СПОСОБ КОМПЛЕКСНОГО ИММУНОМОДУЛИРУЮЩЕГО ЛЕЧЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ СО СНИЖЕННОЙ ФРАКЦИЕЙ ВЫБРОСА ЛЕВОГО ЖЕЛУДОЧКА Российский патент 2011 года по МПК A61K31/138 A61K31/401 A61K31/433 A61K38/20 A61P9/10 A61P37/02 

Изобретение относится к медицине и может быть использовано в кардиологии, ангиологии, кардиохирургии, реабилитологии, трансплантологии.

Известен способ лечения хронической сердечной недостаточности у больных хронической сердечной недостаточности (ХСН) на фоне ишемической болезни сердца, в котором используются β-адреноблокатор, диуретик и ингибитор АПФ, титруемые до максимально переносимых доз [1].

Данный способ является наиболее близким к заявляемому по технической сущности и достигаемому клиническому результату и выбран в качестве прототипа. Предложенная терапия обеспечивает комплекс эффектов - антиатерогенный, антиангинальный и противоишемический.

Недостатком данного способа является то, что у больных с ХСН ФК II-IV по NYHA и сниженной фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ <40%) он не дает возможности влияния на важнейшие патогенетические механизмы ХСН (иммунную активацию и воспаление), которые слабо контролируются традиционно проводимой консервативной терапией [2-7].

Задачей изобретения является повышение эффективности способа.

Поставленная задача решается путем дополнительного назначения к традиционной терапии β-адреноблокатором (α₁β₁β₂-адреноблокатор нового поколения карведилол), ингибитором АПФ (энап) и диуретиком (гипотиазид) рекомбинантного человеческого интерлейкина 2 (rИЛ-2) в дозе 500 тыс. МЕ/мл, разведенного в 200 мл физиологического раствора, содержащего для стабилизации 10 мл 5% раствора альбумина, внутривенно ежедневно капельно 1 раз в течение 10 дней; курс лечения повторяют 1 раз в 3 месяца в течение 12 месяцев.

Рекомбинантный человеческого интерлейкина 2 представляет собой препарат ронколейкин® фирмы "Биотекс" Россия.

Новым в предлагаемом способе является дополнительное назначение ронколейкина® в дозе 500 тыс. МЕ/мл, разведенного в 200 мл физиологического раствора, содержащего для стабилизации 10 мл 5% раствора альбумина, внутривенно ежедневно капельно 1 раз в течение 10 дней; курс лечения повторяют 1 раз в 3 месяца в течение 12 месяцев.

Предложенный способ иммуномодулирующей терапии ХСН с использованием rИЛ-2 основан на том, что на фоне имеющейся гиперактивации провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНОα), отражающей наличие хронического иммунного воспаления при атеросклерозе и приводящей к дисфункции эндотелия, развивается местная реакция на атеросклеротическое и/или ишемическое повреждение, активизирующая персистирующее воспаление, при котором усиливается, как отмечено выше, экспрессия цитокинов, иммунокомпетентных клеток, включая моноциты, макрофаги, эндотелиоциты, T-лимфоциты [8, 9]. Использование супрессивного влияния rИЛ-2 на избыточную цитокиновую активацию, содержание циркулирующих иммунных комплексов и титр антител к кардиолипину, уровень которых коррелирует с тяжестью ХСН, приводит к уменьшению тяжести тканевых повреждений и расстройств микроциркуляции. В таких условиях блокирование эндогенных провоспалительных цитокинов не только оправдано, но и может служить средством выбора для эффективной безопасной патогенетической терапии [10].

Следовательно, дополнительное назначение нового отечественного иммуномодулятора рекомбинантного ИЛ-2 к основной терапии ХСН II-IV ФК по NYHA позволяет подойти к решению следующих задач:

- обосновать новые (более эффективные и безопасные) подходы к диагностике, профилактике и лечению тяжелой, в том числе декомпенсированной, ХСН;

- обеспечить стабилизацию и обратное развитие ремоделирования ЛЖ на фоне ХСН после перенесенного Q-образующего инфаркта миокарда;

- оптимизировать современные эффективные пути медикаментозного лечения, направленного на повышение качества жизни и улучшение выживаемости пациентов с постинфарктной дисфункцией ЛЖ и хронической сердечной недостаточностью.

