ИНГИБИТОР, ПРЕДСТАВЛЯЮЩИЙ СОБОЙ ПРОИЗВОДНОЕ ПИРИДАЗИНА, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ Российский патент 2023 года по МПК C07D401/12 C07D403/12 C07D405/14 C07D409/14 C07D413/14 A61K31/444 A61K31/501 A61P29/00 A61P37/00 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к области синтеза лекарственных средств и, в частности, относится к ингибитору, представляющему собой производное пиридазина, способу его получения и его применению.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Янус-киназа (JAK) представляет собой внутриклеточную нерецепторную тирозинкиназу опосредующую передачу сигнала и активацию различных цитокинов. Семейство JAK-киназ делится на четыре подтипа: JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2. Каждый подтип опосредует разные типы сигнальных путей цитокинов. JAK-1, JAK-2 и TYK-2 экспрессируются в клетках всех тканей человеческого организма, а JAK-3 в основном экспрессируется в различных клетках кроветворной ткани. Общей чертой цитокиновых рецепторов является то, что сам рецептор не обладает киназной активностью, в то время как внутриклеточный сегмент рецептора имеет сайт связывания для тирозинкиназы JAK. Когда цитокиновый рецептор связывается со своим лигандом, JAK, связанные с рецептором, активируются, тем самым вызывая фосфорилирование рецептора. Фосфорилированный тирозиновый сайт может связываться с белком STAT, содержащим домен SH2, так что STAT рекрутируется к рецептору и фосфорилируется посредством JAK. Фосфотирозин опосредует димеризацию STAT. Активированный димер STAT переносится в ядро и активирует транскрипцию своих генов-мишеней, тем самым регулируя рост, активацию, дифференцировку и другие функции различных клеток.

TYK2 является первым подтипом, открытым в семействе JAK, который опосредует функции цитокинов, таких как IFN-α, IL-6, IL-10, IL-12 и IL-23. Исследования показали, что делеционная мутация TYK2 может эффективно подавлять возникновение иммунных заболеваний, таких как аллергии, аутоиммунитет и воспаление. IL-23 играет ключевую роль в возникновении и развитии псориаза. Последние исследования показывают, что патогенез псориаза заключается в том, что неизвестный эндогенный антиген активирует секрецию IL-23, IL-23 антигенпрезентирующей клеткой (АПК), активирует секрецию Th 17-клетками цитокинов, таких как IL-17, тем самым вызывая деление кератиноцитов и секрецию ими IL-23, а также дополнительно стимулируя воспаление и пролиферацию кератиноцитов, вызывая псориаз. TYK2 и JAK2 совместно опосредуют нижележащий сигнальный путь IL-23. Ингибирование JAK2 может вызвать анемию и другие побочные действия, связанные с кровью. Следовательно, нацеливание TYK2 на ингибирование сигнального пути IL-23 является хорошей стратегией для лечения псориаза.

Все ранние ингибиторы TYK2 являются неселективными ингибиторами JAK, например, как тофацитиниб, который является первым пероральным ингибитором JAK и обладает значительной ингибирующей активностью в отношении подтипов JAK1, 2 и 3. Ингибирование активности других подтипов, таких как JAK1, JAK2 и JAK3, увеличивает эффективность тофацитиниба, но вызывает серьезные побочные действия. Нежелательные реакции включают инфекцию, туберкулез, опухоль, анемию, повреждение печени, повышение уровня холестерина и тому подобное. Поскольку активность JAK2 связана с дифференцировкой клеток эритроидного ряда и метаболизмом липидов, некоторые из вышеупомянутых нежелательных реакций (например, анемия), как полагают, связаны с недостаточной селективностью тофацитиниба к JAK-2 и вызваны неселективным ингибирующим действием этого препарата. В настоящее время на рынке нет селективного ингибитора TYK2. Ранние ингибиторы JAK действуют в основном за счет конкуренции за связывание киназного домена и АТФ, поэтому существует общая проблема низкой селективности.

В связи с тем, что неселективные ингибиторы JAK обладают хорошей эффективностью и серьезными побочными действиями, связанными с несколькими мишенями, разработка более безопасного селективного ингибитора TYK2 для лечения воспалительных заболеваний, таких как псориаз, имеет большой потенциал клинического применения. В международных заявках WO 2015069310 A1 и WO 2018081488 A1, поданных BMS, описаны селективные ингибиторы TYK2. BMS-986165, разработанный BMS, показал хорошие результаты в клинических исследованиях фазы II и начал клинические исследования фазы III. Это демонстрирует преимущество и значительную клиническую ценность селективного ингибитора TYK2.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Целью настоящего изобретения является обеспечение соединения формулы (I), его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли, где структура соединения формулы (I) является следующей:

где:

R выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, алкила, дейтерированного алкила, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси, галогена, амино, тиола, нитро, гидрокси, циано, оксо, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, -OR_aa, -SR_aa, -C(O)R_aa, -C(O)OR_aa, -S(O)_m1R_aa, -NR_aaR_bb, -C(O)NR_aaR_bb, -NR_aaC(O)R_bb и -NR_aaS(O)_m1R_bb;

R₁ выбран из группы, состоящей из циклоалкила, гетеро циклила, арила, гетероарила, -R_aa, -(CH₂)_n1OR_bb, -(CH₂)_n1NR_aaR_bb, -NR_aaC(O)R_bb, -NR_aaC(O)NR_bbR_cc, -C(O)NR_aaR_bb, -NR_aaS(O)_m1R_bb, -NR_aaCR_bb=NR_cc, -NR_aaCR_bb=CR_ccR_dd, -(CH₂)_n1S(O)_m1NR_aaR_bb, -(CH₂)_n1C(O)R_aa, -NR_aaC(O)OR_bb, -(CH₂)_n1S(O)_m1R_aa, -(CH₂)_n1NR_aaC(O)C(O)R_aa и -(CH₂)_n1NR_aaS(O)_m1R_bb, где каждый из циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила необязательно дополнительно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из водорода, дейтерия, алкила, дейтерированного алкила, галогеналкила, галогена, амино, оксо, тиоксо, нитро, циано, гидрокси, алкенила, алкинила, алкокси, галогеналкокси, гидроксиалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероарила;

R₂ выбран из группы, состоящей из циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, -R_aa, -C(O)R_aa, -(CH₂)_n1OR_bb, -(CH₂)_n1NR_aaR_bb, -NR_aaC(O)R_bb, -NR_aaC(O)NR_bbR_cc, -C(O)NR_aaR_bb, -NR_aaS(O)_m1R_bb, -NR_aaCR_bb=NR_cc, -NR_aaCR_bb=CR_ccR_dd, -(CH₂)_n1S(O)_m1NR_aaR_bb, -(CH₂)_n1C(O)R_aa, -NR_aaC(O)OR_bb, -(CH₂)_n1S(O)_m1R_aa и -(CH₂)_n1NR_aaS(O)_m1R_bb, где каждый из циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила необязательно дополнительно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из водорода, дейтерия, алкила, дейтерированного алкила, галогеналкила, галогена, амино, оксо, тиоксо, нитро, циано, гидрокси, алкенила, алкинила, алкокси, галогеналкокси, гидроксиалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероарила;

R₃ выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, алкила, дейтерированного алкила, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси, галогена, амино, тиола, нитро, гидрокси, циано, алкенила и алкинила;

каждый из R₄, R₅, R₆ и R₇ присутствует или отсутствует, и каждый из них, если он присутствует, выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, алкила, дейтерированного алкила, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси, галогена, амино, тиола, нитро, гидрокси, циано, оксо, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, -(CH₂)_n1R_aa, -(CH₂)_n1OR_aa, -SR_aa, -(CH₂)_n1C(O)R_aa, -C(O)OR_aa, -S(O)_m1R_aa, -NR_aaR_bb, -C(O)NR_aaR_bb, -NR_aaC(O)R_bb и -NR_aaS(O)_m1R_bb;

или R₄ и R₆ или R₆ и R₇ связаны с образованием циклоалкила, гетероциклила, арила или гетероарила, где каждый из циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила необязательно дополнительно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из водорода, дейтерия, алкила, галогеналкила, галогена, амино, оксо, нитро, циано, гидрокси, алкенила, алкинила, алкокси, галогеналкокси, гидроксиалкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила;

каждый из R_aa, R_bb, R_cc и R_dd независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, алкила, дейтерированного алкила, галогеналкила, алкокси, гидроксиалкила, галогеналкокси, галогена, циано, нитро, гидрокси, амино, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, где каждый из алкила, дейтерированного алкила, галогеналкила, алкокси, гидроксиалкила, галогеналкокси, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила необязательно дополнительно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из водорода, дейтерия, замещенного или незамещенного алкила, галогена, гидрокси, замещенного или незамещенного амино, оксо, нитро, циано, замещенного или незамещенного алкенила, замещенного или незамещенного алкинила, замещенного или незамещенного алкокси, замещенного или незамещенного гидроксиалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероарила;

или любые два смежных или несмежных из R_aa, R_bb, R_cc и R_dd связаны с образованием циклоалкила, гетероциклила, арила или гетероарила, где циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил необязательно дополнительно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из водорода, дейтерия, алкила, галогеналкила, галогена, амино, оксо, нитро, циано, гидрокси, алкенила, алкинила, алкокси, галогеналкокси, гидроксиалкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила;

х представляет собой целое число, равное 0, 1, 2 или 3;

m1 представляет собой целое число, равное 0, 1 или 2; и

n1 представляет собой целое число, равное 0, 1, 2, 3, 4 или 5.

В предпочтительном варианте осуществления: R выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, C_1-6 алкила, C_1-6 галогеналкила, C_1-6 алкокси, галогенС_1-6 алкокси, галогена, амино, тиола, -OR_aa, -SR_aa, -S(O)_m1R_aa и -NR_aaR_bb, предпочтительно водорода, C_1-3 алкила, С_1-3 галогеналкила, С_1-3 алкокси, галогенС_1-3 алкокси, фтора, хлора, брома, -OR_aa, -SR_aa, -S(O)_m1R_aa и -NR_aaR_bb, более предпочтительно водорода, метила, этила, пропила, FCH₂-, F₂CH-, F₃C-, ClCH₂-, Cl₂CH-, Cl₃C-, СН₃О-, СН₃СН₂О-, СН₃СН₂СН₂О-, FCH₂O-, F₂CHO-, F₃CO-, фтора, хлора, -OR_aa, -SR_aa, -S(O)_m1R_aa и -NR_aaR_bb, и еще более предпочтительно СН₃О-, (CH₃)₂N-, CH₃S-, F₃CO-, F₂HCO-, F- и CH₃S(O)₂-;

где каждый из R_aa и R_bb независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, гидрокси, C_1-6 алкила, C_1-6 дейтерированного алкила, C_1-6 галогеналкила, С_1-6 гидроксиалкила, циано, С_2-6 алкенила, С_2-6 алкинила, С_3-7 циклоалкила и 3-7-членного гетероциклила, предпочтительно водорода, гидрокси, С_1-3 алкила, С_1-3 дейтерированного алкила, С_1-3 галогеналкила, С_1-3 гидроксиалкила, циано, С_2-5 алкенила, С_2-5 алкинила, С_3-6 циклоалкила и 3-6-членного гетероциклила, содержащего 1-3 атома N, О или S, более предпочтительно водорода, метила, этила, -CD₃, -CD₂CD₃, пропила, гидроксиметила, гидроксиэтила, винила, пропенила, этинила, пропинила, FCH₂-, F₂CH-, F₃C-, циано, циклопропила, циклобутила, циклогексила, эпоксиэтила, эпоксипропила, эпоксибутила, эпоксипентила, тетрагидропирролила и пиперидинила, и еще более предпочтительно водорода, метила, этила, пропила, циклопропила и циклобутила;

R₁ выбран из группы, состоящей из С_3-7 циклоалкила, 3-7-членного гетероциклила, С_6-12 арила, 3-7-членного гетероарила, -NR_cC(O)R_d, -NR_cC(O)NR_dR_e, -NR_cS(O)_m1R_d, -NR_cCR_d=NR_e, -NR_cCR_d=CR_eR_f, -NR_cC(O)OR_d, -(CH₂)_n1S(O)_m1R_c, -(CH₂)_n1NR_cC(O)C(O)R₈, -(CH₂)_n1NR_cS(O)_m1R_d, -NR_cCR_dR_eR_f, -NR_cC(S)R_d, -OC=ONR_cR_d и -CR_eR_fC=ONR_cR_d, предпочтительно C_3-6 циклоалкила, 3-6-членного гетероциклила, C_6-10 арила, 3-6-членного гетероарила, -NR_cC(O)R_d, -NR_cC(O)NR_dR_e, -NR_cS(O)_m1R_d, -NR_cCR_d=NR_e, -NR_cCR_d=CR_eR_f, -NR_cC(O)OR_d, -(CH₂)_n1S(O)_m1R_c, -(CH₂)_n1NR_cC(O)C(O)R_g, -(CH₂)_n1NR_cS(O)_m1R_d, -NR_cCR_dR_eR_f, -NR_cC(S)R_d, -OC=ONR_cR_d и -CR_eR_fC=ONR_cR_d, более предпочтительно C_3-6 циклоалкила, 3-6-членного гетероциклила, содержащего 1-3 атома N, О или S, фенила, нафтила, 3-6-членного гетероарила, содержащего 1-3 атома N, О или S, -NR_cC(O)R_d, -NR_cC(O)NR_dR_e, -NR_cS(O)_m1R_d, -NR_cCR_d=NR_e, -NR_cCR_d=CR_eR_f, -NR_cC(O)OR_d, -(CH₂)_n1S(O)_m1R_c, -(CH₂)_n1NR_cC(O)C(O)R_g, -(CH₂)_n1NR_cS(O)m₁R_d, -NR_cCR_dR_eR_f, -NR_cC(S)R_d, -OC=ONR_cR_d и -CR_eR_fC=ONR_cR_d, и еще более предпочтительно

каждый из R_c, R_d, R_e, R_f и R_g независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, гидрокси, С_1-6 алкила, С_1-6 дейтерированного алкила, С_1-6 галогеналкила, С_1-6 гидроксиалкила, С_1-6 алкокси, С_1-6 галогеналкокси, галогена, циано, С_2-6 алкенила, С_2-6 алкинила, С_3-6 циклоалкила, 3-6-членного гетероциклила, С_6-12 арила и 3-7-членного гетероарила, предпочтительно водорода, С_1-3 алкила, С_1-3 дейтерированного алкила, С_1-3 галогеналкила, С_1-3 гидроксиалкила, С_1-3 алкокси, С_1-3 галогеналкокси, фтора, хлора, брома, циано, С_2-5 алкенила, С_2-5 алкинила, С_3-6 циклоалкила, 3-6-членного гетероциклила, содержащего 1-3 атома N, О или S, С_6-10 арила и 3-6-членного гетероарила, содержащего 1-3 атома N, О или S, более предпочтительно водорода, метила, этила, -CD₃, -CD₂CD₃, пропила, гидроксиметила, гидроксиэтила, винила, пропенила, этинила, пропинила, FCH₂-, F₂CH-, F₃C-, циано, фтора, хлора, СН₃О-, СН₃СН₂О-, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, и еще более предпочтительно водорода, метила, этила, -CD₃, -CD₂CD₃, пропила, гидроксиметила, гидроксиэтила, винила, пропенила, этинила, пропинила, FCH₂-, F₂CH-, F₃C-, циано, фтора, хлора, СН₃О-, СН₃СН₂О-, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила,

или любые два смежных или несмежных из R_c, R_d, R_c и R_f связаны с образованием С_3-7 циклоалкила, 3-7-членного гетероциклила, арила или 3-7-членного гетероарила, предпочтительно С_3-6 циклоалкила, 3-6-членного гетероциклила, С_6-12 арила или 3-6-членного гетероарила, более предпочтительно С_3-6 циклоалкила, 3-6-членного гетероциклила, содержащего 1-3 атома N, О или S, С_6-10 арила или 3-6-членного гетероарила, содержащего 1-2 атома N, О или S, более предпочтительно циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, и еще более предпочтительно циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила,

R₂ выбран из группы, состоящей из С_3-7 циклоалкила, 3-7-членного гетероциклила, С_6-12 арила, 3-7-членного гетероарила, C_1-6 гидроксиалкила, -C(O)R_hh, -(CH₂)_n1OR_ii, -(CH₂)_n1NR_hhR_ii, -NR_hhC(O)R_ii, -NR_hhC(O)NR_iiR_jj, -C(O)NR_hhR_ii, -NR_hhS(O)_m1R_ii, -NR_hhCR_ii=NR_jj, -NR_hhCR_iiCR_jjR_kk, -(CH₂)_n1S(O)_m1NR_hhR_ii, -(CH₂)_n1C(O)R_hh, -NR_hhC(O)OR_ii, -(CH₂)_n1S(O)_m1R_hh и -(CH₂)_n1NR_hhS(O)_m1R_ii, где каждый из C_3-7 циклоалкила, 3-7-членного гетероциклила, С_6-12 арила и 3-7-членного гетероарила необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из водорода, дейтерия, галогена, C_1-6 алкила, C_1-6 алкокси и С_3-6 циклоалкила; предпочтительно С_3-6 циклоалкила, замещенного или незамещенного 3-6-членного гетероциклила, С_6-10 арила, замещенного или незамещенного 3-6-членного гетероарила, С_1-3 гидроксиалкила, -C(O)R_hh, -(CH₂)_n1OR_ii, -(CH₂)_n1NR_hhR_ii, -NR_hhC(O)R_ii, -NR_hhC(O)NR_iiR_jj, -C(O)NR_hhR_ii, -NR_hhS(O)_m1R_ii, -NR_hhCR_ii=NR_jj, -NR_hhCR_ii=CR_jjR_kk, -(CH₂)_n1S(O)_m1NR_hhR_ii, -(CH₂)_n1C(O)R_hh, -NR_hhC(O)OR_ii -(CH₂)_n1S(O)_m1R_hh и -(CH₂)_n1NR_hhS(O)_m1R_ii, где каждый из C_3-7 циклоалкила, 3-7-членного гетероциклила, С_6-12 арила и 3-7-членного гетероарила необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из водорода, дейтерия, фтора, хлора, брома, С_1-3 алкила и С_3-5 циклоалкила; более предпочтительно С_3-6 циклоалкила, 3-6-членного гетероциклила, содержащего 1-3 атома N, О или S, фенила, нафтила, 3-6-членного гетероарила, содержащего 1-3 атома N, О или S, С_1-3 гидроксиалкила, -C(O)R_hh, -(CH₂)_n1OR_ii, -(CH₂)_n1NR_hhR_ii, -C(O)NR_hhR_ii, -(CH₂)_n1S(O)_m1NR_hhR_ii, -(CH₂)_n1C(O)R_hh, -(CH₂)_n1S(O)_m1R_hh и -(CH₂)_n1NR_hhS(O)_m1R_ii, где каждый из C_3-7 циклоалкила, 3-7-членного гетероциклила, С_6-12 арила и 3-7-членного гетероарила необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из водорода, дейтерия, фтора, хлора, брома, метила, этила, пропила, циклопропила, циклопентила и циклогексила; и еще более предпочтительно НОСН₂-, НОСН₂СН₂-, НОСН₂С(O)-, CH₃NHC(O)-, D₃CNHC(O)-, CH₃NHS(O)₂-, D₃CNHS(O)₂-,

каждый из R_hh, R_ii, R_jj и R_kk независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, гидрокси, С_1-6 алкила, С_1-6 дейтерированного алкила, С_1-6 галогеналкила, С_1-6 гидроксиалкила, С_1-6 алкокси, С_1-6 галогеналкокси, галогена, циано, С_2-6 алкенила, С_2-6 алкинила, С_3-6 циклоалкила и 3-6-членного гетероциклила, предпочтительно водорода, дейтерия, C_1-3 алкила, C_1-3 дейтерированного алкила, С_1-3 галогеналкила, C_1-3 гидроксиалкила, С_1-3 алкокси, С_1-3 галогеналкокси, фтора, хлора, брома, циано, С_2-5 алкенила, С_2-5 алкинила, С_3-6 циклоалкила и 3-6-членного гетероциклила, содержащего 1-3 атома N, О или S, и более предпочтительно водорода, дейтерия, метила, этила, -CD₃, -CD₂CD₃, пропила, гидроксиметила, гидроксиэтила, винила, пропенила, этинила, пропинила, FCH₂-, F₂CH-, F₃C-, циано, фтора, хлора, CH₃O-, CH₃CH₂O-, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, эпоксипропила, эпоксибутила, эпоксипентила, эпоксигексила, тетрагидропирролила и пиперидинила;

R₃ выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, C_1-6 алкила, С_1-6 дейтерированного алкила, C_1-6 галогеналкила, C_1-6 алкокси, C_1-6 галогеналкокси, фтора, хлора, брома, амино, тиола, нитро, гидрокси и циано, предпочтительно водорода, дейтерия, C_1-3 алкила, C_1-3 дейтерированного алкила, C_1-3 галогеналкила, C_1-3 алкокси, C_1-3 галогеналкокси, фтора, хлора, брома, амино, тиола, нитро, гидрокси и циано, и более предпочтительно водорода, дейтерия, метила, этила, пропила, метокси, этокси, фтора, хлора, гидрокси и циано;

каждый из R₄, R₅, R₆ и R₇ присутствует или отсутствует, и каждый из них, если он присутствует, выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, C_1-6 алкила, C_1-6 дейтерированного алкила, С_1-6 галогеналкила, С_1-6 алкокси, С_1-6 галогеналкокси, фтора, хлора, брома, амино, тиола, нитро, гидрокси, циано, оксо, С_2-6 алкенила, С_2-6 алкинила, С_3-7 циклоалкила, 3-7-членного гетероциклила, арила, 3-7-членного гетероарила, -(CH₂)_n1R_ll, -(CH₂)_n1OR_ll, -SR_ll, -(CH₂)_n1C(O)R_ll, -C(O)OR_ll -S(O)_m1R_ll, -NR_llR_mm, -C(O)NR_llR_mm, -NR_llC(O)R_mm и -NR_llS(O)_m1R_mm, предпочтительно водорода, дейтерия, C_1-3 алкила, C_1-3 дейтерированного алкила, С_1-3 галогеналкила, С_1-3 алкокси, С_1-3 галогеналкокси, фтора, хлора, брома, амино, тиола, нитро, гидрокси, циано, оксо, С_2-5 алкенила, С_2-5 алкинила, С_3-6 циклоалкила, 3-6-членного гетероциклила, содержащего 1-3 атома N, О или S, С_6-12 арила, 3-6-членного гетероарила, содержащего 1-3 атома N, О или S, -(CH₂)_n1R_ll, -(CH₂)_n1OR_ll, -SR_ll, -(CH₂)_n1C(O)R_ll, -C(O)OR_ll, -S(O)_m1R_ll, -NR_llR_mm, -C(O)NR_llR_mm, -NR_llC(O)R_mm и -NR_llS(O)_m1R_mm, более предпочтительно водорода, дейтерия, C_1-3 алкила, C_1-3 галогеналкила, С_1-3 алкокси, С_1-3 галогеналкокси, фтора, хлора, брома, амино, тиола, нитро, гидрокси, циано, оксо, С_2-5 алкенила, С_2-5 алкинила, С_3-6 циклоалкила, 3-6-членного гетероциклила, содержащего 1-3 атома N, О или S, C_6-10 арила, 3-6-членного гетероарила, содержащего 1-3 атома N, О или S, -(CH₂)_n1R_ll, -(СН₂)_n1OR_ll и -NR_llR_mm, и еще более предпочтительно водорода, метила, этила, пропила, изопропила, бутила, (СН₃)₃С-, CF₃CH₂-, фтора, хлора, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклобутила, винила, СН₂=СНСН₂-, этинила, циано, CNCH₂-, CNCH₂CH₂-, СН₃ОСН₂-, СН₃ОСН₂СН₂-, CF₃C(CH₃)₂-,

каждый из R_ll и R_mm независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, гидрокси, С_1-6 алкила, С_1-6 дейтерированного алкила, С_1-6 галогеналкила, С_1-6 гидроксиалкила, С_1-6 алкокси, С_1-6 галогеналкокси, галогена, циано, С_2-6 алкенила, С_2-6 алкинила, С_3-6 циклоалкила и 3-6-членного гетероциклила, предпочтительно водорода, дейтерия, С_1-3 алкила, С_1-3 дейтерированного алкила, С_1-3 галогеналкила, С_1-3 гидроксиалкила, С_1-3 алкокси, С_1-3 галогеналкокси, фтора, хлора, брома, циано, С_2-5 алкенила, С_2-5 алкинила, С_3-6 циклоалкила и 3-6-членного гетероциклила, содержащего 1-3 атома N, О или S, и более предпочтительно водорода, дейтерия, метила, этила, -CD₃, -CD₂CD₃, пропила, гидроксиметила, гидроксиэтила, винила, пропенила, этинила, пропинила, FCH₂-, F₂CH-, F₃C-, циано, фтора, хлора, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, эпоксипропила, эпоксибутила, эпоксипентила, эпоксигексила, тетрагидропирролила и пиперидинила;

или R₄ и R₆ или R₆ и R₇ связаны с образованием гетероциклила или гетероарила, где гетероциклил или гетероарил необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из водорода, дейтерия, галогена, С_1-6 алкила и С_3-6 циклоалкила; предпочтительно с образованием 3-6-членного гетероциклила или 3-7-членного гетероарила, где гетероциклил или гетероарил необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из водорода, дейтерия, фтора, хлора, брома, С_1-3 алкила и С_3-5 циклоалкила; более предпочтительно с образованием 3-6-членного гетероциклила, содержащего 1-3 атома N, О или S, или 3-7-членного гетероарила, содержащего 1-3 атома N, О или S, где гетероциклил или гетероарил необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из водорода, дейтерия, фтора, хлора, брома, метила, этила, пропила, циклопропила, циклопентила и циклогексила; и еще более предпочтительно с образованием

необязательно при условии, что соединение формулы I не является

Настоящее изобретение также относится к предпочтительному варианту осуществления соединения формулы (I), его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли, где формула (I) дополнительно является такой, как представлено в формуле (II):

где:

R-R₆ и х являются такими, как определено в формуле (I).

