощью ионизирующего излучения. При этом наличие атомов водорода позволяет одной молекуле ПЭГ связывать 2-3 молекулы воды, и тем самым при присоединении нескольких молекул ПЭГ формировать «водяное облако» вокруг пегилированной частицы, увеличивая ее гидродинамический радиус.

В случае если фармакологически активное вещество остается стабильным при облучении, то процесс образования конъюгатов проводится в один этап путем облучения ионизирующим излучением смеси водного раствора полимерного носителя и лекарственного вещества. Если же при радиационном воздействии биологически активное соединение теряет свои фармакологические свойства, используют двухступенчатый подход: облучают только полимерный носитель и в дальнейшем смешивают его с активной формой лекарственной субстанции («Нанотехнологии в фармакологии». A.M. Дыгай и др., Москва, 2011 г., стр. 39-41, стр. 49).

С помощью технологии обработки раствора полиэтиленоксида 1500 в воде ускоренными электронами получен гель, содержащий от 1 до 4% полиэтиленоксида. Этим гелем является гидрогель «Геко» - бесцветная гелеобразная масса. Получаемый по такой технологии гель, кроме того, что он наиболее безопасен, обладает некоторыми уникальными свойствами. Под действием ионизирующего излучения в результате образования межмолекулярных сшивок получается сетчатый многослойный полимер (в виде геля с водой), имеющий ячеистую структуру - ячейки типа А (определяют гидрофильность системы) и типа Б (определяют сродство к жирам - липофильность).

Наличие таких фрагментов в структуре геля определяет свойства системы в целом, которая, наряду с возможностью введения растворимых в воде добавок (соли, спирт, глицерин и т.п.), неплохо удерживает значительное количество липофильных систем (например, масла) без добавления эмульгаторов. С другой стороны, гель полиэтиленоксида, представляющий собой смесь воды и больших молекул сшитого или сетчатого полиэтиленоксида в достаточно низкой концентрации, при его использовании в качестве основы мазей и косметических препаратов не образует плотной пленки, которая могла бы препятствовать процессам дыхания и выделению продуктов клеточного метаболизма. Наличие в структуре геля свободной и связанной воды позволяет отнести гель полиэтиленоксида к увлажняющим основам. Гидрогель «Геко» имеет варьируемую в широких пределах структурную вязкость. Он склонен к разжижению при добавлении спирта, глицерина, при интенсивном механическом воздействии.

Химический состав геля: вода дистиллированная - 96%, полиэтиленоксид - 1500 - 3,5%, бензоат натрия - 0,5%. Физико-химические свойства геля: рН 20% водной суспензии - 4,0-8,0; динамическая вязкость при 30°С при скорости сдвига 16 с -1 - 2,0-6,0 Па⋅с.

Гидрогель «Геко» используется в предлагаемой фармацевтической комбинированной композиции в качестве основы с растворением в ней диоксидина и других компонентов в процессе изготовления мази (геля) для лечения ран во II фазе раневого процесса.

В 2000 годы в России были разработаны глицераты кремния и глицерогидрогели на их основе. По физическим свойствам кремниевый глицерогидрогель (КГГ-гель) прозрачный или полупрозрачный, бесцветный или белого цвета, не имеет запаха, устойчив при хранении. КГГ-гель нетоксичен, безопасен в применении, не оказывает местного раздражающего действия на кожу и слизистые оболочки, не имеет аллергизирующих свойств, обладает анестезирующими свойствами, противоотечным, жаропонижающим и антиоксидантным действием. КГГ-гель может быть использован как источник эссенциального микроэлемента - кремния для регуляции кремниевого обмена в организме. КГГ-гель обладает транскутанной активностью, способствует трансдермальному проникновению низкомолекулярных веществ.

В предлагаемой фармацевтической комбинированной композиции кремниевый глицерогидрогель используется для изготовления мазей (кремов) для II фазы раневого процесса.

Гиалуроновая кислота - полисахарид из семейства глюкозаминогликанов, обладает способностью связывать в 1000 раз больше воды, чем весит сама. Гиалуроновая кислота имеет самую высокую гигроскопичность по сравнению с другими увлажняющими агентами, такими, как глицерин и сорбитол. При этом поглощенная вода удерживается внутри геля и не испаряется даже при понижении относительной влажности окружающего воздуха. В силу своей высокой гидрофильности гиалуроновая кислота образует с водой высоковязкие гели, которые увлажняют кожу и слизистые оболочки. Гиалуроновая кислота нетоксична.

В составе гелей гиалуроновая кислота оказывает антимикробное, ранозаживляющее и противовоспалительное действие, способствует регенерации эпителия, предотвращает образование грануляционных тканей, спаек, рубцов, нормализирует кровообращение, не вызывает клинических осложнений. Гиалуроновая кислота положительно влияет на течение местных воспалительных процессов, связывает микрофлору, а также продукты ее распада и жизнедеятельности, обладает выраженным противовоспалительным действием и местноанестезирующим эффектом.

В то же время гиалуроновая кислота осуществляет и механическую защиту ран, так как образует тонкую пленку, которая препятствует проникновению в рану факторов внешней среды - болезнетворных агентов. Гели на основе гиалуроновой кислоты используют для лечения местных и общих гнойно-воспалительных процессов, термических и химических ожогов, трофических язв при хронической венозной недостаточности, лучевых поражений кожи, трещин, ссадин, а также для лечения длительно незаживающих ран различной этиологии (патент RU 2195262, А61K 9/06, 27.12.2002).

