Предложенное изобретение относится к твердым, пригодным для оральноого употребления фармацевтическим формам применения, содержащим 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)-фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамид, с модифицированным высвобождением, а также к способу их получения, их применению в качестве лекарственных средств, их применению для профилактики, вторичной профилактики и/или лечения заболеваний, а также к их применению для получения лекарственных средств для профилактики, вторичной профилактики и/или лечения заболеваний.
Под формами применения с модифицированным высвобождением согласно изобретению понимают такие композиции, чья характеристика высвобождения активного вещества после приема устанавливается относительно времени, динамики и/или места в желудочно-кишечном тракте так, как ее не возможно достичь после применения обычных композиций (например, оральных растворов или твердых форм применения, быстро высвобождающих активное вещество). Наряду с понятием «модифицированное высвобождение» часто также применяют альтернативное понятие как «пролонгированное», «замедленное» или «контролируемое высвобождение». Они также включены в объем предложенного изобретения.
Для получения фармацевтических форм применения с модифицированным высвобождением известны различные методы, смотри, например, В. Lippold in "Oral Controlled Release Products: Therapeutic and Biopharmaceutic Assessment" производитель U. Gundert-Remy und H. Möller, Штутгарт, Wiss. Verl. - Ges., 1989, 39-57.
5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)-фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамид (I) является низкомолекулярным, пригодным для орального употребления ингибитором фактора свертывания крови Ха, который может быть использован для профилактики, вторичной профилактики и/или лечения различных тромбоэмболитических заболеваний (смотри для этого международную заявку на патент WO-А 01/47919, чье раскрытие настоящим включено в качестве ссылки). Если далее речь идет об активном веществе (I) то, при этом охватываются все кристаллические модификации и аморфная форма 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)-фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамида (I), а также соответствующие гидраты, сольваты и со-кристаллизаты.
При болезнях, которые могут лечиться в течение продолжительного времени, или для более длительной профилактики болезней является желательно сохранять частоту приема лекарственных средств так незначительно как возможно. Это не только удобнее для пациентов, а повышает также надежность лечения (комплантность) тем, что это уменьшает недостатки нерегулярного приема. Желательное сокращение частоты приема, например, с двух раз в день до одного раза в день, можно достичь через продление терапевтически эффективного уровня в плазме путем модифицированного высвобождения активного вещества из форм применения.
После приема форм применения с модифицированным высвобождением активного вещества, кроме того, можно сократить возникновения нежелательных побочных действий, коррелированных пиками концентраций, путем выравнивания прохождения уровня в плазме (минимизирование так называемых соотношений максимум-минимум), итак путем уклонения от высоких концентраций активного вещества в плазме, которые часто наблюдаются после приема быстро высвобождающихся лекарственных форм.
В частности для длительного лечения или профилактики и вторичной профилактики артериальных и/или венозных тромбоэмболитических заболеваний (например, глубоких тромбозов вен, кровоизлияний в мозг, инфаркта миокарда и эмболии легочной артерии) выгодно иметь в распоряжении активное вещество (I) в форме, которая через модифицированное высвобождение активного вещества приводит к уменьшению соотношений максимум-минимум и делает возможным одноразовое ежедневное применение.
Кроме того, при усовершенствовании композиции нужно принимать во внимание физико-химические и биологические свойства активного вещества (I), например, относительно низкая растворимость в воде (около 7 мг/л; 25°С), относительно высокая температура плавления около 230°С активного вещества (I) в кристаллической модификации, в которой получают активное вещество (I) при получении путем, описанным в международной заявке на патент WO 01/47919 под примером 44, и которые обозначаются далее как модификация I, и период полураспада в плазме около 7 часов. Таким образом, для однократного ежедневного применения необходимы специальные галеновые композиции, которые модифицировано высвобождают активное вещество (I) учитывая его физико-химические и биологические свойства.
В немецкой заявке на патент DE 10355461 описывают фармацевтические формы применения, которые содержат активное вещество (I) в гидрофилизованной форме. Причем предпочтительными являются быстро высвобождающие таблетки, которые согласно методу высвобождения USP с помощью аппаратуры 2 (Paddle) имеют значение Q (30 минут) 75%.
Теперь неожиданно найдено, что формы применения, которые высвобождают активное вещество (I) с определенной, определенно модифицированной нормой, обеспечивают одноразовое ежедневное применение при сравнительно постоянных концентрациях в плазме.
Предметом предложенного изобретения являются твердые, пригодные для орального употребления фармацевтические формы применения с модифицированным высвобождением, содержащие 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)-фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамид (I), отличающиеся тем, что 80% активного вещества (I) (в расчете на заявленное общее количество активного вещества) высвобождается в течение периода от, по меньшей мере, 2 и максимум 24 часов согласно методу высвобождения USP с помощью аппаратуры 2 (Paddle).
В предпочтительном варианте осуществления предложенного изобретения высвобождается 80% активного вещества (I) в периоде от 4 до 20 часов согласно методу высвобождения USP с помощью аппаратуры 2 (Paddle).
Активное вещество (I) может находиться в предложенных согласно изобретению фармацевтических формах применения в кристаллической форме или не в кристаллической аморфной форме, или в смесях из кристаллических и аморфных частей активного вещества.
Если предложенные согласно изобретению формы применения содержат активное вещество (I) в кристаллической форме, то в предпочтительном варианте осуществления предложенного изобретния активное вещество (I) применяют в микрокристаллической форме кристаллической модификации I. При этом активное вещество (I) обладает предпочтительно средней величиной частиц X50 менее 10 мкм, в частности менее 8 мкм; а также значением Х90 (90%-часть) менее 20 мкм, в частности менее 15 мкм.
В следующем предпочтительном варианте осуществления предложенного изобретения в случае применения кристаллического активного вещества (I) микронизированное активное вещество (I) находится в гидрифилизованной форме, вследствие чего увеличивается его скорость растворения. Получение гидрофилизованного активного вещества (I) подробно представлено в немецкой заявке на патент DE 10355461, чье раскрытие включено настоящим в качестве ссылки.
