Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а также к медицине и ветеринарии, а именно к фармацевтическим препаратам для наружного и местного применения при лечении гнойно-деструктивных процессов кожи с клинико-лабораторными признаками иммунной недостаточности, например, таких как хронические рецидивирующие фурункулезы, герпетические поражения кожи и слизистых, атопический дерматит, осложненный бактериально-грибковыми поражениями, трофические язвы, послеоперационное нагноение ран, для ускорения и улучшении заживления.
Интенсивность инфекционного процесса зависит от количества и вирулентности возбудителя, состояния естественных барьеров и от резистентности микроорганизма. Восприимчивость для большинства инфекций является индивидуальной и обычно обусловлена недостаточностью иммунитета. Инфекционный фактор занимает ведущее место в патогенезе таких распространенных воспалительных заболеваний кожи и мягких тканей, как угревая болезнь, фурункул, карбункул, импетиго, абсцесс, флегмона и др.
Инфекции, вызываемые условно-патогенными микроорганизмами, возникают у людей с дефектами в системе иммунитета, с одной стороны, и в результате изменившихся биологический свойств условно-патогенных микроорганизмов и множественной их устойчивостью к антибиотикам, с другой стороны. Равновесие между макро- и микроорганизмом может быть нарушено как экзогенными, так и эндогенными факторами (нарушение деятельности нейроэндокринной системы, иммунодефицит, истощение механизмов адаптации организма, сопутствующая хроническая патология и др.). Несостоятельность иммунного ответа организма на инфекционный фактор влечет за собой хронизацию инфекционного процесса.
Степень патогенности микроорганизмов является индивидуальной и определяет различную активность иммунного ответа организма на них. Она связана со способностью прикрепляться к чувствительным клеткам (адгезией), размножаться на их поверхности, проникать в эти клетки или подлежащие ткани, преодолевать неспецифические и специфические факторы иммунитета, оказывать иммунодепрессивное действие (Кутасевич Я.Ф., Огурцова А.Н. «Место наружных препаратов, содержащих фузидиевую кислоту, в лечении инфекционных воспалительных заболеваний кожи и мягких тканей» www.consilium.com.ua/stuff/doctor/dermatovenerologiya/Infekcii-koji-i-podkojnoi-kletchatki/Mesto-narujnyh-preparatov/).
Воспалительные заболевания кожи являются одними из наиболее частых патологий в дерматовенерологии. Это обусловлено пограничным расположением кожи, что ведет к контакту и взаимодействию с разнообразными экзогенными факторами. Воздействие биологического фактора (микроорганизмов) на кожу практически постоянное. Микроорганизмы, находящиеся на поверхности кожи, при соответствующих условиях могут проникать в дерму, депонируясь в структурных единицах лимфатической системы и принимая активное участие в формировании токсико-аллергического компонента в сложной системе развития различных патологических состояний дерматологического профиля.
Активизированная сапрофитовая микрофлора кожи во время развития дерматопатологических процессов оказывает существенное влияние на развитие и течение основного кожного заболевания. Многие медикаментозные препараты местного и системного применения, используемые при лечении дерматозов, угнетают реактивность и иммунную защиту организма, усиливая вирулентность и активность сапрофитовых микроорганизмов. Резидентная микрофлора начинает принимать активное участие в качестве фонового или болезнетворного фактора, который оказывает существенное влияние на развитие и течение многих заболеваний («Оценка эффективности препарата Фузидерм при гнойничковых инфекциях кожи и угревой болезни», www.consilium.com.ua/stuff/doctor/dermatovenerologiya/Infekcii-koji-i-podkojnoi-kletchatki/fuziderm-preparat/).
При лечении гнойно-деструктивных процессов кожи широко используются для местного применения антибактериальные препараты и их комбинации с глюкокортикостероидами, например мазь или крем «Тридерм» - комбинированное стероидное средство, содержащее глюкокортикоид (бетаметазон), антимикотик (клотримазол) и антибиотик (гентамицин). Противопоказаниями для назначения топических кортикостероидов являются грибковые, гнойные, вирусные заболевания кожи, периоральный дерматит. При длительном применении галогенизированных стероидов наблюдается атрофия кожи, телеангиэктазии, стероидные угри, гипертрихоз, вторичная инфекция. При их использовании на обширных участках кожных покровов возможно развитие системных побочных эффектов, характерных для глюкокортикостероидов (А.Г.Пашинян «Препараты для лечения дерматитов», www.remedium.ru/drugs/drugs/detail.php&ID=10143т).
Препараты, содержащие глюкокортикостероиды (мази, капли), не должны применяться при вирусных заболеваниях глаз и кожи (в том числе препараты с добавлением антибактериальных средств), так как в связи с угнетением процессов регенерации возможно образование распространенных язв (Справочник лекарственных средств. Гормоны коры надпочечников и их синтетические аналоги», http//pharm.stirol.net/med_search.php?action=show&namenum=751).
При использовании глюкокортикостероидов может нарушиться Т-клеточная система иммунитета, что играет большую роль в развитии пиодермии (Т.А.Белоусова, М.В.Горячкина. «Бактериальные инфекции кожи: проблема выбора оптимального антибиотика», www.rmj,ru/articles_3825.htm).
Таким образом, местное лечение глюкокорткостероидами в сочетании с антибактериальными препаратами не всегда приводит к желаемому результату, поскольку не происходит восстановление иммунной функции кожи и еще больше нарушается ее микробиоценоз.
В дерме кожи и в слизистых оболочках находится сеть лимфатических и кровеносных сосудов, сосредоточены клетки иммунной системы (Т- и В-лимфоцититы, дендридовые клетки, естественные киллеры и др.), что обеспечивает участие кожи и слизистых оболочек в иммунном ответе. При воспалении, особенно при гнойно-деструктивных процессах, развивается выраженный отек, кожа или слизистая оболочка инфильтруется нейтрофилами, лимфоцитами, эозинофилами, в них накапливаются свободные радикалы и другие токсические продукты обмена, которые еще более усиливают деструкцию. В этих условиях крайне затруднен доступ лекарственных препаратов к воспалительным очагам при их пероральном и инъекционном применении.
Интерфероны (альфа, бета и гамма) защищают организм от инфицирования вирусами, бактериями и простейшими, ингибируют рост злокачественных клеток, потенцируют лимфотоксины. Действие интерферонов осуществляется через систему клеточного синтеза нуклеиновых кислот с помощью ряда ферментов и ингибиторов, приводящих к деградации чужеродной генетической информации. Интерфероны стимулируют фагоцитоз, активность естественных киллерных клеток, экспрессию антигенов. С другой стороны, они могут угнетать образование антител, развитие анафилактического шока, воспаления, гиперчувствительности замедленного типа, что делает интерфероны истинными иммуномодуляторами, а систему интерферона - важнейшей в регуляции клеточного гомеостаза (//med.rehaexpo.ru/2005/participants/direct/production_4073.stm).
Экзогенные интерфероны имеют недостатки - аллергенность, токсичность, высокую цену.
Альтернативным путем, лишенным недостатков, присущих экзогенному интерферону, является стимуляция синтеза в организме собственных (эндогенных) интерферонов. Она осуществляется с помощью препаратов-интерфероногенов (www.provisor.com.ua/arhive/2000/N20/cyclopheron.htm).
