ТВЕРДЫЕ ПРИМЕНЯЕМЫЕ ОРАЛЬНО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ФОРМЫ ПРИМЕНЕНИЯ С БЫСТРЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ АКТИВНОГО ВЕЩЕСТВА Российский патент 2012 года по МПК A61K31/5377 A61K47/00 A61K9/16 A61K9/20 A61P7/02 

Описание патента на изобретение RU2440119C2

Данное изобретение относится к твердым, применяемым орально, фармацевтическим формам применения, содержащим 5-xлop-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)-фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамид в аморфной форме и/или в термодинамически метастабильной кристаллической модификации с быстрым высвобождением активного вещества, а также к способу их изготовления, их применению в качестве лекарственного средства, их применению для профилактики, вторичной профилактики и/или лечения заболеваний, а также их применению для изготовления лекарственного средства для профилактики, вторичной профилактики и/или лечения заболеваний.

5-Хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)-фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамид (I) представляет собой низкомолекулярный, применяемый орально ингибитор фактора свертывания крови Ха, который может использоваться для профилактики, вторичной профилактики и/или лечения различных тромбоэмболических заболеваний (см. к тому же WO-A 01/47919, раскрытие которого ограничено этой ссылкой). Если в дальнейшем пойдет речь о биологически активном веществе (I), то при этом охватываются все кристаллические модификации и аморфные формы 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)-фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамида (I), а также соответствующие гидраты, сольваты и продуты совместной кристаллизации.

При разработке препаративных форм следует учитывать физико-химические и биологические свойства активного вещества (I), например сравнительно низкую растворимость в воде (около 7 мг/л; 25°С) и довольно высокую температуру плавления около 230°С вещества (I) в кристаллической модификации, в которой активное вещество (I) получают при изготовлении путем, описанным в WO-A 01/47919 (Chem. Abstr. 2001, 135, 92625) в примере 44, и которую далее назовем кристаллической модификацией I.

В WO 2005/060940 описаны фармацевтические формы применения, которые содержат активное вещество (I) в гидрофилизированной форме. Предпочтительными при этом являются быстро высвобождающие таблетки, которые имеют величину Q (30 минут) 75%, определяемую методом высвобождения с помощью аппарата 2 (аппарат с лопастями) в соответствии с USP (United States Pharmacopeia).

Был обнаружен поразительный факт, что формы применения, которые содержат активное вещество (I) в аморфной форме и/или в виде термодинамически метастабильной кристаллической модификации, имеют гораздо лучшую биодоступность.

Предметом данного изобретения являются твердые, применяемые орально фармацевтические формы применения с быстрым высвобождением активного вещества, содержащие 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)-фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамид (I), отличающиеся тем, что они содержат активное вещество (I) в аморфном виде и/или в термодинамически метастабильной кристаллической модификации и что 80% активного вещества (I) высвобождается по истечении времени максимум 2 часа в соответствии с методом высвобождения по USP с помощью аппарата 2 (аппарат с лопастями; 75 об/мин). Другие условия этих экспериментов по высвобождению, осуществленных in vitro в соответствии с методом согласно USP, описаны в экспериментальной части (sink-условия). Высвобождающиеся количества 80% активного вещества (I) относятся к общему количеству активного вещества (I), содержащемуся в форме применения.

Предпочтительными являются твердые, применяемые орально фармацевтические формы применения с быстрым высвобождением активного вещества, содержащие 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)-фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамид (I), отличающиеся тем, что они содержат активное вещество (I) в аморфном виде и что 80% активного вещества (I) высвобождается по истечении времени максимум 2 часа в соответствии с методом высвобождения по USP с помощью аппарата 2 (аппарат с лопастями; 75 об/мин).

В предпочтительном варианте осуществления данного изобретения 80% активного вещества (I) высвобождается в течение максимум 1 часа в соответствии с методом высвобождения по USP с помощью аппарата 2 (аппарат с лопастями; 75 об/мин).

Активное вещество (I) может содержаться в форме применения согласно данному изобретению частично или полностью в аморфном виде и/или в термодинамически метастабильной кристаллической модификации. Предпочтительно формы применения согласно данному изобретению содержат активное вещество (I) в аморфном виде и/или в термодинамически метастабильной кристаллической модификации в количестве не менее 50%, наиболее предпочтительно более 50%, а именно не менее 90%, в расчете на общее содержание активного вещества (I).

Активное вещество (I) в формах применения согласно данному изобретению может предпочтительно содержаться частично или полностью в аморфном виде. Предпочтительно формы применения согласно данному изобретению содержат активное вещество (I) в аморфном виде в количестве не менее 50%, наиболее предпочтительно более 50%, а именно не менее 90%, в расчете на общее содержание активного вещества (I).

В предпочтительном варианте осуществления данного изобретения за счет существования активного вещества (I) частично или полностью в аморфном виде и/или в термодинамически метастабильной кристаллической модификации наряду с высокой скоростью высвобождения увеличивается также растворимость активного вещества. Также в этом варианте осуществления изобретения формы применения согласно данному изобретению содержат активное вещество (I) в аморфном виде и/или в форме термодинамически метастабильной кристаллической модификации предпочтительно в количестве, в расчете на общее содержание активного вещества (I), не менее 50%, особенно предпочтительно более 50%, наиболее предпочтительно не менее 90%. Увеличение растворимости активного вещества или «перенасыщение» демонстрируется в опытах по высвобождению, осуществляемых in vitro: под понятием «перенасыщение» в этом контексте следует понимать то, что препаративные формы согласно данному изобретению по сравнению с кристаллическим, микронизированным активным веществом (I) в кристаллической модификации I при высвобождении in vitro при non-sink-условиях, определенных в экспериментальной части, при дозе 20 мг активного вещества (I) имеют спустя один час примерно в 1,5 большее высвобождение активного вещества. В этом варианте осуществления изобретения формы применения согласно данному изобретению содержат активное вещество (I) в количестве 20 мг и по сравнению с 20 мг микронизированного кристаллического активного вещества (I) в кристаллической модификации I высвобождают примерно в 1,5 раза большие количества активного вещества (I) за отрезок времени, равный 1 часу, согласно методу определения высвобождения по USP с помощью аппарата 2 (аппарат с лопастями). Если, например, микронизированное активное вещество (I) при этих условиях через 1 час имеет величину высвобождения 40% (8 мг), то величина высвобождения из препаративной формы согласно данному изобретению составляла не менее 60% (12 мг). Микронизированное активное вещество (I) имеет при этом средний размер частиц, величину Х50 (50% частиц), от 1 до 8 мкм, а также величину Х90 (90% частиц) менее 20 мкм.