Настоящее изобретение также относится к предпочтительному варианту осуществления соединения формулы (I), его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли, где формула (I) дополнительно является такой, как представлено в формуле (III):

где:

R, R₁, R₃-R₆ и х являются такими, как определено в формуле (I).

Настоящее изобретение также относится к предпочтительному варианту осуществления соединения формулы (I), его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли, где формула (I) дополнительно является такой, как представлено в формуле (IV):

где:

кольцо А выбрано из группы, состоящей из циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, и предпочтительно гетероарила;

R₈ выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, алкила, дейтерированного алкила, галогена, циано, нитро, галогеналкила, гидрокси, амино, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, где каждый из алкила, галогеналкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила необязательно дополнительно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из водорода, дейтерия, алкила, галогена, гидрокси, амино, оксо, нитро, циано, алкенила, алкинила, алкокси, гидроксиалкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила; и предпочтительно водорода, галогена, амино, циано, алкила, галогеналкила и циклоалкила;

у равно 0, 1, 2 или 3; и

R, R₁, R₃-R₆ и х являются такими, как определено в формуле (I). В предпочтительном варианте осуществления кольцо А выбрано из группы, состоящей из С_3-7 циклоалкила, 3-7-членного гетероциклила, С_6-12 арила и 3-7-членного гетероарила, предпочтительно С_3-6 циклоалкила, 3-6-членного гетероциклила, C_6-10 арила и 3-6-членного гетероарила, более предпочтительно С_3-6 циклоалкила, 3-6-членного гетероциклила, содержащего 1-3 атома N, О или S, фенила, нафтила и 3-6-членного гетероарила, содержащего 1-3 атома N, О или S, еще более предпочтительно

и наиболее предпочтительно

R₈ выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, C_1-6 алкила, С_1-6 дейтерированного алкила, фтора, хлора, брома, циано, нитро, С_1-6 галогеналкила, гидрокси, амино, С_2-6 алкенила, С_2-6 алкинила, С_3-7 циклоалкила, 3-7-членного гетероциклила, С_6-12 арила и 3-7-членного гетероарила, предпочтительно водорода, дейтерия, С_1-3 алкила, С_1-3 дейтерированного алкила, фтора, хлора, брома, циано, нитро, C_1-3 галогеналкила, гидрокси, амино, С_2-5 алкенила, С_2-5 алкинила, С_3-6 циклоалкила, 3-6-членного гетероциклила, содержащего 1-3 атома N, О или S, С_6-10 арила и 3-6-членного гетероарила, содержащего 1-3 атома N, О или S, и более предпочтительно водорода, дейтерия, метила, этила, пропила, хлорзамещенного метила, хлорзамещенного этила, фторзамещенного метила, фторзамещенного этила, фтора, хлора, брома, циано, нитро, гидрокси, амино, винила, пропенила, этинила, пропинила, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила,

Настоящее изобретение также относится к предпочтительному варианту осуществления соединения формулы (I), его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли, где формула (I) дополнительно является такой, как представлено в формуле (V):

где:

R₉ выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, алкила, дейтерированного алкила, галогена, циано, нитро, галогеналкила, гидрокси, амино, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, -(CH₂)_n1R_aa, -(CH₂)_n1OR_aa, -SR_aa, -(CH₂)_n1C(O)R_aa, -C(O)OR_aa, -S(O)_m1R_aa, -NR_aaR_bb, -C(O)NR_aaR_bb, -NR_aaC(O)R_bb и -NR_aaS(O)_m1R_bb, где каждый из алкила, галогеналкила, амино, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила необязательно дополнительно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из водорода, дейтерия, алкила, галогеналкила, галогена, гидрокси, амино, оксо, нитро, циано, алкенила, алкинила, алкокси, гидроксиалкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила; и

R, R₃-R₆, R_aa, R_bb и х являются такими, как определено в формуле (I).

В предпочтительном варианте осуществления: R₉ выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, C_1-6 алкила, C_1-6 дейтерированного алкила, фтора, хлора, брома, циано, нитро, C_1-6 галогеналкила, гидрокси, амино, С_2-6 алкенила, С_2-6 алкинила, С_3-7 циклоалкила, 3-7-членного гетероциклила, С_6-12 арила, 3-7-членного гетероарила, -(CH₂)_n1R_aa, -(CH₂)_n1OR_aa, -SR_aa, -(CH₂)_n1C(O)R_aa, -C(O)OR_aa, -S(O)_m1R_aa, -NR_aaR_bb, -C(O)NR_aaR_bb, -NR_aaC(O)R_bb и -NR_aaS(O)_m1R_bb, предпочтительно водорода, дейтерия, C_1-3 алкила, C_1-3 дейтерированного алкила, фтора, хлора, брома, циано, нитро, С_1-3 галогеналкила, гидрокси, амино, С_2-5 алкенила, С_2-5 алкинила, С_3-6 циклоалкила, 3-6-членного гетероциклила, С_6-10 арила, 3-6-членного гетероарила, -(CH₂)_n1R_aa, -(CH₂)_n1OR_aa, -SR_aa, -(CH₂)_n1C(O)R_aa, -C(O)OR_aa, -S(O)_m1R_aa, -NR_aaR_bb, -C(O)NR_aaR_bb, -NR_aaC(O)R_bb и -NR_aaS(O)_m1R_bb, более предпочтительно водорода, дейтерия, гидроксизамещенного С_1-3 алкила, С_1-3 циклоалкил-замещенного С_1-3 алкила, гидроксизамещенного С_1-3 дейтерированного алкила, фтора, хлора, брома, циано, нитро, C_1-3 галогеналкила, гидрокси, С_3-6 циклоалкил-замещенного амино, галогензамещенного С_2-5 алкенила, галогензамещенного С_2-5 алкинила, галогензамещенного С_3-6 циклоалкила, C_1-3 алкил-замещенного С_3-6 циклоалкила, цианозамещенного С_3-6 циклоалкила, С_1-3 алкокси-замещенного С_3-6 циклоалкила, С_1-3 галогеналкил-замещенного С_3-6 циклоалкила, 3-7-членного гетероциклила, содержащего 1-3 атома N, О или S, фенила, нафтила, 3-7-членного гетероарила, содержащего 1-3 атома N, О или S, -(CH₂)_n1R_aa, -(CH₂)n₁OR_aa, -(CH₂)_n1C(O)R_aa и -NR_aaR_bb, и еще более предпочтительно

каждый из R_aa и R_bb независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, C_1-6 алкила, C_1-6 дейтерированного алкила, галогена, циано, нитро, С_1-6 галогеналкила, гидрокси, амино, С_2-6 алкенила, С_2-6 алкинила, С_3-7 циклоалкила, 3-7-членного гетероциклила, C_6-12 арила и 3-7-членного гетероарила, предпочтительно водорода, дейтерия, С_1-3 алкила, С_1-3 дейтерированного алкила, фтора, хлора, брома, циано, нитро, С_1-3 галогеналкила, гидрокси, амино, С_2-5 алкенила, С_2-5 алкинила, С_3-6 циклоалкила, 3-6-членного гетероциклила, содержащего 1-3 атома N, О или S, С_6-10 арила и 3-7-членного гетероарила, содержащего 1-3 атома N, О или S, и более предпочтительно водорода, метила, этила, пропила, фтора, хлора, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, фенила, нафтила и бифенила;

m1 равно 0, 1, 2 или 3; и

n1 равно 0, 1, 2 или 3.

Настоящее изобретение также относится к предпочтительному варианту осуществления соединения формулы (I), его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли, где формула (I) дополнительно является такой, как представлено в формуле (VI):

где:

кольцо В выбрано из группы, состоящей из циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, и предпочтительно гетероарила;

R₁₀ выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, алкила, дейтерированного алкила, галогена, циано, нитро, галогеналкила, гидрокси, амино, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, где каждый из алкила, дейтерированного алкила, галогеналкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила необязательно дополнительно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из водорода, дейтерия, алкила, галогена, гидрокси, амино, оксо, нитро, циано, алкенила, алкинила, алкокси, гидроксиалкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила; и предпочтительно водорода, галогена, амино, циано, алкила, галогеналкила и циклоалкила;

z равно 0, 1, 2 или 3;

R, R₃-R₆ и х являются такими, как определено в формуле (I). В предпочтительном варианте осуществления кольцо В выбрано из группы, состоящей из С_3-7 циклоалкила, 3-7-членного гетероциклила, С_6-12 арила и 3-7-членного гетероарила, предпочтительно С_3-6 циклоалкила, 3-6-членного гетероциклила, С_6-10 арила и 3-6-членного гетероарила, более предпочтительно С_3-6 циклоалкила, 3-6-членного гетероциклила, содержащего 1-3 атома N, О или S, фенила, нафтила и 3-6-членного гетероарила, содержащего 1-3 атома N, О или S, еще более предпочтительно наиболее предпочтительно и и

R₁₀ выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, C_1-6 алкила, С_1-6 дейтерированного алкила, фтора, хлора, брома, циано, нитро, C_1-6 галогеналкила, гидрокси, амино, алкенила, алкинила, С_3-7 циклоалкила, 3-7-членного гетероциклила, С_6-12 арила и 3-7-членного гетероарила, предпочтительно водорода, дейтерия, C_1-3 алкила, C_1-3 дейтерированного алкила, фтора, хлора, брома, циано, нитро, С_1-3 галогеналкила, гидрокси, амино, алкенила, алкинила, С_3-6 циклоалкила, 3-6-членного гетероциклила, содержащего 1-3 атома N, О или S, С_6-10 арила и 3-6-членного гетероарила, содержащего 1-3 атома N, О или S, и более предпочтительно водорода, метила, этила, пропила, фтора, хлора, гидрокси, амино, циклопропила, циклобутила, циклопентила и циклогексила.

Настоящее изобретение также относится к предпочтительному варианту осуществления соединения формулы (I), его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли, где формула (I) дополнительно является такой, как представлено в формуле (VII):

где:

М представляет собой S, NR_cc или CR_ccR_dd;

R₁₁ выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, алкила, дейтерированного алкила, галогена, циано, нитро, галогеналкила, гидрокси, амино, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, где каждый из алкила, галогеналкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила необязательно дополнительно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерированного алкила, дейтерия, алкила, галогена, гидрокси, амино, оксо, нитро, циано, алкенила, алкинила, алкокси, гидроксиалкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила; и предпочтительно водорода, галогена, амино, циано, алкила, галогеналкила и циклоалкила;

каждый из R_cc и R_dd независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, алкила, дейтерированного алкила, галогеналкила, алкокси, гидроксиалкила, галогеналкокси, галогена, циано, нитро, гидрокси, амино, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила;

или R_cc и R_dd связаны с образованием циклоалкила или гетероциклила, где циклоалкил или гетероциклил необязательно дополнительно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерированного алкила, дейтерия, алкила, галогена, гидрокси, амино, оксо, нитро, циано, алкенила, алкинила, алкокси, гидроксиалкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила; и

R, R₃-R₆ и х являются такими, как определено в формуле (I).

В предпочтительном варианте осуществления: М представляет собой S, NR_cc или CR_ccR_dd, и предпочтительно S, NCH₃, NOCH₃, NCN, CH₂, CHCH₃ или

R₁₁ выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, C_1-6 алкила, С_1-6 дейтерированного алкила, галогена, циано, нитро, С_1-6 галогеналкила, гидрокси, амино, С_2-6 алкенила, С_2-6 алкинила, С_3-6 циклоалкила, 3-6-членного гетероциклила, С_6-12 арила и 3-8-членного гетероарила, предпочтительно водорода, С_1-3 алкила, С_1-3 дейтерированного алкила, галогена, амино, циано, алкила, С_1-3 галогеналкила и С_3-5 циклоалкила, и более предпочтительно метила, этила, пропила, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, фтора, хлора, брома, дифторметила, дифторэтила, трифторметила и трифторэтила; и

каждый из R_cc и R_dd независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, С_1-6 алкила, С_1-6 дейтерированного алкила, C_1-6 галогеналкила, C_1-6 алкокси, С_1-6 гидроксиалкила, C_1-6 галогеналкокси, фтора, хлора, брома, циано, нитро, гидрокси, амино, С_2-6 алкенила, С_2-6 алкинила, С_3-6 циклоалкила, 3-6-членного гетероциклила, C_6-12 арила и 3-6-членного гетероарила, предпочтительно водорода, дейтерия, С_1-3 алкила, С_1-3 дейтерированного алкила, C_1-3 галогеналкила, C_1-3 алкокси, С_1-3 гидроксиалкила, С_1-3 галогеналкокси, фтора, хлора, брома, циано, нитро, гидрокси, амино, С_2-5 алкенила, С_2-5 алкинила, С_3-6 циклоалкила, 3-6-членного гетероциклила, содержащего 1-3 атома N, О или S, С_6-10 арила и 3-6-членного гетероарила, содержащего 1-3 атома N, О или S, и более предпочтительно водорода, метила, этила, пропила, фтора, хлора, метокси, этокси, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, амино, гидрокси и циано;

или R_cc и R_dd связаны с образованием С_3-6 циклоалкила или 3-6-членного гетероциклила, предпочтительно С_3-6 циклоалкила или 3-6-членного гетероциклила, содержащего 1-3 атома N, О или S, и более предпочтительно циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила,

Настоящее изобретение также относится к предпочтительному варианту осуществления соединения формулы (I), его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли, дополнительно являющегося таким, как представлено в формуле (VII):

где:

R₃-R₆ и х являются такими, как определено в формуле (I).

В предпочтительном варианте осуществления:

R₃ выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, фтора, хлора и брома, предпочтительно водорода, дейтерия и фтора, и более предпочтительно водорода и фтора;

R₄ выбран из группы, состоящей из C_1-6 алкила, С_2-6 алкенила, С_2-6 алкинила, С_3-6 циклоалкила и 3-6-членного гетероциклила, где каждый из C_1-6 алкила, С_2-6 алкенила, С_2-6 алкинила, С_3-6 циклоалкила и 3-6-членного гетероциклила необязательно дополнительно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из метила, этила, фтора и хлора; предпочтительно C_1-3 алкила, С_2-5 алкенила, С_2-5 алкинила, С_3-5 циклоалкила и 3-5-членного гетероциклила, более предпочтительно С_1-3 алкила, С_2-5 алкенила, С_2-5 алкинила, С_3-5 циклоалкила и 3-5-членного гетероциклила, содержащего 1-3 атома N, О или S, и еще более предпочтительно метила, этила, пропила, циклопропила, циклобутила, циклопентила, винила, пропенила, аллила, этинила, пропинила, пропаргила,

каждый из R₅ и R₆ независимо представляет собой водород или дейтерий; и х равно 0, 1, 2 или 3.

Настоящее изобретение также относится к предпочтительному варианту осуществления соединения каждой из формул, его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли, где

кольцо А и кольцо В выбраны из группы, состоящей из:

Настоящее изобретение также относится к предпочтительному варианту осуществления соединения каждой из формул, его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли, где:

R выбран из группы, состоящей из водорода, С_1-6 алкокси, С_1-6 галогеналкокси, -OR_aa, -SR_aa И -NR_aaR_bb;

R₁ выбран из группы, состоящей из 3-8-членного гетероциклила, 5-8-членного гетероарила, -(CH₂)_n1NR_aaR_bb, -NR_aaC(O)R_bb, -NR_aaC(=S)R_bb, -NR_aaC(O)NR_bbR_cc, -C(O)NR_aaR_bb, -NR_aaC(O)OR_bb, -NR_aaS(O)_m1R_bb, -(CH₂)_n1NR_aaC(O)C(O)R_aa, -NR_aaCR_bb=NR_cc и -NR_aaCR_bb=CR_ccR_dd, где каждый из 3-8-членного гетероциклила и 5-8-членного гетероарила необязательно дополнительно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из водорода, дейтерия, C_1-6 алкила, C_1-6 галогеналкила, галогена, гидрокси, амино, циано, оксо и С_3-8 циклоалкила;

R₂ выбран из группы, состоящей из 3-8-членного гетероциклила, 5-8-членного гетероарила, -C(O)R_aa, -(CH₂)n₁OR_aa, -C(O)NR_aaR_bb и -S(O)_m1NR_aaR_bb, где каждый из 3-8-членного гетероциклила и 5-8-членного гетероарила необязательно дополнительно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из водорода, дейтерия, C_1-6 алкила, C_1-6 галогеналкила, галогена, гидрокси, амино, циано и С_3-8 циклоалкила;

R₃ выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, С_1-6 алкила и С_1-6 галогеналкила;

R₅ выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, C_1-6 алкила и С_1-6 галогеналкила;

каждый из R₄ и R₆ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, C_1-6 алкила, C_2-6 алкенила, С_2-6 алкинила, C_1-6 галогеналкила, С_3-8 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила и -(CH₂)_n1R_aa, и предпочтительно водорода, циклопропила и

или R₄ и R₆ связаны с образованием С_3-8 циклоалкила и предпочтительно циклопентанила;

R₇ отсутствует или выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, С_1-6 алкила и С_1-6 галогеналкила;

или R₆ и R₇ связаны с образованием С_3-8 циклоалкила и предпочтительно циклопентанила;

каждый из R₈ и R₁₀ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, C_1-6 алкила, C_1-6 галогеналкила и С_3-8 циклоалкила;

R₉ выбран из группы, состоящей из водорода, С_1-6 алкила, С_3-8 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила, -(CH₂)_n1R_aa, -(CH₂)_n1OR_aa, -(CH₂)_n1C(O)R_aa, -C(O)OR_aa, -NR_aaR_bb и -C(O)NR_aaR_bb, где каждый из C_1-6 алкила, С_3-8 циклоалкила и 3-8-членного гетероциклила необязательно дополнительно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из водорода, дейтерия, С_1-6 алкила, С_1-6 галогеналкила, галогена, гидрокси, амино, оксо, нитро, циано, С_2-6 алкенила, С_2-6 алкинила, C_1-6 алкокси, C_1-6 гидроксиалкила, С_3-8 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила, С_6-10 арила и 5-8-членного гетероарила;

R₁₁ выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, С_1-6 алкила, С_1-6 дейтерированного алкила, галогена, циано, C_1-6 галогеналкила, С_3-8 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила, С_6-10 арила и 5-8-членного гетероарила; и

каждый из R_aa, R_bb, R_cc и R_dd независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, циано, галогена, C_1-6 алкила, C_1-6 дейтерированного алкила, C_1-6 галогеналкила, C_1-6 алкокси, С_1-6 гидроксиалкила, С_3-8 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила и 5-8-членного гетероарила, где каждый из C_1-6 алкила, C_1-6 дейтерированного алкила, С_1-6 галогеналкила, С_1-6 алкокси, С_1-6 гидроксиалкила, С_3-8 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила и 5-8-членного гетероарила необязательно дополнительно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из водорода, дейтерия, C_1-6 алкила, галогена, гидрокси, амино, оксо, циано, С_2-6 алкенила, С_2-6 алкинила, С_1-6 алкокси, C_1-6 гидроксиалкила, С_3-8 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила, С_6-10 арила и 5-8-членного гетероарила;

или R_cc и R_dd связаны с образованием С_3-8 циклоалкила, где С_3-8 циклоалкил необязательно дополнительно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из водорода, дейтерия, С_1-6 алкила, С_1-6 галогеналкила, галогена, амино, оксо, циано, гидрокси, C_1-6 алкокси, C_1-6 галогеналкокси и C_1-6 гидроксиалкила.