Отличительные признаки проявили в заявляемой совокупности новые свойства, явным образом не вытекающие из уровня техники в данной области и не очевидные для специалиста. Идентичной совокупности признаков в проанализированной литературе не обнаружено. Предлагаемое изобретение может быть использовано в здравоохранении.

Исходя из вышеизложенного, следует считать изобретение соответствующим условиям патентоспособности "Новизна", "Изобретательский уровень", "Промышленная применимость".

Способ осуществляется следующим образом.

Обследовано 28 больных с ХСН III-IV ФК по NYHA и ФВ ЛЖ менее 40%: в 1 группу вошли пациенты (n=16) в возрасте 54,7±5,1 год с ХСН III ФК и ФВ ЛЖ менее 40% (в среднем 32,5±3,9%), во 2 - пациенты (n=12) в возрасте от 46 до 62 лет (57±4,2) с тяжелой ХСН IV ФК и ФВ ЛЖ <30% (в среднем 19±3,1%).

На фоне приема аспирина в дозе 75 мг/сут, α₁β₁β₂-адреноблокатора карведилола (в дозе, начиная с 6,125 мг/сут в два приема с последующим ее увеличением до максимально переносимой (в среднем 19,6±5,4) мг/сут), иАПФ энапа и диуретика гипотиазида назначался рекомбинантный ИЛ-2 человека в дозировке 500 тыс МЕ/мл при разведении в 200 мл физиологического раствора с добавлением для стабилизации 10 мл 5% раствора альбумина, внутривенно капельно, ежедневно, 10 инъекций. В течение 12 месяцев проводили 4 курса (1 раз в 3 месяца).

Пациентам с ХСН IV ФК и низкой ФВ ЛЖ (<30%) (группа 2) в индувидуально подобранных дозах (25-12,5 мг/сут) назначали дигоксин (фирмы «Мосхимпрепараты», Россия).

Критериями оценки хорошего антиишемического и гемодинамического эффектов rИЛ-2 считали: регресс симптомов ХСН, уменьшение частоты и тяжести стенокардии, снижение суточной потребности нитратов, повышение физической толерантности не менее 10%, поддержание стабильного АД, при отсутствии ухудшений метаболического состояния, а также без возникновения явных аллергических или усугубления иммунных нарушений.

Индивидуальную переносимость иммунотропного препарата rИЛ-2 оценивали по следующим показателям: отличная - при отсутствии побочных эффектов в течение всего срока наблюдения, нормализации общего состояния, улучшении иммунологических и общелабораторных показателей и параметров внутрисердечной гемодинамики; хорошая - при улучшении общего состояния, качества жизни, отчетливой клинико-лабораторной и иммунологической положительной динамики; неудовлетворительная - при возникновении побочных эффектов, потребовавших отмены препарата [11].

С целью оценки исследуемых показателей проводили забор крови из кубитальной вены натощак в стеклянную пробирку, содержащую 70-100 Ед. гепарина в количестве 7-10 мл крови, тщательно перемешивая с тем, чтобы предотвратить образование сгустков. Определение иммуноглобулинов в сыворотке крови проводили методом радиальной иммунодиффузии в геле по Манчини [12]. Определение Ауто-АТ к кардиолипину проводили с использованием иммуноферментного анализа (ИФА) на стандартных плашках по методике «БиоХимМак». Оптическую плотность определяли на спектрофотометре «Reader Pasteur LP-400», длина волны 450 нм, по результатам которой строят калибровочную кривую [12]. Исследование содержания цитокинов в сыворотке крови проводили методом твердофазного ИФА в системе бидетерминантного определения антигена с применением пероксидазы в качестве индикаторного фермента [12]. Для определения концентраций ИЛ-1α, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-α, ИФ-α использовали тест-системы производства ООО «Цитокин» (г. Санкт-Петербург) с порогом чувствительности для ИЛ-1α - 5 пг/мл, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8 - 10 пг/мл, ФНО-α - 20 пг/мл, ИФ-α - 10 пг/мл, ИФ-β - 10 пк/мл.

Статистический анализ полученных цифровых данных проводили с использованием пакетов статистических программ (MICROSOFT ACCESS, EXCEL for Windows; STATISTICA 6).