Известен препарат трекрезан, являющийся адаптогеном и иммуномодулятором, который при применении в виде таблеток в комплексной терапии сокращает период реанимации при лечении больных с гнойно-некротичесими ранами, подавляет развитие герпеса, повышая иммунный статус организма (М.Г.Воронков, М.М.Расулов. «Трекрезан - родоначальник нового класса адаптогенов и иммуномодуляторов (обзор)». Химико-фармацевтический журнал. Том 41, №1, 2007 г. стр.3-7.). Трекрезан обладает интерферогенной активностью. В первые часы после введения трекрезана вырабатывается альфа- интерферон, который в дальнейшем через сутки замещается гамма- интерфероном (П.Д.Шабанов и др. «Иммуномодулятор Трекрезан: профиль общей и иммунотропной активности», http://www.nitek-group.ru/ru/innovations/trecrezane/profile.htm).
Антиоксидантные свойства трекрезана используются в косметической композиции для местного применения (Лифтинг-крем «Трекрезан», http://old.ros-expo.com/wares_full/7486.html). Однако трекрезан не модулирует выработку бета-интерферона, что снижает его иммуномодулирующее действие, в сравнении с другими иммуномодуляторами.
В настоящее время неизвестны препараты для местного и наружного применения на основе трекрезана, восстанавливающие иммунные свойства кожи и слизистой оболочки при лечении гнойно-деструктивных процессов.
Известен препарат меглумина акридонацетат (торговое название - циклоферон), являющийся низкомолекулярным индуктором интерферона, который оказывает противовирусное, иммуномодулирующее и противовоспалительное действие. Основными клетками-мишениями препарата является Т- и В-лимфоциты. Он стимулирует продукцию альфа-, бета- и гамма-интерферонов (до 60-80 ЕД/мл и выше) лейкоцитами, макрофагами, эпителиальными клетками, а также тканями селезенки, печени, легких, мозга, проникает в цитоплазму и ядерные структуры, активирует синтез «ранних» интерферонов. Иммуномодулирующий эффект выражается в коррекции иммунного статуса организма при иммунодефицитных состояниях различного генеза.
Препарат имеет низкую токсичность. У него отсутствуют мутагенные, тератогенные, эмбриотоксические и канцерогенные эффекты. В виде таблеток 0,15 г (Описание препарата меглумина акридонацетата, (http://www.regmed.ru/InstrShow2.asp?InstrLinkNx=a51ba56ba55ba60b) и в виде 12,5% (0,125 г/мл) водного раствора для внутримышечного и внутривенного введения циклоферон применяется при лечении ВИЧ-инфекции, нейровирусной инфекции (серозного менингита клещевой природы, рассеянного склероза, арахноидита), вирусного гепатита (A, B, C, D), ЦМВ- и герпетических инфекций, гриппа, ОРВИ, иммунодефицитных состояний (послеоперационный период, ожоги, бронхит, пневмония и др.), язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки, онкологических заболеваний, ревматоидного артрита, деформирующего остеоартроза, спондилеза, кожных болезней - атопического дерматита, экземы, дерматоза, вирусных папиллом (Описание препарата, www.biomedservis.ru/preparat/pr_cycloferon_limment.htm). Его применение усиливает антибактериальный эффект антибиотиков, применяемых при лечении острых кишечных инфекций (http://www.biomedservice.ru/preparat/pr_cycloferon_tabl.htm).
В виде жидкой мази - линимента, содержащего 5% N-метилглюкаминовой соли акридонуксусной кислоты, 0,1% антисептика катапола и 1,2-пропиленгиколя в качестве основы до 100%, циклоферон используется местно при лечении генитального герпеса, уретрита, баланопостита (неспецифической, кандидозной, гонорейной и трихомонадной этиологии), вагинита (бактериального и кандидозного), хламидоза, кожных болезней (Описание препарата www.znaharka.ru/index.php?productID=92430).
Препарат совместим со всеми лекарственными средствами (в том числе антибиотиками, витаминами, химиопрепаратами, иммуномодуляторами, интерферонами (Описание препарата www.regmed.ru/ InstrShow2.asp?InstrLinkNx=a72ba78ba75ba74b).
Установлено высокое антибактериальное и антихламидийное действие препарата за счет активации системы иммунитета, а также противовоспалительное и антипролиферативное действие препарата. Иммуномодулирующий эффект циклоферона в виде линимента выражается в коррекции местного иммунитета при иммунодефицитных состояниях различного происхождения и аутоиммунных заболеваниях. (Описание препарата www.znaharka.ru/index.php?productID=92430). Основными клетками-продуцентами интерферона после введения препарата в виде линимента являются лимфоидные элементы слизистой оболочки: макрофаги, Т- и В-лимфоциты, а также эпителиальные клетки (http://www.biomedservice.ru/preparat/pr_cycloferon_liniment.htm). Основная область применения 5% линимента циклоферона - это лечение герпеса, а также урогенитальных инфекций, передаваемых половым путем.
Известно, что иммунный ответ на действие циклоферона наблюдается не более чем у 40% пациентов (www.mtu-net.ru/doctor99/5nklassifik1polioxidoniy 2905.htm). Препарат выпускается для местного и наружного применения в виде линимента. Такая форма удобна для внутриуретального введения, но неудобна для наружного применения, так как не фиксируется на поверхности пораженного участка или раны и быстро высыхает.
Известен один из самых мощных низкомолекулярных индукторов (эндогенного) интерферона - тилорон (www.amixin.ru), который выпускается в виде преорального препарата (торговое название «Амиксин», Инструкция на препарат http://www.regmed.ru/InstrShow2.asp?InstrLinkNx=41ba48ba44ba43b, или «Лавомакс», Инструкция на препарат http://www.regmed.ru/InstrShow2.asp?InstrLinkNx=a41ba48ba44ba43b).
Он применяется при лечении вирусных гепатитов А, В, С, герпической и ЦМВ-инфекции, комплексной терапии инфекционно-аллергических и вирусных энцефаломиелитов (рассеянного склероза, лейкоэнцефалита, увеоэнцефалита), хламидийных инфекций урогенитального и респираторного тракта, профилактики гриппа и других ОРВИ.
Тилорон является низкомолекулярным синтетическим индуктором интерферона, стимулирующим образование в организме интерферонов альфа, бета и гамма. Основными продуцентами интерферона в ответ на пероральное введение тилорона являются клетки эпителия кишечника, гепатоциты, Т-лимфоциты, нейтрофилы и гранулоциты. После перорального приема внутрь максимум продукции интерферонов определяется в последовательности кишечник - печень - кровь через 4-24 часа. Тилорон в лейкоцитах человека индуцирует синтез интерферона, стимулирует стволовые клетки костного мозга, в зависимости от дозы усиливает антителообразование, уменьшает степень иммунодепрессии, восстанавливает соотношение Т-супрессоров и Т- хелперов. Механизм его противовирусного действия связан с ингибированием трансляции вирус-специфических белков в инфицированных клетках, в результате чего подавляется репродукция вирусов. Он эффективен в отношении возбудителей вирусного гепатита, герпесвирусов (в т.ч. цитомегаловирусов). (Инструкция на препарат, http://www.regmed.ru/InstrShow2.asp?InstrLinkNx=a41ba48ba44ba43b). После перорального приема тилорон быстро всасывается их ЖКТ. При пероральном приеме его биодоступность составляет 60%.