Настоящее изобретение также относится к техническому решению, обеспечивающему соединение формулы (IX), его стереоизомер или его фармацевтически приемлемую соль:

где:

кольцо С выбрано из группы, состоящей из:

R₁₂ независимо выбран из группы, состоящей из -OR_ee, -C(O)NR_eeR_ff, -(CH₂)_n1NR_eeR_ff и -S(O)_m2NR_eeR_ff;

R₁₇ выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, C_1-6 алкила, С_2-6 алкенила, C_2-6 алкинила, C_1-6 галогеналкила, С_3-8 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила и -(CH₂)_n1R_aa;

каждый из R_ee и R_ff независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, C_1-6 алкила, C_1-6 дейтерированного алкила, C_1-6 галогеналкила, С_3-8 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила и 5-8-членного гетероарила, где каждый из C_1-6 алкила, C_1-6 дейтерированного алкила, C_1-6 галогеналкила, С_3-8 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила и 5-8-членного гетероарила необязательно дополнительно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из водорода, дейтерия, С_1-6 алкила, галогена, гидрокси, амино, оксо, циано, С_1-6 алкокси, С_1-6 гидроксиалкила, С_3-8 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила, С_6-10 арила и 5-8-членного гетероарила;

n1 равно 0, 1 или 2;

m2 равно 0, 1 или 2; и

q равно 0, 1, 2 или 3.

В предпочтительном варианте осуществления:

R₁₂ выбран из группы, состоящей из CD₃NHC(O)-, CH₃NHC(O)-, CH₃NHS(O)₂-, СН₃О-, D₃CNHS(O)₂-,

R₁₇ выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, С_1-3 алкила, С_2-5 алкенила, С_2-5 алкинила, С_1-3 галогеналкила, С_3-6 циклоалкила, 3-6-членного гетероциклила и -(CH₂)_n1R_aa, предпочтительно водорода, галогена, циано, С_1-3 алкила, С_2-5 алкенила, С_2-5 алкинила, С_1-3 алкила, замещенного 1-3 атомами фтора, хлора или брома, С_3-6 циклоалкила, 3-6-членного гетероциклила, содержащего 1-3 атома N, О или S, и -(CH₂)_n1R_aa, и более предпочтительно водорода, метила, этила, пропила, изопропила, н-бутила, втор-бутила, изобутила, трет-бутила, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, оксациклобутила, оксациклопентила, оксациклогексила, азациклобутила, азациклопентила, азациклогексила, тиоциклобутила, тиоциклопентила, тиоциклогексила, аллила, пропаргила, CF₃CH₂-, (СН₃)₂CF₃C-, CN-, CNCH₂-, CNCH₂CH₂-,

R_aa выбран из группы, состоящей из алкокси, гидроксиалкила, галогеналкокси, нитро, гидрокси, циано, амино, арила и гетероарила, предпочтительно C_1-6 алкокси, C_1-6 гидроксиалкила, C_1-6 галогеналкокси, нитро, гидрокси, циано, амино, С_6-12 арила и 3-12-членного гетероарила, более предпочтительно С_1-3 алкокси, С_1-3 гидроксиалкила, С_1-3 галогеналкокси, нитро, гидрокси, циано, амино, С_6-10 арила и 5-8-членного гетероарила, и еще более предпочтительно метокси, этокси, пропокси, гидроксиметила, гидроксиэтила, гидроксипропила, С_1-3 алкокси, замещенного 1-3 атомами фтора, хлора или брома, нитро, гидрокси, циано, амино, арила и 3-6-членного гетероарила, содержащего 1-3 атома N, О или S; и

n1 равно 1 или 2.

Настоящее изобретение также относится к техническому решению, обеспечивающему соединение формулы (X), его стереоизомер или его фармацевтически приемлемую соль:

где

каждый из R₁₃ и R₁₄ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, С_1-6 алкила, С_1-6 дейтерированного алкила, С_1-6 галогеналкила, С_3-8 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила и 5-8-членного гетероарила;

R₁₅ выбран из группы, состоящей из 3-8-членного гетероциклила, 5-8-членного гетероарила, -(CH₂)_n1NR_aaR_bb, -NR_aaC(O)R_bb, -NR_aaC(=S)R_bb, -NR_aaC(O)NR_bbR_cc, -C(O)NR_aaR_bb, -NR_aaC(O)OR_bb, -NR_aaS(O)_m1R_bb, -(CH₂)_n1NR_aaC(O)C(O)R_aa, -NR_aaCR_bb=NR_cc и -NR_aaCR_bb=CR_ccR_dd, где каждый из 3-8-членного гетероциклила и 5-8-членного гетероарила необязательно дополнительно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из водорода, дейтерия, C_1-6 алкила, C_1-6 галогеналкила, галогена, гидрокси, амино, циано и С_3-8 циклоалкила;

R₁₆ выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, С_1-6 алкила, С_2-6 алкенила, C_2-6 алкинила, C_1-6 галогеналкила, С_3-8 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила и -(CH₂)_n1R_aa;

каждый из R_aa, R_bb, R_cc и R_dd независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, циано, галогена, С_1-6 алкила, С_1-6 дейтерированного алкила, С_1-6 галогеналкила, C_1-6 алкокси, C_1-6 гидроксиалкила, С_3-8 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила и 5-8-членного гетероарила, где каждый из C_1-6 алкила, C_1-6 дейтерированного алкила, C_1-6 галогеналкила, С_1-6 алкокси, С_1-6 гидроксиалкила, С_3-8 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила и 5-8-членного гетероарила необязательно дополнительно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из водорода, дейтерия, C_1-6 алкила, галогена, гидрокси, амино, оксо, циано, С_2-6 алкенила, С_2-6 алкинила, C_1-6 алкокси, C_1-6 гидроксиалкила, С_3-8 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила, С_6-10 арила и 5-8-членного гетероарила;

n1 равно 0, 1 или 2; и

m1 равно 0, 1 или 2.

Настоящее изобретение также относится к техническому решению, обеспечивающему соединение формулы (XI), его стереоизомер или его фармацевтически приемлемую соль:

где:

R₁₈ выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, галогена, гидрокси, циано, C_1-6 алкила, С_2-6 алкенила, С_2-6 алкинила, C_1-6 галогеналкила, C_1-6 алкокси, С_1-6 галогеналкокси, С_3-8 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила и -(CH₂)_n1R_aa, предпочтительно водорода, дейтерия, С_1-3 алкила, С_1-3 галогеналкила, С_1-3 алкокси, С_1-3 галогеналкокси, фтора, хлора, брома, гидрокси, циано, С_2-5 алкенила, С_2-5 алкинила, С_3-6 циклоалкила, 3-6-членного гетероциклила и -(CH₂)_n1R_aa, и более предпочтительно водорода, метила, циклопропила,

R₁₉ выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, галогена, С_1-6 алкила, С_1-6, дейтерированного алкила, С_1-6 галогеналкила, С_1-6 алкокси, С_1-6 галогеналкокси, амино, гидрокси и циано, предпочтительно водорода, дейтерия, С_1-3 алкила, C_1-3 дейтерированного алкила, С_1-3 галогеналкила, С_1-3 алкокси, С_1-3 галогеналкокси, фтора, хлора, брома, амино, гидрокси и циано, и более предпочтительно водорода, дейтерия, метила, этила, пропила, метокси, этокси, фтора, хлора, гидрокси и циано;

R_aa выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, циано, гидрокси, галогена, C_1-6 алкила, C_1-6 дейтерированного алкила, С_1-6 галогеналкила, C_1-6 алкокси, С_1-6 гидроксиалкила, С_2-6 алкенила, С_2-6 алкинила, С_3-8 циклоалкила и 3-8-членного гетероциклила, предпочтительно водорода, дейтерия, С_1-3 алкила, С_1-3 дейтерированного алкила, С_1-3 галогеналкила, С_1-3 гидроксиалкила, С_1-3 алкокси, фтора, хлора, брома, циано, С_2-5 алкенила, С_2-5 алкинила и С_3-6 циклоалкила, и более предпочтительно водорода, метила, этинила и циклопропила;

n1 равно 0, 1 или 2; и

r равно 0, 1, 2 или 3.

Настоящее изобретение также относится к техническому решению, относящемуся к способу получения соединения формулы (V), его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли, включающему следующие стадии:

подвергание соединения формулы (V-1) взаимодействию с соединением формулы (V-2) с получением соединения формулы (V-3), затем подвергание взаимодействию соединения формулы (V-3) с получением соединения формулы (V), его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли;

где:

X представляет собой галоген; и

R₃-R₆, R₉ и х являются такими, как определено в формуле (V).

Настоящее изобретение также относится к техническому решению, относящемуся к способу получения соединения формулы (V), его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли, характеризующемуся тем, что он включает следующие стадии:

подвергание соединения формулы (V-4) взаимодействию с соединением формулы (V-5) с получением соединения формулы (V-6), затем подвергание соединения формулы (V-6) взаимодействию с соединением формулы (V-2) с получением соединения формулы (V), его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли;

где:

X представляет собой галоген; и

R₃-R₆, R₉ и х являются такими, как определено в формуле (V).

Настоящее изобретение также относится к техническому решению, относящемуся к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективную дозу соединения формулы (I), соединения формулы (IX), соединения формулы (X), его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли, описанных выше, и один или более фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей или эксципиентов.

Настоящее изобретение также относится к техническому решению, относящемуся к применению соединения формулы (I), соединения формулы (IX), соединения формулы (X), его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли, описанных выше, или фармацевтической композиции, описанной выше, для получения лекарственного средства, ингибирующего TYK2.

Настоящее изобретение также относится к техническому решению, относящемуся к применению соединения формулы (I), соединения формулы (IX), соединения формулы (X), его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли, описанных выше, или фармацевтической композиции, описанной выше, для получения лекарственного средства для лечения воспалительного заболевания и аутоиммунного заболевания, где воспалительное заболевание и аутоиммунное заболевание выбраны из группы, состоящей из ревматоидного артрита, дерматита, псориаза и воспалительного заболевания кишечника (язвенного колита и болезни Крона).

Настоящее изобретение также относится к способу лечения воспалительного заболевания с помощью соединения формулы (I), его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли, или содержащей его фармацевтической композиции.

Настоящее изобретение также относится к способу предупреждения и/или лечения аутоиммунного заболевания, включающему стадию введения пациенту терапевтически эффективной дозы соединения формулы (I), его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли, или содержащей его фармацевтической композиции.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения патологического состояния с помощью соединения или фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению, где патологическое состояние включает, не ограничиваясь перечисленным, состояние, связанное с дисфункцией киназы TYK2.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения гиперпролиферативного расстройства у млекопитающего, включающему стадию введения указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, пролекарства, сольвата, гидрата или производного согласно настоящему изобретению.

В некоторых вариантах осуществления способ включает лечение таких состояний, как рак, заболевание костей, воспалительное заболевание, иммунное заболевание, неврологическое заболевание, метаболическое расстройство, респираторное заболевание и заболевание сердца.

В некоторых вариантах осуществления способ включает воспалительное заболевание и аутоиммунное заболевание, выбранное из группы, состоящей из ревматоидного артрита, дерматита, псориаза и воспалительного заболевания кишечника (язвенного колита и болезни Крона).

Предложенный в настоящем документе способ лечения включает стадию введения субъекту терапевтически эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению. В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения воспалительного состояния, включая аутоиммунное заболевание, у млекопитающего. Указанный способ включает стадию введения указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, пролекарства, сольвата, гидрата или производного согласно настоящему изобретению.

ОПРЕДЕЛЕНИЯ

Если не указано иное, термины, используемые в описании и формуле изобретения, имеют значения, описанные ниже.

Термин «алкил» относится к насыщенной алифатической углеводородной группе, которая представляет собой группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 20 атомов углерода, предпочтительно алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, более предпочтительно алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, и наиболее предпочтительно алкил, содержащий от 1 до 3 атомов углерода. Неограничивающие примеры включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, втор-бутил, н-пентил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, н-гексил, 1-этил-2-метилпропил, 1,1,2-триметилпропил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2-этилбутил, 2-метилпентил, 3-метил пентил, 4-метилпентил, 2,3-диметилбутил, н-гептил, 2-метилгексил, 3-метилгексил, 4-метилгексил, 5-метилгексил, 2,3-диметилпентил, 2,4-диметилпентил, 2,2-диметилпентил, 3,3-диметилпентил, 2-этилпентил, 3-этилпентил, н-октил, 2,3-диметилгексил, 2,4-диметилгексил, 2,5 -диметилгексил, 2,2-диметилгексил, 3,3-диметилгексил, 4,4-диметилгексил, 2-этилгексил, 3-этилгексил, 4-этилгексил, 2-метил-2-этилпентил, 2-метил-3-этилпентил, н-нонил, 2-метил-2-этилгексил, 2-метил-3-этилгексил, 2,2-диэтилпентил, н-децил, 3,3-диэтилгексил, 2,2-диэтилгексил и их различные разветвленные изомеры. Более предпочтительно, алкильная группа представляет собой низший алкил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, и неограничивающие примеры включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, втор-бутил, н-пентил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, н-гексил, 1-этил-2-метилпропил, 1,1,2-триметилпропил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2-этилбутил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 2,3-диметилбутил и т.п. Алкильная группа может быть замещенной или незамещенной. При замещении группа (группы) заместителя может быть присоединена в любой доступной точке соединения. Группа (группы) заместителя предпочтительно представляет собой одну или более групп, независимо выбранных из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, алкилтио, алкиламино, галогена, тиола, гидрокси, нитро, циано, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, циклоалкокси, гетероциклоалкокси, циклоалкилтио, гетероциклилтио, оксо, карбокси и алкоксикарбонила. Алкил согласно настоящему изобретению предпочтительно выбран из группы, состоящей из метила, этила, изопропила, трет-бутила, галогеналкила, дейтерированного алкила, алкоксизамещенного алкила и гидроксизамещенного алкила.

Термин «алкилен» относится к алкилу, атом водорода в котором дополнительно замещен, например, «метилен» относится к -СН₂-, «этилен» относится к -(СН₂)₂-, «пропилен» относится к -(СН₂)₃-, «бутилен» относится к -(СН₂)₄-, и т.п. Термин «алкенил» относится к алкилу, как определено выше, который состоит из по меньшей мере двух атомов углерода и по меньшей мере одной двойной углерод-углеродной связи, например, этенилу, 1-пропенилу, 2-пропенилу 1-, 2- или 3-бутенилу и т.п. Алкенильная группа может быть замещенной или незамещенной. При замещении группа (группы) заместителя предпочтительно представляет собой одну или более групп, независимо выбранных из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, алкилтио, алкиламино, галогена, тиола, гидрокси, нитро, циано, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, циклоалкокси, гетероциклоалкокси, циклоалкилтио и гетероциклилтио.

Термин «циклоалкил» относится к насыщенной или частично ненасыщенной моноциклической или полициклической углеводородной замещающей группе, имеющей от 3 до 20 атомов углерода, предпочтительно от 3 до 12 атомов углерода, более предпочтительно от 3 до 8 атомов углерода и наиболее предпочтительно от 3 до 6 атомов углерода. Неограничивающие примеры моноциклического циклоалкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, циклогексадиенил, циклогептил, циклогептатриенил, циклооктил и тому подобное. Полициклический циклоалкил включает циклоалкил, имеющий спирокольцо, конденсированное кольцо или мостиковое кольцо. Циклоалкил предпочтительно представляет собой циклопропил, циклобутил, циклогексил, циклопентил и циклогептил.

Термин «спироциклоалкил» относится к 5-20-членной полициклической группе с отдельными кольцами, соединенными через один общий атом углерода (называемый спироатомом), где кольца могут содержать одну или более двойных связей, но ни одно из колец не имеет полностью сопряженной я-электронной системы. Спироциклоалкил предпочтительно представляет собой 6-14-членный спироциклоалкил и более предпочтительно 7-10-членный спироциклоалкил. В зависимости от количества спироатомов, общих для колец, спироциклоалкил можно разделить на моноспироциклоалкил, диспироциклоалкил или полиспироциклоалкил, и спироциклоалкил предпочтительно представляет собой моноспироциклоалкил или диспироциклоалкил, и более предпочтительно 4-членный/4-членный, 4-членный/5-членный, 4-членный/6-членный, 5-членный/5-членный или 5-членный/6-членный моноспироциклоалкил. Неограничивающие примеры спироциклоалкила включают:

а также включают спироциклоалкил, в котором циклоалкил и гетероциклил связаны через один спироатом, его неограничивающие примеры включают:

Термин «конденсированный циклоалкил» относится к 5-20-членной полностью углеродной полициклической группе, в которой каждое кольцо в системе имеет общую соседнюю пару атомов углерода с другим кольцом, одно или более колец могут содержать одну или более двойных связей, но ни одно из колец не имеет полностью сопряженной л-электронной системы. Конденсированный циклоалкил предпочтительно представляет собой 6-14-членный конденсированный циклоалкил и более предпочтительно 7-10-членный конденсированный циклоалкил. В зависимости от количества колец в его составе конденсированный циклоалкил можно разделить на бициклический, трициклический, тетрациклический или полициклический конденсированный циклоалкил, и конденсированный циклоалкил предпочтительно представляет собой бициклический или трициклический конденсированный циклоалкил, и более предпочтительно 5-членный/5-членный или 5-членный/6-членный бициклический конденсированный циклоалкил. Неограничивающие примеры конденсированного циклоалкила включают:

Термин «мостиковый циклоалкил» относится к 5-20-членной полностью углеродной полициклической группе, в которой каждые два кольца в системе имеют два общих несвязанных атома углерода, кольца могут иметь одну или более двойных связей, но ни одно из колец не имеет полностью сопряженной π-электронной системы. Мостиковый циклоалкил предпочтительно представляет собой 6-14-членный мостиковый циклоалкил и более предпочтительно 7-10-членный мостиковый циклоалкил. В зависимости от количества колец в его составе мостиковый циклоалкил можно разделить на бициклический, трициклический, тетрациклический или полициклический мостиковый циклоалкил, и мостиковьш циклоалкил предпочтительно представляет собой бициклический, трициклический или тетрациклический мостиковьш циклоалкил, и более предпочтительно бициклический или трициклический мостиковый циклоалкил. Неограничивающие примеры мостикового циклоалкила включают:

Циклоалкильное кольцо может быть конденсировано с арильным, гетероарильным или гетероциклильным кольцом, где кольцо, связанное с исходной структурой, представляет собой циклоалкил. Неограничивающие примеры включают инданил, тетрагидронафтил, бензоциклогептил и тому подобное. Циклоалкил может быть необязательно замещенным или незамещенным. При замещении группа (группы) заместителя предпочтительно представляет собой одну или более групп, независимо выбранных из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, алкилтио, алкиламино, галогена, тиола, гидрокси, нитро, циано, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, циклоалкокси, гетероциклоалкокси, циклоалкилтио, гетероциклилтио, оксо, карбокси и алкоксикарбонила.

Термин «гетероциклил» относится к 3-20-членной насыщенной или частично ненасыщенной моноциклической или полициклической углеводородной группе, где один или более атомов кольца представляют собой гетероатомы, выбранные из группы, состоящей из азота, кислорода или S(O)_m (где m представляет собой целое число от 0 до 2), но исключая -О-О-, -O-S- или -S-S- в кольце, а остальные атомы кольца представляют собой атомы углерода. Предпочтительно гетероциклил имеет от 3 до 12 атомов кольца, где от 1 до 4 атомов представляют собой гетероатомы; более предпочтительно от 3 до 8 атомов кольца; и наиболее предпочтительно от 3 до 8 атомов кольца. Неограничивающие примеры моноциклического гетероциклила включают оксациклобутил, тиоциклобутил, пирролидинил, пирролидонил, имидазолидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, дигидроимидазолил, дигидрофуранил, дигидропиразолил, дигидропирролил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, гомопиперазинил, пиранил и тому подобное, и предпочтительно оксациклобутил, пирролидонил, тетрагидрофуранил, пиразолидинил, морфолинил, пиперазинил и пиранил. Полициклический гетероциклил включает гетероциклил, имеющий спирокольцо, конденсированное кольцо или мостиковое кольцо. Гетероциклил, имеющий спирокольцо, конденсированное кольцо или мостиковое кольцо, необязательно связан с другой группой посредством одинарной связи, или дополнительно связан с другими циклоалкилом, гетеро цикл илом, арилом и гетероарилом посредством любых двух или более атомов в кольце.

Термин «спирогетероциклил» относится к 3-20-членной полициклической гетероциклильной группе с отдельными кольцами, соединенными через один общий атом (называемый спироатомом), где один или более атомов кольца представляют собой гетероатомы, выбранные из группы, состоящей из азота, кислорода или S(O)_m (где m представляет собой целое число от 0 до 2), а остальные атомы кольца представляют собой атомы углерода, и кольца могут содержать одну или более двойных связей, но ни одно из колец не имеет полностью сопряженной π-электронной системы. Спирогетероциклил предпочтительно представляет собой 6-14-членный спирогетероциклил и более предпочтительно 7-10-членный спирогетероциклил. В зависимости от количества спироатомов, общих для колец, спирогетероциклил можно разделить на моноспирогетероциклил, диспирогетероциклил или полиспирогетероциклил, и спирогетероциклил предпочтительно представляет собой моноспирогетероциклил или диспирогетероциклил, и более предпочтительно 3-членный/5-членный, 4-членный/5-членный, 4-членный/6-членный, 5-членный/5-членный или 5-членный/6-членный моноспирогетероциклил. Неограничивающие примеры спирогетероциклила включают:

Термин «конденсированный гетероциклил» относится к 5-20-членной полициклической гетероциклильной группе, в которой каждое кольцо в системе имеет общую соседнюю пару атомов с другим кольцом, причем одно или более колец могут содержать одну или более двойных связей, но ни одно из колец не имеет полностью сопряженной π-электронной системы, и один или более атомов кольца представляют собой гетероатомы, выбранные из группы, состоящей из азота, кислорода и S(O)_m (где m представляет собой целое число от 0 до 2), а остальные атомы кольца представляют собой атомы углерода. Конденсированный гетероциклил предпочтительно представляет собой 6-14-членный конденсированный гетероциклил и более предпочтительно 7-10-членный конденсированный гетероциклил. В зависимости от количества колец в его составе конденсированный гетероциклил можно разделить на бициклический, трициклический, тетрациклический или полициклический конденсированный гетероциклил, и предпочтительно он представляет собой бшщклический или трициклический конденсированный гетероциклил, и более предпочтительно 3-членный/5-членный, 4-членный/5-членный или 5-членный/6-членный бициклический конденсированный гетероциклил. Неограничивающие примеры конденсированного гетероциклила включают:

Термин «мостиковый гетероциклил» относится к 5-14-членной полициклической гетероциклильной группе, в которой каждые два кольца в системе имеют два общих несвязанных атома, где кольца могут иметь одну или более двойных связей, но ни одно из колец не имеет полностью сопряженной π-электронной системы, и один или более атомов кольца представляют собой гетероатомы, выбранные из группы, состоящей из азота, кислорода и S(O)_m (где m представляет собой целое число от 0 до 2), а остальные атомы кольца представляют собой атомы углерода. Мостиковый гетероциклил предпочтительно представляет собой 6-14-членный мостиковый гетероциклил и более предпочтительно 7-10-членный мостиковый гетероциклил. В зависимости от количества колец в его составе мостиковый гетероциклил можно разделить на бициклический, трициклический, тетрациклический или полициклический мостиковый гетероциклил, и мостиковый гетероциклил предпочтительно представляет собой бициклический, трициклический или тетрациклический мостиковый гетероциклил, и более предпочтительно бициклический или трициклический мостиковый гетероциклил. Неограничивающие примеры мостиков ого гетер оциклила включают:

и .