Предпочтительно активное вещество (1) в предложенных согласно изобретению фармацевтических формах применения находится, однако, не в кристаллической форме, а полностью или преобладающей частью в аморфной форме. Большим преимуществом аморфизирования активного вещества (I) является повышение растворимости активного вещества и таким образом возможность повысить долю поглощения активного вещества (I), в частности из глубоких отделов кишечника.
Для аморфизирования активного вещества (I) возможны различные фармацевтически пригодные методы получения.
При этом наименее хорошо подходящим является метод растворения, при котором активное вещество и, при необходимости, применяемое вспомогательное вещество (вещества) растворяют и затем перерабатывают дальше, так как кристаллическое активное вещество (I) обладает только ограниченной растворимостью в фармацевтически пригодных органических растворителях, как, например, ацетон или этанол, и поэтому необходимо применять слишком большие количества растворителей.
Согласно изобретению предпочтительным методом для аморфизирования активного вещества (I) является способ плавления, при котором активное вещество расплавляют вместе или в одном или нескольких вспомогательных веществах.
Причем особенно предпочтительным является способ экструзии расплава [Breitenbach, J., "Melt extrusion: from process to drug delivery technology", European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 54 (2002), 107-117; Breitenbach, J. "Feste Lösungen durch Schmelzextrusion - ein integriertes Herstellkonzepf, Pharmazie in unserer Zeit 29(2000), 46-49].
Путем выбора подходящих рецептур и подходящих параметров получения при данном способе точно установлено, что разложение активного вещества не превышает фармацевтически приемлемые границы. Это является трудным заданием при температуре плавления около 230°С активного вещества (I) в кристаллической модификации I, так как в данной высокой температурной области, как правило, нужно ожидать значительного процента разложения активных веществ и/или вспомогательных веществ.
Способы экструзии расплава для получения активного вещества (I) в аморфной форме проводят согласно изобретению в присутствии полимера, как, например, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль (ПЭГ), полиметакрилат, полиметилметакрилат, полиэтиленоксид (в частности, водорастворимые полиэтиленоксидные смолы, как, например, POLYOX™ Water Soluble Resins, Dow), блоксополимеры полиэксиэтилен-полиоксипропилен, сополимеры винилпирролидон-винилацетат или простые эфиры целлюлозы, как, например, гидроксипропилцеллюлоза (ГПЦ) или смеси различных полимеров, как, например, смеси из двух или более названных полимеров. Причем предпочтительным полимером является гидроксипропилцеллюлоза (ГПЦ), поливинилпирролидон (ПВП) или смесь ГПЦ и ПВП. Причем особенно предпочтительным полимером является гидроксипропилцеллюлоза (ГПЦ) или поливинилпирролидон (ПВП).
Согласно изобретению часть полимера в экструдате расплава составляет предпочтительно, по меньшей мере, 50% общей массы экструдата расплава.
Согласно изобретению активное вещество (I) в экструдате расплава находится предпочтительно в концентрации между 1 и 20%, в расчете на общую массу экструдата расплава.
При способе экструзии расплава для получения активного вещества (I) в аморфной форме оказывается предпочтительно добавление одного или нескольких фармацевтически пригодных веществ для понижения температуры плавления активного вещества (I) или в качестве пластификатора, чтобы уменьшить разложение активного вещества, происходящее в течение процесса экструзии, и облегчить переработку.
Согласно изобретению такие фармацевтически пригодные вещества добавляют предпочтительно в концентрации от 2 до 40%, в расчете на общую массу экструдата расплава.
Для этого пригодными являются, например, мочевина, полимеры, такие как, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль, полиметакрилаты, полимеилметакрилаты, блоксополимеры полиоксиэтилен-полиоксипропилен, сополимеры винилпирролидон-винилацетат или сахарные спирты, как, например, эритритол, мальтитол, маннитол, сорбитол и ксилитол. Предпочтительно применяют сахарные спирты. Причем путем выбора подходящих параметров получения точно установлено, что активное вещество (I) по возможности полностью переводится в аморфное состояние, чтобы повысить растворимость активного вещества.
Экструдат, полученный способом экструзии расплава, содержащий активное вещество (I), разрезают, при необходимости, закругляют и/или лакируют, и могут, например, перерабатывать далее до композиций саше или расфасовывать в капсулы (комбинированные композиции). Следующая возможность состоит в том, что путем экструзии расплава полученный экструдат после разрезания и измельчения смешивают с обычными вспомогательными веществами для таблетирования, прессуют до получения таблеток и их, при необходимости, затем еще лакируют (монолитные композиции).
Согласно изобретению могут применяться различные фармацевтические оральные формы применения с модифицированным высвобождением активного вещества (I). Не ограничивая объем предложенного изобретения, для этого примерно и предпочтительно называют:
1. Композиции таблеток («монолитные»), базирующиеся на системах эрозийного матрикса
2. Многочастичные формы применения с кинетикой высвобождения, контролируемой эрозией и/или диффузией, как грануляты, гранулы, мини-таблетки и из них полученные формы лекарственных средств, как, например, саше, капсулы или таблетки
3. Формы применения, базирующиеся на осмотических системах высвобождения.
1. Композиции таблеток, базирующиеся на системах эрозийного матрикса
При этом модифицированное высвобождение акивного вещества происходит через композицию активного вещества в способном к эродированию матриксе из одного или нескольких растворимых полимеров, причем высвобождение активного вещества зависит от процента разбухания и растворения или эрозии матрикса, а также скорости растворения, растворимости и процента диффузии активного вещества. Данный принцип также известен для модифицированного высвобождения активного вещества под понятиями система эрозийного матрикса или гидроколлоидного матрикса. Принцип эрозийного матрикса или гидроколлоидного матрикса для модифицирования высвобождения активного вещества в фармацевтических формах применения описывают, например, в:
- Alderman, D.A., "A review of cellulose ethers in hydrophilic matrixes for oral controlled-release dosage forms", Int. J. Pharm. Tech. Prod. Mfr. 
(1984), 1-9.
- Melia, C.D., "Hydrophilic matrix sustained release systems based on poly-saccharide carriers", Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems 
(1991), 395-421.