Тилорон быстро проникает в кровь и распределяется в органах, тканях и биологических жидкостях организма. Около 80% тилорона связывается с белками плазмы. Выводится препарат практически в неизменном виде с фекалиями (70%) и с мочой (9%) с периодом полувыведения 48 часов. Тилорон в организме не подвергается метаболизму и не кумулирует (Сведения о препарате «Амиксин», http://www.vidal.ru/vidal_main/doc_5533.htm).
Тилорон, являясь модулятором цитокиновых реакций и антиоксидантом, перорально используется при вторичной профилактике рассеянного склероза (В.И.Головкин и др. «Вторичная профилактика рассеянного склероза с помощью отечественного препарата амиксин - модулятора цитокиновых реакций и антиоксиданта», //home.peterstar.ru/nwams/amixin2.html).
Тилорон перорально применяется при комплексной терапии клещевого энцефалита (В.Тарасов «Клещевой энцефалит». Медицинская газета №34, 2003, www.neuronet.ru/bibliot/b001/mg34_03.html).
Тилорон - не только эффективное противовирусное средство, но и повышающее резистентность организма к инфекциям, вызываемым бактериями, грибами и простейшими. Он обладает активирующим влиянием на макрофаги. При этом повышается не только поглотительная способность фагоцитов, но и выработка этими клетками активных форм кислорода, оказывающих бактерицидное действие. Тилорон оказывает стимулирующий эффект на фагоцитарную и бактерицидную функции макрофагов, одновременно снижая интенсивность реакции перекисного окисления липидов. Он активирует натуральные киллеры, которые играют ведущую роль в противоопухолевой защите организма.
Тилорон как индуктор интерферона обладает противоопухолевым действием в отношении вирусиндуцированных опухолей. В комбинации с противоопухолевыми препаратами он способствует более значительному торможению роста новообразований, снижает частоту и степень метастазирования, иногда полностью предотвращая его. В больших дозах тилорон непосредственно подавляет рост опухоли. Тилорон в сочетании с цитостатиками позволяет снизить их дозировки вдвое без изменения количественных характеристик противоопухолевого эффекта. Он также уменьшает выраженность побочных эффектов лучевой терапии, а при введении больным перед оперативным вмешательством обеспечивает более быстрое заживление ран, предотвращает метастазирование и развитие инфекции.
Тилорон имеет противовоспалительную активность, позволяющую эффективно использовать его при лечении таких заболеваний, как рассеянный склероз, ревматоидный артрит, силикоз. Он ингибирует агрегацию тромбоцитов, при этом по величине эффекта не уступает аспирину, а по длительности - превосходит его. При местном нанесении на поврежденную герпесом кожу и глаза он обеспечивает прямую инактивацию вируса герпеса. (Т.О.Филиппова, Н.Я.Головенко. «ТИЛОРОН: ПРОФИЛЬ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ I. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА http://magazine.odmu.od.ua/antropo/2006/1/18.pdf).
Тилорон хорошо совместим с антибиотиками и средствами традиционного лечения вирусных болезней (www.amixin.com.ua).
Тилорон легко растворим в воде (около 10% при 20°С) и в 95% этиловом спирте (около 3,3% при 20°С) (Фармакопейная статья предприятия ФСП 42-0416-4243-03). Это делает его перспективным для применения в препаратах для местного и наружного применения.
Однако в настоящее время не известны фармацевтические препараты в виде готовых лекарственных форм для местного и наружного применения, содержащие активное вещество - тилорон.
Задачей предлагаемого изобретения является создание фармацевтических препаратов для местного и наружного применения на основе низкомолекулярного индуктора интерферона в качестве активного вещества.
Технические результаты, которые могут быть получены при использовании предлагаемого изобретения: расширение области применения известного активного вещества - тилорона, восстановление местного иммунитета и биоценоза кожи и слизистых оболочек при лечении гнойно-деструктивных процессов кожи и слизистых оболочек, снижение вторичного некроза тканей на пораженных участках, улучшение микроциркуляции в очаге поражения, купирование воспалительных реакций, обеспечение высокой терапевтической активности и удобства в использовании, ускорение и улучшение заживления.
Для решения поставленной задачи в настоящем изобретении предлагается фармацевтический препарат для местного и наружного применения, содержащий в качестве активного вещества низкомолекулярный индуктор интерферона и основу, который в качестве низкомолекулярного индуктора интерферона содержит тилорон, например, при следующем соотношении компонентов (мас.%):
В соответствии с предлагаемым изобретением лекарственными формами для местного применения на основе тилорона являются жидкие лекарственные формы, например растворы для местного применения, суспензии и эмульсии в виде линиментов, мазеобразные мягкие лекарственные формы, например мази, гели, кремы, а также формируемые мягкие лекарственные формы - суппозитории и капсулы для ректального или вагинального применения.
В качестве основы в препарате для местного применения, содержащем тилорон, предлагаются гиперосмолярные вещества или физиологически приемлемая смесь гиперосмолярных веществ, в сочетании с компонентами, обеспечивающими заданные, например реологические, требования к основе в зависимости от лекарственной формы препарата.
Известно, что в неповрежденном роговом слое эпидермиса отсутствуют каналы, через которые могли бы проникнуть в глубину кожи частицы с размерами выше 10 нм. Причем чем больше размер молекулы вещества, тем ниже его проницаемость через трансэпидермальный барьер. Установлено, что вещества с молекулярной массой 100 килодальтон не преодолевают трансэпидермальный барьер, то есть эта величина является пределом проницаемости кожи. Сквозные микроканалы, определяющие проницаемость кожи, характеризуют наиболее вероятный межклеточный путь транспорта веществ через верхний чешуйчатый кератиновый слой эпидермиса.
Важнейшую роль в реализации барьерно-защитных функций в проницаемости кожи играет состояние молекул воды, присутствующих в микрокапиллярных отверстиях рогового и блестящего слоев кожи. Вода внутри микроканалов находится в значительной степени в структурированном состоянии, что существенно замедляет процессы броуновского движения, ответственные за выравнивание градиента концентраций, то есть за проницаемость. Упорядоченная структурная организация воды в микрокапиллярных отверстиях рогового слоя препятствует интенсивному испарению воды с поверхности кожи, создавая дополнительный барьер процессу обезвоживания. Тем не менее, вода, кислород, азот и другие низкомолекулярные вещества в достаточной степени легко диффундируют через кожу. При этом вещества, способные реагировать (связываться) с фрагментами эпидермиса, включая клеточные системы, вначале достигают насыщения в эпидермисе, а затем начинают взаимодействовать с более глубокими слоями кожи.
Межклеточное вещество эпидермиса и дермы представляет гель, образованный, например, из гиалуроновой кислоты или из вещества, подобного ей. Такого рода гелеобразные, имеющие сетчатое строение структуры являются удобными для связывания разнообразных низко- и высокомолекулярных веществ (солей, сахаров, аминокислот, витаминов, пептидов, белков, продуктов метаболизма клеток эпидермиса и т.д.). Живые клетки эпидермиса с большей или меньшей эффективностью задерживают часть веществ, которые проходят через роговой и блестящий слои.