В особенно предпочтительном варианте осуществления данного изобретения наряду с увеличением скорости высвобождения также возрастает растворимость активного вещества вследствие того, что активное вещество (I) существует частично или полностью в аморфной форме. Также в этом варианте осуществления изобретения формы применения согласно изобретению содержат активное вещество (I) в аморфной форме предпочтительно в количестве, в расчете на общее содержание активного вещества (I), не менее 50%, особенно предпочтительно более 50%, наиболее предпочтительно не менее 90%. Увеличение растворимости или «перенасыщение» демонстрируется in vitro в опытах по высвобождению: в этой связи под понятием «перенасыщение» следует понимать то, что препаративные формы согласно данному изобретению по сравнению с кристаллическим микронизированным активным веществом (I) в кристаллической модификации I при non-sink условиях высвобождения in vitro, определенных в экспериментальной части, при дозе активного вещества (I) 20 мг спустя 1 час высвобождают в 1,5 раза больше активного вещества. В этом варианте осуществления изобретения формы применения согласно изобретению содержат активное вещество (I) в общем количестве 20 мг и по сравнению с 20 мг микронизированного кристаллического вещества (I) в кристаллической модификации I высвобождают в 1,5 раза большие количества активного вещества (I) за отрезок времени 1 час согласно методу высвобождения по UPS с помощью аппарата 2 (аппарат с лопастями). Если, например, микронизированное активное вещество (I) при этих условиях спустя 1 час имеет величину высвобождения 40% (8 мг), то рецептуры согласно данному изобретению показывают величину высвобождения не менее 60% (12 мг). При этом микронизированное активное вещество имеет средний размер 50% частиц (величина Х50) от 1 до 8 мкм а также средний размер 90% частиц (величина Х90) менее 20 мкм.

Для приготовления фармацевтических форм применения согласно данному изобретению могут использоваться все кристаллические модификации и аморфные формы 5-xлop-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)-фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамида (I), а также соответствующие гидраты, сольваты и продукты совместной кристаллизации.

Для аморфизации активных веществ и для получения термодинамически метастабильных кристаллических модификаций или для стабилизации этих форм активных веществ в препаративных формах возможны различные фармацевтически приемлемые методы. Часто используют метод растворения, метод плавления или комбинацию этих двух методов [Chiou, W.L.; Riegelman, S., „Pharmaceutical Applications of Solid Dispersion Systems", Journal of Pharma-ceutical Sciences 60 (1971), 1281-1302; Ford, J. L., „The Current Status of Solid Dispersions", Pharm. Acta Helv. 61 (1986), 69-88; Rasenack, N., „Poorly Water-soluble Drugs for Oral Delivery - A Challenge for Pharmaceutical Development, Part III: Drug delivery systems containing the drug molecularly dispersed / Aspects on in vitro and in vivo characterization", Pharmazeutische Industrie 67, Nr. 5 (2005), 583-591].

Для кристаллического активного вещества (I) в термодинамически стабильной кристаллической модификации I метод растворения, при котором активное вещество и при необходимости используемое(ые) вспомогательное(ые) вещество(а), такие как, например, поливинилпирролидон, растворяется и затем подвергается дальнейшей обработке, наименее пригоден, так как вещество обладает лишь ограниченной растворимостью в фармацевтически приемлемых органических растворителях, таких как, например, ацетон и этанол, и потому должны применяться относительно большие количества растворителя. Исключением является чистая уксусная кислота в качестве подходящего растворителя для кристаллического активного вещества (I) - подходящий способ приготовления описан в экспериментальной части.

Активное вещество (I) в смеси, полученной после растворения, согласно данному изобретению находится предпочтительно в концентрации от 0,1 до 30%, особенно предпочтительно от 0,1 до 20%, наиболее предпочтительно от 5 до 15%, в расчете на общую массу растворенных компонентов.

Предпочтительным согласно данному изобретению методом аморфизирования активного вещества (I) и для получения термодинамически метастабильных кристаллических модификаций или методом стабилизации аморфного состояния активного вещества (I) в фармацевтических препаративных формах является метод плавления, при котором активное вещество расплавляется вместе с одним или несколькими подходящими вспомогательными веществами или плавится в одном или нескольких подходящих вспомогательных веществах.

Для способа плавления подходящими вспомогательными веществами являются, например, мочевина, лимонная кислота, стеариновая кислота, сахар, многозначные спирты, дающие при окислении моносахарид, такие как, например, маннит или ксилит, и гидрофильные полимеры, такие как, например, полиэтиленгликоли (PEG), полиэтиленоксиды, блок-сополимеры полиоксиэтилена и полиоксипропилена и сополимеры винилпирролидона и винилацетата, гидроксипропилцеллюлоза (НРС), насыщенные полигликолизированные глицериды (Gelucire, Gattefosse) или смеси этих вспомогательных веществ. Предпочтительными вспомогательными веществами являются полиэтиленгликоли, смеси полиэтиленгликолей и смеси одного или нескольких полиэтиленгликолей с одним или несколькими другими подходящими вспомогательными веществами, особенно предпочтительными являются полиэтиленгликоли и смеси полиэтиленгликолей, наиболее предпочтительны полиэтиленгликоли. Активное вещество (I) добавляется к расплавленному вспомогательному веществу или смеси вспомогательных веществ и температура повышается до тех пор, пока не получится прозрачный расплав, или активное вещество (I) и вспомогательное вещество (вспомогательные вещества) сначала смешивают и затем расплавляют. После расплавления расплав охлаждают и затем измельчают, так что образуется предпочтительно порошок или гранулят, который можно назвать также «твердым раствором». Альтернативно этому расплавом после измельчения можно наполнять, например, также капсулы или саше, при необходимости после смешивания с подходящими фармацевтическими вспомогательными веществами. За счет выбора подходящей препаративной формы и подходящих параметров изготовления при этом способе можно обеспечить то, что деструкция активного вещества во время процесса плавления не превышает фармацевтически приемлемых границ. Это при температуре плавления активного вещества (I) в кристаллической модификации I около 230°С представляет серьезную задачу, так как при такой высокой температуре, как правило, можно ожидать заметных скоростей разложения активного вещества и/или вспомогательных веществ.