Гиалуронат натрия - натриевая соль гиалуроновой кислоты, хорошо растворима в воде с образованием вязкого бесцветного геля с рН 6,0-7,5 (0,1% раствор). По своей активности гиалуронат натрия - натриевая соль гиалуроновой кислоты, способствует регенерации тканей без образования шрамов, обладает способностью стимулировать клеточную миграцию и пролиферацию, используется в концентрациях, начиная от 0,01 до 0,5,00%.

В предлагаемой фармацевтической комбинированной композиции гиалуроновая кислота или гиалуронат натрия используются для изготовления мазей (кремов) для II фазы раневого процесса.

Гидрофильным компонентом основ является поливинилпирролидон - синтетический полимер, инертный для организма и не расщепляющийся ферментными системами. Он входит в состав дезинтоксикационной кровезамещающей жидкости, связывающей токсические вещества различной структуры и выводящей их из организма (Кровозамещающие жидкости, www.nedug.ru/libraru/doc.aspx?item=38053).

Состав растворителей позволяет регулировать температуру плавления мазевых основ, а также реологические свойства мазей.

Вышеприведенный анализ известных свойств гиперосмолярных веществ и их сочетаний для мягких лекарственных форм позволил предложить вышеуказанные основы с гиперосмолярными свойствами для фармакологической композиции, содержащей диоксидин.

С использованием этих основ для жидких, мягких и мягких формируемых лекарственных форм, а также диоксидина, ферментов или комплекса ферментов, антибиотиков, анестетиков, стимуляторов репаративного процесса, синтетических антибактериальных средств, антимикотиков, иммуномодуляторов предлагаются фармацевтические комбинированные композиции гидрофильных жидких препаратов, мазей, кремов, гелей, капсул и суппозиториев для ректального применения, аэрозолей и спреев.

Вид лекарственной формы предлагаемой фармацевтической композиции зависит от молекулярной массы используемых гиперосмолярных веществ, их соотношения в составе смеси, а также количественного соотношения гиперосмолярной основы с другими компонентами композиции. Исходя из этих количественных соотношений, лекарственная форма предлагаемой фармацевтической композиции может быть жидкостью, гелем, кремом, мазью, суппозиторием.

Наиболее предпочтительной для внешнего применения является мазевая форма, так как она хорошо фиксируется и удерживается на раневой поверхности, дольше обладает терапевтической активностью, дешевле в изготовлении, удобна в использовании, что усиливает мотивацию больного к лечению.

Гидрофильные мази являются гиперосмолярными, вследствие чего при применении могут абсорбировать значительное количество экссудата.

Гидрофильные кремы приготовлены на основе эмульсии вода/масло или вода/масло/вода, стабилизированной подходящими эмульгаторами, либо готовых к использованию гидрофильных основ. К ним также относятся коллоидные дисперсные системы, состоящие из диспергированных в воде или смешенных вводно-гликолевых растворителей высших жирных спиртов или кислот, стабилизированных гидрофильными ПАВ. Кремы представляют собой двух- или многофазные дисперсные системы, дисперсионная среда которых при установленной температуре хранения, как правило, имеет ньютоновский тип течения и низкие значения реологических параметров.

Гидрофильные гели (гидрогели) приготовлены на основах, состоящих из воды, гидрофильного смешенного или неводного растворителя (глицерин, 1,2-пропиленгликоль, полиэтиленоксид ПЭО-400) и гидрофильного гелеобразователя (карбомеры, производные целлюлозы, гиалуронат натрия, гиалуроновая кислота и др.). Гели представляют собой одно-, двух- или многофазные дисперсные системы с жидкой дисперсной средой, реологические свойства которых обусловлены присутствием гелеобразователей в сравнительно небольших концентрациях. В этой лекарственной форме гелеобразователи дополнительно могут исполнять роль стабилизаторов дисперсных систем: суспензий или эмульсий.

Гидрофильные суппозитории, приготовленные на вышеуказанных основах, легко растворяются в кишечнике, равномерно распределяя по слизистой лекарственные вещества, оказывающие на организм как местное, так и резорбтивное действие.

Желатиновые капсулы для ректального применения более перспективны по сравнению с суппозиториями с технологической, биофармацевтической и экономической точки зрения. Желатиновая оболочка предохраняет лекарственные вещества от воздействия факторов внешней среды и имеет преимущества перед суппозиториями, так как в ней могут капсулироваться вещества в виде мази, линимента, крема, геля, эмульсии, суспензии и др.

Высвобождение лекарственного вещества происходит быстрее и легче, чем у суппозиториев, так как под влиянием слабощелочной среды (рН 7,3-7,6) содержимого прямой кишки, желатиновые оболочки набухают, и в таком состоянии даже слабая перистальтика стенки прямой кишки достаточна для ее разрыва и высвобождения содержимого. Количество лекарственного вещества в капсуле, оказывающее необходимый терапевтический эффект, составляет двойную дозу суппозиториев.