Изменения гуморального звена иммунитета в динамическом проспективном 12-месячном наблюдении у больных 1 и 2 групп представлены в таблице 1. Применение rИЛ-2 у больных 1 и 2 групп через 12-месячной курсовой терапии позволило снизить исходно повышенные уровни Ауто-АТ к КЛ в 1,1 и 1,5 раза соответственно, a IgA в 2,2 и 1,7 раза. К концу 12-месячной курсовой терапии содержание ЦИК у пациентов 2 группы снизилось в 1,4 раза (p<0,05).

Анализ исходных значений цитокинового статуса сыворотки крови показал, что у пациентов обеих групп имелось избыточное содержание ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-α в крови (таблица 2). В 1 группе 12-месячная терапия rИЛ-2 привела к значительному снижению уровней провоспалительных цитокинов: ИЛ-2 - на 73%, ИЛ-6 - на 38%, ИЛ-8 - на 29% и ФНОα - на 50%, а во 2 группе - на ИЛ-2 - на 37,5%, ИЛ-6 - на 21,4%, ИЛ-8 - на 26% и ФНОα - на 36%.

ПРИМЕР 1: Больной Н., 55 л., пенсионер, (история болезни №2657, 2005 г.) обследован в ГУ НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН с диагнозом: ИБС. Постинфарктный (2002, 2003 г.) кардиосклероз. Состояние после АКШ (2003 г.) Атеросклероз аорты. Недостаточность АК I ст. Относительная недостаточность МК II ст. Артериальная гипертония III стадии, II степени повышения АД, риск 4. НК I ст., III ФК по NYHA. Жалобы на одышку при подъеме при ходьбе по прямой на 400-500 м, отеки на голенях, повышение АД до 160/100 мм рт. ст. ЭКГ: Ритм синусовый правильный, тахикардия 94 в мин. Рубцовые изменения миокарда верхушечной, боковой стенки левого желудочка. ЭХО КГ: ФВ ЛЖ 45%, КДО 193 мл, ЛП 46 мл. Зоны гипокинезии. ТФН 35 Вт, КПН - одышка.

Назначено: карведилол 30 мг/сут, энап 10 мг/сут, гипотиазид 25 мг, ронколейкин 500 тыс. МЕ/мл в 200 мл физиологического раствора с добавлением для стабилизации 10 мл 5% раствора альбумина, внутривенно капельно, ежедневно №10 (4 курса за 12 мес).

Динамика иммунограммы:

Показатели исходно Через 6 мес Δ исходно / через 6 мес Через 12 мес Δ через 6 мес/ через 12 мес IgA г/л 2,4 2,0 -17 1,8 -10 IgM г/л 2,6 1,9 -27 1,4 -26 IgG г/л 15,5 12,5 -19 11,0 -12 ЦИК 4,17% у.е. 77 66 -14 42 -36 Ауто AT к КЛ Мед/мл 47 30 -36 18 -40 IL-1β 48 33 -31 17 -49 IL-2 80 72 -10 54 -25 IL-6 32 21 -34 17 -19 TNF-α 16 10 -38 8 -20

Через 12 месяцев комплексной терапии на фоне явной положительной динамики иммунограммы отмечен значительный прирост ТФН (до 125 Вт), улучшилось качество жизни, стабилизировано АД, ЧСС (68/мин), отсутствуют отеки.

ПРИМЕР 2: Больной И., 63 г., инвалид II гр. (история болезни №3088, 2004 г.) обследован с диагнозом: ИБС. Стенокардия напряжения II ФК. Постинфарктный (2002 г.) кардиосклероз. Состояние после АКШ (2003 г.). Атеросклероз аорты. Артериальная гипертония III стадии, III степени повышения АД, риск 4. НК 1 ст., II ФК по NYHA. При поступлении жалобы на одышку, сжимающие боли при ходьбе на 400-500 м (потребность в нитроглицерине до 3 т/сут), повышение АД до 190/110 мм рт. ст. ЭКГ: ритм синусовый, правильный, ЧСС 89 в мин. Рубцовые изменения миокарда нижне/боковой области ЛЖ. ЭХО: ФВ ЛЖ 52%, КДО 142 мл, ЛП 42 мм. Зоны гипокинезии. ТФН 45 Вт. КПН: ангинозные боли, одышки, ЧСС 130/мин.

Амбулаторно принимал гипотиазид 25 мг/сут, энап 20 мг/сут. В стационаре к терапии добавлен карведилол 30 мг/сут.