Активное вещество (I) находится в смеси, полученной после процесса плавления, согласно данному изобретению предпочтительно в концентрации от 0,1 до 30%, особенно предпочтительно в концентрации от 0,1 до 20%, наиболее предпочтительно в концентрации от 5 до 15%, в расчете на общую массу расплава.

Особенно предпочтительным для получения фармацевтических форм применения, содержащих активное вещество (I) в аморфной форме или метастабильной кристаллической модификации, является способ экструзионного плавления [Breitenbach, J., „Melt extrusion: From process to drug delivery technology", European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 54 (2002), 107-117; Breitenbach, J., „Feste Lösungen durch Schmelzextrusion - ein integriertes Herstellkonzept", Pharmazie in unserer Zeit 29 (2000), 46-49].

При этом способе получения за счет выбора подходящей рецептуры и подходящих технологических параметров можно также обеспечить то, что деструкция активного вещества не превысит фармацевтически приемлемые границы.

Способ экструзионного плавления для получения активного вещества (I) в аморфной форме или в метастабильной кристаллической модификации осуществляется предпочтительно в присутствии полимера, такого как, например, поливинилпирролидон (PVP), полиэтиленгликоль, полиметакрилат, полиметилметакрилат, полиэтиленоксид, блок-сополимер полиоксиэтилена и полиоксипропилена, сополимер винилпирролидона и винилацетата или простые эфиры целлюлозы, такие как, например, гидроксипропилцеллюлоза (НРС), или смесей различных полимеров. При этом предпочтительным в качестве полимера является гидроксипропилцеллюлоза (НРС), поливинилпирролидон (PVP) или смесь НРС и PVP. Наиболее предпочтительны гидроксипропилцеллюлоза (НРС) или поливинилпирролидон (PVP).

Доля полимера в экструдате согласно изобретению преимущественно составляет не менее 40% общей массы расплава экструдата.

Активное вещество (I) в экструдате согласно изобретению находится предпочтительно в концентрации от 0,1 до 20%, особенно предпочтительно от 5 до 15%, в расчете на общую массу расплава экструдата.

При способе экструзионного плавления для получения и/или стабилизации активного вещества (I) в аморфной форме оказалось выгодным для снижения температуры плавления активного вещества и в качестве мягчителя полимера добавлять одно или несколько фармацевтически пригодных веществ для того, чтобы облегчить переработку и ограничить происходящие во время экструзии процессы деструкции активного вещества.

Предпочтительно эти фармацевтически пригодные вещества добавляют согласно изобретению в концентрации от 0,2 до 40%, в расчете на общую массу расплава экструдата.

Для этого пригодны, например, мочевина, полимеры, такие как полиэтиленгликоль, полиметакрилат, полиметилметакрилат, полиэтиленоксид, блок-сополимеры полиоксиэтилена и полиоксипропилена, сополимеры винилпирролидона и винилацетата, насыщенные полигликолизированные глицериды (Gelucire, Gattefosse) или многоатомные спирты, дающие при окислении моносахарид, такие как, например, эритрит, мальтит, маннит, сорбит и ксилит. Предпочтительно используются многоатомные спирты, дающие при окислении моносахарид. За счет выбора подходящих технологических параметров при этом можно обеспечить то, что активное вещество (I) по возможности полностью переводится в аморфное или термодинамически метастабильное состояние, повышая тем самым растворимость активного вещества.

Полученный методом растворения, методом плавления или методом экструзионного плавления продукт, содержащий активное вещество (I) в аморфной форме или в форме метастабильной кристаллической модификации, может подвергаться дальнейшей переработке по-разному.

Он может, например, измельчаться и перерабатываться в виде порошка или гранулята, при необходимости в виде саше или капсул после их заполнения. При этом могут добавляться обычные фармацевтические вспомогательные вещества, такие как, например, наполнители, средства, регулирующие текучесть, адсорбенты, смачиватели, ароматизирующие добавки и красители.

Далее, продукт, содержащий активное вещество (I) в аморфной форме или в виде метастабильной кристаллической модификации, может подвергаться дальнейшей переработке в препаративную форму таблеток. Для этого он нарезается, размалывается и смешивается с обычными вспомогательными веществами для таблеток, такими как наполнители и сухие связующие (например, порошок целлюлозы, микрокристаллическая целлюлоза, окремненная микрокристаллическая целлюлоза, дикальцийфосфат, трикальцийфосфат, трисиликат магния, маннит, мальтит, сорбит, ксилит, лактоза, декстроза, мальтоза, сахароза, глюкоза, фруктоза или мальтодекстрин), вещества, способствующие распаду (например, карбоксиметилцеллюлоза), кроскармелоза (карбоксиметилцеллюлоза с множеством поперечных связей между макромолекулами), кросповидон (поливинилпирродидон с множеством поперечных связей между макромолекулами), L-HPC (малозамещенная гидроксипропилцеллюлоза), натрийкарбоксиметилкрахмал, натрий-гликолят картофельного крахмала, частично гидролизованный крахмал, пшеничный крахмал, кукурузный крахмал, рисовый крахмал или картофельный крахмал), «внутренние» смазки, смазки и средства, регулирующие текучесть, такие как фумаровая кислота, стеариновая кислота, стеарат магния, стеарат кальция, стеарилфумарат натрия, высокомолекулярные алифатические спирты, полиэтиленгликоль, крахмалы (пшеничный, рисовый, кукурузный или картофельный), тальк, высокодисперсный (коллоидный) диоксид кремния, оксид магния, карбонат магния или силикат кальция, адсорбенты, ароматизирующие добавки и красители, прессуется в таблетки и эти таблетки при необходимости затем еще лакируются. Подходящими материалами для снегозащитных лаков и/или цветных лаков являются, например, полимеры, такие как поливиниловый спирт, гидроксипропилцеллюлоза и/или гидроксипропилметилцеллюлоза, при необходимости в комбинации с подходящими мягчителями, такими как, например, полиэтиленгликоль или полипропиленгликоль, и пигментами, такими как, например, титандиоксид или оксиды железа. В случае таблеток речь идет преимущественно о быстро разрушающихся таблетках с временем разрушения максимум 30 минут.

