ОКСАЗОЛИДИНОНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ (ВАРИАНТЫ) И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ Российский патент 2011 года по МПК C07D413/14 C07D417/14 C07D471/04 C07D498/04 A61K31/422 A61K31/5377 A61K31/541 A61P31/04 

Изобретение относится к оксазолидиноновым антимикробным производным соединениям, которые активны в отношении грамположительных и некоторых грамотрицательных бактерий при слабой активности ингибирования моноаминоксидазы (МАО).

Уровень техники

Оксазолидиноны выделяются среди новых антимикробных агентов, направленных на грамположительные организмы, которые в настоящее время становятся доступными. Оксазолидиноны связываются с 50S-субъединицей прокариотической рибосомы, препятствуя формированию комплекса инициации синтеза белка. Это представляет собой новый механизм действия. Другие ингибиторы синтеза белка либо блокируют удлинение полипептида, либо вызывают ошибочное считывание мРНК. Линезолид (N-[[(5S)-3-[3-фтор-4-(4-морфолинил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]ацетамид) является первым одобренным антимикробным оксазолидиноном, предназначенным для клинического применения в Соединенных Штатах Америки и за их пределами.

Минимальные ингибирующие концентрации (МИК) линезолида незначительно варьируют в зависимости от способа тестирования, лаборатории и значения, приписываемого некоторым неясностям, связанным с выживаемостью бактерий, но все исследователи обнаруживают, что распределение чувствительности является узким и однородным при значениях МИК от 0,5 до 4 мкг/мл для стрептококков, энтерококков и стафилококков. Полная активность сохраняется в отношении грамположительных кокков, устойчивых к другим антибиотикам, включая метициллинустойчивые стафилококки и ванкомицинустойчивые энтерококки. МИК составляют 2-8 мкг/мл для Moxarella, Pasteurella и Bacteroides spp., но другие грамотрицательные бактерии являются устойчивыми в результате активности эндогенного эффлюкса, а также поглощения, осуществляемого наружной мембраной клетки грамотрицательной бактерии.

Линезолид показан для лечения взрослых пациентов со следующими инфекциями:

внутрибольничная пневмония, вызываемая Staphylococcus aureus (метициллинчувствительные и -устойчивые штаммы) или Streptococcus pneumoniae (включая штаммы с множественной лекарственной устойчивостью [MDRSP]). MDRSP относится к изолятам, устойчивым к двум или более следующих антибиотиков: пенициллинам, цефалоспоринам второго поколения, макролидам, тетрациклинам и триметоприму/сульфаметоксазолу;

осложненные инфекции кожи и кожных структур, включая диабетические инфекции стоп без сопутствующего остеомиелита, вызываемого Staphylococcus aureus (метициллинчувствительные и -устойчивые штаммы), Streptococcus pyogenes или Streptococcus agalactiae;

неосложненные инфекции кожи и кожных структур, вызываемые Staphylococcus aureus (только метициллин-чувствительные) или Streptococcus pyogenes;

ванкомицинустойчивые инфекции Enterococcus faecium, включая случаи с сопутствующей бактериемией, и

внебольничная пневмония, вызываемая Streptococcus pneumoniae (включая штаммы с множественной лекарственной устойчивостью [MDRSP]), также в случаях с сопутствующей бактериемией или вызываемая Staphylococcus aureus (только метициллинчувствительные штаммы).

Оксазолидиноны исходно разрабатывали как ингибиторы МАО для лечения депрессии и болезни Паркинсона. МАО представляет собой один из основных ферментов, чувствительных к катаболизму катехоламинов. У человека МАО существует в двух изоформах, МАО-А и МАО-В. МАО-А преимущественно дезаминирует серотонин (5-НТ) и норэпинефрин; МАО-В преимущественно дезаминирует фенилэтиламин, бензиламин и допамин у мужчин. Обычно ингибиторы МАО-А, такие как моклобемид или транилципромин, использовали как антидепрессанты, тогда как ингибиторы МАО-В, такие как селегилин, использовали предпочтительно в терапии болезни Паркинсона. Патент США 3655687 раскрывает производные 5-гидроксиметил-3-замещенного-2-оксазолидинона с существенной антидепрессивной активностью. Конкретно ссылаются на соединение, раскрытое в данном патенте, толоксатон, 5-(гидроксиметил)-3-(3-метилфенил)-2-оксазолидинон.

Толоксатон представляет собой избирательный обратимый ингибитор МАО-А и введен в клиническую практику. По данной причине особое внимание уделяют вопросу, имеется ли доказательство вредного взаимодействия с лекарственными препаратами, которые, как известно, метаболизируются моноаминоксидазой, у пациентов, которых лечат линезолидом. У пациентов, принимающих ряд адренергическихагентов, в том числе фенилпропаноламин и псевдоэфедрин, наблюдают ответ в виде повышения давления и специально отмечают, что у пациентов, получающих линезолид, дозы данных лекарственных препаратов следует уменьшить. Исследования на животных позволяют предположить, что линезолид умерен но потенцирует эффекты повышения давления эндогенного и пищевого амина, тирамина и других симпатомиметических аминов. Вкладыш в упаковку для линезолида предупреждает в отношении его сочетания с богатыми тирамином пищевыми продуктами и информирует о потенциальном взаимодействии с адренергическими и серотонергическими агентами. Соответственно существует потребность в новых оксазолидиноновых антимикробных соединениях с минимальной активностью ингибирования МАО с целью исключения соответствующих побочных эффектов потенциальных взаимодействий типа лекарственный препарат - лекарственный препарат.

Получение линезолида раскрыто в заявке РСТ WO 9507271.

Заявка РСТ WO 03084534 раскрывает способ лечения диабетической инфекции стоп оксазолидинонами, особенно 3-{4-[1-(2,3-дигидроксипропионил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил]-3,5-дифторфенил}-5-(изоксазол-3-илоксиметил)-оксазолидин-2-оном; 2,2-дифтор-N-({(5S)-3-[3-фтор-4-(4-гликолоил-пиперазин-1-ил)фенил]-2-оксо-1,3-оксазолидин-5-ил} метил) этантиоамидом и линезолидом.

Заявка РСТ WO 03063862 раскрывает способ лечения нуждающегося в этом пациента оксазолидиноном путем введения эффективного количества оксазолидинона и эффективного количества по меньшей мере одного витамина, выбранный из группы, состоящей из витамина В2, витамина В6, витамина В12 и фолиевой кислоты.

Патентные заявки DE 10105989 и US 2003/0153610 раскрывают получение N-((2-оксо-3-фенил-1,3-оксазолидин-5-ил)-метил)-гетероциклических амидов и их применение для ингибирования свертывания крови in vitro, особенно консервированной крови или биологических образцов, включающих фактор Ха. Гетероциклические амиды, раскрытые в US 2003/0153610, ограничены тиениламидами, тогда как DE 10105989 сосредоточена на N-[[3-[(4-замещенных)-фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]-метил]-амидах с заместителями, включающими либо оксо-, либо N-оксидную группу. Более того, данные документы не описывают ни антибактериальную, ни ингибирующую МАО активность.

WO 04007489 описывает ряд оксазолидиноновых производных, обладающих антибактериальной активностью в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий. В данной патентной заявке указан ряд ограничений, которые появились во время клинического исследования и применения линезолида и потенциальных представителей его класса. Показано, что данный класс соединений имеет потенциальную способность индуцировать миелосупрессию с последующей тромбоцитопенией и что ингибирование моноаминоксидазы оксазолидинонами подсказало клиницистам рекомендовать применение представителей данного класса с осторожностью во время сопутствующего применения адренергических или серотонергических агентов и избирательных ингибиторов повторного всасывания серотонина.

WO 04089944 описывает некоторые замещенные фенилоксазолидиноны, которые представляют собой эффективные антимикробные агенты против ряда человеческих и ветеринарных патогенов, включая грамположительные аэробные бактерии, а также анаэробные организмы. В данном документе отсутствуют упоминания об активности ингибирования моноаминоксидазы.

Таким образом, очевидно, что, несмотря на все предпринятые в прошлом попытки исследований, остается потребность в поиске новых эффективных антибактериальных агентов, имеющих более низкие побочные эффекты, чем известные в области техники.