Гетероциклильное кольцо может быть конденсировано с арильным, гетероарильным или циклоалкильным кольцом, где кольцо, связанное с исходной структурой, представляет собой гетероциклил. Его неограничивающие примеры включают:

и тому подобное.

Гетероциклил может быть необязательно замещенным или незамещенным. При замещении группа (группы) заместителя предпочтительно представляет собой одну или более групп, независимо выбранных из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, алкилтио, алкиламино, галогена, тиола, гидрокси, нитро, циано, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, циклоалкокси, гетероциклоалкокси, цикло алкилтио, гетероциклилтио, оксо, карбокси и алкоксикарбонила.

Термин «арил» относится к 6-14-членному полностью углеродному моноциклическому кольцу или полициклическому конденсированному кольцу (то есть каждое кольцо в системе имеет общую соседнюю пару атомов углерода с другим кольцом в системе), имеющему сопряженную π-электронную систему, предпочтительно 6-10-членному арилу, например, фенилу и нафтилу. Арил более предпочтительно представляет собой фенил. Арильное кольцо может быть конденсировано с гетероарильным, гетероциклильным или циклоалкильным кольцом, где кольцо, связанное с исходной структурой, представляет собой арильное кольцо. Его неограничивающие примеры включают:

и

Арил может быть замещенным или незамещенным. При замещении группа (группы) заместителя предпочтительно представляет собой одну или более групп, независимо выбранных из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, алкилтио, алкиламино, галогена, тиола, гидрокси, нитро, циано, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, циклоалкокси, гетероциклоалкокси, циклоалкилтио, гетероциклилтио, карбокси и алкоксикарбонила.

Термин «гетероарил» относится к 5-14-членной гетероароматической системе, имеющей от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, серы и азота. Гетероарил предпочтительно представляет собой 5-10-членный гетероарил и более предпочтительно 5- или 6-членный гетероарил, например, имидазолил, фурил, тиенил, тиазолил, пиразолил, оксазолил, пирролил, триазолил, тетразолил, пиридил, пиримидинил, тиадиазолил, пиразинил и т.п., предпочтительно триазолил, тиенил, имидазолил, пиразолил, пиридил, пиримидинил и тиазолил, и более предпочтительно триазолил, пирролил, тиенил, тиазолил, пиридил и пиримидинил. Гетероарильное кольцо может быть конденсировано с арильным, гетероциклильным или циклоалкильным кольцом, где кольцо, связанное с исходной структурой, представляет собой гетероарильное кольцо. Его неограничивающие примеры включают:

и .

Гетероарил может быть необязательно замещенным или незамещенным. При замещении группа (группы) заместителя предпочтительно представляет собой одну или более групп, независимо выбранных из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, алкилтио, алкиламино, галогена, тиола, гидрокси, нитро, циано, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, циклоалкокси, гетероциклоалкокси, циклоалкилтио, гетероциклилтио, карбокси и алкоксикарбонила.

Термин «алкокси» относится к -О-(алкильной) или -O-(незамещенной циклоалкильной) группе, где алкил является таким, как определено выше. Неограничивающие примеры алкокси включают метокси, этокси, пропокси, бутокси, циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси. Алкокси может быть необязательно замещенным или незамещенным. При замещении группа (группы) заместителя предпочтительно представляет собой одну или более групп, независимо выбранных из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, алкилтио, алкиламино, галогена, тиола, гидрокси, нитро, циано, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, циклоалкокси, гетероциклоалкокси, циклоалкилтио, гетероциклилтио, карбокси и алкоксикарбонила.

«Галогеналкил» относится к алкильной группе, замещенной одним или более галогенами, где алкил является таким, как определено выше.

«Галогеналкокси» относится к алкоксигруппе, замещенной одним или более галогенами, где алкокси является таким, как определено выше.

«Гидроксиалкил» относится к алкильной группе, замещенной гидроксилом(ами), где алкил является таким, как определено выше.

«Алкенил» относится к цепочечному алкенилу также известному как алкеновая группа. Алкенил может быть дополнительно замещен другой родственной группой, например, алкилом, алкенилом, алкинилом, алкокси, алкилтио, алкиламино, галогеном, тиолом, гидрокси, нитро, циано, циклоалкилом, гетероциклилом, арилом, гетероарилом, циклоалкокси, гетероциклоалкокси, циклоалкилтиотио, гетероциклилтио, карбокси или алкоксикарбонилом.

«Алкинил» относится к (СН≡С-). Алкинил может быть дополнительно замещен другой родственной группой, например, алкилом, алкенилом, алкинилом, алкокси, алкилтио, алкиламино, галогеном, тиолом, гидрокси, нитро, циано, циклоалкилом, гетероциклилом, арилом, гетероарилом, циклоалкокси, гетероциклоалкокси, циклоалкилтиотио, гетероциклилтио, карбокси или алкоксикарбонилом.

«Гидрокси» относится к группе -ОН.

«Галоген» относится к фтору, хлору, брому или иоду.

«Амино» относится к группе -NH₂.

«Циано» относится к группе -CN.

«Нитро» относится к группе -NO₂.

«Карбокси» относится к группе -С(O)ОН.

«ТГФ» относится к тетрагидрофурану.

«EtOAc» относится к этилацетату.

«МеОН» относится к метанолу.

«ДМФА» относится к N,N-диметилформамиду.

«DIPEA» относится к диизопропилэтиламину.

«TFA» относится к трифторуксусной кислоте.

«MeCN» относится к ацетонитрилу.

«DMA» относится к N,N-диметилацетамиду.

«Et₂O» относится к диэтиловому эфиру.

«DCE» относится к 1,2-дихлорэтану.

«DIPEA» относится к N,N-диизопропилэтиламину.

«NBS» относится к N-бромсукцинимиду.

«NIS» относится к N-иодсукцинимиду.

«Cbz-Cl» относится к бензилхлорформиату.

«Pd₂(dba)₃» относится к трис(дибензилиденацетон)дипалладию.

«Dppf» относится к 1,1'-бисдифенилфосфиноферроцену.

«HATU» относится к 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфату.

«KHMDS» относится к гексаметилдисилазиду калия.

«LiHMDS» относится к бис(триметилсилил)амиду лития.

«MeLi» относится к метиллитию.

«n-BuLi» относится к н-бутиллитию.

«NaBH(OAc)₃» относится к триацетоксиборгидриду натрия.

«DMAP» относится к 4-диметиламинопиридину.

«SEM-Cl» относится к 2-хлорметил-2-(триметилсилил)этиловому эфиру.

«Xantphos» относится к 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантену.

«ДХМ» относится к дихлорметану.

Различные выражения, такие как «X выбран из группы, состоящей из А, В или С», «X выбран из группы, состоящей из А, В и С», «X представляет собой А, В или С», «X представляет собой А, В и С» и т.п. выражают одно и то же значение, то есть, X может представлять собой любой один или более из А, В и С.

Атом водорода согласно настоящему изобретению может быть замещен его изотопом дейтерием. Любой из атомов водорода в соединениях согласно примерам настоящего изобретения также может быть замещен атомом дейтерия.

«Необязательный» или «необязательно» означает, что событие или обстоятельство, описанное далее, может, но не обязательно должно, произойти, и такое описание включает ситуацию, в которой событие или обстоятельство происходит или не происходит. Например, «гетероциклил, необязательно замещенный алкилом» означает, что алкильная группа может, но не обязательно должна, присутствовать, и такое описание включает ситуацию, когда гетероциклил замещен алкилом и гетероциклил не замещен алкилом.

«Замещенный» относится к одному или более атомам водорода в группе, предпочтительно до 5, и более предпочтительно от 1 до 3 атомам водорода, независимо замещенным соответствующим количеством заместителей. Само собой разумеется, что заместители существуют только в их возможном химическом положении. Специалист в данной области техники может, не прилагая чрезмерных усилий, определить, возможна ли замена, экспериментальным или теоретическим путем. Например, комбинация амино или гидрокси, имеющего свободный водород, и атомов углерода, имеющих ненасыщенные связи (например, олефиновые), может быть нестабильной.

«Фармацевтическая композиция» относится к смеси одного или более соединений согласно настоящему изобретению или их физиологически/фармацевтически приемлемых солей или пролекарств с другими химическими компонентами и другими компонентами, такими как физиологически/фармацевтически приемлемые носители и эксципиенты. Назначение фармацевтической композиции состоит в том, чтобы облегчить введение соединения в организм, которое способствует абсорбции активного ингредиента, чтобы он проявил биологическую активность.

«Фармацевтически приемлемая соль» относится к соли соединения согласно настоящему изобретению, которая безопасна и эффективна у млекопитающих и обладает желаемой биологической активностью.

ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

На фиг. 1 показаны результаты оценки по шкале PASI (индекс распространенности и тяжести псориаза) различных соединений на мышиной модели имиквимод-индуцированного псориаза.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение будет дополнительно описано со ссылкой на следующие примеры, но примеры не следует рассматривать как ограничивающие объем настоящего изобретения.

ПРИМЕРЫ

Структуры соединений согласно настоящему изобретению были идентифицированы с помощью ядерного магнитного резонанса (ЯМР) и/или жидкостной хроматографии с масс-спектрометрией (ЖХ-МС). Сдвиги ЯМР (δ) приведены в миллионных долях (ppm). ЯМР определяли на аппарате Bruker AVANCE-400. Растворители для определения представляли собой дейтерированный диметилсульфоксид (ДМСО-d₆), дейтерированный метанол (CD₃OD) и дейтерированный хлороформ (CDCl₃), а внутренний стандарт представлял собой тетраметилсилан (ТМС).

Жидкостную хроматографию с масс-спектрометрией (ЖХ-МС) проводили на масс-спектрометре Agilent 1200 Infinity Series. Высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ) проводили на жидкостном хроматографе высокого давления Agilent 1200DAD (хроматографическая колонка Sunfire С₁₈ 150×4,6 мм) и жидкостном хроматографе высокого давления Waters 2695-2996 (хроматографическая колонка Gimini C₁₈ 150×4,6 мм).

В качестве пластины для тонкослойной хроматографии на силикагеле (ТСХ) использовали пластину с силикагелем Yantai Huanghai HSGF254 или Qingdao GF254. Размер пластины с силикагелем, использованной в ТСХ, составлял от 0,15 мм до 0,2 мм, а размер пластины с силикагелем, использованной при очистке продукта, составлял от 0,4 мм до 0,5 мм. В качестве носителя для колоночной хроматографии использовали Yantai Huanghai на 200-300 меш.

Исходные вещества, используемые в примерах настоящего изобретения, известны и коммерчески доступны, или могут быть синтезированы посредством или в соответствии с методами, известными в данной области техники.

Если не указано иное, все реакции согласно настоящему изобретению проводили при непрерывном перемешивании магнитной мешалкой в атмосфере сухого азота или аргона, растворитель был сухим, а температура реакции была выражена в градусах Цельсия.

Пример 1

Получение

6-(бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамидо)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамида

Стадия 1: получение 2-метокси-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина

3-бром-2-метоксианилин (2,02 г, 10 ммоль), бис(пинаколато)дибор (3,05 г, 12 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II) в комплексе с дихлорметаном (816,6 мг, 1 ммоль) и ацетат калия (2,45 г, 25 ммоль) смешивали в диоксане (20 мл). Реакционную систему трижды продували азотом и проводили реакцию при 100°С в течение ночи. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Остаток разделяли между водой и CH₂Cl₂. Органическую фазу отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении и затем очищали колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения 2-метокси-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилина (2,0 г, 80%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1,36 (s, 12Н), 3,83 (s, 3Н), 6,92-6,99 (m, 2Н), 7,16-7,20 (m, 2Н);

MS m/z (ESI): 250,1 [М+Н]⁺.

Стадия 2: получение 2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)анилина

2-Метокси-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)анилин (2,0 г, 8 ммоль), 3-бром-1-метил-1Н-1,2,4-триазол (1,61 г, 10 ммоль), Cs₂CO₃ (7,6 г, 20 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий (924,5 мг, 0,8 ммоль) смешивали с 1,4-диоксаном (40 мл) и водой (5 мл). Реакционную систему трижды продували азотом и проводили реакцию при 100°С в течение ночи. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Остаток разделяли между водой и CH₂Cl₂. Органическую фазу отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении и затем очищали колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения 2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)анилина (1,14 г, 70%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 3,77 (s, 3Н), 3,99 (s, 3Н), 6,81-6,86 (m, 1Н), 6,96-7,02 (m, 1H), 7,32-7,37 (m, 1H), 8,1 (s, 1H);

MS m/z (ESI): 205,1 [M+H]⁺.

Стадия 3: получение 4,6-дихлорпиридазин-3-карбоксилата лития

Метил-4,6-дихлорпиридазин-3-карбоксилат (2,07 г, 10 ммоль) и бромид лития (2,6 г, 30 ммоль) растворяли в ацетонитриле (20 мл) и воде (2 мл). Полученный раствор охлаждали до 0°С и по каплям добавляли DIPEA (5,2 мл, 30 ммоль). Реакционный раствор естественным образом нагревали до комнатной температуры и проводили реакцию в течение 1 часа. Реакционный раствор фильтровали, фильтровальный осадок промывали ацетонитрилом (2 мл×4), собирали и сушили с получением указанного в заголовке соединения 4,6-дихлорпиридазин-3-карбоксилата лития (1,73 г, 87%).

MS m/z (ESI): 193,1 [М+Н]⁺.

Стадия 4: получение

((6-хлор-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)пиридазин-3-карбонил)окси)цинка

2-Метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)анилин (1,02 г, 5,0 ммоль), 4,6-дихлорпиридазин-3-карбоксилат лития (1,19 г, 6,0 ммоль) и ацетат цинка (1,1 г, 6,0 ммоль) смешивали в изопропаноле (1 мл) и воде (7 мл) и проводили реакцию при 65°С в течение ночи. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, затем добавляли воду (6 мл) и перемешивали в течение 1 часа. Реакционный раствор фильтровали, фильтровальный осадок промывали водой (6 мл×2) и ТГФ (6 мл), собирали и сушили с получением указанного в заголовке соединения ((6-хлор-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)пиридазин-3-карбонил)окси)цинка (1,44 г, 73%).

MS m/z (ESI): 361,1 [М+Н]⁺.

Стадия 5: получение ((6-(бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамидо)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)пиридазин-3-карбонил)окси)цинка

((6-Хлор-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)пиридазин-3-карбонил)окси)цинк (157 мг, 0,4 ммоль), бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамид (111 мг, 1,0 ммоль), DBU (61 мг, 0,4 ммоль) и карбонат калия (110 мг, 0,8 ммоль) смешивали в толуоле (1,2 мл) и ацетонитриле (0,6 мл) с последующим добавлением ацетата палладия (4,5 мг, 0,02 ммоль) и (R)-(-)-1-[(S)-2-(дициклогексилфосфино)ферроценил]этилди-трет-бутилфосфина (22 мг, 0,04 ммоль). Реакционную систему трижды продували азотом и проводили реакцию при 75°С в течение ночи. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, затем добавляли воду (4 мл) и уксусную кислоту (2 мл) и промывали петролейным эфиром (6 мл×2). Водную фазу отделяли, затем добавляли воду (2 мл) и экстрагировали с помощью CH₂Cl₂ (5 мл×3). Органические фазы объединяли и промывали насыщенным водным раствором NaCl. Органическую фазу отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении для удаления органического растворителя и получения указанного в заголовке соединения ((6-(бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамидо)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)пиридазин-3-карбонил)окси)цинка (122 мг, 65,2%). MS m/z (ESI): 436,2 [М+Н]⁺.

Стадия 6: получение 6-(бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамидо)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамида

((6-(бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамидо)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)пиридазин-3-карбонил)окси)цинк (94 мг, 0,2 ммоль), дейтерированный гидрохлорид метиламина (71 мг, 1,0 ммоль) и DIPEA(258 мг, 2,0 ммоль) смешивали в ДМФА (1 мл) с последующим добавлением HATU (380 мг, 1,0 ммоль), и реакционный раствор реагировал при 40°С в течение ночи. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и разделяли между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и CH₂Cl₂. Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении для удаления органического растворителя, а затем очищали колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения 6-(бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксамидо)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамида (41 мг, 45%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 2,17 (s, 6Н), 2,53 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 7,23-7,29 (m, 1H), 7,51 (dd, J=7,9, 1,3 Гц, 1H), 7,81 (dd, J=7,9, 1,4 Гц, 1H), 8,09-8,14 (m, 2Н), 8,21 (s, 1Н), 8,39 (s, 1Н), 11,03 (s, 1H);

MS m/z (ESI): 452,2 [М+Н]⁺.

Пример 2 Получение

4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)-6-(оксетан-3-карбоксамидо)пиридазин-3-карбоксамида

4-((2-Метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)-6-(оксетан-3-карбоксамидо)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.

MS m/z (ESI): 442,2 [М+Н]⁺.

Пример 3 Получение

6-(циклобутанкарбоксамидо)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамида

6-(Циклобутанкарбоксамидо)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1,85-2,05 (m, 2Н), 2,16-2,27 (m, 2Н), 2,45-2,33 (m, 2Н), 3,33-3,43 (m, 1Н), 3,82 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 7,26-7,33 (m, 1H), 7,55 (dd, J=7,0 Гц, 1H), 7,83 (dd, J=7,8, 1,1 Гц, 1Н), 8,03-8,15 (m, 2Н), 8,29 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 11,06 (s, 1H);

MS m/z (ESI): 440,2 [М+Н]⁺.

Пример 4

Получение

6-((1R,2R)-2-фторциклопропан-1-карбоксамидо)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамида

6-((1R,2R)-2-Фторциклопропан-1-карбоксамидо)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1,18-1,28 (m, 1H), 1,88-2,06 (m, 2Н), 3,81 (s, 3H), 4,01 (s, 10 3H), 4,65-4,95 (m, 1H), 7,24-7,30 (m, 1H), 7,53 (dd, J=7,9, 1,3 Гц, 1H), 7,81 (dd, J=7,9, 1,4 Гц, 1Н), 8,02 (s, 1Н), 8,11 (s, 1H), 8,27 (s, 1Н), 9,82 (s, 1H), 11,07 (s, 1H);

MS m/z (ESI): 444,2 [М+Н]⁺.

Пример 5 Получение

4-((2-метокси-3-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)-6-((1S,2R)-2-м етилциклопропан-1-карбоксамидо)пиридазин-3-карбоксамида

4-((2-Метокси-3-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)-6-((1S,2R)-2-метилциклопропан-1-карбоксамидо)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.

MS m/z (ESI): 440,2 [М+Н]⁺.

Пример 6

Получение

6-((3-циклопропилоксетан-3-ил)амино)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамида

6-((3-Циклопропилоксетан-3-ил)амино)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.

MS m/z (ESI): 454,2 [М+Н]⁺.

Пример 7

Получение

4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)-6-((3-метилоксетан-3-ил)амино)пиридазин-3-карбоксамида

4-((2-Метокси-3-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)-6-((3-метилоксетан-3-ил)амино)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.

MS m/z (ESI): 428,2 [М+Н]⁺.

Пример 8

Получение

6-((1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)амино)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамида

6-((1-Циклопропил-2,2,2-трифторэтил)амино)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.

MS m/z (ESI): 480,2 [М+Н]⁺.

Пример 9

Получение

(R)-6-((1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)амино)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамида

(R)-6-((1-Циютопропил-2,2,2-трифторэтил)амино)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.

MS m/z (ESI): 480,2 [М+Н]⁺.

Пример 10

Получение

(S)-6-((1-циклопропил-2,2,2-трифторэтил)амино)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамида

(S)-6-((1-Циклопропил-2,2,2-трифторэтил)амино)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.

MS m/z (ESI): 480,2 [М+Н]⁺.

Пример 11

Получение

4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)-6-((1,1,1-трифторпропан-2-ил)амино)пиридазин-3-карбоксамида

4-((2-Метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)-6-((1,1,1-трифторпропан-2-ил)амино)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.

MS m/z (ESI): 454,2 [М+Н]⁺.

Пример 12 Получение (R)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)-6-((1,1,1-трифторпропан-2-ил)амино)пиридазин-3-карбоксамида

(R)-4-((2-Метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)-6-((1,1,1-трифторпропан-2-ил)амино)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.

MS m/z (ESI): 454,2 [М+Н]⁺.

Пример 13

Получение

(S)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)-6-((1,1,1-трифторпропан-2-ил)амино)пиридазин-3-карбоксамида

(S)-4-((2-Метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)-6-((1,1,1-трифторпропан-2-ил)амино)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.

MS m/z (ESI): 454,2 [М+Н]⁺.

Пример 14

Получение

4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)-6-(1-метилциклопропан-1-карбоксамидо)пиридазин-3-карбоксамида

Пример 16

4-((2-Метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)-6-(1-метилциклопропан-1-карбоксамидо)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 0,77-0,78 (m, 2Н), 1,23-1,25 (m, 2Н), 1,48 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 7,32 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,58 (dd, J=8,0, 1,2 Гц, 1H), 7,68 (dd, J=8,0, 1,2 Гц, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,47 (s, 1H);

MS m/z (ESI): 440,2 [М+Н]⁺.

Пример 15

Получение

6-(1-цианоциклопропан-1-карбоксамидо)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамида

6-(1-Цианоциклопропан-1-карбоксамидо)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1,20-1,31 (m, 2Н), 1,63-1,67 (m, 2Н), 3,76 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 7,23-7,27 (m, 1H), 7,45 (dd, J=8,0, 1,2 Гц, 1H), 7,80 (dd, J=8,0, 1,2 Гц, 1H), 7,96 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,16 (br s, 1H), 9,00 (br s, 1H), 10,99 (br s, 1H);

MS m/z (ESI): 451,2 [М+Н]⁺.