- Vazques, M.J. et al. "Influence of technological variables on release of drugs from hydrophilic matrices", Drug Dev. Ind. Pharm. 
(1992), 1355-1375.
Желаемую кинетику высвобождения можно регулировать, например, через тип полимера, вязкость полимера, величину частиц полимера и/или активного вещества, соотношения активное вещество-полимер, а также добавки следующих фармацевтических обычных вспомогательных веществ, как, например, растворимые или/и нерастворимые наполнители.
В качестве образователя матрикса в рамках предложенного изобретения пригодны многочисленные полимеры, например, полисахариды и простой эфир целлюлозы, как, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилметилцеллюлоза, этилгидроксиэтилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, причем предпочтительно применяют гидроксипропилцеллюлозу (ГПЦ) или гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ), или смеси из гидроксипропилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы.
Образователь матрикса в предложенных согласно изобретению композиций таблеток, базирующихся на системах эрозийного матрикса, содержится предпочтительно в концентрации между 10 и 95%, в расчете на общую массу таблетки.
Активное вещество (I) в предложенных согласно изобретению композиций таблеток, базирующихся на системах эрозийного матрикса, содержится предпочтительно в концентрации между 1 и 50%, в расчете на общую массу таблетки.
Наряду с полимером/полимерами для образования эрозийного-(гидроколлоидного) матрикса и активным веществом к композициям таблеток можно добавлять следующие известные специалисту в данной области вспомогательные средства для таблетирования (например, связующие вещества, наполнители, смазки/внутренние смазки/флюсы). Кроме того, таблетки можно покрывать лаком.
Подходящими материалами для светозащитного лака и/или фарблака являются, например, полимеры, как поливиниловый спирт, гидроксипропилцеллюлоза и/или гидроксипропилметилцеллюлоза, при необходимости, в комбинации с подходящими пластификаторами, как, например, полиэтиленгликоль или полипропиленгликоль и пигменты, как, например, диоксид титана или оксиды железа.
Кроме того, в качестве материалов для получения лаков пригодны, например, водные дисперсии, как, например, дисперсия этилцеллюлозы (например, Aquacoat, FMC) или дисперсия поли(этилакрилата, метилметакрилата) (Eudragit NE 30 D, Röhm/Degussa). Кроме того, к лаку можно добавлять пластификатор и смачиватель (например, триэтилцитрат или полисорбаты), средства против слипания, как, например, тальк или стеарат магния и гидрофильные порообразователи, как, например, гидроксипропилметилцеллюлоза, поливинилпирролидон или сахар. В основном лак способствует тому, что после применения в течение первых от одного до максимально двух часов может доходить до замедления высвобождения активного вещества.
Кроме того, в качестве материалов для получения лаков пригодны вещества для достижения устойчивости к действию желудочного сока, как, например, анионные полимеры на основе метакриловой кислоты (Eudragit L+S, Röhm/Degussa) или ацетатфталат целлюлозы.
Для получения предложенных согласно изобретению композиций таблеток, содержащих активное вещество (I) в кристаллической или преимущественно кристаллической форме, пригодны обычные, известные специалисту в данной области методы, как прямое таблетирование, таблетирование после сухой грануляции, грануляции расплава, экструзии или влажной грануляции, как, например, грануляция в кипящем слое.
Предпочтительно для предложенных согласно изобретению композиций таблеток, базирующихся на системах эрозийного матрикса, активное вещество (I) применяют, однако, в аморфной или преимущественно аморфной форме, в частности в виде эструдата расплава, так что активное вещество в готовой композиции находится в аморфной форме.
Следующим предметом предложенного изобретения является способ получения предложенных согласно изобретению композиций таблеток, базирующихся на системах эрозийного матрикса, причем предпочтительно с помощью экструзии расплава получают экструдат, содержащий активное вещество (I), который затем измельчают, смешивают со следующими известными специалисту в данной области вспомогательными веществами для таблетирования (например, образователем матрикса, связующими веществами, наполнителями, смазками/внутренними смазками/флюсами). И затем предпочтительно с помощью прямого таблетирования прессуют в таблетки, которые затем можно покрывать лаком.
2. Многочастичные формы применения, как грануляты, гранулы, мини-таблетки и из них полученные саше, капсулы или таблетки
Наряду с подпунктом 1, описанными так называемыми "монолитными" (отдельными телами) формами применения для активного вещества (I), также пригодны многочастичные формы применения, чье модифицированные высвобождение активного вещества контролируется эрозией и/или диффузией. Под понятием «многочастичные формы применения» согласно изобретению понимают такие композиции, которые по сравнению с «монолитными" (таблетками) состоят из нескольких небольших частиц, таких как гранулированные зерна, сферические грануляты (гранулы) или минитаблетки. Диаметр данной частицы составляет, как правило, между 0,5 и 3,0 мм, предпочтительно между 1,0 и 2,5 мм.
Преимущество данной многочастичной системы из по сравнению с монолитной состоит в большинстве случаев более незначительно выраженной интраиндивидуальной и интериндивидуальной переменчивости желудочно-кишечных пассажей с из этого следующей более незначительной переменностью профилей плазмы и часто также более сокращенной зависимостью к пищевым продуктам (эффект еды), то есть пониженным отличием после приема на полный или голодный желудок. Грануляты (гранулы) или малоформатные таблетки (мини-таблетки с максимальным диаметром 3 мм) можно расфасовывать в капсулы или подготавливать в виде саше. Следующая возможность состоит в последующей переработке до больших таблеток, которые после контакта с водой/желудочным соком высвобождают через быстрое разрушение первичных гранулятов/гранул.
Для получения многочастичных фармацевтических форм применения, содержащих активное вещество (I), в принципе пригодны все вспомогательные вещества и способы, названные под 1.
Причем предпочтительно в качестве образователя матрикса используют полимер из группы простых эфиров целлюлозы, в частности гидроксипропилцеллюлозу (ГПЦ) или гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ) или смесь из гидроксипропилцеллюлозы и гидроксипропилцеллюлозы.
Полимер в предложенных согласно изобретению фармацевтических формах применения, базирующихся на многочастичных формах применения, содержится предпочтительно в концентрации между 10 и 99%, в частности между 25 и 95%, в расчете на общую массу композиции.