Другим предметом данного изобретения является способ приготовления препаративной формы таблеток согласно данному изобретению, при этом методом растворения, предпочтительно методом плавления, наиболее предпочтительно методом экструзионного плавления готовится твердый раствор или экструдат, содержащий активное вещество (I) в аморфной форме или в метастабильной кристаллической модификации, который затем размалывается, после чего смешивается с известными специалисту фармацевтическими вспомогательными веществами, этим продуктом заполняют капсулы, или готовят саше, или он затем смешивается с другими известными специалисту вспомогательными веществами для таблеток (см. выше) и затем, предпочтительно путем прямого таблетирования, прессуется в таблетки, которые после этого могут покрываться лаком. Особенно предпочтительно, когда активное вещество находится в аморфной форме.

Далее, полученный методом плавления продукт, содержащий активное вещество (I) в аморфной форме и/или в метастабильной кристаллической модификации, можно готовить в виде формы применения, состоящей из множества частиц. Под понятием «форма применения, состоящая из множества частиц» следует понимать такие рецептуры, которые состоят из нескольких мелких частиц, таких как сферические гранулы (шарики) или мини-таблетки. Диаметр таких частиц, как правило, составляет от 0,5 до 3,0 мм. Нарезанный экструдат, которому придали форму шариков, или таблетки малого размера (мини-таблетки с максимальным диаметром 3 мм) при необходимости могут лакироваться или ими могут наполнять капсулы или могут готовить в виде саше. Другая возможность заключается в последующей их переработке в таблетки большего размера, которые после контакта с водой/желудочным соком за счет быстрого распада высвобождают первоначальные гранулы/первоначальные шарики. Особенно предпочтительно, когда активное вещество находится в аморфной форме.

Другим предметом данного изобретения являются фармацевтические формы применения, предпочтительно капсулы, саше или таблетки, содержащие описанные выше формы применения, состоящие из множества частиц.

Другим предметом данного изобретения является способ изготовления состоящих из множества частиц фармацевтических форм применения согласно данному изобретению, при этом предпочтительно путем экструзионного плавления получают экструдат, содержащий активное вещество (I) в аморфной форме и/или в термодинамически метастабильной кристаллической модификации. В предпочтительном варианте осуществления данного изобретения путем нарезания прутков экструдата и при необходимости последующего придания отрезанным частицам округлой формы готовится сразу гранулированная форма применения, состоящая из множества частиц. Полученные таким образом шарики затем могут покрываться лаком и помещаться в капсулы или наполнять саше. Особенно предпочтительно, когда активное вещество (I) находится в аморфной форме.

Другим предметом данного изобретения являются лекарственные средства, содержащие твердые, применяемые орально фармацевтические формы применения, содержащие активное вещество (I) в аморфной форме и/или в термодинамически метастабильной кристаллической модификации, с быстрым высвобождением активного вещества. Особенно предпочтительно, когда активное вещество (I) находится в аморфной форме.

Другим предметом данного изобретения является применение твердых, применяемых орально фармацевтических форм применения согласно данному изобретению с быстрым высвобождением активного вещества, содержащих аморфное и/или термодинамически метастабильное активное вещество (I) для профилактики, вторичной профилактики и/или для лечения заболеваний, в частности артериальных и/или венозных тромбоэмболических заболеваний, таких как инфаркт миокарда, стенокардия (включая нестабильную), реокклюзии и рестенозы после ангиопластики или аортокоронарного шунтирования, апоплексический удар, преходящие ишемические приступы, периферический облитерирующий эндартериит, эмболия легочной артерии или тромбозы глубоких вен. Особенно предпочтительно, когда активное вещество (I) находится в аморфной форме.

Следующим предметом данного изобретения является использование твердых, применяемых орально фармацевтических форм применения согласно данному изобретению с быстрым высвобождением активного вещества, содержащих аморфное и/или термодинамически метастабильное активное вещество (I) для приготовления лекарства для профилактики, вторичной профилактики и/или для лечения заболеваний, в частности артериальных и/или венозных тромбоэмболических заболеваний, таких как инфаркт миокарда, стенокардия (включая нестабильную), реокклюзии и рестенозы после ангиопластики или аортокоронарного шунтирования, апоплексический удар, преходящие ишемические приступы, периферический облитерирующий эндартериит, эмболия легочной артерии или тромбозы глубоких вен. Особенно предпочтительно, когда активное вещество (I) находится в аморфной форме.

Следующим предметом данного изобретения является применение 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)-фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамида (I) для приготовления твердых, применяемых орально фармацевтических форм применения с быстрым высвобождением активного вещества согласно данному изобретению.

Другим предметом данного изобретения является способ профилактики, вторичной профилактики и/или лечения артериальных и/или венозных тромбоэмболических заболеваний путем приема твердой, применяемой орально фармацевтической формы применения согласно данному изобретению с быстрым высвобождением активного вещества, содержащей активное вещество (I) в аморфном виде и/или в термодинамически метастабильной кристаллической модификации. Особенно предпочтительно, когда активное вещество (I) находится в аморфной форме.

Изобретение поясняется ниже с помощью предпочтительных примеров исполнения, но не ограничивается ими. Если не указано ничего другого, все нижеследующие количественные данные относятся к весовым процентам.

Экспериментальная часть

Опыты in vitro по высвобождению осуществляли, используя методику высвобождения USP с помощью аппарата 2 (аппарат с лопастями) при температуре 37°С. Скорость вращения мешалки составляла 75 об/мин в 900 мл раствора ацетатного буфера с рН 4,5, который получали из 29,9 г натрийацетаттригидрата и 16,6 мл ледяной уксусной кислоты в 10 л воды.

Опыты при этом проводили при sink или non-sink условиях.