Получение

4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)-6-(1-(трифторметил)циклопропан-1-карбоксамидо)пиридазин-3-карбоксамида

4-((2-Метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-Н-(метил-d₃)-6-(1-(трифторметил)циклопропан-1-карбоксамидо)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 1,28-1,38 (m, 2Н), 1,40-1,48 (m, 2Н), 3,73 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 7,29-7,33 (m, 1H), 7,58 (dd, J=8,0, 1,2 Гц, 1Н), 7,70 (dd, J=8,0, 1,2 Гц, 1Н), 8,12 (s, 1H), 8,48 (s, 1H);

MS m/z (ESI): 494,2 [М+Н]⁺.

Пример 17

Получение

4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-6-(1-метоксициклопропан-1-карбоксамидо)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамида

4-((2-Метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-6-(1-метоксициклопропан-1-карбоксамидо)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.

MS m/z (ESI): 456,2 [М+Н]⁺.

Пример 18

Получение

(S)-6-(2,2-диметилциклопропан-1-карбоксамидо)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамида

(S)-6-(2,2-Диметилциклопропан-1-карбоксамидо)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.

MS m/z (ESI): 454,2 [М+Н]⁺.

Пример 19

Получение

(R)-6-(2,2-диметилциклопропан-1-карбоксамидо)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамида

(R)-6-(2,2-Диметилциклопропан-1-карбоксамидо)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.

MS m/z (ESI): 454,2 [М+Н]⁺.

Пример 20

Получение

(R)-6-(2,2-дифторциютопропан-1-карбоксамидо)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамида

(R)-6-(2,2-Дифторциютопропан-1-карбоксамидо)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.

MS m/z (ESI): 462,2 [М+Н]⁺.

Пример 21

Получение

(S)-6-(2,2-дифторциклопропан-1-карбоксамидо)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамида

(S)-6-(2,2-Дифторциютопропан-1-карбоксамидо)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.

MS m/z (ESI): 462,2 [М+Н]⁺.

Пример 22

Получение

6-(циклопропансульфонамидо)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамида

6-(Циклопропансульфонамидо)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.

¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 0.80-0.87 (m, 2Н), 0.90-0.93 (m, 2Н), 2.51-2.55 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 7.08 (s, 1H), 7.21 (t, J=8.20 Гц, 1H), 7.48 (dd, J=8.0, 1.2 Гц, 1H), 7.62 (dd, J=8.0, 1.2 Гц, 1H), 8.38 (s, 1H);

MS m/z (ESI): 462,2 [М+Н]⁺.

Пример 23

Получение

N-(5-((2-метокси-3-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-6-((метил-d₃)карбамоил)пиридазин-3-ил)морфолин-4-карбоксамида

N-(5-((2-Метокси-3-(1-метил-1H-l,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-6-((метил-d₃)карбамоил)пиридазин-3-ил)морфолин-4-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.

MS m/z (ESI): 471,2 [М+Н]⁺.

Пример 24

Получение

6-(3-циклопропилуреидо)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамида

6-(3-Циклопропилуреидо)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0,64-0,66 (m, 2Н), 0,82-0,87 (m, 2Н), 2,71-2,73 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 7,23-7,27 (m, 1Н), 7,45 (dd, J=8,0, 1,2 Гц, 1H), 7,84 (dd, J=8,0, 1,2 Гц, 1H), 8,11 (s, 1H), 11,01 (brs, 1H);

MS m/z (ESI): 441,2 [М+Н]⁺.

Пример 25

Получение

циклопропил-(5-((2-метокси-3-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-6-((метил-d₃)карбамоил)пиридазин-3-ил)карбамата

Циклопропил-(5-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-6-((метил-d₃)карбамоил)пиридазин-3-ил)карбамат получали способом, описанным в примере 1.

MS m/z (ESI): 442,2 [М+Н]⁺.

Пример 26

Получение

6-(2-циклопропилацетамидо)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамида

6-(2-Циклопропилацетамидо)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.

¹Н ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 0,24-0,28 (m, 2Н), 0,57-0,61 (m, 2Н), 1,12-1,15 (m, 1H), 2,37 (d, J=8,0 Гц, 2Н), 3,76 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 7,32 (t, J=8,0 Гц, 1Н), 7,64 (dd, J=8,0, 1,2 Гц, 1H), 7,70 (dd, J=8,0, 1,2 Гц, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,50 (s, 1H);

MS m/z (ESI): 440,2 [М+Н]⁺.

Пример 27

Получение

(Е)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-6-(N'-метоксициклопропанкарбоксимидамидо)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамида

(Е)-4-((2-Метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-6-(N'-метоксициклопропанкарбоксимидамидо)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.

MS m/z (ESI): 455,2 [М+Н]⁺.

Пример 28

Получение

(Е)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-6-(N'-метоксиацетимидамидо)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамида

(Е)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-6-(N'-метоксиаце тимидамидо)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.

MS m/z (ESI): 429,2 [М+Н]⁺.

Пример 29

Получение

(Z)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-6-(N'-метоксициютопропанкарбоксимидамидо)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамида

(Z)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-6-(N'-метоксициклопропанкарбоксимидамидо)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.

MS m/z (ESI): 455,2 [М+Н]⁺.

Пример 30

Получение

(Z)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1H-l,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-6-(N'-метоксиацетимидамидо)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамида

(Z)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-6-(N'-метоксиацетимидамидо)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.

MS m/z (ESI): 429,2 [М+Н]⁺.

Пример 31

Получение

(Е)-6-(N'-цианоциклопропанкарбоксимидамидо)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамида

(Е)-6-(N'-Цианоциклопропанкарбоксимидамидо)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.

MS m/z (ESI): 450,2 [М+Н]⁺.

Пример 32

Получение

(Е)-6-(N'-цианоацетимидамидо)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамида

(Е)-6-(N'-Цианоацетимидамидо)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.

MS m/z (ESI): 424,2 [М+Н]⁺.

Пример 33

Получение

(Z)-6-(N'-цианоциклопропанкарбоксимидамидо)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамида

(Z)-6-(N'-Цианоциклопропанкарбоксимидамидо)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.

MS m/z (ESI): 450,2 [М+Н]⁺.

Пример 34

Получение

(Z)-6-(N'-цианоацетимидамидо)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамида

(Z)-6-(N'-Цианоацетимидамидо)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.

MS m/z (ESI): 424,2 [М+Н]⁺.

Пример 35

Получение

6-((циклопропилиденфторметил)амино)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамида

6-((Циклопропилиденфторметил)амино)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.

MS m/z (ESI): 428,2 [М+Н]⁺.

Пример 36

Получение

(Z)-6-((1-фторпроп-1-ен-1-ил)амино)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамида

(Z)-6-((1-Фторпроп-1-ен-1-ил)амино)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.

MS m/z (ESI): 416,2 [М+Н]⁺.

Пример 37

Получение

6-((1-циклопропилиден-2,2,2-трифторэтил)амино)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамида

6-((1-Циклопропилиден-2,2,2-трифторэтил)амино)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.

MS m/z (ESI): 478,2 [М+Н]⁺.

Пример 38

Получение

(Е)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)-6-((1,1,1-трифторбут-2-ен-2-ил)амино)пиридазин-3-карбоксамида

(Е)-4-((2-Метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)-6-((1,1,1-трифторбут-2-ен-2-ил)амино)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.

MS m/z (ESI): 466,2 [М+Н]⁺.

Пример 39

Получение

6-((1-циклопропилиден-2,2-дифторэтил)амино)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамида

6-((1-Циклопропилиден-2,2-дифторэтил)амино)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.

MS m/z (ESI): 460,2 [М+Н]⁺.

Пример 40

Получение

(Е)-6-((1,1-дифторбут-2-ен-2-ил)амино)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамида

(Е)-6-((1,1-Дифторбут-2-ен-2-ил)амино)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.

MS m/z (ESI): 448,2 [М+Н]⁺.

Пример 41

Получение

4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)-6-((1-метилциклопропил)амино)пиридазин-3-карбоксамида

4-((2-Метокси-3-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)-6-((1-метилциклопропил)амино)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.

MS m/z (ESI): 412,2 [М+Н]⁺.

Пример 42

6-(5-Циклопропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамид

6-(5-Циклопропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.

MS m/z (ESI): 450,2 [М+Н]⁺.

Пример 43

4-((2-Метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)-6-(5-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридазин-3-карбоксамид

4-((2-Метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)-6-(5-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.

MS m/z (ESI): 424,2 [М+Н]⁺.

Пример 44

6-(5-Циклопропил-1Н-имидазол-2-ил)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фен ил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамид

6-(5-Циклопропил-1Н-имидазол-2-ил)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.

MS m/z (ESI): 449,2 [М+Н]⁺.

Пример 45

4-((2-Метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)-6-(5-метил-1Н-имидазол-2-ил)пиридазин-3-карбоксамид

4-((2-Метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)-6-(5-метил-1Н-имидазол-2-ил)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.

MS m/z (ESI): 423,2 [М+Н]⁺.

Пример 46

4-((2-Метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)-6-(пиридин-2-сульфонамидо)пиридазин-3-карбоксамид

4-((2-Метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)-6-(пиридин-2-сульфонамидо)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.

MS m/z (ESI): 499,2 [М+Н]⁺.

Пример 47

4-((2-Метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)-6-((1-метил-1Н-пиразол)-3-сульфонамидо)пиридазин-3-карбоксамид

4-((2-Метокси-3-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)-6-((1-метил-1Н-пиразол)-3-сульфонамидо)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.

MS m/z (ESI): 502,2 [М+Н]⁺.

Пример 48

6-(Циклопропанкарбоксамидо)-4-((2-(диметиламино)-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамид

6-(Циклопропанкарбоксамидо)-4-((2-(диметиламино)-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-(d₃)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.

MS m/z (ESI): 439,2 [М+Н]⁺.

Пример 49

6-(Циклопропанкарбоксамидо)-N-(метил-(d₃)-4-((3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(метилтио)фенил)амино)пиридазин-3-карбоксамид

6-(Циклопропанкарбоксамидо)-N-(метил-(d₃)-4-((3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(метилтио)фенил)амино)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0,87-0,92 (m, 2Н), 1,09-1,12 (m, 2Н), 1,88-1,96 (m, 1H), 2,27 (s, 3Н), 3,99 (s, 3Н), 7,41-7,49 (m, 2Н), 7,57-7,59 (m, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 10,20 (s, 1H), 11,30 (s, 1Н);

MS m/z (ESI): 442,2 [М+Н]⁺.

Пример 50

6-(Циклопропанкарбоксамидо)-N-(метил-(d₃)-4-((3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(трифторметокси)фенил)амино)пиридазин-3-карбоксамид

6-(Циклопропанкарбоксамидо)-N-(метил-(d₃)-4-((3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(трифторметокси)фенил)амино)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.

MS m/z (ESI): 480,2 [М+Н]⁺.

Пример 51

6-(Циклопропанкарбоксамидо)-4-((2-(дифторметокси)-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамид

6-(Циклопропанкарбоксамидо)-4-((2-(дифторметокси)-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-(d₃)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0,85-0,99 (m, 2Н), 1,03-1,12 (m, 2Н), 1,73-1,81 (m, 1Н), 4,00 (s, 3Н), 6,63-7,01 (m, 1H), 7,43-7,48 (m, 1H), 7,54-7,58 (m, 1H), 7,92-7,99 (m, 2Н), 8,08-8,16 (m, 2Н), 9,83 (s, 1H), 11,16 (s, 1H);

MS m/z (ESI): 462,2 [М+Н]⁺.

Пример 52

6-(Циклопропанкарбоксамидо)-4-((6-фтор-2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамид

6-(Циклопропанкарбоксамидо)-4-((6-фтор-2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0,84-0,95 (m, 2Н), 1,02-1,11 (m, 2Н), 1,67-1,76 (m, 1H), 3,78 (s, 3Н), 4,00 (s, 3Н), 7,06-7,13 (m, 1H), 7,63-7,67 (m, 1Н), 7,91-7,97 (m, 1H), 7,98-8,02 (m, 1H), 8,08-8,12 (m, 1H), 9,77 (s, 1H), 10,80 (s, 1H);

MS m/z (ESI): 444,2 [М+Н]⁺.

Пример 53

6-(Циклопропанкарбоксамидо)-4-((6-фтор-2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамид

6-(Циклопропанкарбоксамидо)-4-((6-фтор-2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0,89-0,94 (m, 2Н), 1,11-1,15 (m, 2Н), 1,78-1,84 (m, 1H), 3,81 (s, 3Н), 4,01 (s, 3Н), 7,23-7,26 (m, 1H), 7,53-7,56 (m, 1H), 8,04 (s, 1Н), 8,11 (s, 1Н), 8,30 (s, 1H), 9,73 (s, 1H), 11,17 (s, 1H);

MS m/z (ESI): 444,2 [М+Н]⁺.

Пример 54

6-(Циклопропанкарбоксамидо)-4-((4-фтор-2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамид

6-(Циклопропанкарбоксамидо)-4-((4-фтор-2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.

MS m/z (ESI): 444,2 [М+Н]⁺.

Пример 55

4-((6-Циано-2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-6-(циклопропанкарбоксамидо)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамид

4-((6-Циано-2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-6-(циклопропанкарбоксамидо)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.

MS m/z (ESI): 451,2 [М+Н]⁺.

Пример 56

4-((5-Циано-2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-6-(циклопропанкарбоксамидо)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамид

4-((5-Циано-2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-6-(циклопропанкарбоксамидо)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.

MS m/z (ESI): 451,2 [М+Н]⁺.

Пример 57

4-((4-Циано-2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-6-(циклопропанкарбоксамидо)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамид

4-((4-Циано-2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-6-(циклопропанкарбоксамидо)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.

MS m/z (ESI): 451,2 [М+Н]⁺.

Пример 58

6-(Циклопропанкарбоксамидо)-4-((3-(1-цию1опропил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метоксифенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамид

Стадия 1: получение 2-метокси-3-нитробензамида

Метил-2-метокси-3-нитробензоат (5 г, 23,7 ммоль) растворяли в растворе аммиака в метаноле (100 мл, 7 М) при комнатной температуре с последующим добавлением водного раствора аммиака (28 мас. %, 50 мл). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, разбавляли этилацетатом (300 мл), а затем органическую фазу последовательно промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃ (300 мл×2) и насыщенным рассолом. Органическую фазу отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении для удаления органического растворителя, а затем очищали колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения 2-метокси-3-нитробензамида (4,3 г, 92%).

MS m/z (ESI): 197,1 [М+Н]⁺.

Стадия 2: получение 3-(2-метокси-3-нитрофенил)-1Н-1,2,4-триазола

2-Метокси-3-нитробензамид (4,2 г, 21,4 ммоль) растворяли в ДМФА-DMA (28,6 мл), и полученный раствор нагревали до 95°С в течение 1 часа и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта присоединения ДМФА-DMA, который растворяли в этаноле (20 мл) для дальнейшего использования. В реакционную колбу на ледяной бане добавляли этанол (70 мл) и уксусную кислоту (21 мл) и перемешивали полученный раствор в течение 5 минут. Медленно по каплям добавляли гидразин-гидрат (80 мас. %, 10,5 мл) и перемешивали полученный раствор в течение 15 минут с последующим добавлением по каплям раствора указанного выше неочищенного продукта присоединения ДМФА-DMA в этаноле. Реакционный раствор медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и разбавляли этилацетатом (300 мл). Органическую фазу последовательно промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃ (300 мл×2) и насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении и затем очищали колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения 3-(2-метокси-3-нитрофенил)-1Н-1,2,4-триазола (4,5 г, 95%).

MS m/z (ESI): 221,1 [М+Н]⁺.

Стадия 3: получение 1-циклопропил-3-(2-метокси-3-нитрофенил)-1Н-1,2,4-триазола

3-(2-Метокси-3-нитрофенил)-1Н-1,2,4-триазол (200 мг, 0,91 ммоль), ацетат меди (198 мг, 1,1 ммоль), 2,2'-бипиридин (170 мг, 1,1 ммоль) и карбонат натрия (192 мг, 1,8 ммоль) смешивали в 1,2-дихлорэтане (5 мл) с последующим добавлением циклопропилбороновой кислоты (234 мг, 2,72 ммоль) при комнатной температуре. Реакционный раствор нагревали до 85°С и перемешивали в течение ночи. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и разбавляли большим количеством этилацетата. Органическую фазу несколько раз промывали насыщенным рассолом, отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении для удаления органического растворителя, а затем очищали колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения 1-циклопропил-3-(2-метокси-3-нитрофенил)-1Н-1,2,4-триазола (125 мг, 53%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1,15-1,21 (m, 2Н), 1,24-1,29 (m, 2Н), 3,70-3,79 (m, 1H), 3,94 (s, 3Н), 7,23-7,31 (m, 1H), 7,78-7,81 (m, 1H), 8,20-8,23 (m, 1H), 8,36 (s, 1H);

MS m/z (ESI): 261,1 [М+Н]⁺.

Стадия 4: получение 3-(1-циклопропил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метоксианилина

Pd/C (30 мг) добавляли к раствору

1-циклопропил-3-(2-метокси-3-нитрофенил)-1Н-1,2,4-триазола (120 мг, 0,46 ммоль) в метаноле (5 мл). Реакционный раствор реагировал в атмосфере водорода при нормальной температуре и нормальном давлении в течение 12 часов, а затем фильтровали через диатомовую землю для удаления катализатора. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении для удаления органического растворителя и получения указанного в заголовке соединения 3-(1-циклопропил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метоксианилина (102 мг), которое сразу же использовали на следующей стадии.

MS m/z (ESI): 231,1 [М+Н]⁺.

Стадия 5: получение 6-хлор-4-((3-(1-циклопропил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метоксифенил)амино)пиридазин-3-карбоксилата цинка

3-(1-Циклопропил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метоксианилин (100 мг, 0,4 ммоль), 4,6-дихлорпиридазин-3-карбоксилат лития (103,7 мг, 0,5 ммоль) и ацетат цинка (95,6 мг, 0,5 ммоль) смешивали в изопропаноле (0,5 мл) и воде (3,5 мл) и нагревали до 80°С в течение ночи. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, затем добавляли воду (3 мл) и перемешивали в течение 1 часа. Реакционный раствор фильтровали, фильтровальный осадок промывали водой (3 мл×2) и ТГФ (2 мл), собирали и сушили с получением указанного в заголовке соединения 6-хлор-4-((3-(1-циклопропил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метоксифенил)амино)пиридазин-3-карбоксилата цинка (130 мг, 78%).

MS m/z (ESI): 387,1 [М+Н]⁺.

Стадия 6: получение 6-(циклопропанкарбоксамидо)-4-((3-(1-циклопропил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метоксифенил)амино)пиридазин-3-карбоксилата цинка

6-Хлор-4-((3-(1-циклопропил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метоксифенил)амино)пиридазин-3-карбоксилат цинка (130 мг, 0,31 ммоль), циклопропанамид (86 мг, 1,0 ммоль), DBU (61 мг, 0,4 ммоль) и карбонат калия (110 мг, 0,8 ммоль) смешивали в толуоле (1,2 мл) и ацетонитриле (0,6 мл) с последующим добавлением ацетата палладия (4,5 мг, 0,02 ммоль) и (R)-(-)-1-[(S)-2-(дициклогексилфосфино)ферроценил]этилди-трет-бутилфосфина (22 мг, 0,04 ммоль). Реакционную систему трижды продували азотом и нагревали до 75°С в течение ночи. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, затем добавляли воду (4 мл) и уксусную кислоту (2 мл) и промывали петролейным эфиром (6 мл×2). Водную фазу отделяли, затем добавляли воду (2 мл) и экстрагировали с помощью CH₂Cl₂ (5 мл×3). Органические фазы объединяли и промывали насыщенным водным раствором NaCl. Органическую фазу отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении для удаления органического растворителя и получения указанного в заголовке соединения 6-(циклопропанкарбоксамидо)-4-((3-(1-циклопропил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метоксифен ил)амино)пиридазин-3-карбоксилата цинка (109 мг, 75%).

MS m/z (ESI): 436,1 [М+Н]⁺.

Стадия 7: получение 6-(циклопропанкарбоксамидо)-4-((3-(1-циклопропил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метоксифенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамида

6-(Циклопропанкарбоксамидо)-4-((3-(1-циклопропил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метоксифенил)амино)пиридазин-3-карбоксилат цинка (90 мг, 0,19 ммоль), декларированный гидрохлорид метиламина (71 мг, 1,0 ммоль) и DIPEA (258 мг, 2,0 ммоль) смешивали в ДМФА (1 мл) с последующим добавлением HATU (380 мг, 1,0 ммоль), и реакционный раствор реагировал при 50°С в течение ночи. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и разделяли между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и CH₂Cl₂. Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором NaCl, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении для удаления органического растворителя, а затем очищали колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения 6-(циклопропанкарбоксамидо)-4-((3-(1-циклопропил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метоксифен ил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамида (35 мг, 38%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0,86-0,99 (m, 2Н), 1,07-1,18 (m, 4Н), 1,22-1,26 (m, 2Н), 1,73-1,82 (m, 1H), 3,65-3,72 (m, 1H), 3,81 (s, 3Н), 7,27-7,29 (m, 1H), 7,48-7,52 (m, 1H), 7,81-7,84(m, 1H), 7,96 (s, 1H), 8,17-8,24 (m, 2Н), 9,87 (s, 1H), 11,27 (s, 1Н);

MS m/z (ESI): 452,2 [М+Н]⁺.

Пример 59

6-(Циклопропанкарбоксамидо)-4-((3-(1-изопропил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метоксифенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамид

6-(Циклопропанкарбоксамидо)-4-((3-(1-изопропил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метоксифенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 58.

MS m/z (ESI): 454,2 [М+Н]⁺.

Пример 60

6-(Циклопропанкарбоксамидо)-4-((2-метокси-3-(1-(оксетан-3-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамид

6-(Циклопропанкарбоксамидо)-4-((2-метокси-3-(1-(оксетан-3-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-(d₃)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 58.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0,90-0,96 (m, 2Н), 1,08-1,13 (m, 2Н), 1,74-1,80 (m, 1Н), 3,87 (s, 3Н), 5,07-5,09 (m, 2Н), 5,17-5,21 (m, 2Н), 5,57-5,64 (m, 1Н), 7,27-7,32 (m, 1Н), 7,53-7,56 (m, 1H), 7,84-7,87 (m, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,23-8,27 (m, 2Н), 9,64 (s, 1H), 11,21 (s, 1Н);

MS m/z (ESI): 468,2 [М+Н]⁺.

Пример 61

6-(Циклопропанкарбоксамидо)-4-((2-метокси-3-(1-(2-метоксиэтил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамид

6-(Циклопропанкарбоксамидо)-4-((2-метокси-3-(1-(2-метоксиэтил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-(d₃)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 58.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0,80-0,95 (m, 2Н), 1,05-1,15 (m, 2Н), 1,85-1,93 (m, 1H), 3,35 (s, 3Н), 3,77-3,86 (m, 5Н), 4,36-4,44 (m, 2Н), 7,23-7,30 (m, 1H), 7,52 (dd, J=7,6 Гц, 1H), 7,82 (dd, J=7,7 Гц, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,17-8,30 (m, 2Н), 10,14 (s, 1H), 11,06 (s, 1H);

MS m/z (ESI): 470,2 [М+Н]⁺.