Активное вещество (I) в предложенных согласно изобретению фармацевтических формах применения, базирующихся на многочастичных формах применения, содержится предпочтительно в концентрации между 1 и 30%, в расчете на общую массу композиции.
Для получения гранул, которые содержат активное вещество (I) в кристаллической или преимущественно кристаллической форме, подходит в частности способ экструзии/сферонизации, который описывают, например, в Gandhi, R., Kaul, C.L, Panchagnula, R., "Extrusion and spheronization in the development of oral controlled-release dosage form", Pharmaceutical Science & Technology Today Vol.2, №4 (1999), 160-170.
В предпочтительном варианте осуществления предложенного изобретения многочастичные формы применения содержат активное вещество (I) в аморфной форме и причем предпочтительно получаемы с помощью способа экструзии расплава.
Частицы/гранулы/мини-таблетки можно, при необходимости, лакировать, например, водными дисперсиями, как, например, дисперсия этилцеллюлозы (например, Aquacoat, FMC) или дисиперсия поли(этилакрилата, метилакрилата) (Eudragit NE 30 D, Röhm/Degussa). Кроме того, к лаку можно добавлять пластификатор и смачиватель (например, триэтилцитрат или полисорбаты), средства против слипания, как, например, тальк или стеарат магния и гидрофильные порообразователи, как, например, гидроксипропилметилцеллюлоза, поливинилпирролидон или сахар. В основном лак способствует тому, что после применения в течение первых от одного до максимально двух часов может доходить до замедления высвобождения активного вещества.
Кроме того, в качестве материалов для получения лаков пригодны вещества для достижения устойчивости к действию желудочного сока, как, например, анионные полимеры на основе метакриловой кислоты (Eudragit L+S, Röhm/Degussa) или ацетатфталат целлюлозы.
Следующим предметом предложенного изобретения являются фармацевтические формы применения, предпочтительно капсулы, саше или таблетки, содержащие вышеописанные многочастичные формы применения.
Следующим предметом предложенного изобретения является способ получения предложенных согласно изобретению многочастичных форм применения, причем экструдат, содержащий активное вещество (I) в аморфной форме, получают экструзией расплава. В предпочтительном варианте осуществления предложенного изобретения путем разрезания данного экструдированного штранга и, при необходимости, последующего закругления непосредственно получают гранулообразные многочастичные формы применения. Полученные таким образом гранулы затем покрывают лаком и расфасовывают в капсулы или в виде саше.
3. Осмотические системы высвобождения
Следующие подходящие формы применения, которые модифицировано высвобождают активное вещество (I), базируются на осмотических системах высвобождения. При этом ядра, например, капсул или таблеток, предпочтительно таблеток, окружают полупроницаемой мембраной, которая имеет, по меньшей мере, одно отверстие. Водопроницаемая мембрана является непроницаемой для компонентов ядра, однако позволяет поступление воды снаружи через осмос в систему. Проникшая вода, таким образом, через возникшее осмотическое давление высвобождает активное вещество, растворенное или суспендированное, из отверстия/отверстий в мембране. Высвобождение всего активного вещества и процент высвобождения можно регулировать в основном через толщину и пористость полупроницаемой мембраны, композицию ядра и число и величину отверстия/отверстий. Преимущества, аспекты композиции, формы применения и информация по способу получения, в частности, описывают в следующих публикациях:
- Santus, G., Baker, R.W., "Osmotic drug delivery: a review of the patent literature", Journal of Controlled Release 35 (1995), 1-21;
- Verma, R.K., Mishra, В., Garg, S., "Osmotically controlled oral drug delivery", Drug Development and Industrial Pharmacy 26 (7), 695-708 (2000);
- Verma, R.K., Krishna, D.M., Garg, S., "Formulation aspects in the development of osmotically controlled oral drug delivery systems", Journal of Controlled Release 79 (2002), 7-27;
- патенты США 4327725, 4765989, 20030161882, европейская заявка на патент ЕР 1024793.
Для активного вещества (I) подходят как однокамерные системы (простой осмотический насос), так и двухкамерные системы (нажимно-вытяжные системы). Активное вещество (I) в осмотических системах может находиться как в кристаллической, предпочтительно микронизированной форме, так и в аморфной форме или в смесях с кристаллическими и аморфными частями.
Оболочка осмотических систем, высвобождающих активное вещество, состоит как при однокамерной системе, так и при двухкамерной системе из водопроницаемого, для компонентов ядра непроницаемого материала. Такие материалы для оболочек в принципе известны и описаны, например, в европейской заявке на патент ЕР-В1-1024793, страница 3-4, чье раскрытие настоящим включено в качестве ссылки. Согласно изобретению предпочтительно применение в качестве материала оболочки ацетата целлюлозы или смесей из ацетата целлюлозы и полиэтиленгликоля.
На оболочку, при необходимости, может наноситься лак, например, светозащитный лак и/или фарблак. Подходящими материалами для этого являются, например, полимеры, как поливиниловый спирт, гидроксипропилцеллюлоза и/или гидроксипропилметилцеллюлоза, при необходимости, в комбинации с подходящими пластификаторами, как, например, полиэтиленгликоль или полипропиленгликоль и пигменты, как, например, диоксид титана или оксиды железа.
При осмотической однокамерной системе ядро предпочтительно содержит:
- от 2 до 30% активного вещества (I),
- от 20 до 50% ксантана,
- от 10 до 30% сополимера винилпирролидон-винилацетат,
причем образуется разница, при необходимости, до 100% через одно или несколько дополнительных составляющих, которые выбирают из группы следующих гидрофильных, способных к разбуханию полимеров, осмотически активных добавок и фармацевтических обычных вспомогательных веществ. Сумма составляющих ядра составляет 100% и данные % относятся соответственно к общей массе ядра.
В качестве основных оставляющих ядра осмотическая однокамерная система содержит гидрофильный, разбухающий в воде полимер ксантан. Причем речь идет об анионном гетерополисахариде, который коммерчески доступен под названием Rhodigel® (производится фирмой Rhodia). Он находится в количестве от 20 до 50%, предпочтительно от 25 до 40%, в расчете на общую массу составляющих ядра.