Таким образом, производство ректальных средств в желатиновой оболочке позволяет экономить дорогостоящие биологически активные ингредиенты и уменьшить себестоимость препаратов. Ректальные желатиновые капсулы с предлагаемым фармакологическим препаратом отвечают всем требованиям к идеальным суппозиториям и могут применяться в медицине для лечения проктологических заболеваний.

Аэрозоли - это жидкие пенные препараты в аэрозольной упаковке для местного лечения ран и ожогов. С учетом осмотической активности пенных основ и широты их антибактериального действия эти препараты показаны к применению в I или II фазе раневого процесса, однако по этим же критериям они могут быть использованы также для лечения ран в период перехода раневого процесса из I фазы во II.

Основные преимущества лекарственной формы спрей следующие:

- применение аэрозолей удобно, гигиенично;

- точная дозировка при использовании дозирующих устройств;

- быстрый терапевтический эффект при сравнительно малых затратах лекарственных веществ;

- аэрозольный баллон герметически закрыт, что исключает загрязнение лекарственного препарат извне;

- аэрозольный баллон защищает препарат от высыхания, действия света и влаги;

- на протяжении всего срока годности аэрозоли сохраняют стерильность.

Аэрозолям присущи некоторые недостатки:

- сравнительно высокая стоимость;

- возможность взрыва баллона при ударе или действия высокой температуры;

- загрязнение воздуха помещения лекарственными препаратами и пропеллентами при манипуляциях («Промышленная технология лекарств». Том. 2, В.И. Чуешов и др., Харьков, 2002 г., стр. 640).

Спреи, как лекарственная форма сейчас активно используется в медицинской практике. Это связано с разработкой высокоэффективных и качественных микронасосов, обеспечивающих создание газожидкостной струи с определенными параметрами. Спрей, как лекарственная форма фактически приходит на смену аэрозолям. Основным принципиальным отличием является то, что в аэрозоли подача препарата производится за счет избыточного давления, а извлечение происходит посредством клапана. При этом создается мелкодисперсная взвесь с размером частиц 1-5 мкм с высокой кинетической энергией. При использовании спрея подача препарата производится за счет его механического выдавливания поршнем микронасоса, при этом давление во флаконе близко к атмосферному. Размеры частиц у спрея больше, чем у аэрозоля (10-50 мкм), скорость их не высокая. Лекарства в форме спрея используются для местного, наружного, интраназального применения.

Основные преимущества лекарственной формы спрей следующие:

- быстрый терапевтический эффект;

- терапевтический эффект можно получить при меньшей дозе препарата, так как при диспергировании повышается химическая и, следовательно, фармакологическая активность лекарственного средства;

- высокая степень проникновения в складки, карманы, полости раны или слизистой и в другие труднодоступные места обусловливается небольшим размером частиц;

- не существует опасности загрязнения лекарственного препарата извне, так как баллон герметически закрыт, это также предотвращает высыхание препарата и защищает гигроскопические вещества от влаги;

- обеспечивается точная дозировка при использовании дозирующих клапанов;

- способ применения является удобным и быстрым.

(http://pharmspray.vipsmed.ru/publikacii/novaja-lekarstvennaja-forma-sprej/)

Диоксидин в предлагаемой фармацевтической комбинированной композиции в качестве базового компонента подавляет анаэробные бактерии, грамотрицательные и, в меньшей степени, грамположительные аэробные условно-патогенные бактерии, при лечении гнойных ран. Кроме того, он способствует очищению раневой поверхности, стимулирует репаративную регенерацию и краевую эпителизацию, благоприятно влияет на течение раневого процесса.

Недостатком диоксидина в предлагаемой композиции является его пониженная активность к штаммам синегнойной палочки, к грамположительным стафилококкам и стрептококкам, а также приобретенная к нему резистентность некоторых штаммов стафилококка. Кроме того, диоксидин не активен в отношении грибов, плесени и простейших, не имеет обезболивающего, противовоспалительного, протеолитического, иммуномодулирующего и выраженного репаративного действия.

Для компенсации недостатков диоксидина в предлагаемую фармацевтическую композицию введены специальные целевые добавки: бактериолитические и протеолитические ферменты, антибактериальные вещества, активные по отношению к штаммам синегнойной палочки и стафилококкам, ингибиторы резистентности, антимикотики, стимуляторы репаративного процесса, анестетики и иммуномодуляторы.

Совместное применение диоксидина и других антибактериальных компонентов в одной фармацевтической композиции усиливает активность композиции за счет разных механизмов воздействия на патологическую раневую микрофлору, а в некоторых случаях в разные периоды времени заживления.

Совместное применение диоксидина с антибактериальными компонентами различной природы, часть которых снижает резистентность патогенной микрофлоры, значительно усиливает антибактериальное действие предложенной фармацевтической композиции.

Применение антимикотиков в предлагаемом препарате совместно с диоксидином, обеспечивает комплексное воздействие предлагаемой фармацевтической композиции при грибковом поражении кожи и ран.

Другими положительными эффектами от применения антибактериальных компонентов в предлагаемой композиции являются улучшение микроциркуляции в тканях раны за счет снижения активности гистамина, уменьшение вторичного некроза тканей в окружности раны, снижение степени отечной реакции при экссудативном воспалении, дополнительное улучшение очистки поверхности раны и стимуляция процесса восстановления тканей.