Sink-условия: Определение скорости высвобождения активного вещества происходит при sink-условиях. В зависимости от исследуемой дозы активного вещества для устанавливания sink-условий может использоваться поверхностно-активное вещество, предпочтительно натрийлаурилсульфат. Растворимость для активного вещества (I) в среде при необходимости за счет добавки поверхностно-активного вещества, предпочтительно натрийлаурилсульфата, регулируется таким образом, что она в 3-10 раз выше, чем растворимость насыщения исследуемой дозы активного вещества.

Non-sink условия: Опыты по контрольной проверке перенасыщения (увеличения растворимости) осуществляли без добавки поверхностно-активного вещества и с дозой высвобождаемого активного вещества (I) 20 мг.

Описанные ниже опыты по высвобождению активного вещества in vitro осуществляли при non-sink условиях, чтобы продемонстрировать способность к перенасыщению рецептур, указанных в примерах.

Сравнительные препаративные формы

Для пояснения способности к перенасыщению препаративных форм, указанных в примерах 1-6 (см. далее), в качестве сравнения высвобождения активного вещества in vitro (non-sink условия), определяли высвобождение микронизированного кристаллического активного вещества (I) в термодинамически стабильной кристаллической модификации I, а также таблеточную препаративную форму с быстрым высвобождением, полученную гранулированием в кипящем слое и содержащую микронизированное кристаллическое активное вещество (I) в кристаллической модификации I.

Сравнительная препаративная форма 1.1

Высвобождение in vitro (non-sink условия) микронизированного (Х50=4 мкм; Х90=10 мкм) кристаллического активного вещества (I) в кристаллической модификации I, доза активного вещества 20 мг:

Время [мин] 15 30 60 90 Высвобождение [%] 23 34 41 44

(Лопастной аппарат по USP, 75 об/мин, 900 мл ацетатного буфера, рН 4,5)

Сравнительная препаративная форма 1.2

Высвобождение in vitro (non-sink условия) таблеточной препаративной формы, содержащей 10 мг микронизированного кристаллического активного вещества (I) в кристаллической модификации I, доза активного вещества 20 мг путем аппликации 2 таблеток на сосуд:

Время [мин] 15 30 60 90 Высвобождение [%] 46 50 52 52

(Лопастной аппарат по USP, 75 об/мин, 900 мл ацетатного буфера, рН 4,5)

В случае таблеточной препаративной формы речь идет об описанной в WO 2005/060940 в экспериментальной части под цифрой 5.1 применительно к составу и изготовлению таблетке В, которая затем еще была лакирована лаком следующего состава (в мг/таблетка):

Гидроксипропилметилцеллюлоза 12 ср 1,5 мг Полиэтиленгликоль 3.350 0,5 мг Титандиоксид 0,485 мг Оксид железа красный 0,015 мг

Препаративная форма примера 1

Расплав активного вещества в полиэтиленгликоле (PEG 600), содержащий активное вещество (I) в термодинамически метастабильной кристаллической модификации:

активное вещество (I), микронизированное (MOD 1) 200 г полиэтиленгликоль 600 1,800 г 2,000 г

Приготовление

Полиэтиленгликоль расплавляют в подогреваемом реакционном сосуде, снабженном мешалкой и термоизмерительным зондом. После достижения температуры около 210°С добавляют микронизированное активное вещество (I) и продолжают нагревать. После достижения температуры 220-230°С прозрачный расплав спускают в металлическое сито и его охлаждают с помощью сухого льда.

После натирания на терке происходит измельчение в ударно-отражательной мельнице, при этом получается порошкообразный продукт.

Высвобождение in vitro (non-sink условия) препаративной формы примера 1 (доза активного вещества 20 мг):

Время [мин] 15 30 60 90 Высвобождение [%] 48 71 82 87

(Лопастной аппарат по USP, 75 об/мин, 900 мл ацетатного буфера, рН 4,5)

Видно, что препаративная форма примера 1 по сравнению с микронизированным активным веществом (I) (сравнение 1.1) имеет заметно более высокую растворимость (перенасыщение). Спустя 1 час определяли в 2 раза большую растворимость.

Препаративная форма примера 2

Экструдат с гидроксипропилцеллюлозой, содержащий аморфное активное вещество (I):

Активное вещество (I), микронизированное (MOD 1) 450 г Гидроксипропилцеллюлоза (тип НРС-М, Nisso) 3900 г Ксилит 900 г 5250 г

Приготовление

Смешивают микронизированное активное вещество (I), гидроксипропилцеллюлозу и ксилит и перерабатывают в двухшнековом экструдере (Leistritz Micro 18 РН) с диаметром выходного сопла 2 мм. Смесь экструдируют с пропускной способностью около 1 кг/час и следующих температурах горячих зон: 20°С (зона 1), 100°С (зона 2), 174°С (зона 3) и 194°С (зоны 4-8 и выходное сопло). Полученные прутки экструдата нарезают на кусочки длиной около 1 мм и затем размалывают в ударно-отражательной мельнице.

Высвобождение in vitro (non-sink условия) препаративной формы примера 2 (доза активного вещества 20 мг; фракция после сита < 315 мкм):

Время [мин] 15 30 60 90 Высвобождение [%] 36 66 85 90

(Лопастной аппарат по USP, 75 об/мин, 900 мл ацетатного буфера, рН 4,5)

Видно, что препаративная форма примера 2 по сравнению с микронизированным активным веществом (I) (сравнение 1.1) имеет заметно более высокую растворимость (перенасыщение). Спустя 1 час определяли в 2.1 раза большую растворимость.

Препаративная форма примера 3

Экструдат с поливинилпирролидоном, содержащий аморфное активное вещество (I):

Активное вещество (I), микронизированное (MOD 1) 220 г Поливинилпирролидон (Kollidon 25, BASF) 1985 г Ксилит 245 г 2450 г

Приготовление

Смешивают активное вещество (I), поливинилпирролидон и ксилит и перерабатывают в двухшнековом экструдере (Leistritz Micro 18 РН) с диаметром выходного сопла 2 мм. Смесь экструдируют с пропускной способностью около 1 кг/час и следующих температурах горячих зон: 20°С (зона 1), 100°С (зона 2), 180°С (зона 3) и 200°С (зоны 4-8 и выходное сопло). Полученные прутки экструдата нарезают на кусочки длиной около 1 мм и затем размалывают в ударно-отражательной мельнице.