Следующей основной составляющей ядра является сополимер винилпирролидон-винилацетат. Данный сополимер известен и может быть получен с любыми соотношениями смеси мономера. Предпочтительно применяемый, коммерчески доступный Kollidon®VA64 (производится фирмой BASF) является, например, сополимером 60:40. Он обладает в общем средневесовой молекулярной массой Mw, определенной с помощью измерений светорассеяния, от примерно 45000 до примерно 70000. Количество сополимера винилпирролидон-винилацетат в ядре составляет от 10 до 30%, предпочтительно от 15 до 25%, в расчет на общую массу составляющих ядра.
При необходимости, дополнительно присутствующими в ядре, гидрофильными, способными к разбуханию полимерами являются, например, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилкрахмал, полиакриловые кислоты или их соли.
При необходимости, присутствующими в ядре, осмотически активными добавками являются, например, все водорастворимые вещества, чье применение не вызывает сомнений в фармации, как, например, водорастворимые вещества, упоминаемые в фармакопеи или в "Наgеr" и "Remington Pharmaceutical Science". В частности могут применяться водорастворимые соли неорганических или органических кислот, или неионные органические вещества с большой водорастворимостью, как, например, углеводы, в частности сахар,сахарные спирты или аминокислоты. В качестве примера можно выбрать осмотически активные добавки из неорганических солей, как хлориды, сульфаты, карбонаты и бикарбонаты щелочных или щелочноземельных металлов, как литий, натрий, калий, магний, кальций, а также фосфаты, гидрофосфаты или дигидрофосфаты, ацетаты, сукцинаты, бензоаты, цитраты или аскорбаты из этого. Далее могут применяться пентозы, как арабиноза, рибоза или ксилоза, гексозы, как глюкоза, фруктоза, галактоза или манноза, дисахариды, как сукроза, мальтоза или лактоза или трисахариды, как раффиноза. К водорастворимым аминокислотам относятся глицин, леуцин, аланин или метонин. Согласно изобретению особенно предпочтительно применяют хлорид натрия. Осмотически активные добавки предпочтительно содержаться в количестве от 10 до 30%, в расчете на общую массу составляющих ядра.
При необходимости, присутствующими в ядре дополнительными фармацевтическими обычными вспомогательными веществами являются, например, буферные вещества, как бикарбонат натрия, связующие вещества, как гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза и/или поливинилпирролидон, лубриканты, как стеарат магния, смачиватели, как лаурилсульфат натрия, и/или регуляторы текучести, как высокодисперсный диоксид кремния.
Следующим предметом предложенного изобретения является способ получения предложенной согласно изобретению осмотической однокамерной системы, причем компоненты ядра смешивают друг с другом, при необходимости, проводят влажную или сухую грануляцию, затем таблетируют и таким образом полученное ядро покрывают оболочкой, которую, при необходимости, еще покрывают светозащитным лаком и/или фарблаком, и которые снабжены одним или несколькими отверстиями.
В предпочтительном варианте осуществления предложенного изобретения при получении предложенной согласно изобретению осмотической однокамерной системы компоненты ядра подвергают влажной грануляции, так как данная стадия способа обеспечивает лучшую смачиваемость составляющих ядра таблетки, вследствие чего желудочно-кишечная жидкость лучше проникает в ядро, что многократно приводит к более быстрому и более полному высвобождению активного вещества.
При осмотической двухкамерной системе ядро состоит из двух слоев, слоя активного вещества и слоя осмоса. Такие осмотические двухкамерные системы подробно описывают, например, в немецком патенте DE 3417113 С2, чье раскрытие настоящим включено в качестве ссылки.
Слой активного вещества предпочтительно содержит:
- от 1 до 40% активного вещества (I),
- от 50 до 95% одного или нескольких осмотически активных полимеров, предпочтительно полиэтиленоксид со средней вязкостью (от 40 до 100 мПа·с; 5%-ный водный раствор, 25°С; предпочтительно измеряют с помощью подходящего вискозиметра Brookfield и подходящего шпинделя при подходящем числе оборотов, в частности с вискозиметром Brookfield модель RVF и шпинделем №1 при числе оборотов 50 об/мин или со сравниваемой моделью при соответствующих условиях (шпиндель, число оборотов)).
Слой осмоса предпочтительно содержит:
- от 40 до 90% одного или нескольких осмотически активных полимеров, предпочтительно полиэтиленоксид с высокой вязкостью (от 5000 до 8000 мПа·с; 1%-ный водный раствор, 25°С; предпочтительно измеряют с помощью подходящего вискозиметра Brookfield и подходящего шпинделя при подходящем числе оборотов, в частности с вискозиметром Brookfield модель RVF и шпинделем №2 при числе оборотов 2 об/мин или со сравниваемой моделью при соответствующих условиях (шпиндель, число оборотов)).
- от 10 до 40% осмотически активной добавки,
причем образуется разница до 100% в отдельных слоях независимо друг от друга соответственно через одно или несколько дополнительных составляющих в форме фармацевтических обычных вспомогательных веществ. Данные % относятся соответственно к общей массе соответствующего ядра.
В ядре осмотической двухкамерной системы могут применяться одинаковые осмотически активные добавки, как в вышеописанном случае однокамерной системы. При этом предпочтительным является хлорид натрия.
В ядре осмотической двухкамерной системы могут применяться одинаковые фармацевтические обычные вспомогательные вещества, как в вышеописанном случае однокамерной системы. При этом предпочтительными являются связующие вещества, как гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза и/или поливинилпирролидон, лубриканты, как стеарат магния, смачиватели, как лаурилсульфат натрия и/или регуляторы текучести, как высокодисперсный диоксид кремния, а также красящие пигменты, как оксид железа, в одном из обоих слоев для дифференцирования слоя активного вещества и осмоса.
Следующим предметом предложенного изобретения является способ получения предложенной согласно изобретению осмотической двухкамерной системы, причем компоненты слоя активного вещества смешивают и гранулируют, компоненты слоя осмоса смешивают и гранулируют и затем оба гранулята прессуют на прессе для получения двухслойных таблеток до получения двухслойных таблеток. Полученное таким образом ядро затем покрывают оболочкой, оболочку со стороны активного вещества снабжают одним или несколькими отверстиями и затем, при необходимости, еще покрывают лаком.