Применение в предлагаемой фармацевтической комбинированной композиции анестетиков в виде монокомпонентов или их смеси, значительно подавляет болевой синдром при лечении ран и ожогов.

Для обеспечения дополнительного стимулирования процессов репарации в ране, в предложенную фармацевтическую композицию введены вещества, стимулирующие процессы заживления в ране, как в виде монокомпонента, так и в виде смеси компонентов. Одним из них является ксимедон. Он помимо стимулирования обменных репаративных процессов в ране, дополнительно обеспечивает антибактериальное действие, иммуностимулирующий эффект, регулирующее воздействие на воспалительный процесс за счет мембраностабилизирующего, антиоксидантного, адаптогенного и антибактериального эффектов, оказывает выраженное противоотечное действие, улучшает микроциркуляцию. Кроме того, он регулирует коллагеногенез, препятствуя образованию келоидных рубцов.

Применение иммуномодуляторов в предлагаемой композиции обеспечивает местную стимуляцию иммунитета в тканях, окружающих рану, что ускоряет течение раневого процесса и сокращает сроки заживления.

Использование гидрофильной основы, состоящей из смеси полиэтиленоксидов и проксанола, в предлагаемой фармакологической композиции обеспечивает быструю доставку активных веществ, как к микробным клеткам, так и к клеткам ткани, что повышает терапевтическую активность композиции. Кроме того, дигидрирование гидрофильной основы клеток грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов снижает их сопротивляемость разрушающему воздействию антибактериальных веществ, входящих в состав предлагаемой фармацевтической композиции. Это также повышает ее терапевтическую активность.

Применение гиперосмолярной основы дополнительно улучшает микроциркуляцию в тканях раны за счет ее дегидратирующего действия, а также оказывает дополнительное противовоспалительное действие за счет абсорбции жидкости и снижения отека тканей раны. Гипреосмолярная основа обеспечивает отток гнойного экссудата из раны и предохраняет ткани от гипергидратации. Она легко наноситься на раневую поверхность, хорошо на ней удерживается, равномерно по ней распределяется, улучшая контакт мази с тканями и содержимым раны, хорошо проникает под струп, хорошо смешивается с раневым экссудатом, сохраняя при этом свою однородность, малотоксична и не оказывает раздражающего действия на ткани, не нарушает их физиологических функций. Растворение активных веществ в полиэтиленоксидной основе повышает их дисперсность и способность к более быстрому высвобождению из основы, что также увеличивает терапевтическую активность предлагаемой фармацевтической комбинированной композиции.

Данная основа является проводником активных веществ через кожный барьер, при этом такая пенетрирующая без повреждения клеток способность усиливается в условиях воспаления. Гидрофильная основа на полиэтиленоксидах способна растворяться в секретах слизистых оболочек, полностью высвобождая лекарственные вещества, не раздражая при этом слизистую, имеет большой срок годности и высокую физиологическую индифферентность.

Консерванты, стабилизаторы обеспечивают длительное хранение фармацевтической композиции с сохранением ее активности в случае, если активные вещества композиции и ее целевые добавки, в том числе основа, могут быть подвержены деструкции или воздействию микроорганизмов.

Неионогенные детергенты и солюбилизаторы обеспечивают растворение плохо растворимых веществ в основе.

В предложенной фармацевтической композиции применены вещества, разрешенные для изготовления лекарственных средств.

Предлагаемую фармацевтическую композицию получают путем смешивания компонентов известными методами.

Возможность реализации предлагаемого изобретения иллюстрируется следующими примерами, но не ограничивается ими.

Примеры композиции для I фазы раневого процесса.

Жидкие лекарственные формы для наружного и местного применения

Пример 1

Раствор для наружного и местного применения №1

Пример 2

Раствор для наружного и местного применения №2

Пример 3

Раствор для наружного и местного применения №3

Пример 4

Линимент для наружного и местного применения №1

Пример 5

Линимент для наружного и местного применения №2

Пример 6

Линимент для наружного и местного применения №3

Пример 7

Суспензия для наружного и местного применения №1

Пример 8

Суспензия для наружного и местного применения №2

Мягкие лекарственные формы для наружного и местного применения

Пример 9

Мазь для наружного и местного применения №1

Пример 10

Мазь для наружного и местного применения №2

Пример 11

Мазь для наружного и местного применения №3

Пример 12

Мазь для наружного и местного применения №4

Пример 13

Мазь для наружного и местного применения №5

Пример 14

Мазь для наружного и местного применения №6

Пример 15

Мазь для наружного и местного применения №7

Пример 16

Мазь для наружного и местного применения №8

Пример 17

Мазь для наружного и местного применения №9

Пример 18

Мазь для наружного и местного применения №10

Пример 19

Мазь для наружного и местного применения №11

Пример 20

Мазь для наружного и местного применения №12

Пример 21

Мазь для наружного и местного применения №13

Пример 22

Мазь для наружного и местного применения №14

Пример 23

Мазь для наружного и местного применения №15

Пример 24

Мазь для наружного и местного применения №16

Пример 25

Мазь для наружного и местного применения №17

Примеры для II фазы раневого процесса

Пример 26

Мазь для наружного и местного применения №18

Пример 27

Гель для наружного и местного применения №19

Пример 28

Гель для наружного и местного применения №20

Пример 29

Гель для наружного и местного применения №21

Пример 30

Гель для наружного и местного применения №22

Пример 31

Мазь для наружного и местного применения №23

Пример 32

Гель для наружного и местного применения №24

Пример 33

Гель для наружного и местного применения №25

Пример 34

Гель для наружного и местного применения №26

Примеры фармацевтических комбинированных композиций для мягких формируемых форм (суппозиториев, капсул)

Пример 35

Композиция для приготовления суппозиториев №1

Из данной смеси изготовлено 100 штук ректальных суппозиториев в форме суппозиториев на гидрофильной основе составляет не более 1 часа при температуре (37±1)°С, что соответствует требованиям ГФ XI (ст. Суппозитории, стр. 151-153).