При регулярном применении однотипных лекарственных и косметических средств для наружного применения обрабатываемые этими средствами фрагменты кожи находятся в состоянии постоянного насыщения, при котором их концентрация в коже остается практически неизменной. При этом многие низкомолекулярные компоненты применяемого препарата могут достаточно легко преодолевать трансэпидермальный барьер. 60% плазмы и 45% белков плазмы ежедневно проникают из микрокапилляров кровеносной системы в ткани, включая эпидермис. Возвращаясь в кровеносную и лимфатическую системы, они уносят с собой связанные с белками метаболиты (продукты клеточной жизнедеятельности - шлаки) и катаболиты (биологически активные вещества - пептиды, белки и т.д., синтезированные внутри клетки). Вещества, преодолевшие трансэпидермальный барьер, также появляются в крови и, в соответствии с этим, воздействуют на все ткани организма.
При разрушении живых клеток кожи (например, при гнойно-деструктивных процессах) из клеток выделяются вещества, стимулирующие, в первую очередь, местную иммунную систему (Т-лимфоциты), активируя расположенные рядом с повреждением макрофаги (клетки Лангерганса), которые, в свою очередь, синтезируют и выбрасывают в окружающее пространство разнообразные стимуляторы клеточного деления, способствуя ликвидации нарушения клеточной системы. Клетки Лангерганса располагаются в базальном слое эпидермиса. Они имеют от 2 до 5 отростков, проникающих до зернистого слоя и внедряющихся в базальную мембрану. Роль этих клеток, в первую очередь, сводится к регулировке скорости деления клеток базального слоя при разнообразных видах нарушения его структуры (А.Н.Децина. "Теория мягких косметологических воздействий. Современная косметология", Новосибирск, "Наука", 2000, www.golkom.ru/book/48_1.htm).
Таким образом, основным требованием к препаратам для местного и наружного применения с тилороном является эффективный транспорт активного вещества к клеткам, ответственным за стимулирование местного иммунитета и восстановление иммунных свойств кожи и слизистых оболочек.
При местной терапии гнойно-деструктивных поражений кожи важным является транспорт активных веществ к очагу поражения через трансэпидермальный барьер в случае подкожного расположения очага или в глубину раны в случае его поверхностного расположения. Кроме того, немаловажным фактором успешной терапии гнойно-деструктивных поражений кожи является эффективный транспорт токсических продуктов обмена из очага поражения к поверхности кожи. Наиболее полно этим требованиям удовлетворяют гидрофильные основы с гиперосмолярными свойствами.
Осмолярные гидрофильные растворители, например водные растворы солей, спирты и их водные растворы (в частности, этилового или изопропилового), глицерин, низкомолекулярные полиэтиленоксиды (в частности, ПЭО-400), пропиленгликоли (в частности, 1,2-пропиленгликоль) и др., легко проникают через транэпидермальный барьер или в глубину раны, транспортируя растворенные в них активные вещества к очагу поражения, и вытесняя токсические продукты обмена из зоны поражения. При этом за счет своих осмолярных свойств они связывают воду, находящуюся в клеточных системах шиловидного и зернистого слоев, что приводит к уменьшению размеров клеточных систем, а следовательно, к увеличению межклеточного пространства и сечения микроканалов, то есть к повышению проницаемости эпидермиса. Кроме того, они разжижают гель гиалуроновой кислоты, заполняющей межклеточное пространство, что является дополнительным фактором увеличения проницаемость эпидермиса.
Если гиперосмотические условия создаются за счет добавления солевых систем, проницаемость эпидермиса дополнительно увеличится за счет изменения структуры микрокапиллярных каналов рогового и блестящего слоев, так как при насыщении полостей каналов положительно заряженными ионами металлов (типа Na+) структуры каналов трансформируются в структуру (по механизму типа "флип-флоп") с тенденцией расширения диаметра канала за счет электростатического отталкивания положительных зарядов, локализованных на атомах металла (А.Н.Децина. "Теория мягких косметологических воздействий. Современная косметология", Новосибирск, "Наука", 2000, www.golkom.ru/book/48_1.htm).
Для восстановления иммунной функции кожи и слизистой оболочки в настоящем изобретении использован при местном и наружном применении низкомолекулярный индуктор интерферона - тилорон. В виде препаратов для местного и наружного применения он может применяться в дерматологии при лечении гнойно-деструктивных процессов кожи и мягких тканей, таких как рецидивирующие фурункулезы, акне вульгарис, ожоги, длительно незаживающие раны мягких тканей и др. Кроме того, перспективно его использование в виде препаратов для местного и наружного применения в аллергологии и иммунологии при комплексном лечении аллергодерматозов, особенно ассоциированных с грибковой и герпетической инфекцией, а также терапии урогенитальных инфекций, передаваемых половым путем.
При местном воздействии тилорон повышает экспрессию на мембранах клеток антигенов главного комплекса гистосовместимости (HLA) класса 1 и класса 2 (HLA-DR), увеличивает количество и повышает активность NK-клеток, вызывает целенаправленную поляризацию Th0->Th1, модулирует воспалительную реакцию, в зависимости от фазы воспаления, позитивно влияет на состояние местного иммунитета, обладает прямым и опосредованным действием на вирусы, внутриклеточные бактерии, грибы.
Тилорон, являясь низкомолекулярным веществом (молекулярная масса 483,5), растворенным в жидкой гидрофильной и гиперосмолярной основе, при местном и наружном применении легко проникает вглубь к клеткам кожи и слизистой оболочки, ответственным за местный иммунитет в области воздействия препарата.
Тилорон, обладающий антиоксидантными свойствами, проникает в пораженные ткани из гидрофильной основы, снижая вторичный некроз тканей в окружности раны или очага поражения.
С использованием жидкой низкомолекулярной гидрофильной и гиперосмолярной основы и тилорона изготавливаются растворы для местного применения, лосьоны, линименты, эмульсии и суспензии, обладающие высокой проникающей способностью.
Добавление к гидрофильным растворителям гидрофильных загустителей, обладающих сорбционными свойствами, таких как высокомолекулярные полиэтиленоксиды (например, ПЭО-1500), проксанолы (например, проксанола-268), поливинилпирролидоны медицинские (например, с молекулярной массой 12600±2700 или 8000±2000), или других веществ, обладающих сорбционными свойствами (например, альгината кальция или магния), усиливает транспорт токсических продуктов обмена из очага подкожного поражения или глубины раны к поверхности кожи.
Так, например, молекулы ПЭО-1500 за счет достаточно высокой молекулярной массы стабильно сохраняют первичную локализацию: они остаются в микроканалах рогового слоя эпидермиса или в полости раны и активно связывают воспалительный экссудат, транспортируя его к поверхности кожи, с которой жидкость испаряется. Освободившиеся молекулы ПЭО-1500 вновь присоединяют к себе воду, и процесс повторяется («Теория и практика местного лечения гнойных ран». Под ред. проф. Б.М.Доценко. Киев, «Здоровье», 1995, стр.234-235).
На мягкой гидрофильной и гиперосмолярной основе, состоящей из низкомолекулярного гидрофильного растворителя с гиперосмолярными свойствами, гидрофильного загустителя-сорбента и тилорона, изготавливаются мягкие формы для местного и наружного применения: мази, кремы, гели, суппозитории, обладающие высокой проникающей и сорбционной способностью.