Высвобождение in vitro препаративной формы примера 3 (доза активного вещества 20 мг; фракция после сита < 315 мкм):

Время [мин] 15 30 60 90 Высвобождение [%] 66 93 97 97

(Лопастной аппарат по USP, 75 об/мин, 900 мл ацетатного буфера, рН 4,5)

Видно, что препаративная форма примера 3 по сравнению с микронизированным активным веществом (I) (сравнение 1.1) имеет заметно более высокую растворимость (перенасыщение). Спустя 1 час определяли в 2.4 раза большую растворимость.

Препаративная форма примера 4

Таблетки, содержащие активное вещество (I) в метастабильной кристаллической модификации в форме PEG-расплава

Состав таблетки, содержащей 10 мг активного вещества (I) (мг/таблетка)

Активное вещество (I) PEG 6000-расплав (см. пример 1) 100 мг* Микрокристаллическая целлюлоза 270 мг Маннит (Pearlitol SD 200, Roquette) 200 мг Кроскармеллоза (Ac-Di-Sol, FMC) 20 мг Высокодисперсный диоксид кремния (Aerosil 200, Degussa) 4 мг Стеарат магния 6 мг 600 мг (* Количества подобраны в соответствии с содержанием активного вещества; компенсационное вещество - микрокристаллическая целлюлоза)

Приготовление

Расплав активного вещества (I) в полиэтиленгликоле готовят так, как описано в примере 1. После просеивания (0.63 мм) примешивают другие компоненты (см. таблицу выше) и эту смесь прессуют на таблеточном прессе в прямоугольные таблетки размером 17×7 мм с прочностью при изгибе около 40 н.

Высвобождение in vitro (non-sink условия) препаративной формы примера 4 (доза активного вещества 20 мг; 2 таблетки/сосуд):

Время [мин] 15 30 60 90 Высвобождение [%] 65 78 88 93

(Лопастной аппарат по USP, 75 об/мин, 900 мл ацетатного буфера, рН 4,5)

Видно, что препаративная форма примера 4 по сравнению с микронизированным активным веществом (I) (сравнение 1.1) имеет заметно более высокую растворимость (перенасыщение). Спустя 1 час определяли в 2.1 раза большую растворимость.

Препаративная форма примера 5

Таблетки, содержащие аморфное активное вещество (I) в форме экструдата расплава с гидроксипропилцеллюлозой (НРС)

Состав таблетки, содержащей 10 мг активного вещества (I) (мг/таблетка)

Активное вещество (I) НРС - экструдат (см. пример 2) 117 мг* Микрокристаллическая целлюлоза 253 мг Молочный сахар (Tablettose, Meggle) 200 мг Кроскармеллоза (Ac-Di-Sol, FMC) 20 мг Высокодисперсный диоксид кремния (Aerosil 200, Degussa) 4 мг Стеарат магния 6 мг 600 мг (* Количества подобраны в соответствии с содержанием активного вещества; компенсационное вещество - микрокристаллическая целлюлоза)

Приготовление

Экструдат активного вещества (I) с гидроксипропилцеллюлозой (НРС) готовят так, как описано в примере 2. После просеивания (0.4 мм) примешивают другие компоненты (см. таблицу выше) и эту смесь прессуют на таблеточном прессе в прямоугольные таблетки размером 17×7 мм с прочностью при изгибе около 40 н.

Высвобождение in vitro (non-sink условия) препаративной формы примера 5 (доза активного вещества 20 мг; 2 таблетки/сосуд):

Время [мин] 15 30 60 90 Высвобождение [%] 100 101 101 101

(Лопастной аппарат по USP, 75 об/мин, 900 мл ацетатного буфера, рН 4,5)

Видно, что препаративная форма примера 5 по сравнению с микронизированным активным веществом (I) (сравнение 1.1) имеет заметно более высокую растворимость (перенасыщение). Спустя 1 час определяли в 2.5 раза большую растворимость.

Препаративная форма примера 6

Полученный методом растворения гранулят с поливинилпирролидоном, содержащий активное вещество (I) в аморфной форме:

Активное вещество (I), микронизированное (MOD 1) 4,0 г Поливинилпирролидон 25 28,0 г Ледяная уксусная кислота (чистая) 140,0 г 172,0 г

Приготовление

Растворяют в ротационном испарителе активное вещество (I) в ледяной уксусной кислоте при температуре около 90-100°С и растворитель затем отгоняют в вакууме. Оставшуюся массу грубо размельчают и переносят в вакуумный сушильный шкаф. В вакууме высушивание происходит за 48 часов при температуре 100-120°С. Гранулят растирают в ступке и просеивают (< 1 мм).

Высвобождение in vitro (non-sink условия) препаративной формы примера 6 (доза активного вещества 20 мг):

Время [мин] 15 30 60 90 Высвобождение [%] 79 82 83 83

(Лопастной аппарат по USP, 75 об/мин, 900 мл ацетатного буфера, рН 4,5)

Видно, что препаративная форма примера 6 по сравнению с микронизированным активным веществом (I) (сравнение 1.1) имеет заметно более высокую растворимость (перенасыщение). Спустя 1 час определяли в 2 раза большую растворимость.

Биодоступность

1) Сравнительное исследование на крысах (3 мг/кг)

Для исследования биодоступности уистаровским крысам (Wistar-Ratten) мужского пола давали соответственно 3 мг/кг активного вещества (I):

а) в виде препаративной формы примера 1 (суспендировано в воде);

б) в виде препаративной формы примера 2 (суспендировано в воде);

в) в виде препаративной формы примера 3 (суспендировано в воде);

г) в виде микронизированного кристаллического активного вещества в термодинамически стабильной кристаллической модификации I (суспендировано в 0,5%-ном водном растворе метилгидроксиэтилцеллюлозы (торговое название Tylose МН 300)).