В предпочтительном варианте осуществления предложенного изобретения при получении предложенной согласно изобретению осмотической двухкамерной системы проводят соответственно сухую грануляцию как компонентов слоя активного вещества, так и компонентов слоя осмоса, в частности с помощью грануляции вальцеванием.
Согласно изобретению предпочтительными на основе физико-химических свойств активного вещества (I) являются осмотические двухкамерные системы (нажимно-вытяжная система), при которых слой активного вещества и слой осмоса находятся раздельно, например и предпочтительно сформированы в виде двухслойной таблетки. При этом преимуществом относительно осмотических однокамерных систем являются равномерное высвобождение в течение продолжительного периода, а также возможность сократить обусловленный системой необходимый избыток активного вещества.
Следующим предметом предложенного изобретения являются лекарственные средства, содержащие предложенные согласно изобретению твердую, пригодную для орального употребления, содержащую активное вещество (I) фармацевтическую форму применения с модифицированным высвобождением.
Следующим предметом предложенного изобретения является применение предложенной согласно изобретению твердой, пригодной для орального употребления фармацевтической формы применения с модифицированным высвобождением, содержащей активное вещество (I), для профилактики, вторичной профилактики и/или лечения заболеваний, в частности артериальных и/или венозных тромбоэмболитических заболеваний, как инфаркт миокарда, стенокардия (включая нестабильную стенокардию), реокклюзии и рестенозы после ангиопластики или аортокоронарных шунтов, кровоизлияния в мозг, транзиторные ишемические приступы, периферийные артериальные облитерирующие заболевания, эмболии легочной артерии или глубокие тромбозы вен.
Следующим предметом предложенного изобретения является применение предложенных согласно изобретению твердой, пригодной для орального употребления, содержащей активное вещество (I) фармацевтической формы применения с модифицированным высвобождением, для получения лекарственных средств для профилактики, вторичной профилактики и/или лечения заболеваний, в частности артериальных и/или венозных тромбоэмболитических заболеваний, как инфаркт миокарда, стенокардия (включая нестабильную стенокардию), реокклюзии и рестенозы после ангиопластики или аортокоронарных шунтов, кровоизлияния в мозг, транзиторные ишемические приступы, периферийные артериальные облитерирующие заболевания, эмболии легочной артерии или глубокие тромбозы вен.
Следующим предметом предложенного изобретения является применение 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)-фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамида (I) для получения предложенных согласно изобретению твердой, пригодной для орального употребления фармацевтической формы применения с модифицированным высвобождением.
Следующим предметом предложенного изобретения является способ профилактики, вторичной профилактики и/или лечения артериальных и/или венозных тромбоэмболитических заболеваний путем приема предложенной согласно изобретению твердой, пригодной для орального употребления содержащей активное вещество (I), фармацевтической формы применения с модифицированным высвобождением.
Изобретение далее более подробно поясняют с помощью предпочтительных примеров осуществления, которые, однако, не ограничивают его объем. Поскольку не указано иначе, далее все количественные данные относятся к массовым процентам.
Экспериментальная часть
Поскольку не указано иначе, описанные далее исследования высвобождения in vitro проводят согласно методу высвобождения USP с аппаратурой 2 (Paddle). Скорость оборотов мешалки находится при 75 об/мин (оборотов в минуту) в 900 мл буферного раствора рН 6,8, который получают из 1,25 мл орто-фосфорной кислоты, 4,75 г моногидрата лимонной кислоты и 27,46 г динатрийгидрофосфатдигидрата в 10 л воды. При необходимости, к раствору добавляют еще ≤ 1% поверхностно-активного вещества, предпочтительно лаурилсульфата натрия. Композиции таблеток предпочтительно высвобождаются из тяжелых примесей, соответственно японской фармакопеи.
1. Композиции таблеток, базирующиеся на системах эрозийного матрикса
1.1 Таблетки, базирующиеся на системах эрозийного матрикса, содержащие кристаллическое активное вещество (I)
Композиция примера 1.1.1
Композиция таблетки в мг/таблетки
Получение:
Часть гидроксипропилцеллюлозы тип L и лаурилсульфат натрия растворяют в воде. В данном растворе суспендируют микронизированное активное вещество (I). Полученную таким образом суспензию в виде грануляционной жидкости в рамках грануляции в кипящем слое распыляют на сборник из монокристаллической целлюлозы, HPC-L и НРС-М и моногидрат лактозы. После сушки и просеивания (0,8 мм ширина отверстий сита) возникающего гранулята добавляют стеарат магния и перемешивают. Полученную таким образом готовую к прессованию смесь прессуют в таблетки с диаметром 7 мм и стойкостью к разрушению от 50 до 100 Н. Последующее лакирование таблеток проводят диоксидом титана, который суспендируют в водном растворе из гидроксипропилметилцеллюлозы (15 ср) и полиэтиленгликоля.
Композиция примера 1.1.2
Композиция таблетки в мг/таблетки
Получение происходит аналогично как в композиции примера 1.1.1
In vitro высвобождение композиций примеров 1.1.1 и 1.1.2:
Метод: USP-Paddle, 75 об/мин, 900 мл фосфатного буфера рН 6,8+0,5% лаурилсульфата натрия, JP-тяжелые примеси
1.2 Таблетки на основе эрозийного матрикса, содержащие аморфное активное вещество (I)
Композиция примера 1.2
Композиция таблетки в мг/таблетки
Экструдат расплава:
Получение:
Микронизированное активное вещество (I), гидроксипропилцеллюлозу и ксилитол смешивают и перерабатывают в двухчервячном экструдере (Leistritz Micro 18 РН) с выходным отверстием 2 мм в диаметре. Смесь экструдируют при температуре 195°С (измеряют на выходном отверстии). Полученный экструдированный штранг разрезают на части размером 1-2 мм и затем измельчают в ударно-отражательной мельнице.