Раскрытие изобретения

Авторы изобретения обнаружили, что соединения класса, раскрытого в настоящей заявке, представляют собой особенно активные антимикробные агенты, проявляющие слабую активность ингибирования МАО, которая предполагает существенное снижение соответствующих побочных эффектов, обусловленных потенциальными взаимодействиями типа лекарственный препарат - лекарственный препарат. Это является неожиданным, поскольку ингибирование моноаминоксидазы оксазолидинонами, как известно, дает ряд побочных эффектов и, вследствие этого, компетентный специалист не стал бы искать антибактериальные агенты с низкими побочными эффектами или их отсутствием среди оксазолидиноновых производных. Более того, соединения, соответствующие настоящему изобретению, проявляют избирательную активность в отношении бактерий Staphylococcus по сравнению с бактериями Enterococcus, что представляет собой ценное свойство при лечении заболеваний, при которых требуется специальный антибиотик против инфекций Staphylococcus, таких как внебольничный метициллинустойчивый Staphylococcus aureus (CA-MRSA), которые приобретают положение в сообществе и, по-видимому, продвигаются к эпидемическим уровням в США согласно данным последних исследований.

В целом настоящее изобретение представляет факты, свидетельствующие о том, что новые соединения N-[[(3-[4-замещенный фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]-амина обладают специфической активностью в отношении грамположительных человеческих и ветеринарных патогенов со слабой активностью ингибирования моноаминоксидазы.

Настоящее изобретение описывает новый класс оксазолидиноновых производных соединений, охватываемых общей структурной формулой (I):

или их фармацевтически приемлемой соли, где A, R₁ R₂, R₃ и R₄, X и Y определены ниже, которые представляют собой антибактериальные агенты, специфически активные в отношении грамположительных и ряда грамотрицательных человеческих и ветеринарных патогенов со слабой активностью ингибирования моноаминоксидазы (МАО).

Другим объектом данного изобретения является разработка синтетических способов получения указанных производных. Другой объект данного изобретения относится к применению соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей для получения лекарственного средства для лечения бактериальных инфекций у млекопитающего, в том числе человека. Последний аспект можно альтернативно сформулировать как способ лечения млекопитающего, в том числе человека, страдающего от бактериальной инфекции, посредством введения терапевтически эффективного количества соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей.

Осуществление изобретения

Настоящее изобретение относится к новым оксазолидиноновым соединениям формулы (I):

где R₁ R₂, R₃ и R₄ независимо друг от друга выбраны из -Н и галогена; А выбран из группы, состоящей из

R₅ и R₆ независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из -Н, -F, -Cl, -Br, -ОН, -NO₂, -CN, -CF₃, -COR₈, -CSR₈, -SO₂R₈, -OCOR₈, алкила(С₁-С₆), галогеналкила(С₁-С₆), циклоалкила(С₃-С₆), алкенила(С₂-С₆), алкинила(С₂-С₆), алкоксигруппы(С₁-С₆), алкокси(С₁-С₆)алкила(С₁-С₆), -N-R₂₁R₂₂ и Т; или R₅ и R₆, совместно взятые, образуют бензо-, пиридо-, фуро-, тиено-, оксазоло-, изоксазоло-, тиазоло-, изотиазоло-, пирроло-, пиразоло- или имидазослитую группу, при этом указанные слитые группы, в свою очередь, могут быть замещены одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -ОН, -NO₂, -CN, -CF₃, -COR₈, -CSR₈, -SO₂R₈, -OCOR₈, алкила(С₁-С₆), галогеналкила(С₁-С₆), циклоалкила(С₃-С₆), алкенила(С₂-С₆), алкинила(С₂-С₆), алкоксигруппы(С₁-С₆), алкокси(С₁-С₆)алкила(С₁-С₆) и -N-R₂₁R₂₂, или слитого цикла, выбранного из циклопенто-, циклогексо-, циклогепто-, метилендиокси- и этилендиоксигруппы, при этом указанный слитый цикл, в свою очередь, может быть замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, включающей алкил(С₁-С₆), циклоалкил(С₃-С₆), алкенил(С₂-С₆) и алкинил(С₂-С₆);

R₇ выбран из группы, состоящей из -Н, необязательно замещенного алкила(С₁-С₆), циклоалкила(С₃-С₆), алкенила(С₂-С₆), алкинила(С₂-С₆), алкоксигруппы(C₁-С₆), -N-R₂₁R₂₂ и Т; или R₇ и R₅ или R₆, совместно взятые, образуют, когда это возможно, цикл из 2-6 атомов углерода и включает 1-3 группы, выбранные из О, N, S, SO и SO₂, которые, в свою очередь, могут быть замещены одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила(С₁-С₆), циклоалкила(С₃-С₆), алкенила(С₂-С₆) и алкинила(С₂-С₆);

R₈ выбран из группы, состоящей из -Н, алкила(С₁-С₆), циклоалкила(С₃-С₆), алкенила(С₂-С₆), алкинила(С₂-С₆), алкоксигруппы(C₁-С₆), алкокси(С₁-С₆)алкила(С₁-С₆), гидроксиалкила(С₁-С₆), -N-R₂₁R₂₂ и Т;

R₉ и R₁₀ независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из -Н, -CN, -NO₂, -COR₁₁, -SO₂R₁₁, алкила(С₁-С₆), галогеналкила(С₁-С₆), циклоалкила(С₃-С₆), алкенила(С₂-С₆), алкинила(С₂-С₆), алкоксигруппы(С₁-С₆), алкокси(С₁-С₆)алкила(С₁-С₆), -N-R₂₁R₂₂ и Т;

R₁₁ выбран из группы, состоящей из -Н, -ОН, алкила(С₁-С₆), галогеналкила(С₁-С₆), циклоалкила(С₃-С₆), алкенила(С₂-С₆), алкинила(С₂-С₆), алкокси(С₁-С₆)алкила(С₁-С₆) и Т;

R₁₂ и R₁₃ независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из -H, -OH, -CHR₁₄R₁₅, -CN, -COR₁₄, CSR₁₄, -COOR₁₄, -CSOR₁₄, -CONR₁₄R₁₅, -CSNR₁₄R₁₅, -CON(R₁₆)N(R₁₄)R₁₅, -SO₂R₁₄, -SO₂OR₁₄, -SO₂NR₁₄R₁₅, алкила(С₁-С₆), галогеналкила(С₃-С₆), циклоалкила(С₃-С₆), алкенила(С₂-С₆), алкенила(С₂-С₆), алкинила(С₂-С₆), алкокси(С₁-С₆)алкила(С₁-С₆) и Т;

R₁₄ и R₁₅ независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из -Н, -ОН, -COR₁₆, -CSR₁₆, -SO₂R₁₆, -NR₁₇R₁₈, необязательно замещенного алкила(С₁-С₆), циклоалкила(С₃-С₆), алкенила(С₂-С₆), алкинила(С₂-С₆), алкоксигруппы(С₁-С₆), фенила,

R₁₆ представляет собой -Н, -ОН, алкил(С₁-С₆), циклоалкил(С₃-С₆), алкенил(С₂-С₆), алкинил(С₂-С₆), алкоксигруппу (С₁-С₆), алкокси(С₁-С₆)-алкил(С₁-С₆), гидроксиалкил(С₁-С₆) и Т;

R₁₇ и R₁₈ независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из -Н, -ОН, -F, -Cl, -Br, -NO₂, -CN, -NR₁₉R₂₀, -COR₁₉, -CONR₁₉R₂₀, -SO₂R₁₉, -SO₂NR₁₉R₂₀, необязательно замещенного алкила(С₁-С₆), циклоалкила(С₃-С₆), алкенила(С₂-С₆), алкинила(С₂-С₆), алкоксигруппы(С₁-С₆) и Т; или R₁₇ и R₁₈, совместно взятые, образуют бензослитую группу, которая, в свою очередь, может быть замещенной одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -ОН, -NO₂, -CN, -CF₃, -COR₈, -CSR₈, -SO₂R₈, -OCOR₈, алкила(С₁-С₆), галогеналкила(С₁-С₆), циклоалкила(С₃-С₆), алкенила(С₂-С₆), алкинила(С₂-С₆), алкоксигруппы(C₁-С₆), алкокси(С₁-С₆)алкила(С₁-С₆) и -N-R₂₁R₂₂ или слитый цикл выбран из циклопенто-, циклогексо-, циклогепто-, метилендиокси- и этилендиоксигруппы, причем указанный слитый цикл, в свою очередь, может быть замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила(С₁-С₆), циклоалкила(С₃-С₆), алкенила(С₂-С₆) и салкинила(С₂-С₆);

