СПОСОБ ОПРЕДЕЛЕНИЯ РЕСУРСА СРОКА ГОДНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ Российский патент 2011 года по МПК G01N33/15 

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к контролю качества лекарственных средств в процессе их производства, обращения, хранения и применения.

Уровень техники.

Под ресурсом срока годности понимается интервал времени от текущей даты до даты окончания действия разрешения на использование данного препарата. Современное содержание понятий и терминов, связанных с определением и применением характеристики лекарственного средства «срок годности», приведено в работе: Мешковский А.П. «Нормативные проблемы установления сроков годности лекарственных продуктов». Ремедиум, 3, 2008, www.remedium.ru., которая может быть принята в качестве аналога для существующего способа определения ресурса срока годности.

В настоящее время информация о возможности применения лекарственного средства содержится в указаниях даты выпуска и срока годности, или даты выпуска и даты, до которой может быть использовано данное лекарственное средство. Эта информация приводится в сопроводительных документах и маркируется на упаковке.

Такой порядок установлен как международными, так и отечественными нормативными документами. При этом, например, ГОСТ Р 52249-2004 «Правила производства и контроля качества лекарственных средств », соответствующий правилам GMP (Good Manufacturing Practice for Medicinal Products), срок годности определяет как дату, помещаемую на упаковку/этикетку, обозначающую период времени, в течение которого гарантируется сохранение свойств лекарственного средства в рамках установленных спецификаций при хранении в определенных условиях и после которого данное средство не должно использоваться. В соответствии с этим интервал времени, в течение которого еще можно применять данное лекарственное средство, т.е. ресурс срока годности для этого лекарственного средства, определяется, как интервал времени между текущей датой, для которой определяется ресурс срока годности, и датой окончания срока использования данного средства.

Общепризнанной проблемой сохранения качества лекарственного средства является необходимость соблюдения определенных для данного лекарственного средства условий хранения. Нарушение этих условий, особенно хранение при повышенной температуре, увеличивает темп (скорость) старения и приводит к непрогнозируемому сокращению реального срока годности. Такие процессы могут произойти с готовой лекарственной формой или субстанцией также при нарушении технологических режимов их производства, при ненадлежащем качестве исходного сырья и вспомогательных веществ. Более того, эти факторы могут существенно ускорить старение лекарственных средств, поступивших в аптечную сеть. В результате такие лекарственные средства еще до истечения установленного для них срока годности станут непригодными и, возможно, опасными для здоровья. Именно эта проблема рассматривается в упомянутой выше статье А.П.Мешковского.

Предлагаемое изобретение направлено на устранение этого недостатка путем определения истекшего срока хранения не по календарным датам в документах или на упаковке, а по изменению физических свойств образца, зависящих от срока хранения.

Прототипом принят существующий способ определения ресурса срока годности, вытекающий из определений, приведенных в упомянутом выше ГОСТ Р 52249-2004.

Раскрытие изобретения

Предлагаемый способ основан на том, что старение лекарственного средства является результатом протекания разнообразных физико-химических процессов, вызванных как взаимодействием входящих в него веществ между собой, так и результатом действия различных факторов окружающей среды на все эти вещества и процессы. Следствием участия активного вещества в этих процессах является уменьшение его массы, что приводит к снижению концентрации активного вещества. Это снижение концентрации активного вещества в лекарственном средстве в процессе старения может служить показателем степени старения. При этом следует учитывать, что эта зависимость индивидуальна для каждого активного вещества и его композиции с вспомогательными веществами в составе конкретного лекарственного средства.

Дифференциальный сканирующий калориметр позволяет измерять энергии и температуры процесса плавления или других процессов, протекающих в веществах, входящих в состав исследуемого образца при изменении его температуры. Для определенности будем рассматривать процесс плавления. По пику плавления, зарегистрированному на полученной с применением дифференциального сканирующего калориметра термограмме, может быть идентифицировано плавящееся вещество и определено его количество в исследуемом образце, если известны значения удельной энергии плавления и температурный интервал плавления. А по двум термограммам различных образцов одного и того же лекарственного средства, имеющих различную степень старения, можно определить разницу концентраций интересующего активного вещества в исследуемых образцах.

Если при этом один образец является эталоном, не подвергавшимся старению, а второй представляет собой состаренный образец, то результатом будет изменение концентрации во втором образце за счет его старения. Так как практикуется выпуск одинаковых лекарственных средств с различной концентрацией активного вещества, то в качестве оценки изменения концентрации принята относительная величина этого изменения.