Пример 36

Композиция для приготовления суппозиториев №2

Из данной смеси изготовлено 100 штук ректальных суппозиториев в форме «сигары» диаметром 10 мм, длиной 32 мм, весом 2,9 г. Растворимость суппозиториев на гидрофильной основе составляет не более 1 часа при температуре (37±1)°С, что соответствует требованиям ГФ XI (ст. Суппозитории, стр. 151-153).

Пример 37

Композиция для приготовления суппозиториев №3

Из данной смеси изготовлено 100 штук ректальных суппозиториев в форме «сигары» диаметром 10 мм, длиной 32 мм, весом 3,1 г. Растворимость суппозиториев на гидрофильной основе составляет не более 1 часа при температуре (37±1)°С, что соответствует требованиям ГФ XI (ст. Суппозитории, стр. 151-153).

Пример 38.

Мазью из примера №10 (мазь для наружного и местного применения №2) было заполнено 100 штук желатиновых капсул №00, объемом 0,95 мл. Распадаемость полученных капсул менее 20 мин, что отвечает требованиям ГФ XI (ст. Капсулы, стр. 143).

Примеры фармацевтической комбинированной композиции для заполнения аэрозольных баллонов

Пример 39

Аэрозольная композиция №1

Пример 40

Аэрозольная композиция №2

Примеры фармацевтической комбинированной композиции, применяемой в форме спрея

Пример 41

Композиция для спрея №1

Пример 42

Композиция для спрея №2

Пример 43

Композиция для спрея №3

Проверка активности фармацевтических композиций с протеолитическими ферментами проводится следующим образом (на примере лизоамидазы).

Все растворы для определения протеолитической активности лизоамидазы, кроме растворов исследуемых композиций, готовят в соответствии с требованиями ФС 42-3330-96 и ФС 42-3329-96.

Растворы исследуемых композиций лизоамидазы готовят в пластиковых градуированных пробирках вместимостью 1,5 мл, вносят по 300 мг мазевой композиций лизоамидазы и 700 мг фосфатного буфера (30% раствор, w/w). После тщательного перемешивания и встряхивания в течение 2-х минут на Vortex пробирки центрифугируют 5 мин при 5000 об/мин для осаждения нерастворимых компонентов.

Для определения протеолитической активности исходный раствор разбавляют в 15 раз (для получения 2% раствора композиции лизоамидазы, 0,024% действующего вещества).

В микроцентрифужные пробирки вместимостью 1,5 мл вносят по 250 мкл 1% раствора казеина (по 3 опытных и 3 контрольных пробирки на каждую исследуемую композицию). Затем их прогревают в твердотельном термостате при 37°С в течение 10 минут. В каждую из трех опытных пробирок вносят по 250 мкл 2% раствора композиции лизоамидазы и прогревают пробирки при 37°С в течение 10 минут. Во все пробирки вносят по 1 мл 5% раствора ТХУ, а в контрольные - дополнительно по 250 мкл 2% раствора композиции лизоамидазы. Прогревают при 37°С в течение 10 мин, затем центрифугируют 5 мин при 15000 об/мин для осаждения денатурировавшего под воздействием ТХУ белка.

Измерение оптической плотности полученных супернатантов проводят при 260 нм на спектрофотометре Beckman Coulter DU800.

Расчет протеолитической активности проводят по формуле из ФС 42-3330-96 с учетом особенностей проведения опыта

ПА=(D₀-D_к)/20,

где D₀ и D_к - значения оптических плотностей супернатантов в опытной и контрольной пробирке, соответственно; 20 - количество композиции лизоамидазы в мг, взятой для анализа, в расчете на 1 мл раствора казеина).

Проверка активности фармацевтических композиций с бактериолитическими ферментами проводится следующим образом (на примере лизоамидазы).

Суспензия клеток бактерий Micrococcus luteus и все растворы, кроме растворов исследуемых композиций, готовят в соответствии с требованиями ФС 42-3330-96 и ФС 42-3329-96.

Для определения бактериолитической активности суспензию клеток бактерий Micrococcus luteus вносят по 1 мл в микроцентрифужные пробирки вместимостью 1,5 мл (3 пробирки на каждый исследуемый образец и 3 пробирки - контроль). После прогрева в твердотельном термостате при 37°С в течение 5 мин в контрольные пробирки вносят по 25 мкл фосфатного буфера, а в опытные - по 25 мкл исходного (30%) раствора композиций лизоамидазы. После прогрева при 37°С в течение 5 мин во все пробирки вносят по 50 мкл 4 М NaCl. Измерение оптической плотности проводят при 540 нм на спектрофотометре Beckman Coulter DU800, пробирки тщательно встряхивают непосредственно перед внесением измеряемого образца в кювету.