В нижеследующей таблице показаны соответствующие фармакокинетические параметры (среднее геометрическое значение):

AUC (0-24) [мг·ч/л] AUC (0-24) норм [кг·ч/л] Cmax [мг/л] Cmax, норм [кг/л] Препаративная форма примера 1 2,45 0,818 0,721 0,240 Препаративная форма примера 2 2,70 0,900 0,996 0,332 Препаративная форма примера 3 2,79 0,931 0,961 0,320 Кристаллическое микронизированное активное вещество 0,762 0,254 0,222 0,074

Результат

Препаративная форма примера 1, содержащая активное вещество (I) в термодинамически метастабильной кристаллической модификации, и препаративные формы примеров 2 и 3, содержащие активное вещество (I) в аморфной форме, по сравнению с использованием кристаллического микронизированного активного вещества в термодинамически стабильной кристаллической модификации I имеют заметно лучшую биодоступность (в 3,2 раза для препаративной формы примера 1; в 3,5 раза для препаративной формы примера 2 и в 3,7 раза для препаративной формы примера 3).

2) Сравнительное исследование на собаках (150 мг/кг)

Для исследования биодоступности 4 гончим собакам (Beagle-Hunden) давали cross-over соответственно 150 мг/кг активного вещества (I):

д) в виде препаративной формы примера 1 (суспендировано в воде);

е) в виде микронизированного кристаллического активного вещества в кристаллической модификации I (суспендировано в 0,5%-ном водном растворе метилгидроксиэтилцеллюлозы (торговое название Tylose MH 300) при добавлении Solutol HS 1 5).

В нижеследующей таблице приведены соответствующие фармакокинетические параметры (среднее геометрическое значение):

AUC (0-24) [мг·ч/л] AUC (0-24)норм [кг·ч/л] Cmax[мг/л] Cmax, норм [кг/л] Препаративная форма примера 1 44,5 0,297 7,54 0,050 Кристаллическое микронизированное активное вещество 12,2 0,081 2,22 0,015

Результат

Препаративная форма примера 1, содержащая активное вещество (I) в термодинамически метастабильной кристаллической модификации, по сравнению с аппликацией кристаллического микронизированного активного вещества в термодинамически стабильной кристаллической модификации I имеет заметно лучшую биодоступность (в 3,6 раза).

3) Сравнительное исследование на собаках (20 мг на собаку, соответственно около 2 мг/кг)

Для исследования биодоступности 4 гончим собакам женского пола давали cross-over 20 мг (т.е. около 2 мг/кг) активного вещества (I) в форме следующих таблеточных препаративных форм соответственно:

а) в виде сравнительной препаративной формы 1.2 (применение соответственно 2 таблетки на собаку);

б) в виде препаративной формы примера 4 (применение соответственно 2 таблетки на собаку).

В нижеследующей таблице приведены соответствующие фармакокинетические параметры (среднее геометрическое значение):

AUC (0-24) [мг·ч/л] AUC (0-24) норм [кг·ч/л] Cmax [мг/л] Cmax, норм [кг/л] Сравнительная препаративная форма 1.2 1,84 0,938 0,447 0,228 Препаративная форма примера 4 2,71 1,39 0,665 0,341

Результат

Препаративная форма примера 4, содержащая активное вещество (I) в термодинамически метастабильной кристаллической модификации, по сравнению со сравнительной препаративной формой 1,2 (таблетки, содержащие кристаллическое микронизированное вещество (I) в термодинамически стабильной кристаллической модификации I) имеет лучшую биодоступность (в 1,5 раза).

Похожие патенты RU2440119C2

название год авторы номер документа
ТВЕРДЫЕ, ПРИГОДНЫЕ ДЛЯ ОРАЛЬНОГО УПОТРЕБЛЕНИЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ФОРМЫ ПРИМЕНЕНИЯ, СОДЕРЖАЩИЕ РИВАРОКСАБАН С МОДИФИЦИРОВАННЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ 2005
  • Бенке Клаус
  • Хенк Ян-Олав
RU2420290C2
ТЕХНОЛОГИЯ ПРИГОТОВЛЕНИЯ ТАБЛЕТОК ДЛЯ CGRP-АКТИВНЫХ СОЕДИНЕНИЙ 2015
  • Джонсон Мэри Энн
  • Аллейн Леонардо Рисенд
  • Эйкхофф У Марк
  • Икеда Крейг Б.
  • Браун Чад Д.
  • Флэнэган Фрэнсис Дж. Мл.
  • Нофсингер Ребекка
  • Марота Мелани
  • Лаптон Лиза
  • Пател Пареш Б.
  • Си Ханьми
  • Сюй Вей
RU2696578C1
СПОСОБ ИЗГОТОВЛЕНИЯ ТВЕРДОГО, ОРАЛЬНО ПРИМЕНИМОГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОГО СОСТАВА 2009
  • Бенке Клаус
RU2493850C2
СПОСОБ ИЗГОТОВЛЕНИЯ ТВЕРДОГО, ОРАЛЬНО ПРИМЕНИМОГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОГО СОСТАВА 2004
  • Бенке Клаус
RU2379036C2
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5-ХЛОР-N-(5S)-2-ОКСО-3-[4-(3-ОКСО-МОРФОЛИНИЛ)-ФЕНИЛ]-1,3-ОКСАЗОЛИДИН-5-ИЛ}-МЕТИЛ)-2-ТИОФЕНКАРБОКСАМИДА В МОДИФИКАЦИИ II (ВАРИАНТЫ) 2006
  • Груненберг Альфонс
  • Ленц Яна
  • Браун Герхард Арнольд
  • Кайль Биргит
  • Томас Кристиан
RU2578602C2
НОВАЯ ПОЛИМОРФНАЯ ФОРМА И АМОРФНАЯ ФОРМА 5-ХЛОР-N-({(5S)-2-ОКСО-3-[4-(3-ОКСО-4-МОРФОЛИНИЛ)-ФЕНИЛ]-1, 3-ОКСАЗОЛИДИН-5-ИЛ}-МЕТИЛ)-2-ТИОФЕНКАРБОКСАМИДА 2006
  • Груненберг Альфонс
  • Ленц Яна
  • Браун Герхард Арнольд
  • Кайль Биргит
  • Томас Кристиан Р.
RU2429236C2
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ДИАЦЕРЕИН 2009
  • Гао Даньчэнь
  • У Джен-Сэнь
  • Лу Вэй-Шу
  • Чэнь Шоучиун
  • Ко Пэй-Чунь
  • Чэнь Чих-Мин
RU2542461C2
Экструдат с микофенолятом натрия для получения пероральной твердой лекарственной формы 2018
  • Хазанова Елена Сергеевна
  • Ногай Сергей Юрьевич
  • Филиппова Евгения Александровна
RU2723255C2
ТЕРМОДИНАМИЧЕСКИ УСТОЙЧИВАЯ ФОРМА (R)-3-[[(4-ФТОРФЕНИЛ)-СУЛЬФОНИЛ]АМИНО]-1,2,3,4-ТЕТРАГИДРО-9Н-КАРБАЗОЛ-9-ПР ОПАНОВОЙ КИСЛОТЫ (РАМАТРОБАНА) 1998
  • Груненберг Альфонс
  • Воль Карл-Хайнц
  • Фогес Клаус-Питер
RU2220137C2
ПРЕПАРАТИВНЫЕ ФОРМЫ ГИДРОКОДОНА С КОНТРОЛИРУЕМЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ 2000
  • Ошлак Бенджамин
  • Хуанг Хуа-Пин
  • Тонелли Альфред П.
  • Масселинк Джон
RU2230556C2