После просеивания (0,63 мм) к измельченному экструдату примешивают следующие вспомогательные вещества (смотри вышеуказанную таблицу) и данную смесь прессуют до получения таблеток прямоугольного формата 15×7 мм (А+В) или 14×7 мм (С).
In vitro высвобождение композиций примеров 1.2 А-С:
Метод: USP-Paddle, 75 об/мин, 900 мл фосфатного буфера рН 6,8, JP-тяжелые примеси
Стандартные, быстро высвобождающие таблетки, в которых находится одинаковое количество активного вещества 30 мг активного вещества (I) на таблетку в микрокристаллической форме, при одинаковых условиях достигают только неполного высвобождения активного вещества. После от 4 до 6 часов там получают плато с исключительно около 33% высвобождения активного вещества. По сравнению с этим практически полное высвобождение активного вещества композиций экструдатов А-С в не содержащих поверхностно-активные вещества высвобождаемой среде показывают очень отчетливое повышение растворимости активного вещества (I).
Это может достигаться превращением активного вещества (I) в аморфное состояние с помощью способа экструзии расплава.
2. Многочастичные композиции
2.1 Мини-таблетки, содержащие кристаллическое активное вещество (I)
композиция примера 2.1
Композиция таблетки в мг/таблетки
Получение:
Гидроксипропилцеллюлозу Klucel HXF гранулируют с водной суспензией активного вещества (I) и гидроксипропилцеллюлозой тип HPC-L и лаурилсульфатом натрия. После сушки и просеивания к полученному грануляту добавляют стеарат магния и перемешивают. Полученную таким образом, готовую к прессованию смесь прессуют до 2 мм мини-таблеток 6,5 мг. Высвобождение один к 25 мг активного вещества (I) эквимолярного количества мини-таблеток (50 штук) приводят далее:
In vitro высвобождение композиции примера 2.1:
Метод: USP-Paddle, 75 об/мин, 900 мл фосфатного буфера рН 6,8+0,5% лаурилсульфат натрия
2.2 Гранулы, содержащие аморфное активное вещество (I)
композиция примера 2.2.1
Композиция таблетки в мг на 30 мг отдельной дозы активного вещества (I)
Экструдат расплава:
Лаковая оболочка
Получение:
Микронизированное активное вещество (I), гидроксипропилцеллюлозу и ксилитол смешивают.15 кг данной смеси перерабатывают в двухчервячном экструдере (Leistritz Micro 18 РН) с выходным отверстием 2 мм в диаметре. Смесь экструдируют при температуре 200°С (измеряют на выходном отверстии). Полученный экструдированный штранг разрезают на большие части размером 1,5 мм. После просеивания для отделения доли мелких фракций гранулы лакируют в кипящем слое. Для этого на частицы распыляют водную лаковую дисперсию, состоящую из вышеописанных компонентов и 20%-ного содержания твердого вещества. После сушки и просеивания может происходить расфасовка гранул, например, стеклянные банки, пакет-саше или твердые желатиновые капсулы.
композиция примера 2.2.2
Композиция таблетки в мг на 30 мг отдельной дозы активного вещества (I)
Эструдат расплава:
Лаковая оболочка
Получение аналогично 2.2.1
Подобный образ действий/способ для получения многочастичные композиций пролонгированного действия, хотя описан в европейской заявке на патент ЕР 1113787, разумеется, с различием, что в описанных здесь примерах 2.2.1 и 2.2.2 активное вещество (I) на основе подходящих параметров процесса превращают в аморфную форму. Вследствие чего в частности достигают повышения растворимости активного вещества:
In vitro высвобождение композиций примеров 2.2.1 и 2.2.2:
Метод: USP-Paddle, 75 об/мин, 900 мл фосфатного буфера рН 6,8.
Формы применения, содержащие активное вещество (I) в кристаллической форме, при одинаковых условиях высвобождения только около 33% (смотри дискуссию при результатах высвобождения композиции примера 1.2)
3. Осмотическая система
3.1 Однокамерная система, содержащая кристаллическое активное вещество (I)
композиция примера 3.1
Композиция таблетки в мг/таблетку (заявленное содержание = 30 мг/таблетку)
Ядро
Оболочка (осмотическая мембрана)
Получение:
Ксантановую смолу, сополивидон, хлорид натрия, бикарбонат натрия и натрийкарбоксиметилцеллюлозу смешивают и затем подвергают влажной грануляции с водной суспензией из активного вещества (I) и гидроксипропилметилцеллюлозы. После сушки и просеивания добавляют аэросил и стеарат магния и полученную таким образом, готовую к прессованию смесь прессуют в таблетки диаметром 8 мм. Ядро таблетки покрывают ацетоновым раствором из ацетата целлюлозы и полиэтиленгликоля и сушат. Затем на каждую таблетку наносят два отверстия диаметром 1 мм с помощью ручного сверла.
In vitro высвобождение композиции примера 3.1:
Метод: USP-Paddle, 100 об/мин, 900 мл фосфатного буфера рН 6,8+1,0% лаурилсульфата натрия, JP-тяжелые примеси
3.2 Двухкамерная система, содержащая кристаллическое активное вещество (I)
композиция примера 3.2
композиция таблетки в мг/таблетку (заявленное содержание = 30 мг/таблетку)
Ядро
Слой активного вещества
Слой осмоса
Оболочка (осмотическая мембрана)
Получение:
Компоненты слоя активного вещества перемешивают и подвергают сухой грануляции (грануляции вальцеванием). Также компоненты слоя осмоса перемешивают и подвергают сухой грануляции (грануляции вальцеванием). На прессе для получения двухслойных таблеток оба гранулята прессуют до получения двухслойных таблеток (диаметр 8,7 мм). Таблетки покрывают ацетоновым раствором из ацетата целлюлозы и полиэтиленгликоля и сушат. Затем у каждой таблетки на сторону активного вещества наносят отверстие диаметром 0,9 мм с помощью ручного сверла.
In vitro высвобождение композиции примера 3.2:
Метод: USP-Paddle, 100 об/мин, 900 мл фосфатного буфера рН 6,8+1,0% лаурилсульфата натрия, JP-тяжелые примеси.