Расчет бактериолитической активности проводят по формуле из ФС 42-3330-96 с учетом особенностей проведения опыта:

ЛА, ед./мг=(D_k-D₀)×0,44,

где D_к и D₀ - значения оптических плотностей в контрольной и опытной пробирке, соответственно; 0,44 - коэффициент, учитывающий количество внесенной композиции, время реакции и коэффициент пересчета, учитывающий условия проведения реакции.

Измерение количества белка проводят по методу Бредфорд. К 2 мл реактива Бредфорд добавляли 40 мкл неразведенного супернатанта. Измерение оптической плотности проводят при 595 нм на спектрофотометре Beckman Coulter DU800. Калибровочную кривую строят по данным, полученным для бычьего сывороточного альбумина (10-100 мкг белка на 100 мкл раствора).

Получение ферментного комплекса «Ультрализин» и определение его протеолитической и коллагенолитической активности описано в патенте RU 2340371, А61Р 17/00, 2340371.

Получение ферментного комплекса «Имозимаза» приведено в патенте RU 2137835, C12N 11/00, 20.09.1999. Протеолитическая активность ферментного препарата «Протосубтилин», входящего в состав комплекса «Имозимаза», определяется в соответствии с ГОСТ 20264.2-88 «Препараты ферментные. Методы определения протеолитической активности».

Антимикробная активность мазей на основе некоторых предлагаемых фармацевтических комбинированных композиций изучалась согласно «Методическим рекомендациям по экспериментальному изучению лекарственных препаратов для лечения гнойных ран», М, 1989 г.

В качестве тест-культур использовали госпитальные штаммы грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, выделенных от больных, находившихся на лечении. Микробную взвесь готовили в концентрациях 10⁵-10⁶ КОЕ в 1 мл и вносили в чашку Петри с агаром. Следуя инструкции, при определении активности антибактериальных средств методом диффузии в агар (метод колодцев) пользовались следующими критериями для оценки чувствительности микроорганизмов к изучаемым препаратам:

- отсутствие зон задержки роста вокруг лунки, а также зона задержки роста до 10 мм рассматривались, как отсутствие чувствительности к препарату;

- зоны задержки роста диаметром 11-15 мм рассматривались, как малая чувствительность;

- зоны задержки роста диаметром от 15-20 мм рассматривались, как показатель хорошей чувствительности;

- зоны задержки роста диаметром более 25 мм рассматривались, как показатель высокой чувствительности.

В прилагаемой к описанию таблице 1 даны результаты экспериментальной проверки антимикробной активности в отношении госпитальных штаммов известных мазей по сравнению с некоторыми комбинированными мазевыми композициями на гидрофильной основе по предлагаемому изобретению. Из этой таблицы видно, что антимикробная активность некоторых предлагаемых комбинированных мазевых композиций по отношению к госпитальным штаммам имеет высокую чувствительность, и в ряде случаев выше, чем у известных мазей.

Клиническое апробирование образца мази для наружного и местного применения №1 (пример 9 в описании заявки) было осуществлено у животных с тяжелыми резистентными гнойно-некротическими поражениями. Мазь применялась при гнойно-некротических процессах локализованных в тканях эпидермиса, флегмонозных поражениях подкожной жировой клетчатки и глубоких слоев мышечной ткани, вызванных трофическими нарушениями, травматическими повреждениями с контаминацией микроорганизмами, в том числе выделенной культурой синегнойной палочки, контаминированными поражениями неясной этиологии.

Клинический эффект от применения мази с диоксидином и лизоамидазой был значительно выше, чем от препаратов «Суралан» (в составе на 1 г: миконазол нитрат - 23 мг, полимиксин В сульфат - 0,696 мг, ацетат преднизолона 0,5 мг, вспомогательные ингредиенты), «Панолог» (в составе на 1 г: триамицинолона ацетонида - 1 мг; неомицина сульфата - 2,5 мг, тиострептона - 2500 ME, нистатина - 100000 ME, вспомогательные ингредиенты); «Левомеколь» (в составе на 1 г: хлорамфеникол - 7,5 мг; метилурацил - 40 мг, вспомогательные ингредиенты).

Применение мази с диоксидином и лизоамидазой давало положительный эффект. Введение этой мази в схему лечения улучшало течение раневого процесса, приводило к быстрому очищению раны, снижению гнойного отделяемого и признаков местных воспалительных реакций, сокращало время реконвалесценции.

На базе предложенного решения может быть создан ряд новых лекарственных препаратов в виде жидких лекарственных форм, мягких лекарственных форм, в том числе, формируемых, а также аэрозолей и спреев, содержащих диоксидин и целевые добавки.

Предлагаемая фармацевтическая комбинированная композиция на основе диоксидина с вышеуказанными целевыми добавками разрушает как грамположительные, так и грамотрицательные микроорганизмы, в том числе резистентные к антибиотикам; имеет высокую терапевтическую активность; улучшает удобство использования; снижает расход активного вещества; способствует очищению ран от гнойно-некротических масс, дает анестезирующий эффект; дополнительно стимулирует репаративные процессы в ране; улучшает микроциркуляцию; снижает вторичный некроз тканей в окружности раны, связанный с избыточным свободнорадикальным окислением, снижает вероятность появления резистентных штаммов к антимикробному комплексу композиции, оказывает локальное иммуномодулирующее действие.