На фиг.1 приведены две термограммы одного и того же лекарственного средства, нифедипина, в состав которого входит активное вещество [2,6-диметил-4-(2-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты диметиловый эфир] с содержанием 10 мг на таблетку при общей массе таблетки 200 мг. Установленный срок годности для этого лекарственного средства составляет 2 года.

Температурный интервал плавления активного вещества составляет 160-170°С. На фиг.1 пунктиром выделена зона, соответствующая этому интервалу.

Термограмма 1 получена для образца 1, в исходном состоянии, не подвергнутого старению, масса пробы 0,2 г. Термограмма 2 получена для образца 2, для которого от даты изготовления до даты исследования прошло 14 месяцев, масса пробы 0,2 г.

Находящиеся в выделенной зоне пики на этих термограммах соответствуют плавлению указанного активного вещества. Энергия плавления этого вещества, измеренная для термограммы 1, обозначим ее Q_o, равна 89,2 мДж. Для термограммы 2 эта энергия, обозначим ее Q, равна 69,5 мДж.

Если по условиям получения образец, соответствующий термограмме 1, может быть принят в качестве эталона, то для него концентрация активного вещества соответствует установленной производителем для данного препарата. Эта концентрация, обозначим ее С_о, равна отношению массы активного вещества в таблетке к массе таблетки, что в нашем случае составляет величину 0,05 (10 мг/200 мг).

Удельная энергия плавления активного вещества в лекарственном средстве, определяемая по эталону, равна:

где q₀ - удельная энергия плавления активного вещества,

Q_o - энергия плавления активного вещества в пробе эталонного образца,

С_о - установленная концентрация активного вещества в эталонном образце,

m_o - масса пробы эталонного образца.

Подстановка указанных выше численных значений дает величину удельной энергии плавления активного вещества в лекарственном средстве, равную:

q₀=0,0892/0,05·0,2=8,92 Дж/г

Изменение концентрации активного вещества в образце относительно концентрации в эталонном образце, т.е. относительное изменение концентрации, определяется как:

где dC - относительное изменение концентрации активного вещества в исследуемом образце,

С₀ - установленная концентрация активного вещества в эталонном образце,

С - концентрация активного вещества в исследуемом образце.

Масса активного вещества в исследуемом образце определяется как отношение энергии плавления активного вещества в пробе исследуемого образца к величине удельной энергии плавления активного вещества в лекарственном средстве:

где m_a - масса активного вещества в пробе исследуемого образца,

Q - измеренная энергия плавления активного вещества в пробе исследуемого образца,

q₀ - удельная энергия плавления активного вещества в лекарственном средстве.

Концентрация активного вещества в исследуемом образце определяется по величине измеренной энергии плавления активного вещества в пробе исследуемого образца и величине удельной энергии плавления активного вещества в лекарственном средстве по формуле:

где С - концентрация активного вещества в исследуемом образце,

m_a - масса активного вещества в пробе исследуемого образца,

m - масса пробы исследуемого образца.

Окончательную формулу для определения относительного изменения концентрации получим подстановкой выражений 3 и 4 в формулу 2. В результате получим:

где dC - относительное изменение концентрации активного вещества в исследуемом образце,

С₀ - установленная концентрация активного вещества в эталонном образце,

m - масса пробы исследуемого образца,

Q - измеренная энергия плавления активного вещества в пробе исследуемого образца,

q₀ - удельная энергия плавления активного вещества в лекарственном средстве.

Подстановка численных значений для образца 2 дает величину относительного изменения концентрации, равную:

dC=(0,05-0,0695/0,2·8,92)/0,05=0,221.

Таким образом, для представленного примера, относительное изменение концентрации активного вещества в процессе старения составило величину, равную 0,221.

Для осуществления контроля предлагаемым методом необходимо для всех лекарственных средств, подлежащих контролю, иметь предварительно полученную информацию об изменении в них концентрации активного вещества в процессе хранения. Эту информацию, например, в виде таблиц зависимости относительного изменения концентрации от времени хранения получают по результатам испытаний эталонных образцов лекарственных средств. В качестве эталонных можно принять образцы данного лекарственного средства, истекший срок хранения которых существенно меньше установленного для них срока годности.

Для получения такой зависимости проводят старение эталона лекарственного средства и, периодически, для различных сроков хранения, измеряют изменение концентрации активного вещества, как это описано выше для образца 2. Предварительно, для образцов, не подвергнутых старению, определяют удельную энергию плавления активного вещества в эталоне, как это описано выше для образца 1. При этом максимальное время хранения должно перекрывать срок годности, установленный для данного лекарственного средства.