Реферат патента 2012 года ТВЕРДЫЕ ПРИМЕНЯЕМЫЕ ОРАЛЬНО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ФОРМЫ ПРИМЕНЕНИЯ С БЫСТРЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ АКТИВНОГО ВЕЩЕСТВА

Данное изобретение относится к твердой лекарственной форме для орального применения, содержащей 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)-фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамид в аморфной форме или в термодинамически метастабильной кристаллической модификации с быстрым высвобождением активного вещества. Активное вещество (I) переводится в аморфное состояние методом растворения с использованием в качестве растворителя уксусной кислоты и добавлением подходящих вспомогательных веществ, предпочтительно, поливинилпирролидона, или методом экструзионного плавления с использованием полимера - гидроксипропилцеллюлозы или поливинилпирролидона. Активное вещество (I) переводится в термодинамически метастабильную кристаллическую модификацию методом плавления с использованием подходящих вспомогательных веществ, предпочтительно, полиэтиленгликоля. Лекарственные формы по изобретению характеризуются высокой скоростью высвобождения и повышенной растворимостью активного вещества. 7 з.п. ф-лы, 11 табл.

Формула изобретения RU 2 440 119 C2

1. Твердая лекарственная форма для орального применения с быстрым высвобождением, содержащая 5-хлор-N-({(5S)-2-оксо-3-[4-(3-оксо-4-морфолинил)-фенил]-1,3-оксазолидин-5-ил}-метил)-2-тиофенкарбоксамид (I), отличающаяся тем, что
а) содержит активное вещество (I) в аморфной форме или в термодинамически метастабильной кристаллической модификации, причем
активное вещество (I) переводится в аморфное состояние методом растворения, а в качестве растворителя используется уксусная кислота и добавляется одно или несколько подходящих вспомогательных веществ, предпочтительно поливинилпирролидон, и активное вещество (I) в смеси, приготовленной методом растворения, находится в концентрации от 0,1 до 30%,
или
активное вещество (I) переведено в термодинамически метастабильную кристаллическую модификацию методом плавления, в котором использовано одно или несколько подходящих вспомогательных веществ, предпочтительно полиэтиленгликоль, и активное вещество (I) в смеси, приготовленной методом плавления, находится в концентрации от 0,1 до
30%,
или
активное вещество (I) переведено в аморфное состояние методом экструзионного плавления, согласно которому в качестве полимера при экструзионном плавлении использована гидроксипропилцеллюлоза (НРС) или поливинилпирролидон (PVP), содержание полимера в экструдате составляет не менее 40% и активное вещество (I) находится в экструдате в концентрации от 0,1 до 20%,
б) 80% активного вещества (I) высвобождается в течение промежутка времени менее 2 ч в соответствии с методом высвобождения по USP с помощью аппарата 2 (аппарат с лопастями).

2. Лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что 80% активного вещества (I) высвобождается в течение промежутка времени самое большее 1 ч в соответствии с методом высвобождения по USP с помощью аппарата 2 (аппарат с лопастями).

3. Лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что эта форма применения в опытах по высвобождению, осуществляемых in vitro при non-sink условиях, по сравнению с микронизированным активным веществом (I) в термодинамически стабильной кристаллической модификации I проявляет свойства перенасыщения.

4. Лекарственная форма по п.3, отличающаяся тем, что эта форма применения в методе высвобождения согласно USP с помощью аппарата 2 (аппарат с лопастями), осуществляемом in vitro при non-sink условиях в 900 мл ацетатного буфера при рН 4,5 без добавления поверхностно-активного вещества при скорости вращения мешалки 75 об/мин, в течение 1 ч при испытуемых общих количествах активного вещества (L) 20 мг высвобождает по меньшей мере в 1,5 раза большие количества активного вещества (I), чем 20 мг микронизированного активного вещества (I) в термодинамически стабильной кристаллической модификации I.

5. Лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что добавляется по меньшей мере одно фармацевтически пригодное вещество в концентрации от 0,2 до 40% в качестве смягчителя для полимера и/или для снижения температуры плавления активного вещества (I).

6. Лекарственная форма по п.5, отличающаяся тем, что фармацевтически пригодной добавкой является многоатомный спирт, дающий при окислении моносахарид.

7. Лекарственная форма по любому из пп.1-6, отличающаяся тем, что она состоит из множества частиц.

8. Лекарственная форма по п.7, отличающаяся тем, что диаметр частиц составляет 0,5-3,0 мм.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2012 года RU2440119C2

Печь для непрерывного получения сернистого натрия 1921
  • Настюков А.М.
  • Настюков К.И.
SU1A1
Способ обработки целлюлозных материалов, с целью тонкого измельчения или переведения в коллоидальный раствор 1923
  • Петров Г.С.
SU2005A1
Пломбировальные щипцы 1923
  • Громов И.С.
SU2006A1

RU 2 440 119 C2

Авторы

Бенке Клаус

Даты

2012-01-20Публикация

2006-09-21Подача