Проведенный поиск информации не выявил идентичных и сходных технических решений.

Вышеуказанная совокупность признаков предлагаемой фармацевтической композиции (состав композиции, количественные соотношения компонентов в ней и ее лекарственная форма) ранее не была известна, что говорит о новизне предложенного решения.

Такая совокупность существенных признаков заявляемой композиции для наружного применения на основе диоксидина и вышеуказанных целевых добавок не следует явным образом из изученного уровня техники, имеет существенные отличия от рассмотренных аналогов.

При этом совокупность отличительных существенных признаков предлагаемой фармацевтической комбинированной композиции не следует очевидным образом из существующего уровня техники, поскольку ранее не было известно, что некоторые активные целевые добавки, указанные в рассматриваемом техническом решении, сохраняют свою активность при совместном их применении с диоксидином в одной композиции на гидрофильной основе.

Таким образом, предлагаемая композиция отвечает критерию «изобретательский уровень», так как неожиданно было показано, что ее антибактериальная активность не менее, а в некоторых случаях выше, чем у существующих аналогов.

Предлагаемая фармацевтическая комбинированная композиция для местного и наружного применения на основе диоксидина и целевых добавок может быть использована для промышленного серийного выпуска жидких лекарственных форм, например, таких, как растворы, линименты, суспензии; мазеобразных мягких форм, например, таких как мази, гели; а также для промышленного выпуска формируемых мягких лекарственных форм (суппозиториев и желатиновых капсул для ректального применения) и газообразных лекарственных форм (аэрозолей, спреев).

Заявляемая фармацевтическая комбинированная композиция может быть рекомендована при лечении обширных гнойно-некротических посттравматических, послеоперационных ран, ожогов, а также ран после хирургического лечения острых гнойных заболеваний кожи и мягких тканей (абсцедирующие фурункулы, карбункулы, маститы, гидрадениты, рожа и др.), при лечении больных с обширными атеросклеротическими и венозными трофическими язвами, с синдромом диабетической стопы, осложненных инфекционным процессом, вызванным высокорезистентными грамположительными и грамотрицательными аэробными и анаэробными микроорганизмами, грибами, устойчивыми к подавляющему большинству системных антимикробных и противогрибковых препаратов.

Предлагаемые композиции могут быть использованы в хирургических, травматологических, акушерско-гинекологических, проктологических стационарах, а также для оказания помощи пострадавшим при техногенных и природных катастрофах, при лечении больных на амбулаторно-поликлиническом этапе.

Таким образом, показано, что при использовании предлагаемого изобретения могут быть получены следующие технические результаты: повышение терапевтической активности в сравнении с известными препаратами, в том числе к штаммам микроорганизмов, резистентных к отдельным компонентам композиции, улучшение течения раневого процесса, быстрое очищение раны, сокращения времени реконвалесценции, т.е. создаются оптимальные условия для сокращения сроков проведения системной антимикробной и противогрибковой терапии, ускорения процесса заживления, улучшения условий для заживления ран.

Группа изобретений относится к фармацевтическим композициям, применяемым при лечении обширных гнойно-некротических посттравматических, послеоперационных ран. Композиции для наружного или местного применения по изобретению содержат 0,1-5 мас.% диоксидина, гидрофильную основу и по меньшей мере одну целевую добавку, выбранную из ряда: 0,5-6,5 мас.% анестетика, 0,05-16 мас.% комплекса протеолитических ферментов, 0,001-5 мас.% синтетического антибактериального средства, снижающего резистентность микроорганизмов, 0,5-5 мас.% антибиотика, 0,05-12,5 мас.% синтетического иммуномодулятора, димексид, стимулятор репаративных процессов, антимикотик. Разработанная комбинированная композиция создает оптимальные условия для сокращения сроков проведения системной антимикробной и противогрибковой терапии, позволяет ускорить процесс заживления, улучшить условия для заживления ран. 4 н. и 15 з.п. ф-лы, 1 табл., 43 пр.

1. Фармацевтическая комбинированная композиция для наружного и местного применения, включающая диоксидин, гидрофильную основу, лидокаин или тримекаин в качестве анестетика, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит лизоамидазу, или имозимазу, или ультрализин в качестве комплекса протеолитических ферментов, при следующем соотношении компонентов, мас.%:

диоксидин 0,1-5,0 анестетик 0,5-6,5 комплекс протеолитических ферментов 0,05-16,00 гидрофильная основа остальное

2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она дополнительно включает димексид в количестве от 0,5 до 5,0 мас.%.

3. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она дополнительно включает стимулятор репаративного процесса, ограниченный веществом, выбранным из ряда: ксимедон, метилурацил, кальция пантотенат, солкосерил, этаден, в количестве от 0,5 до 10,5 мас.%.