Заявленное изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается твердых, пригодных для орального употребления фармацевтических форм применения с модифицированным высвобождением, содержащим 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)-фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамид, а также к способу их получения, их применению в качестве лекарственных средств, их применению для профилактики, вторичной профилактики и/или лечения заболеваний, опосредованных фактором свертываемости крови Ха. Заявленная лекарственная форма с модифицированным высвобождением обеспечивает поддержание постоянных концентраций активного вещества в плазме при одноразовом ежедневном применении. 18 з.п. ф-лы.
1. Твердая, пригодная к оральному употреблению фармацевтическая форма применения с модифицированным высвобождением, содержащая 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)-фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамид (I), обладающая ингибирующей фактор свертывания крови Ха активностью, отличающаяся тем, что 80% активного вещества (I) высвобождается в периоде от 2 до 24 ч согласно методу высвобождения USP с помощью аппаратуры 2 (Paddle), причем она
а) базируется на системе эрозийного матрикса, содержащая активное вещество (I) в концентрации между 1 и 50%;
или
б) находится в форме, состоящей из множества частиц, которая содержит активное вещество (I) в концентрации между 1 и 30%;
или
в) базируется на осмотической системе высвобождения, состоящей из осмотической однокамерной системы, включающей ядро, содержащее
от 2 до 30% активного вещества (I),
от 20 до 50% ксантана,
от 10 до 30% сополимера винилпирролидон-винилацетат,
а также оболочку, состоящую из водопроницаемого, для компонентов ядра непроницаемого материала с, по меньшей мере, одним отверстием;
или
г) базируется на осмотической системе высвобождения, состоящей из осмотической двухкамерной системы, включающей одно ядро со слоем активного вещества, содержащим
от 1 до 40% активного вещества (I),
от 50 до 95% одного или нескольких осмотически активных полимеров, и слой осмоса, содержащий
от 40 до 90% одного или нескольких осмотически активных полимеров,
от 10 до 40% осмотически активной добавки,
а также оболочку, состоящую из водопроницаемого, для компонентов ядра непроницаемого материала с, по меньшей мере, одним отверстием.
2. Фармацевтическая форма применения по п.1, отличающаяся тем, что 80% активного вещества (I) высвобождается в периоде от 4 до 20 ч согласно методу высвобождения USP с помощью аппаратуры 2 (Paddle).
3. Фармацевтическая форма применения по п.1 или 2, отличающаяся тем, что активное вещество (I) находится в кристаллической форме.
4. Фармацевтическая форма применения по п.3, содержащая активное вещество (I) в микронизированной форме.
5. Фармацевтическая форма применения по п.4, содержащая активное вещество (I) в гидрофилизованной форме.
6. Фармацевтическая форма применения по п.1 или 2, отличающаяся тем, что активное вещество (I) находится в аморфной форме.
7. Фармацевтическая форма применения по п.6, отличающаяся тем, что активное вещество (I) аморфизируют через экструзию расплава.
8. Фармацевтическая форма применения по п.7, отличающаяся тем, что в качестве полимера при экструзии расплава применяют гидроксипропилцеллюлозу (ГПЦ) или поливинилпирролидон (ПВП), содержание полимера в экструдате расплава составляет, по меньшей мере, 50% и активное вещество (I) находится в экструдате расплава в концентрации от 1 до 20%.
9. Фармацевтическая форма применения по одному из пп.7 или 8, отличающаяся тем, что содержит, по меньшей мере, одно фармацевтически пригодное вещество в концентрации от 2 до 40% в качестве пластификатора и/или для понижения температуры расплава активного вещества (I).
10. Фармацевтическая форма применения по п.9, отличающаяся тем, что фармацевтически пригодной добавкой является сахарный спирт.
11. Фармацевтическая форма применения по п.1, отличающаяся тем, что система эрозийного матрикса а) содержит гидроксипропилцеллюлозу, или гидроксипропилметилцеллюлозу, или смеси из гидроксипропилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы в качестве гидрофильного образователя матрикса.
12. Фармацевтическая форма применения по п.1, отличающаяся тем, что форма, состоящая из множества частиц, б) содержит гидроксипропилцеллюлозу в качестве гидрофильного образователя матрикса.
13. Фармацевтическая форма применения по п.12, отличающаяся тем, что гидроксипропилцеллюлоза в качестве гидрофильного образователя матрикса содержится в концентрации между 10 и 99%.
14. Фармацевтическая форма применения по п.1, отличающаяся тем, что форма, состоящая из множества частиц, б) имеет диаметр частиц между 0,5 и 3,0 мм.
15. Фармацевтическая форма применения по п.14, отличающаяся тем, что диаметр частиц составляет между 1,0 и 2,5 мм.
16. Фармацевтическая форма применения по п.1, отличающаяся тем, что осмотическая система высвобождения, состоящая из осмотической однокамерной системы в), в ядре содержит дополнительно хлорид натрия в качестве осмотически активной добавки.
17. Фармацевтическая форма применения по п.1, отличающаяся тем, что оболочка осмотической системы высвобождения, состоящей из осмотической однокамерной системы в), состоит из ацетата целлюлозы или смеси из ацетата целлюлозы и полиэтиленгликоля.
18. Фармацевтическая форма применения по п.1, отличающаяся тем, что осмотическая система высвобождения, состоящая из осмотической двухкамерной системы г), в ядре в слое активного вещества содержит полиэтиленоксид с вязкостью от 40 до 100 мПа·с (5%-ный водный раствор, 25°С) в качестве осмотически активного полимера и в ядре в слое осмоса содержит полиэтиленоксид с вязкостью от 5000 до 8000 мПа·с (1%-ный водный раствор, 25°С) в качестве осмотически активного полимера.
19. Фармацевтическая форма применения по п.1 или 18, отличающаяся тем, что оболочка осмотической системы высвобождения, состоящей из осмотической двухкамерной системы г), состоит из ацетата целлюлозы или смеси из ацетата целлюлозы и полиэтиленгликоля.
| Переносная печь для варки пищи и отопления в окопах, походных помещениях и т.п. | 1921 |
|
SU3A1 |
| Способ и приспособление для нагревания хлебопекарных камер | 1923 |
|
SU2003A1 |