С микробиологической точки зрения в связи с наличием внешних полисахаридных оболочек и гидрофильных капсул у грамотрицательных и грамположительных бактерий, которые препятствуют проникновению в микробные клетки гидрофобных антибактериальных веществ, гидрофильные основы предпочтительнее, так как служат проводниками лекарственных средств в микробную клетку («Теория и практика местного лечения гнойных ран». Под ред. проф. Б.М.Доценко. Киев, «Здоровье», 1995, стр.229).
Гидрофильные основы, которые могут быть применены с тилороном в предлагаемом препарате, разделены на две группы:
- водорастворимые основы, которые, как правило, содержат воду очищенную, гидрофильные неводные растворители: полиэтиленоксид, например ПЭО-400, 1,2-пропиленгликоль, глицерин, этилцеллозольв, димексид, и водорастворимые полимеры: полиэтиленоксид, например ПЭО-1500, проксанол, например проксанол-268, поливинилпирролидон, например 8000±200 или 12600±2700;
- водосмываемые основы, которые, кроме водорастворимых полимеров и гидрофильных неводных растворителей, содержат липофильные вещества: высшие жирные спирты, вазелин, вазелиновое масло, ланолин, воски. Эти основы, как правило, представляют собой эмульсии типа масло/вода и требуют присутствия эмульгатора типа масло/вода).
Основы с гиперосмолярными свойствами играют важную роль при местной терапии гнойно-деструктивных поражений кожи. Они обеспечивают отток гнойного экссудата из раны или очага поражения, оказывают противовоспалительное действие за счет абсорбции жидкости и снижения отека тканей, а также предохраняют ткани от гипергидратации. Часто они способствуют усилению действия антибактериальных веществ.
К веществам, обладающим высокими гиперосмолярными свойствами, относятся полиэтиленоксиды - водорастворимые продукты полимеризации окиси этилена, которые являются физиологически индифферентными соединениями. В этот класс веществ входят гидрофильные неводные растворители (полиэтиленоксид ПЭО-400, 1,2-пропиленгликоль, глицерин, этилцеллозольв, димексид) и полимеры (полиэтиленоксид, например полиэтиленоксид ПЭО-1500, проксанол-268, поливинилпирролидон). Они легко наносятся на раневую поверхность и равномерно по ней распределяются, улучшая контакт мази с тканями и содержимым раны, хорошо смешиваются с раневым экссудатом и сохраняют при этом свою однородность, малотоксичны и не оказывают раздражающего действия на ткани, не нарушают их физиологических функций.
Способность полиэтиленоксидов (ПЭО) обеспечивать антимикробному препарату внутритканевое действие принципиально отличает эту мазевую основу от жировых основ или растворов антибиотиков (антисептиков), противомикробное действие которых ограничивается только поверхностью раны, хотя именно глубинная микрофлора определяет выраженность и направленность течения гнойного процесса.
Основное свойство ПЭО состоит в том, что они обладают выраженным дегидрирующим (влагопоглощающим) действием на ткани. Благодаря высокой способности гидратироваться эти полимеры активно абсорбируют раневой экссудат, а вместе с ним и микробные токсины, провоспалительные цитокины, продукты распада тканей, а также различные биологически активные вещества - лизосомальные ферменты и другие медиаторы воспалительного процесса, прерывая тем самым его прогрессирующее течение. Принципиальное значение имеет тот факт, что в гнойной ране или подкожном очаге поражения дегидрирующее действие ПЭО распространяется не только на ткани, но и на содержащиеся в ране или очаге поражения микробные клетки.
Обезвоживание микробных клеток ведет к существенному снижению их биологической активности и, в том числе, устойчивости к действию тех или иных лекарственных средств. Поэтому в присутствии ПЭО в десятки раз повышается антимикробное действие антибиотиков. Имеет также значение то, что растворение антибиотиков, сульфаниламидов и других веществ в ПЭО приводит к повышению их дисперсности с увеличением терапевтической активности, чему также способствует более быстрое высвобождение из основы антимикробных веществ.
ПЭО является активным проводником лекарственных средств через кожный барьер. Важно то, что эта пенетрирующая без повреждения клеток способность ПЭО усиливается в условиях воспаления.
Гидрофильные основы на полиэтиленоксидах способны растворяться в секретах слизистых оболочек, полностью высвобождать лекарственные вещества, не раздражать слизистую, имеют большой срок годности, высокую физиологическую индифферентность, что способствует их применению в жидких, мазеобразных и формируемых мягких лекарственных формах.
Важным медико-биологическим требованием, предъявляемым к мазевым мягким лекарственным формам, является способность смачивать раневую поверхность и растекаться по ней, что обусловлено поверхностно-активными свойствами растворителей, полимеров, поверхностно-активных веществ и основы в целом. Наиболее выраженную поверхностную активность имеют спирты и этилцеллозольв, которые непригодны для включения в состав основы в больших концентрациях.
Из гликолей предпочтительно применение 1,2-пропиленгликоля и ПЭО-400 по сравнению с глицерином, обладающим слабыми поверхностно-активными свойствами.
При смешивании растворителя ПЭО-400 с полимером ПЭО-1500 последний выступает в роли загустителя, который в зависимости от количества в общей массе обеспечивает требуемую консистенцию создаваемой лекарственной формы. Кроме того, ПЭО-1500 является осмотически активным веществом, поглощающим гнойный экссудат за счет связывания молекул воды с гидроксильными и простыми эфирными группами.
Проксанол-268 - блоксополимер окисей пропилена и этилена - как осмотически активное вещество обеспечивает более равномерный характер абсорбции и обладает более длительным периодом осмотического действия. Общая масса абсорбируемой воды растворами проксанола-268 за 24 часа существенно превосходит таковую в случае применения ПЭО-1500. Это связано с более высокой массой проксанола-268 (в 8,7 раза больше, чем у ПЭО-1500).
Кинетика абсорбции воды растворителями и полимерами зависит от их молекулярной массы, концентрации и строения молекул. Так, например, ПЭО-400 абсорбирует больше воды, чем 1,2-полиэтиленгликоль, и обладает более длительным периодом осмотического действия. Сорбционная активность 1,2-пропиленгликоля сохраняется в течение 4-6 часов. Это обусловлено как более низкой его молекулярной массой по сравнению с ПЭО-400, так и более низким гидрофильно-липофильным балансом (ГЛБ), который для пропиленгликоля составляет 9,38. Величина ГЛБ тем больше, чем большей гидрофильностью обладает вещество. Поэтому, чем выше ГЛБ и молекулярная масса, тем сильнее и длительное будет проявляться осмотическое действие вещества при данной концентрации. 1,2-пропиленгликоль, ПЭО-400, ПЭО-1500, проксанол-268 могут быть консервантами в разрабатываемых лекарственных формах («Теория и практика местного лечения гнойных ран». Под ред. проф. Б.М.Доценко. Киев, «Здоровье», 1995, стр.174; 227-235).
На основе полиэтиленоксида ПЭО-1500 промышленно выпускается гидрогель «Геко», представляющий бесцветную гелеобразную массу, образованную воздействием ионизирующего излучения на раствор полиэтиленоксида в воде. Гель биологически инертен, не токсичен. Имеет варьируемую в широких пределах структурную вязкость. Разжижается при добавлении спирта, глицерина, при интенсивном перемешивании, рН 20% водной суспензии 4,0-8,0. Химический состав: ПЭО - 1500-3,5%; воды дистиллированной - 96,0%; консерванта (бензоат натрия) - 0,5%. Применяется в качестве основы при производстве мазей, кремов, гелей, линиментов в фармацевтической и косметической промышленности (www.medpeterburg.ru/news/Out.aspx?Item=21284). Гель оказывает на ферменты стабилизирующее действие (патент RU №2089177, А61К 7/48, 1997.09.10).