4. Фармацевтическая комбинированная композиция для наружного и местного применения, включающая диоксидин, гидрофильную основу, лидокаин или тримекаин в качестве анестетика, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит вещество, выбранное из ряда: этилендиаминтетрауксусная кислота, трилон Б, триметоприм, натрия лаурилсульфат, катапол, декаметоксин, полигексанид или их смесь, в качестве синтетического антибактериального средства, снижающего резистентность микроорганизмов, при следующем соотношении компонентов, мас.%:

диоксидин 0,1-5,0 анестетик 0,5-6,5 синтетическое антибактериальное средство, снижающее резистентность микроорганизмов 0,001-5,00 гидрофильная основа остальное

5. Фармацевтическая композиция по п.4, отличающаяся тем, что она дополнительно включает димексид в количестве от 0,5 до 5,0 мас.%.

6. Фармацевтическая композиция по п.4 или 5, отличающаяся тем, что она дополнительно включает стимулятор репаративного процесса, ограниченный веществом, выбранным из ряда: ксимедон, метилурацил, кальция пантотенат, солкосерил, этаден, в количестве от 0,5 до 10,5 мас.%.

7. Фармацевтическая композиция по п.4, или 5, или 6, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит комплекс протеолитических ферментов, который включает по меньшей мере одно вещество из ряда: лизоамидаза, имозимаза, ультрализин, в количестве от 0,05 до 16,00 мас.%.

8. Фармацевтическая комбинированная композиция для наружного и местного применения, включающая диоксидин, гидрофильную основу, лидокаин или тримекаин в качестве анестетика, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит вещество, выбранное из ряда: офлоксацин, ципрофлоксацин, нетилмицин, амикацин, левомицетин, в качестве антибиотика, а также вещество, выбранное из ряда: этилендиаминтетрауксусная кислота, трилон Б, триметоприм, натрия лаурилсульфат, катапол, мирамистин, декаметоксин, хлоргексидин, полигексанид, в качестве синтетического антибактериального средства, снижающего резистентность микроорганизмов, при следующем соотношении компонентов, мас.%:

диоксидин 0,1-5,0 анестетик 0,5-6,5 антибиотик 0,05-5,00 синтетическое антибактериальное средство, снижающее резистентность микроорганизмов 0,001-5,00 гидрофильная основа остальное

9. Фармацевтическая композиция по п.8, отличающаяся тем, что она дополнительно включает димексид в количестве от 0,5 до 5,0 мас.%.

10. Фармацевтическая композиция по п.8 или 9, отличающаяся тем, что она дополнительно включает стимулятор репаративных процессов, ограниченный веществом, выбранным из ряда: ксимедон, метилурацил, кальция пантотенат, солкосерил, этаден, в количестве от 0,5 до 10,5 мас.%.

11. Фармацевтическая композиция по п.8, или 9, или 10, отличающаяся тем, что она дополнительно включает комплекс протеолитических ферментов, ограниченный веществом, выбранным из ряда: лизоамидаза, имозимаза, ультрализин, в количестве от 0,05 до 16,00 мас.%.

12. Фармацевтическая комбинированная композиция для наружного и местного применения, включающая диоксидин, гидрофильную основу, лидокаин или тримекаин в качестве анестетика, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит вещество, выбранное из ряда: полиоксидоний, циклоферон, тилорон или их смесь, в качестве синтетического иммуномодулятора, при следующем соотношении компонентов, мас.%:

диоксидин 0,1-5,0 анестетик 0,5-6,5 синтетический иммуномодулятор 0,05-12,50 гидрофильная основа остальное

13. Фармацевтическая композиция по п.12, отличающаяся тем, что она дополнительно включает синтетическое антибактериальное средство, снижающее резистентность микроорганизмов, антибиотик или их смесь, в количестве от 0,001 до 10,000, мас.%.

14. Фармацевтическая композиция по п.13, отличающаяся тем, что в качестве синтетического антибактериального средства, снижающего резистентность микроорганизмов, она включает по меньшей мере одно вещество, выбранное из ряда: этилендиаминтетрауксусная кислота, трилон Б, триметоприм, натрия лаурилсульфат, катионное поверхностно-активное вещество, димексид или их смесь, в количестве от 0,001 до 5,00 мас.%.

15. Фармацевтическая композиция по п.13, отличающаяся тем, что антибиотик включает по меньшей мере одно вещество из ряда: офлоксацин, ципрофлоксацин, нетилмицин, амикацин, левомицетин, в количестве от 0,05 до 5,0 мас.%.

16. Фармацевтическая композиция по п.14, отличающаяся тем, что катионное поверхностно-активное вещество включает по меньшей мере одно вещество из ряда: катапол, мирамистин, декаметоксин, хлоргексидин или полигексанид, в количестве от 0,01 до 2,0 мас.%.

17. Фармацевтическая композиция по п.12 или 13, отличающаяся тем, что она дополнительно включает стимулятор репаративных процессов, ограниченный веществом, выбранным из ряда: ксимедон, метилурацил, кальция пантотенат, солкосерил, этаден, в количестве от 0,5 до 10,5 мас.%.

18. Фармацевтическая композиция по п.12, или 13, или 17, отличающаяся тем, что она дополнительно включает комплекс протеолитических ферментов, ограниченный веществом, выбранным из ряда: лизоамидаза, имозимаза, ультрализин, в количестве от 0,05 до 16,00 мас.%.

19. Фармацевтическая композиция по п.12, или 13, или 17, или 18, отличающаяся тем, что она дополнительно включает антимикотик, в качестве которого она содержит циклопироксоламин или клотримазол, в количестве от 0,5 до 3,0 мас.%.