R₁₉ и R₂₀ независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из -Н, -ОН, необязательно замещенного алкила(С₁-С₆), циклоалкила(С₃-С₆), алкенила(С₂-С₆), алкинила(С₂-С₆), алкоксигруппы(С₁-С₆) и Т;

R₂₁ и R₂₂ независимо друг от друга выбраны из -Н, алкила(С₁-С₆), циклоалкила(С₃-С₆), алкенила(С₂-С₆), алкинила(С₂-С₆) и Т, указанные -N-R₂₁R₂₂ группы могут представлять собой гетероциклическое кольцо, выбранное из группы, состоящей из пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила, необязательно N-замещенных алкилом(С₁-С₆), циклоалкилом(С₃-С₆), алкенилом(С₂-С₆) или алкинилом(С₂-С₆), морфолинилом, тиоморфолинилом, тиоморфолинил-S-оксидом и тиоморфолинил-S-диоксидом;

Т представляет собой фенильную или гетероарильную группу, каждая из которых является необязательно замещенной, при этом гетероарил выбран из группы, состоящей из пиридина, пиридазина, пиримидина, пиразина, фурана, тиофена, оксазола, тиазола, имидазола, пиразола, изоксазола, изотиазола, 1,2,5-тиадиазола, фуразана, 1,2,4-оксадиазола, 1,2,4-тиадиазола, 1,2,3-оксадиазола, 1,2,3-тиадиазола, тетразола, 1,2,3,4-оксатриазола и 1,2,3,4-тиатриазола, причем заместители, необязательно присутствующие на необязательно замещенном фениле или необязательно замещенной гетероарильной группе, могут представлять собой один, два или три заместителя, выбранных из группы, состоящей из -F, -Cl, -Br, -ОН, -NH₂, -NO₂, -CN, -CF₃, -COR₈, -CSR₈, -SO₂R₈, -OCOR₈, алкила(С₁-С₆), галогеналкила(С₁-С₆), циклоалкила(С₃-С₆), алкенила(С₂-С₆), алкинила(С₂-С₆), алкоксигруппы(C₁-C₆), алкокси(С₁-С₆)алкила(С₁-С₆), NH-алкила(C₁-C₆), NH-циклоалкила(C₃-C₆), -N-диалкила(C₁-C₆), -N- (алкил(C₁-C₆))(циклоалкила(C₃-C₆)), метилендиоксигруппы, этилендиоксигруппы и гетероциклического кольца, выбранного из группы, состоящей из пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила, необязательно N-замещенного алкилом(С₁-С₆), циклоалкилом(С₃-С₆), алкенилом(С₂-С₆) или алкинилом(С₂-С₆), морфолинилом, тиоморфолинилом, тиоморфолинил S-оксидом и тиоморфолинил S-диоксидом;

X выбран из O, S, NR₉ и CR₉R₁₀ и

Y выбран из О, S, SO, SO₂, NO, NR₁₂ и CR₁₂R₁₃;

при этом необязательные заместители алкильных (С₁-С₆) групп могут представлять собой одну, две или три группы, выбранные из нижеследующих: -F, -Cl, -NO₂, -OR₂₁, -COR₂₁, -N-R₂₁R₁₂, оксогруппа, циклоалкил(С₃-С₆), алкенил(С₂-С₆), алкинил(С₂-С₆), -CN, Т, -COO-R₂₁, -OCOR₂₁, -CON-R₂₁R₂₂, -N(R₂₁)-CO-R₂₂, -OCON-R₂₁R₂₂, и -N(R₂₁)-COO-R₂₂;

или его фармацевтически приемлемую соль.

Предпочтительно, когда настоящее изобретение относится к новым оксазолидинонам формулы (I), где R₁ представляет собой -F; каждый из R₂, R₃ и R₄ представляют собой -Н; X означает O, S и N-CN; Y означает O, S, SO, SO₂ и NR₁₂; А представляет собой хинолиновую группу, выбранную из

, и

где каждый из R₅ и R₆ представляет собой - Н; или R₅ означает метил и R₆ означает метоксигруппу; либо R₅ и R₆ выбраны из группы, состоящей из -F, -Cl и -Br; и R₁₂ выбран из группы, состоящей из -Н, метила, этила, -CN, -COCH₂CN, -СОСН₃, -СООСН₃, -CONHCH₃, -SO₂CH₃, -SOCH₃, -SO₂NHCH₃,

, ,

, ,

, и

где R₁₃ выбран из группы, состоящей из -Н, метила, этила, изопропила, трет-бутила, -СН₂ОН, -CH₂NH₂, -СООН, - СООСН₃, -СООС₂Н₅, -CH₂Cl, -CONH₂, -СН₂-СН=СН₂, -СН₂-С≡СН, - СН=СН₂, -С≡СН и -CH=CHN(CH₃)₂.

Термин "фармацевтически приемлемые соли", используемый в данном контексте, охватывает любую соль, образованную из органических и неорганических кислот, таких как бромистоводородная, хлористоводородная, фосфорная, азотная, серная, уксусная, адипиновая, аспарагиновая, бензолсульфоновая, бензойная, лимонная, этансульфоновая, муравьиная, фумаровая, глутаминовая, молочная, малеиновая, яблочная, малоновая, миндальная, метансульфоновая, 1,5-нафталиндисульфоновая, щавелевая, пивалоновая, пропионовая, п-толуолсульфоновая, янтарная, винная кислоты и т.п.

Соединения представляют собой подходящие антимикробные агенты, эффективные в отношении ряда микроорганизмов, поражающих человека и животных. Пример 43 иллюстрирует, что соединения, соответствующие настоящему изобретению, проявляют слабую активность ингибирования МАО, которая указывает на то, что данные соединения обладают способностью минимизировать или исключать потенциальные взаимодействия типа лекарственный препарат - лекарственный препарат, поскольку сильное ингибирование моноаминооксидазы может привести в результате к измененным скоростям клиренса для других соединений, в норме метаболизируемых моноаминоксидазой, в том числе для некоторых фармацевтических препаратов. Кроме того, особенно важно избежать повышенных уровней нейтромедиаторных аминов, таких как допамин, серотонин и норадреналин.

Пример 43 иллюстрирует также, что соединения, соответствующие настоящему изобретению, проявляют избирательную активность в отношении бактерий Staphylococcus по сравнению с бактериями Enterococcus. Данное свойство ясно показано теми соединениями, соответствующими настоящему изобретению, которые включают структуру хинолинового типа, в противоположность тем соединениям, которые включают другие гетероциклы, такие как описаны в WO 04089944. Например, соединение, соответствующее примеру 34 настоящего изобретения, в 100 раз более активно в отношении Staphylococcus, чем Enterococcus. Избирательность является ценным свойством при лечении заболеваний, при которых требуется специфическая антибиотикотерапия Staphylococcus. Среди них инфекции, вызываемые S. aureus, такие как фурункулез, целлюлит, пиемия, пневмония, остеомиелит, эндокардит, нагноение ран и пищевые отравления; инфекции, вызываемые S. epidermidis, такие как маленькие болезненные абсцессы и другие кожные раны, которые имеют место на зараженной паразитами коже и слизистых оболочках человека и других животных; S. hycius, такие как болезнь жирных свиней; S.pyogenes albus и S. pyogenes aureus. Вследствие этого данные соединения представляют собой подходящие антимикробные агенты, эффективные в отношении ряда человеческих и ветеринарных микроорганизмов, обладающие преимуществами относительно известных в уровне техники.

Предпочтительные соединения являются энантиомерами, имеющими S-конфигурацию в положении С-5 оксазолидинонового цикла.