По полученным результатам строят таблицу зависимости относительного изменения концентрации активного вещества в данном лекарственном средстве от времени хранения. По этой таблице методом интерполяции можно определить истекшее время старения по измеренному значению относительного изменения концентрации испытуемого образца лекарственного средства.

Множество таких таблиц, соответствующее множеству наименований контролируемых лекарственных средств, образует пополняемую базу данных. Естественно, что при первичном занесении в базу данных нового средства, таблицу составляют из данных, полученных методом ускоренного старения и далее корректируют ее по результатам естественного старения.

Следует отметить, что не имеет значения, энергия какого именно процесса в активном веществе принята за критерий оценки. Это может быть не только плавление, но и фазовый переход, связанный с изменением структуры, или термодеструкция, которая может, например, сопровождаться химическими реакциями взаимодействия между продуктами разложения. Определяющим является существование и воспроизводимость температуры и удельной энергии для этого процесса, а следовательно, зависимость энергии этого процесса от количества активного вещества и возможность идентификации этого вещества по температуре процесса.

Краткое описание чертежей.

На фиг.1 приведены термограммы навесок эталонного и исследуемого образцов лекарственного средства нифедипин.

На фиг.2 приведены термограммы навесок эталонного образца лекарственного средства нифедипин при различных сроках хранения.

Осуществление изобретения.

Осуществление изобретения показано на примере определения ресурса срока годности для лекарственного средства нифедипин с установленным сроком годности 2 года.

Необходимые исходные данные получают следующим образом:

Проводят первичное взвешивание и старение комплекта навесок эталонного образца лекарственного средства нифедипин методом ускоренного старения в соответствии с инструкцией И-42-2-82 по проведению работ с целью определения сроков годности лекарственных средств на основе метода «ускоренного старения» при повышенной температуре.

С интервалом, соответствующим 6 месяцам хранения, извлекают из термостата навески из заложенного комплекта и проводят регистрацию термограмм с применением дифференциального сканирующего калориметра. На фиг.2 приведены такие термограммы навесок эталонного образца лекарственного средства нифедипин при различных сроках хранения, включая и исходную, со сроком хранения 0 месяцев. Для всех термограмм измеряют величину энергии плавления активного вещества в навесках.

Для исходной термограммы, соответствующей сроку хранения 0 мес, определяют по формуле 1 значение удельной энергии плавления активного вещества для эталонного образца. Термограмма навески эталонного образца со сроком хранения 0 месяцев идентична термограмме 1 на фиг.1. Поэтому необходимое для вычислений значение удельной энергии плавления активного вещества для эталонного образца, определяемое по формуле 1, соответствует полученному выше значению q₀=8,92 Дж/г.

Для остальных термограмм определяют по формуле 5 относительное изменение концентрации активного вещества, соответствующее сроку хранения навесок.

Полученные результаты - срок хранения и соответствующее этому сроку хранения значение относительного изменения концентрации активного вещества, заносят в таблицу:

Зависимости относительного изменения концентрации активного вещества в эталонном образце от времени хранения Срок хранения, мес 0 6 12 18 24 30 36 42 48 Относительное изменение концентрации 0 0,085 0,148 0,205 0,256 0,315 0,354 0,388 0,398

С этой исходной информацией, содержащей значение удельной энергии плавления активного вещества в таблетках нифедипина и таблицу зависимости относительного изменения концентрации активного вещества в лекарственном средстве нифедипин от времени хранения, перекрывающую срок годности, можно проводить определение ресурса срока годности представляемых для испытаний образцов этого лекарственного средства.

Определение ресурса срока годности, представленного для исследования образца, выполняют следующим образом:

Взвешивают навеску исследуемого образца, регистрируют термограмму этого образца с применением дифференциального сканирующего калориметра, измеряют по термограмме энергию плавления активного вещества и определяют по формуле 5 относительное изменение концентрации активного вещества в исследуемом образце лекарственного средства нифедипин.

Такой термограммой является представленная на фиг.1 термограмма 2, для которой получена величина относительного изменения концентрации, равная 0,221. Для этого образца по календарной дате изготовления на упаковке истекший срок хранения равен 14 мес, и в соответствии с этим, при сроке годности 2 года ресурс срока годности составляет 10 мес.

Ближайшие по таблице значения относительного изменения концентрации, равные 0,205 и 0,256, соответствуют срокам хранения 18 и 24 мес. Методом линейной интерполяции по таблице найдем истекший срок хранения для исследуемого образца по формуле:

где Т - истекший срок хранения исследуемого образца,

T₁ - ближайшее меньшее табличное значение срока хранения,

T₂ - ближайшее большее табличное значение срока хранения,

dC₁ - относительное изменение концентрации активного вещества для T₁,

dC₂ - относительное изменение концентрации активного вещества для Т₂,

dC - относительное изменение концентрации активного вещества для исследуемого образца.