Пример 62

4-((3-(1-(2-Цианоэтил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метоксифенил)амино)-6-(циклопропанкарбоксамидо)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамид

4-((3-(1-(2-Цианоэтил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метоксифенил)амино)-6-(циклопропанкарбоксамидо)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 58.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0,86-0,94 (m, 2Н), 1,07-1,12 (m, 2Н), 1,22-1,26 (m, 2Н), 1,74-1,80 (m, 1H), 3,08 (t, J=8,0 Гц, 2Н), 3,81 (s, 3Н), 4,53 (t, J=8,0 Гц, 2Н), 7,27-7,31 (m, 1H), 7,53-7,55 (m, 1H), 7,81-7,83 (m, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 9,57 (br s, 1Н), 11,11 (br s, 1Н);

MS m/z (ESI): 465,2 [М+Н]⁺.

Пример 63

6-(Циклопропанкарбоксамидо)-4-((3-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-ил)-2-метоксифенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамид

6-(Циклопропанкарбоксамидо)-4-((3-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-b][1,2,4]триазол-2-ил)-2-метоксифенил)амино)-N-(метил-(d₃)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0,90-0,95 (m, 2Н), 1,08-1,12 (m, 2Н), 1,68-1,75 (m, 1Н), 2,72-2,79 (m, 2Н), 2,98-3,05 (m, 2Н), 3,80 (s, 3Н), 4,21-4,27 (m, 2Н), 7,23-7,28 (m, 1Н), 7,46-7,49 (m, 1H), 7,81-7,84 (m, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 9,42 (s, 1H), 11,12 (s, 1H);

MS m/z (ESI): 452,2 [М+Н]⁺.

Пример 64

6-(Циклопропанкарбоксамидо)-4-((2-метокси-3-(4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамид

6-(Циклопропанкарбоксамидо)-4-((2-метокси-3-(4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0,94-1,02 (m, 2Н), 1,07-1,11 (m, 2Н), 1,76-1,84 (m, 1H), 3,48 (s, 3Н), 3,83 (s, 3Н), 7,30-7,42 (m, 2Н), 7,57-7,61 (m, 1H), 7,97-8,02 (m, 2Н), 8,19 (s, 1H), 9,97 (s, 1H), 11,28 (s, 1Н);

MS m/z (ESI): 426,2 [М+Н]⁺.

Пример 65

6-(Циклопропанкарбоксамидо)-4-((3-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]триазол-3-ил)-2-метоксифенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамид

6-(Циклопропанкарбоксамидо)-4-((3-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[2,1-с][1,2,4]триазол-3-ил)-2-метоксифенил)амино)-N-(метил-(d₃)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0,91-0,97 (m, 2Н), 1,08-1,12 (m, 2Н), 1,96-2,02 (m, 2Н), 1,71-1,76 (m, 1H), 2,76-2,80 (m, 2Н), 3,13-3,16 (m, 2Н), 3,57 (s, 3Н), 4,16-4,19 (m, 2Н), 7,41-7,43 (m, 1H), 7,50-7,52 (m, 1H), 7,69-7,71 (m, 1H), 7,79 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 11,84 (s, 1Н);

MS m/z (ESI): 452,2 [М+Н]⁺.

Пример 66

6-(Циклопропанкарбоксамидо)-4-((3-(5-фтор-1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метоксифенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамид

6-(Циклопропанкарбоксамидо)-4-((3-(5-фтор-1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метоксифенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.

MS m/z (ESI): 444,2 [М+Н]⁺.

Пример 67

6-(Циклопропанкарбоксамидо)-5-фтор-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамид

6-(Циклопропанкарбоксамидо)-5-фтор-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.

MS m/z (ESI): 444,2 [М+Н]⁺.

Пример 68

6-(Циклопропанкарбоксамидо)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-5-метил-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамид

6-(Циклопропанкарбоксамидо)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-5-метил-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.

MS m/z (ESI): 440,2 [М+Н]⁺.

Пример 69

5-Циано-6-(циклопропанкарбоксамидо)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамид

5-Циано-6-(циклопропанкарбоксамидо)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-(d₃)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.

MS m/z (ESI): 451,2 [М+Н]⁺.

Пример 70

N-(6-(1Н-Имидазол-2-ил)-5-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)пиридазин-3-ил)циклопропанкарбоксамид

N-(6-(1Н-Имидазол-2-ил)-5-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)пиридазин-3-ил)циклопропанкарбоксамид получали способом, описанным в примере 1.

MS m/z (ESI): 432,2 [М+Н]⁺.

Пример 71

N-(5-((2-Метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-6-(4Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридазин-3-ил)циклопропанкарбоксамид

N-(5-((2-Метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-6-(4Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридазин-3-ил)циклопропанкарбоксамид получали способом, описанным в примере 1.

MS m/z (ESI): 433,2 [М+Н]⁺.

Пример 72

N-(5-((2-Метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-6-(1Н-тетразол-5-ил)пиридазин-3-ил)циклопропанкарбоксамид

N-(5-((2-Метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-6-(1Н-тетразол-5-ил)пиридазин-3-ил)циклопропанкарбоксамид получали способом, описанным в примере 1.

MS m/z (ESI): 434,2 [М+Н]⁺.

Пример 73

N-(5-((2-Метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-6-(5-метил-1Н-имидазол-2-ил)пиридазин-3-ил)циклопропанкарбоксамид

N-(5-((2-Метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-6-(5-метил-1Н-имидазол-2-ил)пиридазин-3-ил)циклопропанкарбоксамид получали способом, описанным в примере 1.

MS m/z (ESI): 446,2 [М+Н]⁺.

Пример 74

N-(5-((2-Метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-6-(5-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридазин-3-ил)циклопропанкарбоксамид

N-(5-((2-Метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-6-(5-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридазин-3-ил)циклопропанкарбоксамид получали способом, описанным в примере 1.

MS m/z (ESI): 447,2 [М+Н]⁺.

Пример 75

N-(6-(5-Циклопропил-1Н-имидазол-2-ил)-5-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)пиридазин-3-ил)циклопропанкарбоксамид

N-(6-(5-Циклопропил-1Н-имидазол-2-ил)-5-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)пиридазин-3-ил)циклопропанкарбоксамид получали способом, описанным в примере 1.

MS m/z (ESI): 472,2 [М+Н]⁺.

Пример 76

N-(6-(5-Циклопропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-5-((2-метокси-3-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)пиридазин-3-ил)циклопропанкарбоксамид

N-(6-(5-Циклопропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-5-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)пиридазин-3-ил)циклопропанкарбоксамид получали способом, описанным в примере 1.

MS m/z (ESI): 473,2 [М+Н]⁺.

Пример 77

N⁶-Циклопропил-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N³-(метил-d₃)пиридазин-3,6-дикарбоксамид

N⁶-Циклопропил-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N³-(метил-d₃)пиридазин-3,6-дикарбоксамид получали способом, описанным в примере 1.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0,67-0,72 (m, 2Н), 0,86-0,90 (m, 2Н), 2,92-2,99 (m, 1Н), 3,79 (s, 3Н), 4,02 (s, 3Н), 7,23-7,27(m, 1H), 7,43-7,45 (m, 1H), 7,88-7,90 (m, 2Н), 8,16 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 11,15 (s, 1H);

MS m/z (ESI): 426,2 [М+Н]⁺.

Пример 78

N-(5-((2-Метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-6-(N-(метил-(d₃)сульфамоил)пиридазин-3-ил)циклопропанкарбоксамид

N-(5-((2-Метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-6-(Н-(метил-(d₃)сульфамоил)пиридазин-3-ил)циклопропанкарбоксамид получали способом, описанным в примере 1.

MS m/z (ESI): 462,2 [М+Н]⁺.

Пример 79

N-(6-(Гидроксиметил)-5-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)пиридазин-3-ил)циклопропанкарбоксамид

N-(6-(Гидроксиметил)-5-((2-метокси-3-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)пиридазин-3-ил)циклопропанкарбоксамид получали способом, описанным в примере 1.

MS m/z (ESI): 396,2 [М+Н]⁺.

Пример 80

N-(6-(2-Гидроксиацетил)-5-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)пиридазин-3-ил)циклопропанкарбоксамид

N-(6-(2-Гидроксиацетил)-5-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)пиридазин-3-ил)циклопропанкарбоксамид получали способом, описанным в примере 1.

MS m/z (ESI): 424,2 [М+Н]⁺.

Пример 81

2-(Циклопропанкарбоксамидо)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)пиримидин-5-карбоксамид

2-(Циклопропанкарбоксамидо)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)пиримидин-5-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.

MS m/z (ESI): 426,2 [М+Н]⁺.

Пример 82

3-(Циклопропанкарбоксамидо)-5-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)-1,2,4-триазин-6-карбоксамид

3-(Циклопропанкарбоксамидо)-5-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)-1,2,4-триазин-6-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.

MS m/z (ESI): 427,2 [М+Н]⁺.

Пример 83

6-Метокси-N²-(2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-N⁴-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)пиримидин-2,4-диамин

6-Метокси-N²-(2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)-N⁴-(5-метил-1Н-пиразол-3-ил)пиримидин-2,4-диамин получали способом, описанным в примере 1.

MS m/z (ESI): 408,2 [М+Н]⁺.

Пример 84

2-(Циклопропанкарбоксамидо)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-метилпиримидин-5-карбоксамид

2-(Циклопропанкарбоксамидо)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-метилпиримидин-5-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 0,76-0,95 (m, 4Н), 2,09-2,21 (m, 1H), 2,82 (d, J=4,4 Гц, 3Н), 3,80 (s, 3Н), 3,95 (s, 3Н), 7,15 (t, J=8,1 Гц, 1H), 7,49 (dd, J=7,8, 1,6 Гц, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,67 (d, J=4,7 Гц, 1H), 8,75 (s, 1H), 10,92 (s, 1H), 11,90 (s, 1H);

MS m/z (ESI): 423,2 [M+H]⁺.

Пример 85

N-(4-((2-Метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-5-(N-метилсульфамоил)пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид

N-(4-((2-Метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-5-(N-метилсульфамоил)пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид получали способом, описанным в примере 1.

MS m/z (ESI): 458,2 [М+Н]⁺.

Пример 86

3-(Циклопропанкарбоксамидо)-5-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-метил-1,2,4-триазин-6-карбоксамид

3-(Циклопропанкарбоксамидо)-5-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-метил-1,2,4-триазин-6-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.

MS m/z (ESI): 424,2 [М+Н]⁺.

Пример 87

6-(2-Циклопропил-2-оксоацетамидо)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамид

6-(2-Циклопропил-2-оксоацетамидо)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.

MS m/z (ESI): 454,2 [М+Н]⁺.

Пример 88

6-(Циклопропанкарбоксамидо)-4-((3-(1-циклопропил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-5-фтор-2-метоксифенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамид

Стадия 1: получение 3-(5-фтор-2-метоксифенил)-1Н-1,2,4-триазола

5-Фтор-2-метоксибензамид (3,5 г, 20,7 ммоль) растворяли в ДМФА-DMA (25 мл), и полученный раствор нагревали до 95°С в течение 1 часа и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта присоединения ДМФА-DMA, который растворяли в этаноле (20 мл) для дальнейшего использования. В реакционную колбу на ледяной бане добавляли этанол (56 мл) и уксусную кислоту (17 мл) и перемешивали полученный раствор в течение 5 минут. По каплям добавляли гидразин-гидрат (80 мас. %, 8,4 мл) и перемешивали полученный раствор в течение 15 минут с последующим добавлением по каплям раствора указанного выше неочищенного продукта присоединения ДМФА-DMA в этаноле. Реакционный раствор медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, разбавляли этилацетатом (300 мл) и промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃ (300 мл×2). Органическую фазу отделяли, промывали насыщенным рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении и затем очищали колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения 3-(5-фтор-2-метоксифенил)-1Н-1,2,4-триазола (3,1 г, 77%).

MS m/z (ESI): 194,2 [М+Н]⁺.

Стадия 2: получение 3-(5-фтор-2-метокси-3-нитрофенил)-1Н-1,2,4-триазола

3-(5-Фтор-2-метоксифенил)-1Н-1,2,4-триазол (1,1 г, 5,69 ммоль) растворяли в концентрированной серной кислоте (10 мл) с последующим добавлением по каплям азотной кислоты (68 мас. %, 1,05 г, 11,39 ммоль) на ледяной бане. После завершения добавления реакционный раствор перемешивали в течение 2 часов на ледяной бане. Реакционный раствор выливали в ледяную воду и медленно по каплям добавляли водный раствор аммиака, чтобы довести рН до приблизительно 9. Реакционный раствор экстрагировали этилацетатом, и органическую фазу отделяли, сушили, концентрировали при пониженном давлении для удаления органического растворителя и затем получали неочищенное указанное в заголовке соединение 3-(5-фтор-2-метокси-3-нитрофенил)-1Н-1,2,4-триазол (1,26 г), который сразу же использовали на следующей стадии.

MS m/z (ESI): 239,2 [М+Н]⁺.

Стадия 3: получение 1-циклопропил-3-(5-фтор-2-метокси-3-нитрофенил)-1Н-1,2,4-триазола

3-(5-Фтор-2-метокси-3-нитрофенил)-1Н-1,2,4-триазол (600 мг, 2,52 ммоль), ацетат меди (688 мг, 3,8 ммоль), 2,2'-бипиридин (590 мг, 3,8 ммоль) и карбонат натрия (534 мг, 5,0 ммоль) смешивали в 1,2-дихлорэтане (5 мл) с последующим добавлением циклопропилбороновой кислоты (865 мг, 10,0 ммоль) при комнатной температуре. Реакционный раствор нагревали до 85°С и перемешивали в течение ночи. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и разбавляли большим количеством этилацетата. Органическую фазу несколько раз промывали насыщенным рассолом, отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении для удаления органического растворителя, а затем очищали колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения 1-циклопропил-3-(5-фтор-2-метокси-3-нитрофенил)-1Н-1,2,4-триазола (260 мг, 38%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1,16-1,20 (m, 2Н), 1,24-1,27 (m, 2Н), 3,64-3,73 (m, 1H), 3,94 (s, 3Н), 7,52-7,54 (m, 1H), 7,98-8,01 (m, 1H), 8,23 (s, Ш);

MS m/z (ESI): 279,0 [М+Н]⁺.

Стадия 4: получение 3-(1-циклопропил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-5-фтор-2-метоксианилина

Pd/C (60 мг) добавляли к раствору 1-циклопропил-3-(5-фтор-2-метокси-3-нитрофенил)-1Н-1,2,4-триазола (260 мг, 0,93 ммоль) в метаноле (5 мл). Реакционный раствор подвергали взаимодействию в атмосфере водорода при нормальной температуре и нормальном давлении в течение 8 часов, а затем фильтровали через диатомовую землю для удаления катализатора. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении для удаления органического растворителя и получения указанного в заголовке соединения 3-(1-циклопропил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-5-фтор-2-метоксианилина (230 мг), которое сразу же использовали на следующей стадии.

MS m/z (ESI): 249,2 [М+Н]⁺.

Стадия 5: получение 6-хлор-4-((3-(1-циклопропил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-5-фтор-2-метоксифенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамида

Раствор LiHMDS (1 М, 2,78 мл, 2,78 ммоль) в тетрагидрофуране по каплям добавляли к раствору 3-(1-циклопропил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-5-фтор-2-метоксианилина (230 мг, 0,93 ммоль) и 4,6-дихлор-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамида (194 мг, 0,93 ммоль) в тетрагидрофуране (8 мл) при комнатной температуре. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и останавливали реакцию насыщенным водным раствором хлорида аммония. Реакционный раствор разбавляли дихлорметаном. Органическую фазу несколько раз промывали насыщенным рассолом, отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении для удаления органического растворителя, а затем очищали колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения 6-хлор-4-((3-(1-циклопропил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-5-фтор-2-метоксифенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамида (290 мг, 74%).

MS m/z (ESI): 421,2 [М+Н]⁺.

Стадия 6: получение 6-(циклопропанкарбоксамидо)-4-((3-(1-циклопропил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-5-фтор-2-метоксифенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамида

6-Хлор-4-((3-(1-циклопропил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-5-фтор-2-метоксифенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамид (155 мг, 0,37 ммоль), циклопропиламид (62 мг, 0,74 ммоль) и карбонат цезия (360 мг, 1,1 ммоль) смешивали в диоксане (5 мл) с последующим добавлением трис(дибензилиденацетон)дипалладия (101 мг, 0,11 ммоль) и 4,5-(бисдифенилфосфино)-9,9-диметилксантена (127 мг, 0,22 ммоль). Реакционный раствор продували азотом в течение 5 минут и проводили реакцию в микроволновой печи при 145°С в течение 2 часов. Реакционный раствор разбавляли дихлорметаном. Органическую фазу несколько раз промывали насыщенным рассолом, отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении для удаления органического растворителя, а затем очищали колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения 6-(циклопропанкарбоксамидо)-4-((3-(1-циклопропил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-5-фтор-2-метоксифенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамида (116 мг, 67%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0,90-0,95 (m, 2Н), 1,11-1,16 (m, 4Н), 1,21-1,26 (m, 2Н), 1,74-1,80 (m, 1H), 3,65-3,71 (m, 1H), 3,80 (s, 3Н), 7,22-7,25 (m, 1H), 7,51-7,54 (m, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 9,59 (s, 1H), 11,21 (s, 1H);

MS m/z (ESI): 470,2 [М+Н]⁺.

Пример 89

6-(Циклопропанкарбоксамидо)-4-((2-метокси-5-метил-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамид

6-(Циклопропанкарбоксамидо)-4-((2-метокси-5-метил-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.

MS m/z (ESI): 440,2 [М+Н]⁺.

Пример 90

6-(Циклопропанкарбоксамидо)-4-((2-фтор-3-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамид

6-(Циклопропанкарбоксамидо)-4-((2-фтор-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0,86-0,93 (m, 2Н), 1,06-1,11 (m, 2Н), 1,78-1,87 (m, 1H), 4,04 (s, 3Н), 7,27-7,33 (m, 1H), 7,46-7,52 (m, 1H), 7,90-7,96 (m, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,08-8,15 (m, 2Н), 9,99 (s, 1H), 10,95 (s, 1H);

MS m/z (ESI): 414,2 [М+Н]⁺.

Пример 91

4-((3-(1-Аллил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метоксифенил)амино)-6-(циклопропанкарбоксамидо)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамид

Стадия 1: получение 3-(2-метокси-3-нитрофенил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-1,2,4-триазола

Раствор SEM-Cl (0,964 мл, 5,45 ммоль) в дихлорметане (10 мл) медленно по каплям добавляли к раствору 3-(2-метокси-3-нитрофенил)-1Н-1,2,4-триазола (1,00 г, 4,54 ммоль), DMAP (55,0 мг, 0,454 ммоль) и DIPEA (1,05 мл, 6,36 ммоль) в дихлорметане (20 мл) при -20°С. После завершения добавления реакционный раствор медленно нагревали до -10°С и перемешивали при этой температуре в течение ночи. Реакционный раствор промывали насыщенным рассолом. Органическую фазу отделяли, сушили, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении для удаления органического растворителя и получения неочищенного продукта, 3-(2-метокси-3-нитрофенил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-1,2,4-триазола, который сразу же использовали на следующей стадии.

MS m/z (ESI): 351,2 [М+Н]⁺.

Стадия 2: получение

2-метокси-3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)анилина

Вышеупомянутый неочищенный продукт растворяли в смеси этанола (30 мл) и воды (5 мл). Последовательно добавляли твердый хлорид аммония (1,60 г, 30,0 ммоль) и порошок восстановленного железа (1,67 г, 30,0 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при 50°С в течение 2 часов, затем охлаждали и фильтровали через диатомовую землю для удаления нерастворимого вещества. Фильтрат концентрировали, растворяли остаток в дихлорметане и промывали полученный раствор насыщенным рассолом. Органическую фазу отделяли, сушили над осушителем, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении для удаления органического растворителя и очищали колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения 2-метокси-3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)анилина (650 мг, выход для двух стадий: 45%).

MS m/z (ESI): 321,2 [М+Н]⁺.

Стадия 3: получение 6-хлор-4-((2-метокси-3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d₃)пиридазин-3-карбоксамида

LiHMDS (1 M в ТГФ, 5,00 мл) по каплям добавляли к раствору 2-метокси-3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)анилина (640 мг, 2,00 ммоль) и 4,6-дихлор-N-(метил-d3)пиридазин-3-карбоксамида (417 мг, 2,00 ммоль) в ТГФ (20 мл) при 0°С. После завершения добавления реакционный раствор медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакцию в растворе останавливали насыщенным рассолом и дважды экстрагировали раствор ДХМ. Органические фазы объединяли, сушили, концентрировали при пониженном давлении для удаления органического растворителя и очищали колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения 6-хлор-4-((2-метокси-3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d3)пиридазин-3-карбоксамида (780 мг, 79%).

MS m/z (ESI): 493,2 [М+Н]⁺.

Стадия 4: получение 6-(циклопропанкарбоксамидо)-4-((2-метокси-3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d3)пиридазин-3-карбоксамида

6-Хлор-4-((2-метокси-3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d3)пиридазин-3-карбоксамид (850 мг, 1,73 ммоль), циклопропанамид (372 мг, 4,38 ммоль) и карбонат цезия (2,14 г, 6,57 ммоль) смешивали в 1,4-диоксане (20 мл). Реакционный раствор продували азотом в течение 5 минут. Последовательно добавляли Pd₂(dba)₃ (400 мг, 0,438 ммоль) и Xantphos (506 мг, 0,876 ммоль). Реакционный раствор нагревали до 130°С в микроволновой печи в течение 90 минут в атмосфере азота. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, концентрировали при пониженном давлении для удаления органического растворителя, а затем очищали колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения 6-(циклопропанкарбоксамидо)-4-((2-метокси-3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d3)пиридазин-3-карбоксамида (680 мг, 73%).

MS m/z (ESI): 542,3 [М+Н]⁺.

Стадия 5: получение 6-(циклопропанкарбоксамидо)-4-((2-метокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d3)пиридазин-3-карбоксамида

TFA (6,0 мл) добавляли к раствору 6-(циклопропанкарбоксамидо)-4-((2-метокси-3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d3)пиридазин-3-карбоксамида (630 мг, 1,16 ммоль) в ДХМ при 0°С. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. На следующий день реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении для удаления органического растворителя. Остаток растворяли в ДХМ и последовательно промывали полученный раствор насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным рассолом. Органическую фазу сушили, концентрировали при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения 6-(циклопропанкарбоксамидо)-4-((2-метокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d3)пиридазин-3-карбоксамида (270 мг, 57%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0,99-1,03 (m, 2Н), 1,10-1,14 (m, 2Н), 1,80-1,88 (m, 1Н), 3,71 (s, 3Н), 7,29-7,38 (m, 1H), 7,42-7,50 (m, 1H), 7,98-8,10 (m, 4Н), 11,37 (br s, 1H);

MS m/z (ESI): 412,2 [М+Н]⁺.