Предпочтительными соединениями, соответствующими настоящему изобретению, являются:

(а) 7-метокси-2-метил-N-[[(5S)-3-[3-фтор-4-(4'-ацетил-4-пиперазинил)-фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]-3-хинолинкарбоксамид, формулы:

(b) 7-метокси-2-метил-N-[[(5S)-3-[3-фтор-4-(4-морфолинил)-фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил] метил]-3-хинолинкарбоксамид формулы:

(с) 7-метокси-2-метил-N-[[(5S)-3-[3-фтор-4-(4-тиоморфолинил)-фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]-3-хинолинкарбоксамид формулы:

(d) 7-метокси-2-метил-N-[[(5S)-3-[3-фтор-4-(4'-тиоацетил-4-пиперазинил)-фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]-3-хинолинкарбоситиоамид формулы:

Соединения общей формулы (I) можно получить рядом различных способов в зависимости от природы функциональных групп

а) Получение амидных соединений (I, X=О):

Формально амиды получают путем реакции аминометильного промежуточного соединения общей формулы (II) с активированной формой соответствующей кислоты формулы (III):

где A, R₁, R₂, R₃, R₄ и Y определены выше. Активированная форма кислоты (III) выбрана из группы, состоящей из кислых галогенидов, имидазолидов п-нитрофениловых сложных эфиров кислоты и их 2,4,5-трихлорфениловых сложных эфиров. Другие активированные формы кислоты (III) получают in situ в присутствии реагента, выбранного из группы, включающей трифенилфосфин, бромтрихлорметан, дициклогексилкарбодиимид, катион 2-хлорпиридиния, катион 3-хлоризоксазолия, дифенилфосфорилазид, N-гидроксибензотриазол, 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний гексафторфосфат, 1-мезитилен-2-сульфонил)-3-нитро-1Н-1,2,4-триазол, бензотриазол-1-ил-окситриспирролидинофосфоний гексафторфосфат, 1-этил-3-(3'-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид и 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний тетрафторборат.

b) Получение тиоамидных соединений (I, X=S):

Получение тиоамидных соединений (I, X=S) из соответствующих амидных соединений (I, X=О) можно осуществить с помощью ряда тионирующих реагентов, выбранных из:

,

, ,

, и

Предпочтительным тионирующим реагентом является соединение (IVi), известное как реагент Лоуссона.

Иным образом тиоамидные соединения можно получить конденсацией соответствующего аминометильного производного (II) с алкилдитиоамидом (IIIi):

где А такое, как определено в общей формуле (I) и R представляет собой алкил(С₁-С₆).

с) Получение сульфоксидных соединений (I, Y=SO):

Получение сульфоксидных соединений (I, Y=SO) можно осуществить

из соответствующих соединений общей формулы (I, Y=S) с помощью ряда окисляющих реагентов, выбранных из группы, состоящей из метаперйодата натрия, гипервалентных йодных реагентов, хромовой кислоты в уксусной кислоте, хромовой кислоты в пиридине, тетраацетата свинца, диоксида марганца, нитрата таллия (III) и озона и т.п., предпочтительно метаперйодата натрия.

d) Получение сульфоновых соединений (I, Y=SO₂):

Получение сульфоновых соединений (I, Y=SO₂) из соответствующего сульфида (I, Y=S) можно осуществить с помощью ряда окисляющих реагентов, таких как избыток пероксида водорода в уксусной кислоте и каталитический тетраоксид осмия в присутствии N-метилморфолин N-оксида. Избыток пероксида водорода в уксусной кислоте является предпочтительным.

е) Получение цианоамидиновых соединений (I, X=N-CN):

Цианоамидиновые соединения (I, X=N-CN) синтезируют путем

взаимодействия соответствующего аминометильного производного (II) с цианоимидатом общей формулы (V):

где А такое, как определено в общей формуле (I), и R представляет собой алкил(С₁-С₆).

Ряд аминометильных промежуточных соединений общей формулы (II) известен в области техники и может быть получен согласно способам, описанным в литературе. Так, заявка РСТ WO 9507271 раскрывает получение N-[[(5S)-3-[3-фтор-4-(4-морфолинил)-фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]-метил]амина (II, R₁=F, R₂=R₃=R₄=Н, Y=О), заявка РСТ WO 9854161 раскрывает получение N-[[(5S)-3-[3-фтор-4-(4-тиоморфолинил)-фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]амина (II, R₁=F, R₂=R₃=R₄=H, Y=S) и заявка PCT WO 0032599 раскрывает получение N-[[(5S)-3-[3-фтор-4-(4'-ацетил-4-пиперазинил)-фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]амина (II, R₁=F, R₂=R₃=R₄=Н, Y=CH₃-CON). Заявка PCT WO 04/018439 раскрывает получение (S)-N-[3-[3фтор-4-[N-t-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил]-фенил]-2-ксооксазолидин-5-илметил]азида и (S)-[3-[3-фтор-4-[N-t-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил]фенил]-2-охооксазолидин-5-илметилового]спирта.

Соединения, соответствующие настоящему изобретению, можно, как правило, получить в соответствии со стандартной фармацевтической практикой в виде фармацевтической композиции.

Другой аспект изобретения относится к фармацевтической композиции, включающей терапевтически эффективное количество соединения общей формулы (I), как определено выше, совместно с подходящими количествами фармацевтических наполнителей или носителей.

Фармацевтические композиции, соответствующие настоящему изобретению, можно вводить стандартным способом в соответствии с состоянием болезни, которую требуется лечить, например, путем перорального, парентерального, ингаляционного, ректального, трансдермального или местного введения. Для данных целей соединения, соответствующие данному изобретению, могут быть изготовлены с помощью средств, известных в области техники, в форме, например, таблеток, капсул, сиропов, водных или масляных растворов или суспензий, эмульсий, диспергирующихся порошков, ингаляционных растворов, суппозиториев, мазей, кремов, капель и стерильных водных или масляных растворов или суспензий для инъекций и т.п. Фармацевтические композиции могут включать вкусовые добавки, подсластители и т.п. в подходящих твердых или жидких носителях или разбавителях или в подходящих стерильных средах с образованием суспензий или растворов, пригодных для внутривенной, подкожной или внутримышечной инъекции. Данные композиции, как правило, включают от 1 до 40 мас.%, предпочтительно 1-10 мас.% активного соединения, остальная часть композиции представляет собой фармацевтически приемлемые носители, разбавители, растворители и т.п.

Соединения формулы (I) вводят в количестве 0,1-100 мг/кг массы тела/день, предпочтительно 1-50 мг/кг массы тела/день.

Соединения, соответствующие настоящему изобретению, используют при лечении состояний, таких как внутрибольничная пневмония, внебольничная пневмония, вызываемые метициллинустойчивым Staphylococcus aureus (MRSA), включая сопутствующую бактериемию, пневмонию, вызываемую пенициллинустойчивыми и чувствительными стрептококками, диабетические инфекции стоп и инфекции кожи и кожных структур и все другие инфекции, вызываемые бактериями, чувствительными к соединениям, описанным в изобретении. Соединения, соответствующие настоящему изобретению, эффективны в отношении ряда патогенов человека и животных, клинических изолятов, включая ванкомицинустойчивые организмы и метициллинустойчивые организмы.

Следующие неограничивающие примеры иллюстрируют объем настоящего изобретения.

Примеры:

Некоторые сокращения, используемые в данном контексте, определяют следующим образом: "DCM" означает дихлорметан, "DMAP" означает 4-(диметиламино) пиридин, "ДМСО" означает диметилсульфоксид, "EDCI" означает 3-диметиламинопропил-3-этилкарбодиимид гидрохлорид, "ESI" означает электорспрей ионизация, "HOBt" означает N-гидроксибензотриазол, "ВЭЖХ" означает высокоэффективная жидкостная хроматография, "MS" означат масс-спектроскопия и "ТСХ" означает тонкослойная хроматография.

Пример 1

7-метокси-2-метил-N-[[(5S)-3-[3-фтор-4-(4-морфолинил)-фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]-3-хинолинкарбоксамид

Раствор 110 мг (1,5 экв.) 7-метокси-2-метилхинолин-3-карбоновой кислоты, 21 мг (0,5 экв.) DMAP и 97 мг 1-этил-3-(3'-диметиламинопропил)-карбодиимид гидрохлорида (1,5 экв.) в 5 мл DCM перемешивают при комнатной температуре под аргоном в течение 30 минут. Затем добавляют 100 мг (1 экв.) N-[[(5S)-3-[3-фтор-4-(4-морфолинил)-фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил] амина в 5 мл DCM и продолжают перемешивание в течение 12 часов, когда наблюдают полное превращение исходного амина с помощью ТСХ. Неочищенную смесь промывают 5% раствором НОАс, насыщенным NaHCO₃ и солевым раствором. Объединенные органические слои сушат (MgSO₄) и концентрируют в вакууме, получая 173 мг титульного продукта (Выход = 95%).

Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (400 МГц, δ, промиль, CDCl₃): 2,75 (3Н, s),3,03 (4Н, m), 3,85 (4Н, m), 3,9 (m, 3Н), 3,94 (3Н, s), 4,13 (1Н, t, J=9,2 Гц), 4,92 (1Н, m), 6,52 (1Н, t, NH), 6,89 (1Н, t, J=8,8 Гц), 7,09 (1Н, dd, J=2,4, 8,4 Гц), 7,17 (1Н, dd, J=2,8, 9,2 Гц), 7,33 (1Н, d, J=2,4 Гц), 7,46 (1Н, dd, J=2,8, 14,4 Гц), 7,61 (1Н, d, J=9,2 Гц), 8,0 (1Н, s).