Подстановка значений из таблицы: T₁=18; dC₁=0,205; T₂=24; dC₂=0,256 и полученного значения относительного изменения концентрации dC=0,221 дает истекший срок хранения испытуемого образца, равный:

Т=18+(24-18)·(0,221-0,205)/(0,256-0,205)=19,9 мес

При установленном сроке годности 2 года (24 мес) ресурс срока годности для исследуемого образца составит 24-19,9=4,1 мес

Таким образом, исследуемый образец, который по календарным датам имеет срок хранения 14 месяцев, должен иметь ресурс срока годности 24-14=10 месяцев.

Однако, по результатам испытаний, этот образец соответствует эталонному образцу, подвергнутому старению в надлежащих условиях, имеющему срок хранения 19,9 мес, поэтому реальный ресурс срока годности исследуемого образца составит 4,1 мес, если его в дальнейшем хранить в надлежащих условиях.

Приведенный пример осуществления изобретения показывает его промышленную применимость и достижение заявленного назначения - определение реального ресурса срока годности лекарственного средства по измеренному с помощью измерительного прибора изменению его физических свойств.

Изобретение относится к контролю качества лекарственных средств в процессе их производства, обращения, хранения и применения указанного для них срока годности. Для осуществления контроля предлагаемым методом в отношении всех лекарственных средств, подлежащих контролю, получают по измеренному с применением дифференциального сканирующего калориметра значению энергии плавления активного вещества в эталонных образцах, подвергнутых искусственному или естественному старению, информацию об изменении в них концентрации активного вещества в процессе хранения относительно эталона. После чего, по результатам измерения аналогичным методом энергии плавления активного вещества в испытуемом образце, вычисляют относительное изменение концентрации активного вещества и по имеющейся таблице определяют соответствующее истекшее время хранения. Ресурс срока годности для испытуемого образца равен разности между установленным для него сроком годности и определенным истекшим сроком хранения. Изобретение направлено на устранение недостатка путем определения истекшего срока хранения не по календарным датам в документах или на упаковке, а по изменению концентрации активного вещества вследствие его старения. 1 з.п. ф-лы, 1 табл., 2 ил.

1. Способ определения ресурса срока годности лекарственных средств по разности между установленным сроком годности и истекшим сроком хранения, отличающийся тем, что взвешивают пробу эталонного образца лекарственного средства, измеряют энергию плавления активного вещества в этой пробе с применением дифференциального сканирующего калориметра и вычисляют удельную энергию плавления активного вещества в эталонном образце по формуле:

где q_o - удельная энергия плавления активного вещества в эталонном образце;
С_о - установленная изготовителем концентрация активного вещества в эталонном образце;
Q_o - измеренная энергия плавления активного вещества в пробе эталонного образца;
m_o - масса пробы эталонного образца,
после чего эталонный образец подвергают естественному или ускоренному старению на интервал времени хранения, превышающий срок годности, и в процессе старения периодически извлекают пробы с различным сроком хранения, взвешивают их, измеряют с применением дифференциального сканирующего калориметра энергию плавления активного вещества в пробах и вычисляют относительное изменение концентрации активного вещества в эталонном образце в процессе хранения по формуле:

где dC - относительное изменение концентрации активного вещества в эталонном образце в процессе хранения;
С₀ - установленная изготовителем концентрация активного вещества в эталонном образце;
m - масса пробы;
Q - измеренная энергия плавления активного вещества в пробе;
q₀ - удельная энергия плавления активного вещества в эталонном образце,
и регистрируют полученные результаты в виде таблицы зависимости относительного изменения концентрации активного вещества в эталонном образце от времени хранения, после чего пробу исследуемого лекарственного средства взвешивают, измеряют с применением дифференциального сканирующего калориметра энергию плавления активного вещества в пробе, вычисляют относительное изменение концентрации активного вещества в исследуемом образце по формуле (2), определяют по полученной таблице методом интерполяции соответствующее этому изменению концентрации истекшее время хранения и определяют ресурс срока годности как разность между установленным сроком годности и истекшим сроком хранения.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что при повторных определениях ресурса срока годности данного лекарственного средства вместо операций с эталонным образцом используют полученные ранее значения удельной энергии плавления активного вещества в эталонном образце и таблицу зависимости относительного изменения концентрации активного вещества в эталонном образце от времени хранения.