Димексид - 30% раствор диметилсульфоксида (ДМСО) применяется как противовоспалительный препарат для наружного применения, инактивирующий гидроксильные радикалы и улучшающий течение метаболических процессов в очаге воспаления. Он оказывает также местноанестезирующее, анальгезирующее и противомикробное действие, обладает умеренной фибринолитической активностью. Проникает через кожу, слизистые, оболочку микробных клеток (повышает их чувствительность к антибиотикам) и другие биологические мембраны, не повреждая их, и может проводить разнообразные лекарственные средства в глубину раны. («Теория и практика местного лечения гнойных ран». Под ред. Б.М.Доценко. Киев, «Здоровье», 1995, 172-174).
Поливинилпирролидон - синтетический полимер, инертный для организма и не расщепляющийся ферментными системами, является основой дезинтоксикационной кровезамещающей жидкости, связывающей токсические вещества различной структуры и выводящей их из организма. (Кровозамещающие жидкости, www.nedug.ru/libraru/doc.aspx?item=38053).
Гиалуроновая кислота - полисахарид из семейства глюкозаминогликанов, обладает способностью связывать в 1000 раз больше воды, чем весит сама. Гиалуроновая кислота имеет самую высокую гигроскопичность по сравнению с другими увлажняющими агентами, такими как глицерин и сорбитол. При этом поглощенная вода удерживается внутри геля и не испаряется даже при понижении относительной влажности окружающего воздуха. В силу своей высокой гидрофильности гиалуроновая кислота образует с водой высоковязкие гели, которые увлажняют кожу и слизистые оболочки. Гиалуроновая кислота нетоксична. В составе гелей гиалуроновая кислота оказывает антимикробное, ранозаживляющее и противовосполительное действие, способствует регенерации эпителия, предотвращает образование грануляционных тканей, спаек, рубцов, нормализирует кровообращение, не вызывает клинических осложнений.
Гиалуроновая кислота положительно влияет на течение местных воспалительных процессов, связывает микрофлору, а также продукты ее распада и жизнедеятельности, обладает выраженным противовоспалительным действием и местноанестезирующим эффектом. В то же время гиалуроновая кислота осуществляет и механическую защиту ран, так как образует тонкую пленку, которая препятствует проникновению в рану факторов внешней среды - болезнетворных агентов. Гели на основе гиалуроновой кислоты используют для лечения местных и общих гнойно-воспалительных процессов, термических и химических ожогов, трофических язв при хронической венозной недостаточности, лучевых поражений кожи, трещин, ссадин, а также для лечения длительно незаживающих ран различной этиологии (патент RU №2195262, А61К 9/06, 2002.12.27).
Гиалуронат натрия - натриевая соль гиалуроновой кислоты - хорошо растворима в воде с образованием вязкого бесцветного геля с рН 6,0-7,5 (0,1% раствор). По своей активности гиалуронат натрия полный аналог гиалуроновой кислоты, способствует регенерации тканей без образования шрамов, обладает способностью стимулировать клеточную миграцию и пролиферацию. Используется в концентрациях, начиная от 0,01 до 0,5%.
Кремнеорганический глицерогидрогель - новая мазевая основа для косметических и лекарственных препаратов наружного применения, поскольку сочетает в себе полезные свойства, присущие многим другим мазевым основам. Этот гель хорошо проводит различные лекарственные средства, обладает противовоспалительной, противоотечной и антиоксидантной активностью, способен предохранять ткани от высыхания, насыщать их кислородом, он нетоксичен, экономичен, устойчив при хранении. Присутствие кремния благотворно влияет на все виды тканей: эпителиальные, соединительные, кожные, костные, способствует восстановительным процессам, усиливает кровоснабжение. Благодаря тому что глицераты кремния и глицерогидрогели на их основе хорошо проникают через кожу и проводят лекарственные вещества, доза этих веществ в фармацевтических композициях может быть снижена (www.uran.ru/gazetanu/2007/04/nu11/wvmnu_p3_11_042007.htm). С учетом высокой транскутанной активности кремнеорганического глицерогидрогеля его можно применять для создания препаратов местного и наружного применения, трансдермальных терапевтических систем. Данный гель может быть использован в качестве источника эссенциального микроэлемента - кремния для регуляции кремниевого обмена в организме (Бояковская Т.Г. «Разработка кремнеорганических глицерогидрогелей и сравнительная оценка их транскутанной активности», автореферат диссертации, www.vita.chel.su/files/docs/diss/bojakovskii.doc).
Вид лекарственной формы предлагаемого фармацевтического препарата зависит от молекулярной массы используемых гиперосмолярных веществ, их соотношения в составе смеси, реологических свойств смеси, а также количественного соотношения гиперосмолярной основы с другими компонентами фармацевтического препарата. Исходя из этих количественных соотношений и реологических свойств смеси, лекарственная форма предлагаемого фармацевтического препарата для местного и наружного применения может быть жидкостью, гелем, кремом, мазью или суппозиторием.
Жидкими и мягкими гидрофильными композициями на гиперосмолярной основе заполняются также желатиновые капсулы для ректального и вагинального применения.
Наиболее предпочтительной для внешнего применения является мазевая форма, так как она хорошо фиксируется и удерживается на раневой поверхности, дольше обладает терапевтической активностью, дешевле в изготовлении, удобна в использовании, что усиливает мотивацию больного к лечению.
С использованием тилорона и гидрофильных основ с гиперосмолярными свойствами предложены композиции гидрофильных жидкостей для наружного и местного применения, гидрофильных мазей, гидрофильных кремов, гидрофильных гелей, которые могут быть также использованы для изготовления суппозиториев и желатиновых или других капсул для ректального и вагинально применения.
Гидрофильные жидкости, являясь гиперосмолярными (растворы, эмульсии, суспензии в виде линиментов), увеличивают проницаемость кожи, эффективно транспортируя активное вещество - тилорон в область гнойно-деструктивного поражения.
Гидрофильные мази являются гиперосмолярными, вследствие чего при применении, помимо эффективной транспортировки активных веществ в область гнойно-деструктивного поражения, могут абсорбировать значительное количество экссудата и выводить его на поверхность кожи или слизистой оболочки.
Гидрофильные кремы приготовлены на основе эмульсии вода/масло или вода/масло/вода, стабилизированной подходящими эмульгаторами. К ним также относятся коллоидные дисперсные системы, состоящие из диспергированных в воде или смешанных водно-гликолевых растворителей высших жирных спиртов или кислот, стабилизированные гидрофильными поверхностно-активными веществами. Кремы представляют собой двух- или многофазные дисперсные системы, дисперсионная среда которых при установленной температуре хранения, как правило, имеет ньютоновский тип течения и низкие значения реологических параметров. Действие кремов на гидрофильной основе аналогично действию мазей на гидрофильной основе, но при этом они имеют меньшую вязкость, чем мази, поэтому более легко проникают через транэпидермальный барьер и в глубину раны. По реологическим свойствам они занимают промежуточное положение между жидкостью и мазью.