ВЭЖХ (t, %): 8,9 мин, 99%.

MC (ESI) m/z=495 (М+1)

Пример 2

7-метокси-2-метил-N-[[(5S)-3-[3-фтор-4-(4-тиоморфолинил)-фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]-3-хинолинкарбоксамид

Соединение получают, следуя той же процедуре, что в примере 1, начиная от 370 мг 7-метокси-2-метилхинолин-3-карбоновой кислоты и 350 мг N-[[(5S)-3-[3-фтор-4-(4-тиоморфолинил)-фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]амина. После аналогичной обработки получают 244 мг соединения, соответствующего требуемому 7-метокси-2-метил-N-[[(5S)-3-[3-фтор-4-(4-тиоморфолинил)-фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]-метил]-3-хинолинкарбоксамиду (Выход = 43%).

Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (400 МГц, δ, промиль, CDCl₃): 2,69 (3Н, s), 2,78 (4Н, m), 2,23 (4Н, m), 3,86 (m, 3Н), 3,90 (3Н, s), 4,05 (1Н, t, J=8,8 Гц), 4,88 (1Н, m), 6,82 (1Н, t, J=8,8 Гц), 6,97 (1Н, т), 7,07 (1Н, dd, J=2,4, 8,8 Гц), 7,31 (1Н, dd, J=3,2, 14 Гц), 7,34 (1Н, d, J=2 Гц), 7,49 (2Н, d, J=8,8 Гц), 8,0 (1Н, s).

ВЭЖХ (t, %): 12,0 мин, 99%.

MC (ESI) m/z=511 (М+1)

Пример 3

7-метокси-2-метил-N-[[(5S)-3-[3-фтор-4-(4'-ацетил-4-пиперазинил)-фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]-3-хинолинкарбоксамид

Соединение получают, следуя той же процедуре, что в примере 1, начиная от 190 мг (1,5 экв.) 7-метокси-2-метилхинолин-3-карбоновой кислоты и 200 мг (1 экв.) N-[[(5S)-3-[3-фтор-4-(4'-ацетил-4-пиперазинил)-фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]амина. После аналогичной обработки получают 120 мг соединения, соответствующего требуемому 7-метокси-2-метил-N-[[(5S)-3-[3-фтор-4-(4'-ацетил-4-пиперазинил)-фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]-3-хинолинкарбоксамиду (Выход = 38%).

Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (400 МГц., δ, промиль, CDCl₃): 2,69 (3Н, s), 2,91 (2Н, m), 2,98 (2Н, m), 3,57 (2Н, m), 3,70 (2Н, гл), 3,86 (3Н, гл), 3,89 (3Н, s), 4,07 (1Н, t, J=8,8 Гц), 4,88 (1Н, m), 6,79 (1Н, t, J=9,2 Гц), 6,99 (1Н, m), 7,08 (1Н, dd, J=2, 8,8 Гц), 7,36 (2Н, m), 7,50 (1Н, d, J=9,2 Гц), 7,59 (1Н, m), 8,0 (1Н, s).

ВЭЖХ (t, %): 7,9 мин, 98%.

MC (ESI) m/z=511 (М+1).

Пример 4

7-метокси-2-метил-N-[[(5S)-3-[3-фтор-4-(4-морфолинил)-фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]-3-хинолинкарбокситиоамид

Раствор 50 мг N-[[(5S)-3-[3-фтор-4-(4-морфолинил)-фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]-7-метокси-2-метилхинолин-3-ил-амида, 123 мг (3 экв.) реагента Лоуссона в 4 мл 1,4-диоксана нагревают при 65°С в течение 3 часов и при 100°С в течение 1 часа. Растворитель удаляют при пониженном давлении, и сырец очищают колоночной хроматографией (силикагель Merck, этилацетат/гексан 99/1), получая 39 мг титульного продукта (Выход = 75%).

ВЭЖХ (t, %): 11,2 мин, 96%.

MC (ESI) m/z=511 (М+1)

Пример 5

7-метокси-2-метил-N-[[(5S)-3-[3-фтор-4-(4-тиоморфолинил)-фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]-3-хинолинкарбокситиоамид

Раствор 50 мг N-[[(5S)-3-[3-фтор-4-(4-тиоморфолинил)-фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил] метил]-7-метокси-2-метилхинолин-3-ил-амида, 149 мг (4 экв.) реагента Лоуссона в 4 мл 1,4-диоксана нагревают при 65°С в течение 3 часов и при 100°С в течение 1 часа. Растворитель удаляют при пониженном давлении, и сырец очищают двумя последовательными колоночными хроматогрфиями (силикагель Merck, первую колонку элюируют DCM/MeOH 95/5 и вторую - этилацетатом), получая 20 мг титульного продукта с чистотой 99% (Выход = 50%).

ВЭЖХ (t, %): 13,8 мин, 99%.

MC (ESI) m/z=527 (М+1).

Пример 6

7-метокси-2-метил-N-[[(5S)-3-[3-фтор-4-(4'-тиоацетил-4-пиперазинил)-фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]-3-хинолинкарбокситиоамид

Раствор 50 мг N-[[(5S)-3-[3-фтор-4-(4'-ацетил-4-пиперазинил)-фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил] метил]-7-метокси-2-метилхинолин-3-ил-амида, 113 мг (3 экв.) реагента Лоуссона в 4 мл 1,4-диоксана нагревают при 65°С в течение 3 часов и при 100°С в течение 1 часа. Растворитель удаляют при пониженном давлении, и сырец очищают колоночной хроматографией (силикагель Merck, этилацетат/гексан 8/2), получая 27 мг титульного продукта (Выход = 53%).

ВЭЖХ (t, %): 12,3 мин, 90%.

MC(ESI) m/z=568 (М+1).

Пример 7

7-метокси-2-метил-N-[[(5S)-3-[3-фтор-4-(1-оксотиоморфолин-4-ил)-фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]-3-хинолинкарбоксамид

400 мг (10 экв.) метаперйодата натрия растворяют в 1 мл воды и затем охлаждают до 0°С (на ледяной бане). Затем добавляют 100 мг (1 экв.) N-[[(5S)-3-[3-фтор-4-(4-тиоморфолинил)-фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил] метил]-7-метокси-2-метилхинолин-3-ил-амида в 2,5 мл метанола. Для повышения растворимости добавляют 0,5 мл DCM. Реакцию перемешивают при 0°С в течение 3 часов, пока ТСХ не покажет полное превращение исходного материала. Неочищенную смесь переносят в делительную воронку, добавляют DCM и воду до образования двух явных слоев, органический слой отделяют, и водный слой дополнительно экстрагируют DCM. Органические слои объединяют, сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая 95 мг. Данное твердое вещество очищают колоночной хроматографией (10 г силикагеля, DCM/MeOH при повышающейся полярности), получая 82 мг (Выход = 79%) титульного соединения.

Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (400 МГц, δ, промиль, CDCl₃): 2,67 (3Н, s), 2,88 (4Н, m), 3,13 (2Н, m), 3,56 (2Н, m), 3,83 (3Н, m), 3,89 (3Н, s), 4,05 (1Н, t, J=8 Гц), 4,88 (1Н, m), 6,87 (1Н, t, J=8,8 Гц), 6,92 (1Н, d, J=8,8 Гц), 7,07 (1Н, d, J=9,9 Гц), 7,44 (3Н, m), 7,95 (1Н, s),

ВЭЖХ (t, %): 6,80 мин, 100 %.

MC (ESI) m/z=527 (М+1).

Пример 8

7-метокси-2-метил-N-[[(5S)-3-[3-фтор-4-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)-фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]-3-хинолинкарбоксамид

Раствор 388 мг (1 экв.)

N-[[(5S)-3-[3-фтор-4-(4-тиоморфолинил)-фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил]метил]7-метокси-2-метилхинолин-3-ил-амида в 20 мл уксусной кислоты и 1,05 мл (12 экв.) H₂O₂ 30% перемешивают при нагревании с обратным холодильником в течение ночи. Когда ТСХ неочищенной смеси показывает исчезновение исходного материала, добавляют 0,5 мл H₂O₂ 30% и перемешивают в течение ночи при нагревании с обратным холодильником. Растворитель упаривают, растворяют в DCM и промывают насыщенным раствором NaHCO₃, органические слои сушат Na₂SO₄ и концентрируют, получая 190 мг. Материал очищают колоночной хроматографией (10 г силикагеля, DCM/MeOH при повышающейся полярности), получая 33 мг (Выход = 8%) титульного соединения.

Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (400 МГц, δ, промиль, CDCl₃): 2,69 (3Н, s), 3,17 (4Н, m), 3,52 (4Н, m), 3,86 (3Н, m), 3,9 (3Н, s), 4,08 (1Н, t, J=8 Гц), 4,9 (1Н, m), 6,88 (1Н, t, J=8 Гц), 7,02 (1Н, m), 7,10 (1Н, d, J=8,4 Гц), 7,27 (1Н, m), 7,43 (1Н, m), 7,53 (1Н, m), 7,97 (1Н, s),

ВЭЖХ (t, %): 8,7 мин, 85 %.

MC (ESI) m/z=543 (М+1).

Соединения, представленные в Таблице 1, получают, следуя той же процедуре, что в Примере 1:

Пример Структура ВЭЖХ, MC (ESI) t (мин), (%) m/z 9 8.6 (88) 338 10 10.2 (90) 501 11 8.9 (100) 451 12 5.85 (93) 559 13 5.91(92) 451 14 5.05(88) 485 15 4.39(98) 465 16 5.41(99) 510 17 4.08(95) 467 18 4.6(100) 495

Пример 19:

N-[(5S)-[3-[3-фтор-4-[(N-трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинилметил]амин

Данное соединение можно получить двумя способами:

Способ А: К раствору (S)-[3-[3-фтор-4-[N-трет-бутоксикарбонилпиперазин-1-ил]фенил]-2-оксооксазолидин-5-илметил]азида (27,6 ммоль) в EtOAc, добавляют 10% Pd/C (6,4 г) и позволяют реакции перемешиваться при комнатной температуре под Н₂. Реакцию мониторируют ТСХ, и когда она завершается, смесь фильтруют через целит и концентрируют под вакуумом. Чистота продукта-сырца, который держат под аргоном, чтобы избежать окисления амина, превышает 95%.

Способ В: К раствору (5S)-[3-[3-фтор-4-[N-трет-бутоксикарбонил-пиперазин-1-ил]фенил]-2-оксооксазолидин-5-илметилового]спирта (74,1 г, 0,19 моль) и триэтиламина (36 мл, 0,26 моль) в DCM (750 мл) медленно добавляют 3-нитробензолсульфнилхлорид (55,6 г, 0,25 моль). Реакцию перемешивают в течение 24 часов, затем промывают водой (500 мл), сушат и упаривают, получая (5S)-[3-[3-фтор-4-[N-трет-бутоксикарбонил-пиперазин-1-ил]фенил]-2-оксооксазолидин-5-илметил]нозилат (116 г), содержащий некоторое количества непрореагировавшего 3-нитро-бензолсульфонилхлорида. К раствору нозилата (115 г) в ацетонитриле (2 л) добавляют концентрированный аммиак (d=0,88, 100 мл) и нагревают реакционную смесь до 40°С в течение 3 часов. Добавляют вторую часть аммиака (500 мл) и смесь поддерживают при 40°С в течение ночи. Третью часть аммиака (500 мл) добавляют через 8 часов после добавления последней части аммиака (500 мл) и затем перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают, делят на две части и каждую половину разводят водой (1 л) и экстрагируют DCM (2×1 л). Объединенные экстракты DCM сушат и упаривают, получая 71,4 г целевого продукта.

Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (400 МГц, δ, промиль, CD₃OD): 1,48 (9Н, s), 2,96 (6Н, m), 3,57 (4Н, m), 3,81 (1Н, m), 4,09 (1Н, t, J=16 Гц), 4,7 (1Н, m), 7,05 (1Н, t, J=8 Гц), 7,19 (1Н, m), 7,51 (1Н, dd, J=2,4, 14 Гц).

ВЭЖХ (t, %): 4,8 мин, 97 %.

MC (ESI) m/z=395 (М+1).

Пример 20: 7-метокси-2-метил-N-[[(5S)-[3-[3-фтор-4-[(N-трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинил-метил]-3-хинолинкарбоксамид

Смесь 7-метокси-2-метилхинолин-3-карбоновой кислоты (1,24 г, 5,72 ммоль), EDCI (1,09 г, 5,72 ммоль), DMAP (0,23 г, 1,9 ммоль) и DCM (30 мл) перемешивают в течение 30 минут, затем добавляют раствор N-[(5S)-[3-[3-фтор-4-[(N-трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил]фенил]-2-оксо-5-оксазолидинилметил]амин (1,5 г, 3,81 ммоль) в DCM. После перемешивания в течение ночи смесь промывают 5% раствором уксусной кислоты, насыщенным NaHCO₃, и, наконец, солевым раствором. Растворитель упаривают при пониженном давлении, получая 2,1 г целевого продукта (выход 93%).

Данные ¹Н ЯМР-спектроскопии (400 МГц, δ, промиль, CDCl₃): 1,47 (9Н, s), 2,74 (3Н, s), 2,96 (4Н, m), 3,57 (4Н, m), 3,9 (3Н, m), 4,12 (1Н, t, J=9 Гц), 4,9 (1Н, m), 6,63 (1Н, NH), 6,88 (1Н, t, J=9 Гц), 7,06 (1Н, m), 7,15 (1Н, dd, J=2,4, 9,2 Гц), 7,32 (1Н, m), 7,44 (1Н, dd, J=3, 14 Гц), 7,59 (1Н, d, J=9 Гц), 8,0 (1Н, s).

ВЭЖХ (t, %): 6,6 мин, 93%.

MC(ESI) m/z=594 (М+1).

Пример 21:

7-метокси-2-метил-N-[[(5S)-[3-[3-фтор-4-(пиперазин-1-ил)фенил]-2-оксо-5-оксазолидинилметил]-3-хинолинкарбоксамид

К раствору Вос-защищенного производного, соответствующего примеру 20, в DCM (80 мл) при 0°С добавляют 50% раствор трифторуксусной кислоты в течение 10 минут. Через 15 минут смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток растворяют в этилацетате (50 мл) перед повторной экстракцией водой (9×50 мл). Затем объединенные водные экстракты подводят до рН 12 (K₂CO₃), и экстрагируют этилацетатом (9×50 мл). Органические экстракты сушат и растворитель удаляют при пониженном давлении, получая продукт в виде твердого вещества белого цвета, что дает 1,6 г (60%).

Примеры 22-27 и 37-42 (см. таблицу 2 ниже) получают, следуя одному и тому же общему способу. Подходящую кислоту (0,21 ммоль), EDCl.HCl (40 мг, 0,21 ммоль), DMAP (8,5 мг, 70 ммоль) и ДМФ (1,5мл) перемешивают в течение 30 минут, затем добавляют соединение, соответствующее Примеру 21 (70 мг, 0,14 ммоль). Смесь перемешивают в течение приблизительно 64 часов и добавляют этилацетат (6 мл). Смесь промывают 5% раствором уксусной кислоты (3 мл), насыщенным раствором NaHCO₃ (3 мл), и, наконец, солевым раствором (3 мл). Органическую фазу сушат, и растворитель упаривают при пониженном давлении, получая продукт.

Примеры 28-33 (см. таблицу 2 ниже) получают, следуя одному и тому же общему способу. К смеси подходящей кислоты (0,24 ммоль), соединения, соответствующего Примеру 21 (80 мг, 0,16 ммоль) и ДМФ (2 мл), добавляют DMAP (10 мг, 0,08 ммоль) и EDCl.HCl (46 мг, 0,24 ммоль) (и только в случае Примера 33 HOBt (31 мг, 0,24 ммоль)). Раствор перемешивают в течение ночи и разводят DCM (4 мл). Смесь промывают 5% раствором уксусной кислоты (2 мл), насыщенным раствором K₂CO₃ (2 мл), и, наконец, солевым раствором (2 мл). Органическую фазу сушат и растворитель упаривают при пониженном давлении, получая продукт, который затем очищают экспресс-хроматографией.

Пример 34-36: Используют способ, применяемый для соединений 22-27, с количествами, увеличенными до 0,183 ммоль соединения, соответствующего Примеру 21.