Стадия 6: получение 4-((3-(1-аллил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метоксифенил)амино)-6-(циклопропанкарбоксамидо)-N-(метил-d3)пиридазин-3-карбоксамида

6-(Циклопропанкарбоксамидо)-4-((2-метокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d3)пиридазин-3-карбоксамид (30 мг, 0,073 ммоль), аллилбромид (8,7 мг, 0,073 ммоль) и карбонат калия (20 мг, 0,15 ммоль) смешивали в MeCN (3 мл). Реакционный раствор перемешивали при 0°С в течение 2 дней. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения 4-((3-(1-аллил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метоксифенил)амино)-6-(циклопропанкарбоксамидо)-N-(метил-d3)пиридазин-3-карбоксамида (12 мг, 39%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0,88-0,92 (m, 2Н), 1,10-1,12 (m, 2Н), 1,80-1,85 (m, 1Н), 3,80 (s, 3Н), 4,86-4,88 (m, 2Н), 5,35-5,38 (m, 2Н), 6,03-6,11 (m, 1H), 7,27-7,31 (m, 1H), 7,52 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,80 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 9,88 (br s, 1Н), 11,05 (s, 1H);

MS m/z (ESI): 452,2 [М+Н]⁺.

Пример 92

6-(Циклопропанкарбоксамидо)-4-((2-метокси-3-(1-(проп-2-ин-1-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d3)пиридазин-3-карбоксамид

Стадия 1: получение 3-(2-метокси-3-нитрофенил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-1,2,4-триазола

Раствор SEM-Cl (0,964 мл, 5,45 ммоль) в дихлорметане (10 мл) медленно по каплям добавляли к раствору 3-(2-метокси-3-нитрофенил)-1Н-1,2,4-триазола (1,00 г, 4,54 ммоль), DMAP (55,0 мг, 0,454 ммоль) и DIPEA (1,05 мл, 6,36 ммоль) в дихлорметане (20 мл) при -20°С. После завершения добавления реакционный раствор медленно нагревали до -10°С и перемешивали при этой температуре в течение ночи. Реакционный раствор промывали насыщенным рассолом. Органическую фазу отделяли, сушили, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении для удаления органического растворителя и получения неочищенного продукта, 3-(2-метокси-3-нитрофенил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-1,2,4-триазола, который сразу же использовали на следующей стадии.

MS m/z (ESI): 351,2 [М+Н]⁺.

Стадия 2: получение 2-метокси-3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)анилина

Вышеупомянутый неочищенный продукт растворяли в смеси этанола (30 мл) и воды (5 мл). Последовательно добавляли твердый хлорид аммония (1,60 г, 30,0 ммоль) и порошок восстановленного железа (1,67 г, 30,0 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при 50°С в течение 2 часов, затем охлаждали и фильтровали через диатомовую землю для удаления нерастворимого вещества. Фильтрат концентрировали, растворяли остаток в дихлорметане и промывали полученный раствор насыщенным рассолом. Органическую фазу отделяли, сушили над осушителем, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении для удаления органического растворителя и очищали колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения 2-метокси-3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)анилина (650 мг, выход для двух стадий: 45%).

MS m/z (ESI): 321,2 [М+Н]⁺.

Стадия 3: получение 6-хлор-4-((2-метокси-3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d3)пиридазин-3-карбоксамида

LiHMDS (1 M в ТТФ, 5,00 мл) по каплям добавляли к раствору 2-метокси-3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)анилина (640 мг, 2,00 ммоль) и 4,6-дихлор-N-(метил-d3)пиридазин-3-карбоксамида (417 мг, 2,00 ммоль) в ТГФ (20 мл) при 0°С. После завершения добавления реакционный раствор медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакцию в растворе останавливали насыщенным рассолом и дважды экстрагировали раствор ДХМ. Органические фазы объединяли, сушили, концентрировали при пониженном давлении для удаления органического растворителя и очищали колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения 6-хлор-4-((2-метокси-3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d3)пиридазин-3-карбоксамида (780 мг, 79%).

MS m/z (ESI): 493,2 [М+Н]⁺.

Стадия 4: получение 6-(циклопропанкарбоксамидо)-4-((2-метокси-3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d3)пиридазин-3-карбоксамида

6-Хлор-4-((2-метокси-3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d3)пиридазин-3-карбоксамид (850 мг, 1,73 ммоль), циклопропанамид (372 мг, 4,38 ммоль) и карбонат цезия (2,14 г, 6,57 ммоль) смешивали в 1,4-диоксане (20 мл). Реакционный раствор продували азотом в течение 5 минут. Последовательно добавляли Pd₂(dba)₃ (400 мг, 0,438 ммоль) и Xantphos (506 мг, 0,876 ммоль). Реакционный раствор нагревали до 130°С под воздействием микроволнового излучения в течение 90 минут в атмосфере азота. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, концентрировали при пониженном давлении для удаления органического растворителя и очищали колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения 6-(циклопропанкарбоксамидо)-4-((2-метокси-3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d3)пиридазин-3-карбоксамида (680 мг, 73%).

MS m/z (ESI): 542,3 [М+Н]⁺.

Стадия 5: получение 6-(циклопропанкарбоксамидо)-4-((2-метокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d3)пиридазин-3-карбоксамида

TFA (6,0 мл) добавляли к раствору 6-(циклопропанкарбоксамидо)-4-((2-метокси-3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d3)пиридазин-3-карбоксамида (630 мг, 1,16 ммоль) в ДХМ (20 мл) при 0°С. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. На следующий день реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении для удаления органического растворителя. Остаток растворяли в ДХМ и последовательно промывали полученный раствор насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным рассолом. Органическую фазу сушили, концентрировали при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения 6-(циклопропанкарбоксамидо)-4-((2-метокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d3)пиридазин-3-карбоксамида (270 мг, 57%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0,99-1,03 (m, 2Н), 1,10-1,14 (m, 2Н), 1,80-1,88 (m, 1H), 3,71 (s, 3Н), 7,29-7,38 (m, 1H), 7,42-7,50 (m, 1H), 7,98-8,10 (m, 4Н), 11,37 (br s, 1H);

MS m/z (ESI): 412,2 [М+Н]⁺.

Стадия 6: получение 6-(циклопропанкарбоксамидо)-4-((2-метокси-3-(1-(проп-2-ин-1-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d3)пиридазин-3-карбоксамида

6-(Циклопропанкарбоксамидо)-4-((2-метокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d3)пиридазин-3-карбоксамид (30 мг, 0,073 ммоль), бромпропин (8,7 мг, 0,073 ммоль) и карбонат калия (20 мг, 0,15 ммоль) смешивали в MeCN (3 мл). Реакционный раствор перемешивали при 0°С в течение 2 дней. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения 6-(циклопропанкарбоксамидо)-4-((2-метокси-3-(1-(проп-2-ин-1-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d3)пиридазин-3-карбоксамида (10 мг, 31%).

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0,88-0,93 (m, 2Н), 1,10-1,14 (m, 2Н), 1,75-1,82 (m, 1H), 2,62 (s, 1H), 3,81 (s, 3Н), 5,07 (s, 2Н), 7,26-7,30 (m, 1H), 7,52 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,82 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 9,88 (br s, 1H), 11,13 (s, 1H);

MS m/z (ESI): 450,2 [М+Н]⁺.

Пример 93

6-(Циклопропанкарбоксамидо)-4-((2-метокси-3-(1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d3)пиридазин-3-карбоксамид

6-(Циклопропанкарбоксамидо)-4-((2-метокси-3-(1 -(2,2,2-трифторэтил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d3)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.

MS m/z (ESI): 494,2 [М+Н]⁺.

Пример 94

4-((3-(1-(Трет-бутил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метоксифенил)амино)-6-(циклопропанкарбоксамидо)-N-(метил-d3)пиридазин-3-карбоксамид

4-((3-(1-(Трет-бутил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метоксифенил)амино)-6-(циклопропанкарбоксамидо)-N-(метил-d3)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.

MS m/z (ESI): 468,2 [М+Н]⁺.

Пример 95

6-(Циклопропанкарбоксамидо)-4-((2-метокси-3-(1-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил))фенил)амино)-N-(метил-d3)пиридазин-3-карбоксамид

6-(Циклопропанкарбоксамидо)-4-((2-метокси-3-(1-(1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил))фенил)амино)-N-(метил-(d3)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.

MS m/z (ESI): 522,2 [М+Н]⁺.

Пример 96

4-((3-(1-(Бицикло[1.1.1]пентан-1-ил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метоксифенил)амино)-6-(циклопропанкарбоксамидо)-Н-(метил-d3)пиридазин-3-карбоксамид

4-((3-(1-(Бициюто[1.1.1]пентан-1-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метоксифенил)амино)-6-(циклопропанкарбоксамидо)-N-(метил-d3)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.

MS m/z (ESI): 478,2 [М+Н]⁺.

Пример 97

6-(Циклопропанкарбоксамидо)-4-((2-метокси-3-(1-(тиетан-3-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d3)пиридазин-3-карбоксамид

6-(Циютопропанкарбоксамидо)-4-((2-метокси-3-(1-(тиетан-3-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d3)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.

MS m/z (ESI): 484,2 [М+Н]⁺.

Пример 98

6-(Циклопропанкарбоксамидо)-4-((2-метокси-3-(1-(3-метилоксетан-3-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d3)пиридазин-3-карбоксамид

6-(Циклопропанкарбоксамидо)-4-((2-метокси-3-(1-(3-метилоксетан-3-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-(d3)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0,91-0,93 (m, 2Н), 1,08-1,13 (m, 2Н), 1,72-1,75 (m, 1Н), 2,07 (s, 3Н), 3,86 (s, 3Н), 4,71 (d, J=6,6 Гц, 2Н), 5,25 (d, J=6,4 Гц, 2Н), 7,28-7,30 (m, 1H), 7,52-7,55 (m, 1H), 7,82-7,85 (m, 1H) 8,05 (s, 1H), 8,23-8,25 (m, 2Н), 9,31 (s, 1H), 11,16 (s, 1Н);

MS m/z (ESI): 482,2 [М+Н]⁺.

Пример 99

6-(Циклопропанкарботиоамидо)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d3)пиридазин-3-карбоксамид

6-(Циклопропанкарботиоамидо)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d3)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.

MS m/z (ESI): 442,2 [М+Н]⁺.

Пример 100

6-(Циклопропанкарбоксамидо)-4-((2-(диметилфосфорил)-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d3)пиридазин-3-карбоксамид

6-(Циклопропанкарбоксамидо)-4-((2-(диметилфосфорил)-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d3)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.

MS m/z (ESI): 472,2 [М+Н]⁺.

Пример 101

6-(Циклопропанкарбоксамидо)-N-(метил-d3)-4-((3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(метилсульфонил)фенил)амино)пиридазин-3-карбоксамид

6-(Циклопропанкарбоксамидо)-N-(метил-d3)-4-((3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-(метилсульфонил)фенил)амино)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.

MS m/z (ESI): 474,2 [М+Н]⁺.

Пример 102

4-((3-(1-(Цианометил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метоксифенил)амино)-6-(циклопропанкарбоксамидо)-N-(метил-d3)пиридазин-3-карбоксамид

4-((3-(1-(Цианометил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метоксифенил)амино)-6-(циклопропанкарбоксамидо)-N-(метил-d3)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.

MS m/z (ESI): 451,2 [М+Н]⁺.

Пример 103

4-((3-(1-(Бицикло[1.1.1]пентан-1-илметил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метоксифенил)амино)-6-(циклопропанкарбоксамидо)-N-(метил-d3)пиридазин-3-карбоксамид

4-((3-(1-(Бицикло[1.1.1]пентан-1-илметил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метоксифенил)амино)-6-(циклопропанкарбоксамидо)-N-(метил-d3)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.

MS m/z (ESI): 492,2 [М+Н]⁺.

Пример 104

6-(Циклопропанкарбоксамидо)-4-((2-метокси-3-(1-(оксетан-3-илметил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d3)пиридазин-3-карбоксамид

6-(Циклопропанкарбоксамидо)-4-((2-метокси-3-(1-(оксетан-3-илметил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d3)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 92.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0,91-0,94 (m, 2Н), 1,08-1,14 (m, 2Н), 3,55-3,62 (m, 1Н), 3,81 (s, 3Н), 4,54-4,59 (m, 4Н), 4,80-4,90 (m, 2Н), 7,27-7,29 (m, 1Н), 7,50-7,52 (m, 1Н), 7,80-7,82 (m, 1Н), 8,06 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 9,14 (s, 1Н), 11,09 (s, 1H);

MS m/z (ESI): 482,2 [М+Н]⁺.

Пример 105

4-((2-Метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d3)-6-(4-оксо-5-азаспиро[2.4]гептан-5-ил)пиридазин-3-карбоксамид

4-((2-Метокси-3-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d3)-6-(4-оксо-5-азаспиро[2.4]гептан-5-ил)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.

MS m/z (ESI): 452,2 [М+Н]⁺.

Пример 106

6-((Циано(циклопропил)метил)амино)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d3)пиридазин-3-карбоксамид

6-((Циано(циклопропил)метил)амино)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d3)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.

MS m/z (ESI): 437,2 [М+Н]⁺.

Пример 107

(R)-6-((Циано(циклопропил)метил)амино)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d3)пиридазин-3-карбоксамид

(R)-6-((Циано(циклопропил)метил)амино)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d3)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.

MS m/z (ESI): 437,2 [М+Н]⁺.

Пример 108

(S)-6-((Циано(циютопропил)метил)амино)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d3)пиридазин-3-карбоксамид

(S)-6-((Циано(циклопропил)метил)амино)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d3)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.

MS m/z (ESI): 437,2 [М+Н]⁺.

Пример 109

6-(1-Фторциклопропан-1-карбоксамидо)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d3)пиридазин-3-карбоксамид

6-(1-Фторциклопропан-1-карбоксамидо)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d3)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 1,38-1,50 (m, 4Н), 3,81 (s, 3Н), 4,00 (s, 3Н), 7,23-7,29 (m, 1H), 7,49 (dd, J=7,9, 1,4 Гц, 1H), 7,81 (dd, J=7,9, 1,5 Гц, 1H), 8,09-8,22 (m, 3Н), 9,09 (s, 1H), 11,00 (s, 1H);

MS m/z (ESI): 444,2 [М+Н]⁺.

Пример 110

4-((2-Метокси-3-(1-метил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d3)-6-((3-винилоксетан-3-ил)амино)пиридазин-3-карбоксамид

4-((2-Метокси-3-(1-метил-2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-М-(метил-d3)-6-((3-винилоксетан-3-ил)амино)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.

MS m/z (ESI): 440,2 [М+Н]⁺.

Пример 111

6-((3-Этинилоксетан-3-ил)амино)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d3)пиридазин-3-карбоксамид

6-((3-Этинилоксетан-3-ил)амино)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d3)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.

MS m/z (ESI): 438,2 [М+Н]⁺.

Пример 112

6-(Циклопропанкарбоксамидо)-4-((2-метокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d3)пиридазин-3-карбоксамид

Стадия 1: получение 3-(2-метокси-3-нитрофенил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-1,2,4-триазола

Раствор SEM-Cl (0,964 мл, 5,45 ммоль) в дихлорметане (10 мл) медленно по каплям добавляли к раствору 3-(2-метокси-3-нитрофенил)-1Н-1,2,4-триазола (1,00 г, 4,54 ммоль), DMAP (55,0 мг, 0,454 ммоль) и DIPEA (1,05 мл, 6,36 ммоль) в дихлорметане (20 мл) при -20°С. После завершения добавления реакционный раствор медленно нагревали до -10°С и перемешивали при этой температуре в течение ночи. Реакционный раствор промывали насыщенным рассолом. Органическую фазу отделяли, сушили, фильтровали и затем концентрировали при пониженном давлении для удаления органического растворителя и получения неочищенного продукта, 3-(2-метокси-3-нитрофенил)-1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-1,2,4-триазола, который сразу же использовали на следующей стадии.

MS m/z (ESI): 351,2 [М+Н]⁺.

Стадия 2: получение 2-метокси-3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)анилина

Вышеупомянутый неочищенный продукт растворяли в смеси этанола (30 мл) и воды (5 мл). Последовательно добавляли твердый хлорид аммония (1,60 г, 30,0 ммоль) и порошок восстановленного железа (1,67 г, 30,0 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при 50°С в течение 2 часов, затем охлаждали и фильтровали через диатомовую землю для удаления нерастворимого вещества. Фильтрат концентрировали, растворяли остаток в дихлорметане и промывали полученный раствор насыщенным рассолом. Органическую фазу отделяли, сушили над осушителем, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении для удаления органического растворителя и очищали колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения 2-метокси-3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)анилина (650 мг, выход для двух стадий: 45%).

MS m/z (ESI): 321,2 [М+Н]⁺.

Стадия 3: получение 6-хлор-4-((2-метокси-3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d3)пиридазин-3-карбоксамида

LiHMDS (1 M в ТГФ, 5,00 мл) по каплям добавляли к раствору 2-метокси-3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)анилина (640 мг, 2,00 ммоль) и 4,6-дихлор-N-(метил-d3)пиридазин-3-карбоксамида (417 мг, 2,00 ммоль) в ТГФ (20 мл) при 0°С. После завершения добавления реакционный раствор медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакцию в растворе останавливали насыщенным рассолом и дважды экстрагировали ДХМ. Органические фазы объединяли, сушили, концентрировали при пониженном давлении для удаления органического растворителя и очищали колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения 6-хлор-4-((2-метокси-3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d3)пиридазин-3-карбоксамида (780 мг, 79%).

MS m/z (ESI): 493,2 [М+Н]⁺.

Стадия 4: получение 6-(циклопропанкарбоксамидо)-4-((2-метокси-3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d3)пиридазин-3-карбоксамида

6-Хлор-4-((2-метокси-3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d3)пиридазин-3-карбоксамид (850 мг, 1,73 ммоль), циклопропанамид (372 мг, 4,38 ммоль) и карбонат цезия (2,14 г, 6,57 ммоль) смешивали в 1,4-диоксане (20 мл). Реакционный раствор продували азотом в течение 5 минут. Последовательно добавляли Pd₂(dba)₃ (400 мг, 0,438 ммоль) и Xantphos (506 мг, 0,876 ммоль). Реакционный раствор реагировал при 130°С под воздействием микроволнового излучения в течение 90 минут в атмосфере азота. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, концентрировали при пониженном давлении для удаления органического растворителя, а затем очищали колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения 6-(циклопропанкарбоксамидо)-4-((2-метокси-3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d3)пиридазин-3-карбоксамида (680 мг, 73%).

MS m/z (ESI): 542,3 [М+Н]⁺.

Стадия 5: получение 6-(циклопропанкарбоксамидо)-4-((2-метокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d3)пиридазин-3-карбоксамида

TFA (6,0 мл) добавляли к раствору 6-(циклопропанкарбоксамидо)-4-((2-метокси-3-(1-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d3)пиридазин-3-карбоксамида (630 мг, 1,16 ммоль) в ДХМ при 0°С. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. На следующий день реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении для удаления органического растворителя. Остаток растворяли в ДХМ и последовательно промывали полученный раствор насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным рассолом. Органическую фазу сушили, концентрировали при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения 6-(циклопропанкарбоксамидо)-4-((2-метокси-3-(1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d3)пиридазин-3-карбоксамида (270 мг, 57%).

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0,99-1,03 (m, 2Н), 1,10-1,14 (m, 2Н), 1,80-1,88 (m, 1Н), 3,71 (s, 3Н), 7,29-7,38 (m, 1Н), 7,42-7,50 (m, 1H), 7,98-8,10 (m, 4Н), 11,37 (br s, 1H);

MS m/z (ESI): 412,2 [М+Н]⁺.

Пример 113

6-(Циклопропанкарбоксамидо)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)пиридазин-3-карбоксамид

6-(Циклопропанкарбоксамидо)-4-((2-метокси-3-(1-метил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO) δ 0,79-0,86 (m, 4Н), 2,04-2,12 (m, 1H), 3,71 (s, 3Н), 3,95 (s, 3Н), 7,24-7,25 (m, 1H), 7,49-7,52 (m, 1H), 7,63-7,67 (m, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,53-8,58 (m, 2Н), 11,06 (s, 1H), 11,33 (s, 1H);

MS m/z (ESI): 409,2 [М+Н]⁺.

Пример 114

6-(Циклопропанкарбоксамидо)-4-((5-фтор-2-метокси-3-(1-(проп-2-ин-1-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d3)пиридазин-3-карбоксамид

6-(Циклопропанкарбоксамидо)-4-((5-фтор-2-метокси-3-(1-(проп-2-ин-1-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d3)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 92.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 0,84-0,87 (m, 2Н), 1,23-1,34 (m, 2Н), 2,09-2,12 (m, 1H), 3,60 (s, 1H), 3,75 (s, 3Н), 5,24 (s, 2H), 7,39-7,47 (m, 2H), 8,26 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 11,20 (s, 1H), 11,41 (s, 1H);

MS m/z (ESI): 468,2 [M+H]⁺.

Пример 115

6-(Циклопропанкарбоксамидо)-4-((3-(1-(циклопропилметил)-1H-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метоксифенил)амино)-N-(метил-d3)пиридазин-3-карбоксамид

6-(Циклопропанкарбоксамидо)-4-((3-(1-(циклопропилметил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метоксифенил)амино)-N-(метил-d3)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0,44-0,48 (m, 2Н), 0,70-0,76 (m, 2Н), 0,86-0,93 (m, 2Н), 1,08-1,11 (m, 2Н), 1,33-1,40 (m, 1H), 1,82-1,89 (m, 1H), 3,82 (s, 3Н), 4,10 (d, J=7,2 Гц, 2Н), 7,25-7,30 (m, 1H), 7,50-7,54 (m, 1H), 7,80-7,83 (m, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,23-8,25 (m, 2Н), 9,98 (s, 1H), 11,04 (s, 1H);

MS m/z (ESI): 466,2 [М+Н]⁺.

Пример 116

6-(Циклопропанкарбоксамидо)-4-((2-метокси-3-(1-(проп-2-ин-1-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d3)пиридазин-3-карбоксамид

6-(Циклопропанкарбоксамидо)-4-((2-метокси-3-(1-(проп-2-ин-1-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d3)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 92, и соединение примера 116 было одним из продуктов стадии 6.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0,88-0,93 (m, 2Н), 1,10-1,14 (m, 2Н), 1,75-1,82 (m, 1Н), 2,39 (s, 1H), 3,48 (s, 3Н), 4,94 (d, J=6,4 Гц, 2Н), 7,26-7,36 (m, 1H), 7,43 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,58 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 9,64 (br s, 1H), 11,07 (s, 1H);

MS m/z (ESI): 450,2 [М+Н]⁺.