Динамика иммунограммы:

Показатели Исходно Через 6 мес Δ исходно/ через 6 мес Через 12 мес Δ через 6 мес / через 12 мес IgA г/л 2,5 2,2 -12 2,5 +13 IgM г/л 2,1 2,4 +14 3,7 +54 IgG г/л 14,5 10,8 -26 20,0 +85 ЦИК 4,17% у.е. 75 72 -4 64 -11 Ауто AT к КЛ Мед/мл 41 32 -22 23 -28 IL-1β 48 46 -4 40 -13 IL-2 86 80 -7 72 -10 IL-6 36 34 -6 28 -18 TNF-α 20 17 -15 14 -18

Через 12 месяцев терапии карведилолом на фоне незначительной динамики показателей иммунограммы отмечен прирост ТФН на 1 ступень (до 75 Вт), урежение ангинозных болей до 1-2 приступов в день, снижение суточной потребности в нитроглицерине до 0-1 табл./сут, АД составляет 120-140/80-90 мм рт. ст. ЧСС во время осмотра 70/мин.

В обеих группах клинический эффект терапии проявлялся регрессом симптомов ХСН, снижением тяжести ФК ХСН, уменьшением частоты и тяжести стенокардии и потребности в НТГ, улучшением физической толерантности, стабилизации АД и внутрисердечной гемодинамики, но выраженность и скорость купирования симптомов ХСН на фоне комбинированной терапии с использованием иммуномодулятора ронколейкина была достоверно и значимо выше.

Предлагаемый способ применен у 28 пациентов и позволяет повысить эффективность способа лечения хронической сердечной недостаточности за счет воздействия на основные патогенетические механизмы заболевания - снижения выраженности избыточной иммунной активации и воспаления при ХСН.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Заугольникова О.А., Малишевский М.В., Кулягина Н.В., Клевцова Т.В., Строкач В.В. Способ лечения хронической сердечной недостаточности. Патент РФ RU 2304964 C2, 27.08.2002.

2. Беленков Ю.Н. Парадоксы сердечной недостаточности: взгляд на проблему на рубеже веков. Ю.Н.Беленков, Ф.Т.Агеев, В.Ю.Мареев. Сердечная недостаточность, 2000: 1; 5-7.

3. Насонов Е.Л. Иммунопатология застойной сердечной недостаточности: роль цитокинов. Е.Л.Насонов, М.Ю.Самсонов, Ю.Н.Беленков, Д.И.Фукс. Кардиология, 1999: 3; 66-73.

4. Ольбинская Л.И., Игнатенко С.Б. Роль цитокиновой агрессии в патогенезе синдрома сердечной кахексии у больных хронической сердечной недостаточностью. Л.И. Сердечная недостаточность, 2001, Т.2, №3; 18-26.

5. Павликова, Е.П., Мерай И.А. Клиническое значение интерлейкина-6 и фактора некроза опухоли α при ишемической болезни сердца. Кардиология, 2003; Т.8: 68-71.

6. Dral H., Ficher S.G., Fay W.P. Effects of amiodarone on tumor necrosis factor-alpha levels in congestive heart failure secondary to ischemic or idiopathic dilated cardiomyopathy. Am J Cardiol, 1999; 83: 388-391.

7. Gullestad L., Aukrust P., Heland T. Effect of high-versus Low dose of angiotensin converting enzyme inhibition of cytokine levels in chronic heart failure. J. Am Coll. Cardiol, 1999: Vol.34; 2061-2067.

8. Ross R. The pathogenesis of atherosclerosis: a perspective for 1990s. Nature 1993; 362: 801-809.

9. Schillinger M, Exner M, Mlekusch W et al. Acute-phase response after stent implantation in the carotid artery: association with 6-month in-stent restenosis. Radiology 2003; 227: 516-21.

10. Нагорнов B.A., Зота Е.Г. Цитокины, иммунное воспаление и атеросклероз. Успехи современной биологии, 1996; 111: 48-59.

11. Борисова A.M., Лактионова Л.В., Сетдикова Н.Х. Клиническое применение отечественного препарата полиоксидоний при вторичных иммунодефицитных состояниях взрослых. Терапевтический архив, 1998; Т. 70, №10: 52-57.

12. Хаитов P.M., Пинегин Б.В., Истамов Х.И. Экологическая иммунология. М.: ВНИРО, 1995, С.218.