Таблица 2 22 R_l4 Чистота по данным ЖХ ВЭЖХ t (мин.) MC(ESI) m/z 22 95.1% 11.6 576 23 90.2% 10.6 562 24 97.8% 10.0 548 25 96.2% 9.5 566 26 97.8% 9.7 580 27 95.3% 9.3 616 28 95.8% 9.8 600 29 93.5% 9,3 618 30 89.4% 9.2 588 31 84.5% 7.9 588 32 90.6% 11.3 604 33 91.3% 8.9 605 34 97.9% 10.6 562 35 91.2% 9.1 552 36 91.3% 8.6 582 37 96% 5.35 578 38 92% 4.1 599 39 85% 4.9 564 40 94% 4.2 561 41 80% 4.7 589 42 87% 4.1 599

Пример 43: Определение биологических данных

(а) Антибактериальная активность

Минимальные ингибирующие активности (МИК) определяют с использованием стандартного метода микроразведения согласно The National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS), 5th Approved standard M7-A5 (5 одобренного стандарта M7-A5 Национального комитета по клиническим лабораторным стандартам), 2001, Wayne, PA, USA.

Все соединения тестируют в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий, проявляющих соответствующую различную специфичность чувствительности и устойчивости. Используемые микроорганизмы выбирают из лабораторных эталонных бактерий и из клинических изолятов.

Тестируемые концентрации представляют собой серийные разведения от 0,06 мкг/мл до 128 мкг/мл в 96-луночных планшетах для микротитрования. В исследовании используют следующие микроорганизмы:

Аэробные грамположительные бактерии, состоящие из Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium и Streptococcus pneumoniae и Moraxella catarrhalis, грамотрицательная бактерия, которая связана с респираторными инфекциями; ее также называют требовательной вследствие требований к условиям роста.

МИК определяют в кровяной среде для Brucella с добавками для анаэробных штаммов и в среде для культивирования Мюллера-Хинтона (подведенной катионами) для аэробных бактерий.

Тестируемые соединения растворяют в ДМСО и разводят до 2560 мкг/мл различными средами согласно специфическим требованиям каждой группы штаммов.

96-луночные запечатанные планшеты для микротитрования, содержащие бактерии, инкубируют в различных лабораторных условиях в зависимости от природы микроорганизма. Так, аэробные бактерии инкубируют в течение 16-24 ч при 35°С и, так называемые, требовательные бактерии, такие как М. catarrhalis и S. pneumoniae, в течение 20-24 ч при 35°С в микроаэробной атмосфере, содержащей 5% СO₂ (Anaerocult С, MERCK).

(b) Ферментативная активность in vitro МАО-А и МАО-В

Ферментативную активность МАО-А и МАО-В измеряют, используя мембраны, полученные из клеток SF9, экспрессирующих либо человеческую МАО-А, либо человеческую МАО-В (Gentest, BD, USA). Анализы проводят в черных 96-луночных планшетах для микротитрования, используя кинурамин в качестве субстрата и измеряя образование 4-гидроксихинолина по флуоресценции при 340 нм/465 нм. Вкратце, мембраны с МАО-А (0,006 мг/мл белка) и МАО-В (0,015 мг/мл белка) инкубируют с кинурамином, 30 мкМ при 37°С в течение 40 мин в присутствии соединения в конечном объеме 200 мкл. Реакции останавливают добавлением 2Н NaOH, и определяют продукт реакции, 4-гидроксихинолин, флуорометрией с использованием ридера Tecan Ultra.

Низкое значение Ki показывает, что тестируемый ингибитор обладает высокой аффинностью связывания с ферментом МАО, таким образом, он представляет собой сильный ингибитор МАО.

Антибактериальная активность и ферментативные активности МАО-А и МАО-В показаны в Таблицах 3 и 4 соответственно.

Таблица 3 Активности in vitro в отношении бактерий, МИК (мкг/мл) Организм Пример 8 Пример 31 Пример 34 Пример 42 Линезолид S. aureus АТСС 25923 MS 319 2,00 4,00 0,50 1,00 2,00 S. aureus АТСС 43300 MR 214 2,00 2,00 0,50 0,06 1,00 S. epidermidis АТСС 12228 MR 11 2,00 2,00 0,50 0,5 1,00 S. pneumoniae ATCC 49619 PR 215 1,00 4,00 0,50 1,00 2,00

Таблица 4 Активность ингибирования МАО человека   Пример 34 Пример 42 Линезолид Толоксатон МАО-А % ингибирования (10 мкМ) 7 5 41 77 МАО-А % ингибирования (1 мкМ) 8 7 62 7

(с) Избирательная активность в отношении бактерий Staphylococcus по сравнению с бактериями Enterococcus:

Полученные результаты приводят в таблицах ниже: 1.

Соединения формулы:

Таблица 5а   R₂ Среднее геометрическое МИК Staphylococcus (мкг/мл) Среднее геометрическое МИК Enterococcus Избирательность Enterococcus/Sthaphylococcus Пример 1 0,6 5,7 9,5 Пример 18 1,0 8,0 8,0 Сравнительный пример 1 5,7 4,8 0,8 Сравнительный пример 2 12,7 3,4 0,3 Сравнительный пример 3 0,8 0,7 0,9 Сравнительный пример 4 6,7 4,8 0,7 Сравнительный пример 5 4,0 4,0 1,0

2. Соединения формулы:

Таблица 5b   R₂ Среднее геометрическое МИК Staphylococcus (мкг/мл) Среднее геометрическое МИК Enterococcus Избирательность Enterococcus/Sthaphylococcus Пример 3 0,4 5,7 14,3 Сравнительный пример 6 6,3 5,7 0,9 Сравнительный пример 7 4,0 2,5 0,6

3. Соединения формулы:

Таблица 5с   R₂ Среднее геометрическое МИК Stbaphylococos (мкг/мл) Среднее геометрическое МИК Enterococcus Избирательность Enterococcus/Sthaphylocoecus Пример 24 0,6 16,0 27,0 Сравнительный пример 8 4,8 3,2 0,66

4. Соединения формулы:

Таблица 5d   R₂ Среднее геометрическое МИК Sthaphylococcus (мкг/мл) Среднее геометрическое МИК Enterococcus Избирательность Enterococcus/Sthaphylococcus Пример 29 1,7 32,0 18,8 Сравнительный пример 9 13,5 4,0 0,3

5. Соединения формулы:

Таблица 5е R₂ Среднее геометрическое МИК Staphylococcus (мкг/мл) Среднее геометрическое МИК Enterococcus Избирательность Enterococcus/Sthaphylococcus Пример 34 0,4 40,3 100 Сравнительный пример 10 6,7 4,0 0,6

6. Соединения формулы:

Таблица 5f R₂ Среднее геометрическое МИК Sthaphylococcus (мкг/мл) Среднее геометрическое МИК Enterococcus Избирательность Enterococcus/Sthaphylococcus Пример 35 0,6 5,0 8,3 Сравнительный пример 11 4,8 3,2 0,7

Данные результаты показывают, что соединения, соответствующие настоящему изобретению, проявляют избирательную активность в отношении бактерий Staphylococcus по сравнению с бактериями Enterococcus.

Пример 44: Фармацевтические композиции

Следующий материал иллюстрирует репрезентативные фармацевтические композиции, включающие соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль для антимикробного применения у человека или животных:

Таблетка 1 мг/таблетку Активный ингредиент 100 Лактоза 179 Кроскармеллоза натрия 12 Поливинилпирролидон 6 Стеарат магния 3 Таблетка 2 мг/таблетку Активный ингредиент 50 Лактоза 229 Кроскармеллоза натрия 12 Поливинилпирролидон 6 Стеарат магния 3 Таблетка 3 мг/таблетку Активный ингредиент 1 Лактоза 92 Кроскармеллоза натрия 4 Поливинилпирролидон 2 Стеарат магния 1 Капсула мг/капсулу Активный ингредиент 10 Лактоза 389 Кроскармеллоза натрия 100 Стеарат магния 1 Инъекционный препарат 50 мг/мл Активный ингредиент 5,0% вес./об.

Изотонический водный раствор до 100%

Буферы, фармацевтически приемлемые сорастворители, такие как полиэтиленгликоль, полипропиленгликоль, глицерин или этанол, либо хелатирующие агенты можно использовать в препарате как вспомогательные средства.

Вышеуказанные препараты можно получить хорошо известными способами, принятыми в области фармацевтики. Таблетки 1-3 могут могут иметь энтеросолюбильное покрытие, нанесенное известными способами, например, для того, чтобы получить покрытие из целлюлозоацетатфталата.