Гидрофильные гели (гидрогели) приготовлены на основах, состоящих из воды, гидрофильного смешанного или неводного растворителя (глицерин, 1,2-пропиленгликоль, полиэтиленоксид ПЭО-400) и гидрофильного гелеобразователя (карбомеры, производные целлюлозы, трагакант, гиалуронат натрия, гиалуроновая кислота и др.). Кроме того, в настоящее время разработаны новые гидрофильные гели, указанные выше. Гели представляют собой одно-, двух- или многофазные дисперсные системы с жидкой дисперсной средой, реологические свойства которых обусловлены присутствием гелеобразователей в сравнительно небольших концентрациях. В этой лекарственной форме гелеобразователи дополнительно могут выполнять роль стабилизаторов дисперсных систем: суспензий или эмульсий.
Гидрофильные гели, содержащие в своем составе связанную воду, не обладают таким дегидратирующим воздействием, как жидкости, кремы или мази на гидрофильной основе с гиперосмолярными свойствами. Они увлажняют очаг воспаления, защищая рану от пересыхания. При этом уменьшается теплоотдача покрытой гелем части поверхности, вследствие чего она согревается. Под слоем геля влага не испаряется, верхние слои кожи или слизистой оболочки мацерируются (размокают), что способствует всасыванию в толщу кожи различных лекарственных веществ, имеющихся в составе геля. При этом активное вещество и целевые добавки, содержащиеся в слое гидрофильного геля на поверхности кожи или слизистой оболочки, диффундируют через транэпидермальный барьер. Гели целесообразно применять на стадии заживления, когда уже нет необходимости в отводе из очага поражения токсических продуктов гнойно-деструктивного поражения.
Гидрофильные суппозитории, приготовленные на гидрофильных гиперосмолярных основах, легко растворяются при ректальном или вагинальном применении, равномерно распределяя по слизистой лекарственные вещества, оказывающие на организм как местное, так и резорбтивное действие.
Желатиновые капсулы для ректального и вагинального применения более перспективны по сравнению с суппозиториями с технологической, биофармацевтической и экономической точки зрения. Желатиновая оболочка предохраняет лекарственные вещества от воздействия факторов внешней среды и имеет преимущества перед суппозиториями, так как в ней могут капсулироваться вещества в виде мази, линимента, крема, геля, эмульсии, суспензии и др.
Высвобождение лекарственного вещества происходит быстрее и легче, чем у суппозиториев, так как под влиянием слабощелочной среды (рН 7,3-7,6) слизистых оболочек желатиновые оболочки набухают, и в таком состоянии даже слабого воздействия на них достаточно для ее разрыва и высвобождения содержимого. Количество лекарственного вещества в капсуле, оказывающее необходимый терапевтический эффект, составляет двойную дозу суппозиториев.
Таким образом, производство ректальных и вагинальных средств в желатиновой оболочке позволяет экономить дорогостоящие биологически активные ингредиенты и уменьшить себестоимость препаратов. Ректальные желатиновые капсулы с предлагаемым фармацевтическим препаратом отвечают всем требованиям к идеальным суппозиториям и могут применяться в медицине для лечения проктологических заболеваний, а вагинальные желатиновые капсулы - для лечения заболеваний мочеполовой системы у женщин.
Низкомолекулярный индуктор интерферона (синтетический иммуномодулятор) - тилорон в предлагаемом фармацевтическом препарате восстанавливает местный иммунитет кожи и слизистых оболочек, что способствует более быстрому заживлению гнойно-деструктивных поражений, повышает резистентность организма к кожным заболеваниям и заболеваниям слизистой оболочки за счет подавления вирусных, бактериальных и грибковых инфекций. Антиоксидантные свойства тилорона также способствуют более быстрому заживления за счет снижения некроза тканей.
Использование гидрофильной и гиперосмолярной основы в предлагаемом фармацевтическом препарате обеспечивает быструю доставку активного вещества как к микробным клеткам, так и к клеткам тканей, что повышает терапевтическую активность предложенного препарата. Кроме того, дигидрирование гидрофильной основой клеток грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов снижает их сопротивляемость разрушающему воздействию веществ, обладающих антибактериальной активностью в отношении грамположительных и/или грамотрицательных бактерий. Это также повышает терапевтическую активность предлагаемого препарата.
Применение гиперосмолярной основы дополнительно улучшает микроциркуляцию в очаге поражения за счет ее дегидратирующего действия, а также оказывает дополнительное противовоспалительное действие за счет абсорбции жидкости и снижения отека тканей очага поражения. Гиперосмолярная основа обеспечивает отток гнойного экссудата из очага поражения и предохраняет ткани от гипергидратации. Она легко наноситься на поверхность очага поражения, хорошо на ней удерживается, равномерно по ней распределяется, улучшая контакт мази с тканями и содержимым очага поражения, хорошо проникает под струп, хорошо смешивается с раневым экссудатом, сохраняя при этом свою однородность, малотоксична и не оказывает раздражающего действия на ткани, не нарушает их физиологических функций.
Растворение активного вещества в полиэтиленоксидной основе повышает их дисперсность и способность к более быстрому высвобождению из основы, что также увеличивает терапевтическую активность предлагаемого препарата. Данная основа является проводником активных веществ через кожный барьер, при этом такая пенетрирующая без повреждения клеток способность усиливается в условиях воспаления. Гидрофильная основа на полиэтиленоксидах способна растворяться в секретах слизистых оболочек, полностью высвобождая лекарственные вещества, не раздражая при этом слизистую, имеет большой срок годности и высокую физиологическую индифферентность.
Препарат получают путем смешения компонентов известными методами.
Реализация предлагаемого изобретения иллюстрируется следующими примерами, но не ограничивается ими.
Пример 1. Раствор для наружного и местного применения №1.
В 100 г 5% раствора содержится, г:
Пример 2. Раствор для наружного и местного применения №2.
В 100 г 3% раствора содержится, г:
Пример 3. Раствор для наружного и местного применения №3.
В 100 г 2% раствора содержится, г:
Пример 4. Линимент №1.
В 100 г 5% линимента содержится, г:
Пример 5. Линимент №2.
В 100 г 3% линимента содержится, г:
Пример 6. Линимент №3 (эмульсия).
В 100 г 2% эмульсии содержится:
Пример 7. Крем №1.
В 100 г 5% крема содержится, г:
Пример 8. Крем №2.
В 100 г 3% крема содержится, г:
Пример 9. Крем №3.
В 100 г 2% крема содержится, г:
Пример 10. Мазь №1.
В 100 г 5% мази содержится, г:
Пример 11. Мазь №2.
В 100 г 3% мази содержится, г:
Пример 12. Мазь №3.
В 100 г 2% мази содержится, г:
Пример 13. Гель №1.
В 100 г 5% геля содержится, г:
Пример 14. Гель №2.
В 100 г 3% геля содержится, г:
Пример 15. Гель №3.
В 100 г 2% геля содержится, г:
Пример 16. Смесь для приготовления суппозиториев №1.