Таблица 1 Влияние 6-, 12-месячной курсовой терапии карведилолом и иАПФ энапом в комплексе с rИЛ-2 на показатели гуморального звена иммунитета у больных ИБС с ХСН III-IV ФК по NYHA (M±m)   Показатели до лечения p через 6 мес p с группой сравнения/ с группой доноров (Δ%) через 12 мес p с группой сравнения/ с группой доноров (Δ%) Группа сравнения (n=88) Группа доноров (n=20) (n=16)   (n=12)     (n=10)     груп-па 1 ХСН III ФК IgA, г/л 5,8±1,2 p1=0,05 2,4±0,2 нд -50/+20 2,2±0,1 нд -54/+10 4,8±1,5 2±0,5 IgM, г/л 1,8±0,3 нд 1,7±0,3 нд -10,5/-15 1,8±0,5 нд -5,3/-10 1,9±0,1 2±0,5 IgG, г/л 15,3±0,8 нд 14,3±0,2 нд +2,2/+30 12,8±0,3 нд -8,6/+16,4 14±1 11±3 ЦИК, у.е. 69±8,2 нд 57±8 нд -1,7/+63 57±3 нд -1,7/+63 58±9 35±15 АутоАТ к КЛ МЕ/мл 18±2,2 р1=0,01 15±5,3 р1=0,01 -10,7/- 16±2,8 р1=0,01 -4,8/- 16,8±2,3 0     (n=12)   (n=10)     (n=8)         груп-па 2 ХСН IV ФК IgA, г/л 6,3±1,2 р1=0,05 4,2±2,5 нд -12,5/-110 3,8±1,5 нд -21/+90 4,8±1,5 2±0,5 IgM, г/л 2±0,2 нд 1,8±0,1 нд -5,3/-10 2,0±0,3 нд +5,3/0 1,9±0,1 2±0,5 IgG, г/л 18,1±0,5 нд 15,5±0,5 нд +11/+41 14,6±0,2 нд +4,3/+33 14±1 11±3 ЦИК, у.е. 78±11,2 р1=0,05 63±10 нд +8,6/+80 55±3 нд -5,2/+57 58±9 35±15 АутоАТ к КЛ МЕ/мл 24±2,3 p1=0,01 20±2,5 p1=0,01 -19/- 16±2,1 p1=0,01 -4,8/- 16,8±2,3 0 Примечание: p1 - для сравнения в группе с донорами; р2 - для сравнения в группе до и после лечения; нд - недостоверные различия; группа сравнения - группа пациентов, перенесших крупноочаговый ИМ давностью 6 месяцев и более, которые до включения исследование не имели признаков ХСН и получали базовую антиишемическую терапию без β-адреноблокаторов; группа доноров - группа практически здоровых лиц.

Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии, и касается комплексного иммуномодулирующего лечения пациентов с хронической сердечной недостаточностью со сниженной фракцией сердечного выброса левого желудочка. Для этого в общепринятый комплекс лекарственной терапии, включащий β-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, диуретики, кардиомагнил, дополнительно вводят рекомбинантный интерлейкин 2 (ИЛ-2) человека. ИЛ-2 вводят в дозе 500 тыс. МЕ/мл, в 200 мл физиологического раствора, содержащего для стабилизации 10 мл 5% раствора альбумина, внутривенно капельно ежедневно 1 раз в течение 10 дней; курс лечения повторяют 1 раз в 3 месяца в течение 12 месяцев. Такое комплексное лечение обеспечивает подавление хронического иммунного воспаления за счет способности ИЛ-2 в разработанном режиме введения эффективно снижать уровень эндогенных цитокинов и активировать Т- и В-лимфоциты у данной группы больных. 2 табл.

Способ комплексного иммуномодулирующего лечения пациентов с хронической сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса левого желудочка путем назначения медикаментозной терапии группой препаратов: β-адреноблокаторов, ингибиторов АПФ, диуретиков, кардиомагнила, отличающийся тем, что пациентам дополнительно назначают рекомбинантный ИЛ-2 человека в дозе 500 тыс. МЕ/мл, разведенный в 200 мл физиологического раствора, содержащего для стабилизации 10 мл 5%-ного раствора альбумина, внутривенно капельно ежедневно, 1 раз в течение 10 дней; курс лечения повторяют 1 раз в 3 месяца в течение 12 месяцев.