Настоящее изобретение относится к оксазолидиноновым производным, охватываемым общей структурной формулой (I) и их фармацевтически приемлемым солям. В формуле (I)

R₁, R₂, R₃ и R₄ независимо друг от друга выбраны из группы, включающей -Н и галоген; А выбран из группы, включающей , , , ,

R₅ и R₆ независимо друг от друга выбраны из группы, включающей -Н, -F, -Cl, -Br, -ОН, алкил(С₁-С₆), галогеналкил(С₁-С₆), алкоксигруппу(С₁-С₆); R₇ выбран из группы, включающей -Н, алкил(С₁-С₆); или R₇ и R₅ или R₆, совместно взятые, образуют цикл из 2 атомов углерода и включают 1 группу, выбранную из О, который, в свою очередь, может быть замещен одним заместителем, выбранным из алкила(С₁-С₆); R₁₂ выбран из группы, включающей -Н, -COR₁₄, -CSR₁₄, -COOR₁₄; R₁₄ выбран из группы, включающей алкил(С₁-С₆), циклоалкил(С₃-С₆), алкенил(С₂-С₆),

, , , , , , , ,

R₁₆, R₁₇ и R₁₈ представляют собой -Н; R₂₁ выбран из группы, включающей -Н, алкил(С₁-С₆); Х выбран из группы, включающей О, S, и Y выбран из группы, включающей О, S, SO, SO₂, и NR₁₂; и при этом необязательные заместители алкильных(С₁-С₆) групп могут представлять собой одну или две группы, выбранные из нижеследующих: -OR₂₁, -CN. Изобретение также относится к способам получения соединений изобретения, к применению оксазолидиноновых производных для получения лекарственного средства для лечения бактериальных инфекций и к фармацевтической композиции для лечения бактериальных инфекций, включающей терапевтически эффективное количество соединения изобретения. 7 н. и 29 з.п. ф-лы, 10 табл.

1. Оксазолидиноновые производные, охватываемые общей структурной формулой (I)

где R₁, R₂, R₃ и R₄ независимо друг от друга выбраны из группы, включающей -Н и галоген;
А выбран из группы, включающей

R₅ и R₆ независимо друг от друга выбраны из группы, включающей -Н, -F, -Cl,
-Br, -ОН, алкил(С₁-С₆), галогеналкил(С₁-С₆), алкоксигруппу(С₁-С₆);
R₇ выбран из группы, включающей -Н, алкил(С₁-С₆); или R₇ и R₅, или R₆, совместно взятые, образуют цикл из 2 атомов углерода и включают 1 группу, выбранную из О, который, в свою очередь, может быть замещен одним заместителем, выбранным из алкила(С₁-С₆);
R₁₂ выбран из группы, включающей -Н, -COR₁₄, -CSR₁₄, -COOR₁₄;
R₁₄ выбран из группы, включающей алкил(С₁-С₆), циклоалкил(С₃-С₆), алкенил(С₂-С₆),



R₁₆, R₁₇ и R₁₈ представляют собой -Н;
R₂₁ выбран из группы, включающей -Н, алкил(С₁-С₆);
Х выбран из группы, включающей О, S и
Y выбран из группы, включающей О, S, SO, SO₂, и NR₁₂; и при этом необязательные заместители алкильных (С₁-С₆) групп могут представлять собой одну или две группы, выбранные из -OR₂₁, -CN;
или их фармацевтически приемлемые соли.

2. Производные по п.1, в которых R₁ представляет собой -F и каждый из R₂, R₃ и R₄ означает -Н.

3. Производные по п.2, в которых Х представляет собой О.

4. Производные по п.2, в которых Х представляет собой S.

5. Производные по пп.2-4, в которых А представляет собой

6. Производные по п.5, в которых каждый из R₅ и R₆ означает -Н.

7. Производные по п.5, в которых R₅ представляет собой метил.

8. Производные по п.5, в которых R₅ и R₆ выбраны из группы, включающей -F, -Cl и -Br.

9. Производные по пп.2-4, в которых А означает

10. Производные по п.9, в которых каждый из R₅ и R₆ представляет собой -Н.

11. Производные по п.9, в которых R₅ представляет собой метил.

12. Производные по п.9, в которых R₅ и R₆, выбраны из группы, включающей -F, -Cl и -Br.

13. Производные по пп.2-4, в которых Y выбран из группы, включающей О, S, SO и SO₂.

14. Производные по пп.2-4, в которых Y представляет собой NR₁₂.

15. Производные по п.14, в которых R₁₂ выбран из группы, включающей -Н.

16. Производные по п.14, в которых R₁₂ выбран из группы, включающей -СОСН₃ и -СООСН₃.

17. Производные по п.14, в которых R₁₂ представляет собой

18. Производные по п.п.1, которые представляют собой энантиомер, имеющий S-конфигурацию в положении С-5 оксазолидинонового цикла.

19. Производные по п.2, которые соответствуют формуле

20. Производные по п.2, которые соответствуют формуле

21. Производные по п.2, которые соответствуют формуле

22. Производные по п.2, которые соответствуют формуле

23. Способ получения оксазолидиноновых производных, охватываемых общей формулой (I), где Х означает О, как определено в п.1, в котором осуществляют ацилирование аминометильного промежуточного соединения общей формулы (II)

где R₁, R₂, R₃, R₄ и Y такие, как определено для общей формулы (I), с использованием активированной формы соответствующей кислоты формулы (III)

где А такой, как определено для общей формулы (I).

24. Способ по п.23, в котором активированную форму кислоты (III) выбирают из группы, включающей кислые галогениды, имидазолиды п-нитрофениловые сложные эфиры кислоты и их 2,4,5-трихлорфениловые сложные эфиры.

25. Способ по п.23, в котором активированную форму кислоты (III) получают in situ в присутствии реагента, выбранного из группы, включающей трифенилфосфин, бромтрихлорметан, дициклогексилкарбодимид, катион 2-хлорпиридиния, катион 3-хлоризоксазолия, дифенилфосфорилазид, N-гидроксибензотриазол, 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат, (1-мезитилен-2-сульфонил)-3-нитро-1Н-1,2,4-триазол, бензотриазол-1-ил-окситриспирролидино-фосфония гексафторфосфат, 1 -этил-3-(3'-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид и 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония тетрафторборат.

26. Способ получения оксазолидиноновых производных, охватываемых общей формулой (I), где Х означает S, как определено в п.1, в котором осуществляют взаимодействие соответствующего производного общей формулы (I), где Х означает О, с тионирующим реагентом, выбранным из группы


P₄S₁₀(IViv), Na₂P₄S₁₁(IVv) и Na₂P₄S₁₀O(IVvi)

27. Способ по п.26, в котором тионирующий реагент представляет собой соединение (IVi).

28. Способ получения оксазолидиноновых производных, охватываемых общей формулой (I), где Х означает SO, как определено в п.1, в котором осуществляют окисление соответствующего производного общей формулы (I), где Y представляет собой S, с реагентом, выбранным из группы, включающей метапериодат натрия, гипервалентные иодные реагенты, хромовую кислоту в уксусной кислоте, хромовую кислоту в пиридине, тетраацетат свинца, диоксид марганца, нитрат таллия (III) и озон.

29. Способ по п.28 в котором реагент представляет собой метапериодат натрия.

30. Способ получения оксазолидиноновых производных, охватываемых общей формулой (I), где Y представляет собой SO₂, как определено в п.1, в котором осуществляют окисление соответствующего производного общей формулы (I), где Y представляет собой S, с реагентом, выбранным из группы, включающей избыток пероксида водорода в уксусной кислоте и каталитический тетраоксид осмия в присутствии N-оксида N-метилморфолина.

31. Способ по п.30, в котором реагент представляет собой избыток пероксида водорода в уксусной кислоте.

32. Применение производных по пп.1-22 для получения лекарственного средства для лечения бактериальных инфекций у человека или животного.

33. Применение по п.32, в котором лекарственное средство вводят пероральным, парентеральным, ингаляционным, ректальным, трансдермальным или местным путем.

34. Применение по п.32 или 33, в котором производное вводят в количестве от 0,1 до 100 мг/кг массы тела/день.

35. Применение по п.34, в котором производное вводят в количестве от 1 до 50 мг/кг массы тела/день.

36. Фармацевтическая композиция для лечения бактериальных инфекций у человека или животного, включающая терапевтически эффективное количество оксазолидинонового производного, охватываемого общей формулой (I) по пп.1-22, совместно с соответствующими количествами фармацевтических наполнителей или носителей.