В 100 г 5% смеси для приготовления суппозиториев содержится, г:
Из данной смеси изготовлено 300 шт. ректальных суппозиториев в форме «сигары» диаметром 10 мм, весом 2,5 г с содержанием тилорона 0,125 г в одном суппозитории. Растворимость суппозиториев на гидрофильной основе составляет не более 1 часа при температуре (37±1)°С, что соответствует требованиям ГФ XI (ст.Суппозитории, стр.151-153).
Пример 17. Смесь для приготовления суппозиториев №2.
В 100 г 5% смеси для приготовления суппозиториев содержится, г:
Из данной смеси изготовлено 300 шт. ректальных суппозиториев в форме «сигары» диаметром 10 мм, весом 2,0 г с содержанием тилорона 0,1 г в одном суппозитории. Растворимость суппозиториев на гидрофильной основе составляет не более 1 часа при температуре (37±1)°С, что соответствует требованиям ГФ XI (ст. Суппозитории, стр.151-153).
Пример 18. Смесь для приготовления суппозиториев №3.
В 100 г 5% смеси для приготовления суппозиториев содержится, г:
Из данной смеси изготовлено 300 шт. ректальных суппозиториев в форме «сигары» диаметром 10 мм, весом 2,5 г с содержанием тилорона 0,125 г в одном суппозитории. Растворимость суппозиториев на гидрофильной основе составляет не более 1 часа при температуре (37±1)°С, что соответствует требованиям ГФ XI (ст. Суппозитории, стр.151-153).
Пример 19. Желатиновые капсулы.
Мазью из примера 10 заполнено 500 шт. желатиновых капсул №00, объемом 0,95 мл. Распадаемость полученных капсул менее 20 мин, что отвечает требованиям ГФ XI (ст. Капсулы, стр.143).
На основе предложенного решения создан ряд новых лекарственных препаратов в виде жидких и мягких лекарственных форм, содержащих активное вещество тилорон.
Предлагаемые препараты на базе тилорона и гидрофильной гиперосмолярной основы значительно расширяют область применения известного активного вещества - тилорона, обеспечивают восстановление местного иммунитета и биоценоза кожи и слизистых оболочек при лечении гнойно-деструктивных процессов кожи и слизистых оболочек, снижают вторичный некроз тканей на пораженных участках, связанный с избыточным свободнорадикальным окислением, улучшают микроциркуляцию в очаге поражения, купируют воспалительные реакций в коже, имеют высокую терапевтическую активность, удобны в использовании.
До сих пор аналогичного или идентичного решения не было предложено, хотя препарат тилорон известен с 1970 г. (Т.О.Филиппова, Н.Я.Головенко. «ТИЛОРОН: ПРОФИЛЬ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ I. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА http://magazine.odmu.od.ua/antropo/2006/1/18.pdf).
Вышеуказанная совокупность признаков предлагаемого фармацевтического препарата (состав препарата, количественные соотношения компонентов и его лекарственная форма) ранее не была известна, что говорит о новизне предложенного решения.
Совокупность существенных признаков заявляемого фармацевтического препарата для наружного применения на основе тилорона не следует явным образом из изученного уровня техники, имеет существенные отличия от рассмотренных аналогов. Поэтому заявитель считает, что заявляемый фармацевтический препарат для местного и наружного применения на основе тилорона имеет изобретательский уровень.
Заявляемый фармацевтический препарат может быть рекомендован при лечении гнойно-деструктивных поражений кожи и слизистых оболочек.
Предлагаемый фармацевтический препарат для местного применения на основе тилорона может быть использован для промышленного серийного выпуска жидких и мягких лекарственных форм, таких как растворы, эмульсии, суспензии, линименты, мази, кремы, гели, а также для промышленного выпуска формируемых мягких лекарственных форм: суппозиториев и желатиновых капсул для ректального и вагинального применения.
Изобретение относится к медицине и фармакологии и представляет собой фармацевтическую композицию для лечения гнойно-деструктивных поражений слизистой и кожи, характеризующуюся тем, что она содержит тилорон, смешанный с мягкой формируемой основой, в качестве мягкой формируемой основы она содержит гиперосмолярные вещества, выбранные из группы проксанол-268, полиэтиленоксид-1500, полиэтиленоксид-400. Изобретение обеспечивает восстановление местного иммунитета и биоценоза кожи и слизистых оболочек при гнойно-деструктивных процессах кожи, снижение вторичного некроза тканей на пораженных участках, высокую терапевтическую активность и удобство в использовании. 4 н. и 3 з.п. ф-лы.
1. Фармацевтическая композиция для лечения гнойно-деструктивных поражений слизистой, характеризующаяся тем, что она содержит тилорон, смешанный с мягкой формируемой основой и выполнена в виде ректальных или вагинальных суппозиториев при следующем соотношении компонентов, мас.%:
2. Фармацевтическая композиция по п.1, характеризующаяся тем, что в качестве мягкой формируемой основы она содержит гиперосмолярные вещества, выбранные из ряда: проксанол-268, полиэтиленоксид-1500, полиэтиленоксид-400, или их физиологически приемлемую смесь с компонентами, обеспечивающими реологические требования к мягкой формируемой основе.
3. Фармацевтическая композиция для лечения гнойно-деструктивных поражений кожи и слизистой, характеризующаяся тем, что она содержит тилорон, смешанный с мягкой основой, и выполнена в виде мягкой формы: мази или геля или крема при следующем соотношении компонентов, мас.%:
4. Фармацевтическая композиция по п.3, характеризующаяся тем, что в качестве мягкой основы она содержит гиперосмолярные вещества, выбранные из ряда: проксанол-268, полиэтиленоксид-1500, димексид, глицерин, 1,2-пропиленгликоль, гель полиэтиленоксида 1500, глицерогидрогель на основе глицератов кремния или их физиологически приемлемую смесь, воду очищенную в смеси с компонентами, обеспечивающими реологические требования к мягкой основе, выбранными из ряда: натрийкарбоксиметилцеллюлоза, гиалуронат натрия, вазелин, эмульгатор №1, окись цинка.
5. Фармацевтическая композиция для лечения гнойно-деструктивных поражений кожи и слизистой, характеризующаяся тем, что она содержит тилорон, смешанный с жидкой основой, и выполнена в виде жидкой формы: суспензии или эмульсии при следующем соотношении компонентов, мас.%:
6. Фармацевтическая композиция по п.5, характеризующаяся тем, что в качестве жидкой основы она содержит гиперосмолярные вещества, выбранные из ряда: поливинилпирролидон, полиэтиленоксид-400, 1,2-пропиленгликоль, глицерин, проксанол-268, полиэтиленоксид-1500, гель полиэтиленоксида-1500 или их физиологически приемлемая смесь.
7. Желатиновые капсулы для ректального или вагинального применения, характеризующиеся тем, что они заполнены фармацевтической композицией по п.3 или 5.
| «Циклоферон-линимент» РЛС, 10 вып | |||
| Способ и приспособление для нагревания хлебопекарных камер | 1923 |
|
SU2003A1 |
| Справочник VIDAL | |||
| - М.: АстраФармСервис, 2006, с.Б-236 | |||
| Теория и практика местного лечения гнойных ран | |||
| / Под | |||
| ред | |||
| проф | |||
| Б.М.Даценко | |||
| - Киев: Здоровье, 1995, с.132-191, 199-202, 218-264 | |||
| Ажгихин И.С | |||
| Технология лекарств | |||
| - М.: Медицина, 1975, 270-282. | |||