Пример 117

6-(Циклопропанкарбоксамидо)-4-((3-(1-циклопропил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-5-фтор-2-метоксифенил)амино)-N-(метил-d3)пиридазин-3-карбоксамид

6-(Циклопропанкарбоксамидо)-4-((3-(1-циклопропил-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)-5-фтор-2-метоксифенил)амино)-N-(метил-d3)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 1.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) 5 0,93-1,02 (m, 4Н), 1,05-1,11 (m, 4Н), 1,75-1,82 (m, 1Н), 3,48 (s, 3Н), 3,61-3,70 (m, 1H), 7,13-7,17 (m, 1H), 7,29-7,33 (m, 1H), 7,93 (s, 2Н), 8,18 (s, 1Н), 10,61 (s, 1H), 11,59 (s, 1H);

MS m/z (ESI): 470,1 [М+Н]⁺.

Пример 118

6-(Циклопропанкарбоксамидо)-4-((2-метокси-3-(4-(проп-2-ин-1-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d3)пиридазин-3-карбоксамид

6-(Циклопропанкарбоксамидо)-4-((2-метокси-3-(4-(проп-2-ин-1-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d3)пиридазин-3-карбоксамид получали способом, описанным в примере 92, и соединение примера 118 было одним из продуктов стадии 6.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0,88-0,93 (m, 2Н), 1,10-1,14 (m, 2Н), 1,75-1,82 (m, 1Н), 1,71 (s, 1H), 3,81 (s, 3Н), 5,71 (d, J=6,4 Гц, 2Н), 7,22-7,30 (m, 1H), 7,52 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,82 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 9,10 (br s, 1H), 11,07 (s, 1H);

MS m/z (ESI): 450,2 [М+Н]⁺.

Пример 119

6-(Циклопропанкарбоксамидо)-4-((2-метокси-3-(1-(проп-2-ин-1-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d3)никотинамид

6-(Циклопропанкарбоксамидо)-4-((2-метокси-3-(1-(проп-2-ин-1-ил)-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил)амино)-N-(метил-d3)никотинамид получали способом, описанным в примере 92.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 0,88-0,91 (m, 2Н), 1,03-1,09 (m, 2Н), 1,55-1,65 (m, 1H), 3,81 (s, 3Н), 5,06 (s, 2H), 6,79 (s, 1H), 7,26-7,77 (m, 2H), 8,06-8,37 (m, 3H), 9,01 (br s, 1H), 10,63 (br s, 1H);

MS m/z (ESI): 449,2 [M+H]⁺.

Пример 120

6-(Циклопропанкарбоксамидо)-4-((3-(1-циклопропил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метоксифенил)амино)-N-(метил-d3)никотинамид

6-(Циклопропанкарбоксамидо)-4-((3-(1-циклопропил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-2-метоксифенил)амино)-N-(метил-d3)никотинамид получали способом, описанным в примере 1.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0,84-0,89 (m, 2Н), 1,03-1,08 (m, 2Н), 1,11-1,14 (m, 2Н), 1,21-1,25 (m, 2Н), 1,51-1,57 (m, 1H), 3,63-3,70 (m, 1H), 3,81 (s, 3Н), 6,46 (s, 1H), 7,19-7,24 (m, 1H), 7,51-7,54 (m, 1H), 7,68-7,70 (m, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,60 (s, 1Н), 10,41 (s, 1H);

MS m/z (ESI): 451,1 [М+Н]⁺.

Пример 121

6-(Циютопропанкарбоксамидо)-4-((3-(1-циклопропил-1Н-1,2,4-триазол-3-ил)-5-фтор-2-метоксифенил)амино)-N-(метил-d3)никотинамид

6-(Циклопропанкарбоксамидо)-4-((3-(1-циклопропил-1H-1,2,4-триазол-3-ил)-5-фтор-2-метоксифенил)амино)-N-(метил-d3)никотинамид получали способом, описанным в примере 1.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0,87-0,94 (m, 2Н), 1,06-1,16 (m, 4Н), 1,20-1,25 (m, 2Н), 1,56-1,66 (m, 1H), 3,65-3,69 (m, 1H), 3,81 (s, 3Н), 6,84 (s, 1H), 7,44-7,50 (m, 1H), 8,13-8,17 (m, 2Н), 8,47 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 10,77 (s, 1H);

MS m/z (ESI): 469,2 [M+H]⁺.

Биологический анализ и оценка

Настоящее изобретение дополнительно описано ниже в сочетании с нижеследующими тестовыми примерами, которые не ограничивают объем настоящего изобретения.

Тестовый пример 1. Определение ингибирующего действия соединений согласно настоящему изобретению на клеточный сигнальный путь TYK2

Цель эксперимента: Целью этого тестового примера является определение ингибирующего действия соединений на клеточный сигнальный путь TYK2.

Оборудование для эксперимента:

Центрифуга (5702R), приобретенная у Eppendorf,

Пипетка, приобретенная у Eppendorf,

Считыватель микропланшетов (модель: полнофункциональный считыватель микропланшетов SynergyH1), приобретенный у BioTek, США.

Методика эксперимента:

В эксперименте использовали клеточную линию U266, экспрессирующую TYK2. Сигнальный путь TYK2 активировали стимуляцией INF-α, определяли ингибирующую активность соединения в отношении последующего фосфорилирования STAT3 и получали концентрацию полумаксимального ингибирования IC₅₀ соединения в отношении активности сигнального пути TYK2.

Конкретный процесс эксперимента представляет собой следующий:

3-12 мкл клеток U266 высевали в 384-луночный планшет для определения (100-300 тыс. клеток на лунку). Добавляли 2 мкл раствора соединения (в последовательном разведении). Планшет инкубировали в инкубаторе с диоксидом углерода в течение 2 часов. Через 2 часа добавляли 2 мкл INF-α (конечная концентрация FNF-α составляла 1000 Ед/мл) и встряхивали планшет при комнатной температуре в течение 20 минут. Добавляли 2-5 мкл (5Х) раствора лизирующего буфера LANCE Ultra Lysis Buffer 2 и встряхивали планшет при комнатной температуре в течение 2 часов. Через 2 часа добавляли 5 мкл раствора меченого LANCE Ultra Eu антитела к STAT5(Y694/Y699) (PerkinElmer) (конечная концентрация составляла 2 нМ) и меченого LANCE Ultra ULight антитела к STAT5 (PerkinElmer) (конечная концентрация 20 нМ), и инкубировали планшет при комнатной температуре в течение ночи. Значение сигнала флуоресценции каждой лунки при 665 нм определяли с помощью считывателя микропланшетов. Степень ингибирования рассчитывали по значению сигнала флуоресценции. IC₅₀ соединения получали путем аппроксимации кривой на основании степеней ингибирования различных концентраций. Методика обработки экспериментальных данных:

Данные процента ингибирования для лунки, обработанной соединением рассчитывали, исходя из лунки с положительным контролем (контрольная лунка с ДМССГ и лунки с отрицательным контролем (без добавления клеток) на планшете {% степень ингибирования=100 - [(значение тестируемого соединения - значение отрицательной: контроля)] / (значение положительного контроля - значение отрицательного контроля) × 100}. Значение IC₅₀ рассчитывали путем аппроксимации данных различных концентрации и соответствующих процентных степеней ингибирования четырехпараметрической нелинейной логической формулой с помощью GraphPad prism.

Вывод эксперимента:

Экспериментальные данные по активности соединений согласно настоящему изобретению в отношении ингибирования клеточного сигнального пути TYK2 полученные с помощью приведенной выше схемы, приведены в следующей таблице:

Тестовый пример 2. Определение ингибирующего действия соединений согласно настоящему изобретению на клеточный сигнальный путь JAK2

Цель эксперимента: Целью этого тестового примера является определение ингибирующего действия соединений на клеточный сигнальный путь JAK2.

Оборудование для эксперимента:

Центрифуга (5702R), приобретенная у Eppendorf,

Пипетка, приобретенная у Eppendorf,

Считыватель микропланшетов (модель: полнофункциональный считыватель микропланшетов SynergyH1), приобретенный у BioTek, США.

Методика эксперимента: В эксперименте использовали клеточную линию TF-1. Сигнальный путь JAK2 активировали стимуляцией IL6, определяли ингибирующую активность соединения в отношении последующего фосфорилирования STAT3 и получали концентрацию полумаксимального ингибирования IC₅₀ соединения в отношении активности сигнального пути JAK2.

Конкретный процесс эксперимента представляет собой следующий:

3-12 мкл клеток TF-1 высевали в 384-луночный планшет для определения (100-300 тыс. клеток на лунку). Добавляли 2 мкл раствора соединения (в последовательном разведении). Планшет инкубировали в инкубаторе с диоксидом углерода в течение 2 часов. Через 2 часа добавляли 2 мкл IL6 (конечная концентрация IL6 составляла 30 нг/мл) и встряхивали планшет при комнатной температуре в течение 20 минут. Добавляли 2-5 мкл (5Х) раствора лизирующего буфера LANCE Ultra Lysis Buffer 2 и встряхивали планшет при 4°С в течение 2 часов. Через 2 часа добавляли 5 мкл раствора меченого LANCE Ultra Eu антитела к STAT3 (Tyr705) (PerkinElmer) (конечная концентрация составляла 2 нМ) и меченого LANCE Ultra ULight антитела к STAT3 (PerkinElmer) (конечная концентрация 20 нМ), и инкубировали планшет при комнатной температуре в течение ночи. Значение сигнала флуоресценции каждой лунки при 665 нм определяли с помощью считывателя микропланшетов. Степень ингибирования рассчитывали по значению сигнала флуоресценции. IC₅₀ соединения получали путем аппроксимации кривой на основании степеней ингибирования различных концентраций.

Методика обработки экспериментальных данных:

Данные процента ингибирования для лунки, обработанной соединением, рассчитывали, исходя из лунки с положительным контролем (контрольная лунка с ДМСО) и лунки с отрицательным контролем (без добавления клеток) на планшете {% степень ингибирования=100 - [(значение тестируемого соединения - значение отрицательного контроля)] / (значение положительного контроля - значение отрицательного контроля) × 100}. Значение IC₅₀ рассчитывали путем аппроксимации данных различных концентраций и соответствующих процентных степеней ингибирования четырехпараметрической нелинейной логической формулой с помощью GraphPad prism. Вывод эксперимента:

Экспериментальные данные по активности соединений согласно настоящему изобретению в отношении ингибирования клеточного сигнального пути JAK2, полученные с помощью приведенной выше схемы, приведены в следующей таблице:

Вывод эксперимента:

Из данных, приведенных в таблице, можно видеть, что соединения согласно примерам обладают высокой селективностью в отношении клеточной активности JAK2 по сравнению с клеточной активностью TYK2.

Тестовый пример 3. Тест степени связывания с белками плазмы на мышах

1. Цель исследования:

Целью этого теста является оценка степени связывания с белками Примера 58, Примера 88 и Примера 92 (5 мкМ) в плазме мышей методом равновесного диализа.

2. Тестируемые соединения и материалы:

1) готовили 10 мМ исходный раствор тестируемого соединения в ДМСО и хранили в холодильнике при -20°С для последующего использования;

2) замороженная плазма требуемых видов, диализат (100 мМ фосфатный буфер (серийный № SLBS7904 и серийный № SLBR3106V), рН 7,4).

3. Оборудование для эксперимента:

96-луночный планшет (серийный №07917415), мембранное устройство для детекции (серийный № SD2369421), жидкостная хроматография с масс-спектрометрией/масс-спектрометрия (ЖХ-МС/МС) (LC-20AD, АРГ4000), центрифуга (Eppendorf 5804R/5424R), вихревой смеситель (IKA VORTEX GENIUS 3), пипетка (Eppendorf 10-100 мкл (PIP-100-002), Eppendorf 100-1000 мкл (PIP-1000-002), RAIN IN 0,5-10 мкл (PIP-10-002)), водяная баня (Shanghai Hengke).

4. Методика эксперимента

4.1 Приготовление диализата

4,01 мл 1 М K₂HPO₄ (ч.д.а.) и 0,99 мл 1 М K₂HPO₄ (ч.д.а.) разбавляли до 50 мл сверхчистой водой с получением 100 мМ фосфатного буфера (рН=7,4) в качестве диализата.

4.2 Подготовка плазмы

Замороженную плазму размораживали при комнатной температуре или на водяной бане при 37°С и центрифугировали при 3500 об/мин в течение 5 минут. Собирали супернатант.

4.3 Приготовление стоп-раствора

Ацетонитрил (или другой подходящий раствор), содержащий внутренний стандарт, использовали в качестве стоп-раствора и хранили в холодильнике при 2-8°С. Конкретную концентрацию внутреннего стандарта можно найти в итоговом отчете.

4.4 Приготовление рабочего раствора соединения

Приготовление рабочего раствора соединения: исходный раствор разбавляли ДМСО до конечной концентрации 1 мМ.

4.5 Приготовление раствора плазмы

4 мкл рабочего раствора соединения добавляли к 796 мкл холостой плазмы (конечная концентрация составляла 5 мкМ), и полученный раствор хорошо встряхивали.

4.6 Равновесный диализ

1) было настроено устройство для равновесного диализа, мембранное устройство для детекции было помещено в 96-луночный планшет для равновесного диализа;

2) 200 мкл приготовленного раствора плазмы добавляли в мембрану, n=2;

3) еще 4 мкл раствора плазмы разводили в 10 раз с помощью 36 мкл холостой плазмы от того же вида и добавляли 160 мкл стоп-раствора ацетонитрила, содержащего внутренний стандарт, для получения образца Т0 (общего), который хранили в холодильнике при температуре -20°С;

4) 350 мкл диализата (100 мМ фосфатный буфер) добавляли с наружной стороны мембраны;

5) планшет для диализа хорошо запечатывали и инкубировали на водяной бане при 37°С в течение 6 часов;

6) после завершения диализа из лунки для образца внутри мембраны отбирали 4 мкл раствора и разбавляли его в 10 раз с помощью 36 мкл холостой плазмы от того же вида; отбирали 40 мкл диализата из лунки для образца с наружной стороны мембраны с последующим добавлением 160 мкл стоп-раствора ацетонитрила, содержащего внутренний стандарт; таким образом были получены образец Т6 (общий) и образец F6 (общий);

7) образцы Т0 (общий) и Т6 (общий) центрифугировали и собирали супернатант;

8). ЖХ-МС анализ.

5. Результаты эксперимента

Тестовый пример 4. Фармакокинетический анализ на мышах Balb/c

1. Цель исследования:

В качестве подопытных животных использовали мышей Balb/c. Было изучено фармакокинетическое поведение в плазме мышей соединений Примера 58, Примера 88 и Примера 92, вводимых перорально в дозе 5 мг/кг.

2. Протокол испытаний

2.1 Тестируемые соединения

Соединения Примера 58, Примера 88 и Примера 92 настоящего изобретения, полученные заявителем.

2.2 Подопытные животные

18 самцов мышей Balb/c (6 мышей/пример), приобретенных у Shanghai Jiesijie Laboratory Animal Co., LTD, с сертификатом №: SCXK (Shanghai) 2013-0006 N0.311620400001794.

2.3 Введение

После ночного голодания 18 самцам мышей Balb/c перорально вводили тестируемое соединение в дозе введения 5 мг/кг и при объеме введения 10 мл/кг.

2.4 Сбор образцов:

0,1 мл крови брали из глазницы мыши перед введением и через 0, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 и 24 часа после введения. Образцы хранили в пробирках с ЭДТА-K₂ и центрифугировали в течение 6 минут при 4°С, 6000 об/мин для отделения плазмы. Образцы плазмы хранили при -80°С.

2.5 Обработка образцов:

1) 160 мкл ацетонитрила добавляли к 40 мкл образца плазмы для осаждения, а затем смесь центрифугировали в течение 5-20 минут при 3500 × g.

2) 100 мкл обработанного супернатанта отбирали для анализа концентрации тестируемого соединения с помощью ЖХ/МС/МС.

2.6 Анализ методом жидкостной хроматографии

- Условия проведения жидкостной хроматографии: насос Shimadzu LC-20AD

- Условия проведения масс-спектрометрии: масс-спектрометр АВ Sciex API 4000

- Хроматографическая колонка: Gemiu 5 мкм С18 50 × 4,6 мм от phenomenex

- Подвижная фаза: элюент А представлял собой 0,1% раствор муравьиной кислоты в воде, а элюент В - ацетонитрил.

- Скорость потока: 0,8 мл/мин

- Время элюирования: 0-4,0 мин, элюент представлял собой следующий:

3. Результаты теста и анализ

Основные фармакокинетические параметры рассчитывали с помощью WinNonlin 6.1. Результаты фармакокинетического теста на мышах приведены в следующей таблице:

Вывод эксперимента: Из данных, приведенных в таблице, можно видеть, что фармакокинетическая экспозиция AUC_0-t (нг/мл*ч) соединений согласно примерам у мышей была лучше, чем у контрольного соединения BMS-986165. В частности, фармакокинетическая экспозиция соединений Примеров 58 и 88 была намного выше, чем у контрольного соединения BMS-986165 (более чем в 6 и 10 раз лучше, чем у контрольного соединения).

Тестовый пример 5. Определение эффективности соединений согласно настоящему изобретению на мышиной модели имиквимод-индуцированного псориазоподобного состояния.

1. Цель эксперимента:

Оценить эффективность соединений на мышиной модели имиквимод-индуцированного псориазоподобного состояния.

2. Основное оборудование и реагенты для эксперимента

2.1 Оборудование

2.2 Реагенты

3. Методика эксперимента

3.1 Моделирование

В день 0 тестируемый участок на спине животного был выбрит. С 1 по 6 день 62,5 мг имиквимода наносили на тестируемый участок на спине животного один раз в сутки.

3.2 Введение

С 1 по 7 день введение осуществляли в каждой группе животных в соответствии с протоколом эксперимента. Схема эксперимента на мышиной модели имиквимод-индуцированного псориазоподобного состояния показана в следующей таблице:

3.3 Индекс тяжести поражения кожи дерматитом

С 1 по 7 день степень покраснения, шелушения и утолщения тестируемого участка на спине животного оценивали по шкале от 0 до 4. 0 - отсутствие поражения; 1 - слабая; 2 - умеренная; 3 - выраженная; 4 - очень выраженная. Общая оценка указывает на тяжесть поражения.

4. Данные испытаний

4.1 Результаты сравнения оценки по шкале PASI (индекс распространенности и тяжести псориаза) различных соединений на мышиной модели имиквимод-индуцированного псориаза приведены в следующей таблице:

4.2 Результаты оценки по шкале PASI различных соединений на мышиной модели имиквимод-индуцированного псориаза показаны на фиг. 1, где значения данных представляют собой среднее значение оценки по шкале PASI в группе, N=8, по сравнению с группой носителя с помощью однофакторного дисперсионного анализа, ***р <0,001.

5. Результаты эксперимента

Из приведенных выше результатов можно видеть, что на мышиной модели имиквимод-индуцированного псориаза соединения Примеров 58, 88 и 92 настоящей заявки могут эффективно улучшать симптом псориаза и имеют очень значительную разницу по сравнению с группой носителя (Р<0,001) и демонстрируют лучшие результаты, чем контрольное соединение BMS-986165 (Р <0,01).

Настоящее изобретение относится к ингибитору, представляющему собой производное пиридазина, а именно к соединению формулы (V), его стереоизомеру или его фармацевтически приемлемой соли, где R₉ – C_3-6 циклоалкил, R – C_1-6 алкокси, R₃ выбран из группы, состоящей из водорода и галогена, R₄ – циклопропил, R₅ и R₆ – водород, x равен 0 или 1. Изобретение также относится к способу получения соединения формулы (V), к содержащей его фармацевтической композиции и к его применению для получения лекарственного средства, ингибирующего TYK2, для лечения воспалительного заболевания и аутоиммунного заболевания, где воспалительное заболевание и аутоиммунное заболевание выбраны из группы, состоящей из ревматоидного артрита, дерматита, псориаза и воспалительного заболевания кишечника. Технический результат изобретения заключается в разработке более безопасного селективного ингибитора TYK2 для лечения воспалительных и аутоиммунных заболеваний. 6 н. и 4 з.п. ф-лы, 1 ил., 121 пр., 5 табл.

1. Соединение формулы (V), его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль:

где:

R₉ – C_3-6 циклоалкил;

R – C_1-6 алкокси;

R₃ выбран из группы, состоящей из водорода и галогена;

R₄ – циклопропил;

R₅ и R₆ – водород;

x равен 0 или 1.

2. Соединение, его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, характеризующееся тем, что

R₉ выбран из группы, состоящей из

3. Соединение, его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где формула (V) дополнительно является такой, как представлено в формуле (VIII):

где:

R₃-R₆ и x являются такими, как определено в п. 1.

4. Соединение, его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль по п. 3, характеризующееся тем, что

R₃ выбран из группы, состоящей из водорода и фтора;

R₅ и R₆ – водород; и

x равно 0 или 1.

5. Соединение, его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, характеризующееся тем, что соединение формулы (V) выбрано из группы, состоящей из:

6. Способ получения соединения формулы (V), его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли по п. 1, характеризующийся тем, что он включает следующие стадии:

подвергание соединения формулы (V-1) взаимодействию с соединением формулы (V-2) с получением соединения формулы (V-3), затем подвергание взаимодействию соединения формулы (V-3) с дейтерированным гидрохлоридом метиламина с получением соединения формулы (V), его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли;

где:

X представляет собой галоген; и

R₃-R₆, R₉ и x являются такими, как определено в п. 1.

7. Способ получения соединения формулы (V), его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли по п. 1, характеризующийся тем, что он включает следующие стадии:

подвергание соединения формулы (V-4) взаимодействию с соединением формулы (V-5) с получением соединения формулы (V-6), затем подвергание соединения формулы (V-6) взаимодействию с соединением формулы (V-2) с получением соединения формулы (V), его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли;

где:

X представляет собой галоген; и

R₃-R₆, R₉ и x являются такими, как определено в п. 1.

8. Фармацевтическая композиция для получения лекарственного средства, ингибирующего TYK2, содержащая терапевтически эффективную дозу соединения, его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-5 и один или более фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей или эксципиентов.

9. Применение соединения, его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-5 или фармацевтической композиции по п. 8 для получения лекарственного средства, ингибирующего TYK2.

10. Применение соединения, его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-5 или фармацевтической композиции по п. 8 для получения лекарственного средства, ингибирующего TYK2, для лечения воспалительного заболевания и аутоиммунного заболевания, где воспалительное заболевание и аутоиммунное заболевание выбраны из группы, состоящей из ревматоидного артрита, дерматита, псориаза и воспалительного заболевания кишечника.