Способ персонифицированного отбора больных с антрациклин-индуцированной кардиомиопатией после полихимиотерапии рака молочной железы для эффективного лечения карведилолом Российский патент 2022 года по МПК A61K31/403 A61P9/04 G01N33/50 C12Q1/6827 C12Q1/686 

Изобретение относится к медицине и может быть использовано в кардиологии, онкологии, терапии внутренних болезней и позволяет повысить эффективность лечения сердечной недостаточности, наиболее частого кардиотоксического осложнения полихимиотерапии рака молочной железы, вызванного антрациклиновыми антибиотиками.

В течение своей жизни раком молочной железы болеет примерно каждая двенадцатая женщина; в этой связи он является наиболее распространенным видом рака и остается основной причиной смерти женщин от онкологических заболеваний. Согласно данным Канцер-регистра, показатель заболеваемости раком молочной железы в России в 2018 году составил 89,7 на 100 тысяч женщин. [1]. В 2020 г. в мире было зарегистрировано свыше 2,2 миллионов случаев этого заболевания, а от данной болезни в том же году умерли примерно 685000 женщин [2; 3].

Наиболее частым осложнением после полихимиотерапии рака молочной железы, особенно при использовании антрациклинов, считается развитие кардиомиопатии, которая ассоциируется с плохим прогнозом, с двухлетней смертностью до 60% [4], а также считается устойчивой к обычным методам лечения. Самым частым ее проявлением является хроническая бессимптомная систолическая или диастолическая дисфункция, приводящая к необратимой сердечной недостаточности, которая, в свою очередь, становится причиной летального исхода в 50% случаев [5; 6].

В настоящее время изучаются различные группы лекарственных средств для лечения и профилактики антрациклин-индуцированной кардиомиопатии (АКМП). Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и β-блокаторы замедляют прогрессирование дисфункции левого желудочка в различных клинических условиях, но их эффективность при лечении антрациклиновой кардиотоксичности спорна. Известно, что химиотерапевтические агенты вызывают кардиотоксичность посредством множества механизмов, подверженных генетическим влияниям, а эффективность терапии во-многом определяется генетической предрасположенностью отдельного пациента [5; 6]. В этой связи справедливо предположить, что на основе общей стратификации риска с учетом генетических факторов риска можно инициировать ряд вариантов лечения в рамках текущего стандарта клинической практики.

Несмотря на то, что карведилол относится к числу активно изучаемых нейрогормональных антагонистов, используемых для кардиозащиты при использовании антрациклинов, на настоящий момент не существует четких рекомендаций об его применении с целью вторичной профилактики АКМП, поскольку в современные данные по данному направлению представлены немногочисленными исследованиями с разными методологическими подходами, малыми размерами выборок, неоднородностью популяций пациентов, разными дозами препарата и, наконец, неоднородностью ответа на терапию, включающего большое количество неответчиков на нее [4; 8; 9]. Одной из причин недостаточной эффективности терапии в современных условиях считается отсутствие фармакогенетического подхода в лечебной тактике [7; 10]. В связи с этим актуален вопрос о разработке новых, патогенетически обоснованных способов персонификации терапии для повышения ее эффективности на основе генетической информации о конкретном пациенте.

К настоящему времени предложено несколько стратегий первичной (OVERCOME, 2010; SAFE-HEART, 2012; CECCY, 2018) и вторичной профилактики для снижения кардиотоксичности, вызванной АКМП [11]. Последние экстраполируют ориентированные на рекомендации методы лечения ХСН на пациентов с кардиомиопатией, вызванной химиотерапией, и включают использование β-адреноблокаторов в качестве основного лечения при сердечной недостаточности, основанное на их благотворном влиянии на нейрогуморальную активацию, симптомы и прогноз [12, 13]. Применение карведилола в составе комплексной вторичной профилактики ХСН при АКМП известно из результатов обзора оценки эффективности лечения АКМП, сущность которого заключается в использовании карведилола в максимально переносимой дозе или 50 мг/день в комбинации с эналаприлом у больных с верифицированной АКМП после лечения онкологического заболевания (острый лимфолейкоз, рак молочной железы, болезнь Ходжкина, неходжкинская лимфома и другие опухоли) [4]. Отсутствие фармакогенетического подхода не позволило обеспечить достаточную эффективность лечения ХСН, являющейся проявлением АКМП: неответчиками оказались 45% пациентов, а еще у 13% больных имел место лишь частичный ответ на терапию. Недостатками данного способа являются включение в исследование пациентов обоего полов, вариабельность нозологий онкологического заболевания, наличие у части пациентов сердечно-сосудистых заболеваний, которые, сами по себе, приводят к развитию ХСН, неоднородность ответа на терапию и отсутствие персонифицированного назначения препаратов с учетом генетических факторов, ответственных за скорость и особенности метаболизма лекарственного препарата у конкретного пациента.

Задачей изобретения является повышение эффективности лечения, позволяющего увеличить долю пациенток, отвечающих на патогенетическую терапию.

Поставленная задача решается путем назначения для эффективного лечения антрациклин-индуцированной кардиомиопатии у женщин после полихимиотерапии рака молочной железы карведилола с учетом полиморфизма гена, ответственного за кодирование белков основных нейрогуморальных систем, участвующих в развитии и прогрессировании ХСН. До начала лечения кардиомиопатии определяют полиморфизм Arg389Gly, rs1801253 гена ADRB1 и для эффективного лечения кардиомиопатии в случае носительства генотипа G/G полиморфизма Arg389Gly, rs1801253 гена ADRB1 используют карведилол ежедневно утром и вечером в суточной дозе 50 мг.

Новым в предлагаемом способе является то, что для повышения эффективности лечения хронической сердечной недостаточности у женщин с антрациклин-индуцированной кардиомиопатией после химиотерапии рака молочной железы определяют полиморфизм Arg389Gly, rs1801253 гена ADRB1 и у носителей генотипа G/G полиморфизма Arg389Gly, rs1801253 гена ADRB1 назначают карведилол ежедневно утром и вечером в суточной дозе 50 мг.

Предложенный способ основан на том, что для оптимизации лечения применяется учет генетических факторов риска ответа на назначение лекарственного препарата конкретному пациенту, что позволит улучшить качество и продолжительность жизни.

Адекватного прототипа в проанализированной медицинской и патентной литературе не найдено.

Отличительные признаки проявили в заявляемой совокупности новые свойства, явным образом не вытекающие из уровня техники в данной области и не очевидные для специалиста. Идентичной совокупности признаков в проанализированной литературе не обнаружено. Предлагаемое изобретение может быть использовано в здравоохранении.

Исходя из вышеизложенного, следует считать изобретение соответствующим условиям патентоспособности “Новизна”, “Изобретательский уровень”, “Промышленная применимость”.

Способ осуществляется следующим образом: ДНК выделяют из клеток буккального эпителия, используя метод фенол-хлороформной экстракции [14]. Пробирки с клиническими образцами (буккальный эпителий) центрифугируют на 14 тыс. оборотов/мин. 15 минут. Осадок ресуспендируют в 300 мкл раствора №1 (100 мМ Tris HCl pH = 8,0; 10 мМ ЕДТА, 100мМ NaCl). Добавляют 50 мкл раствора №2 (10% додецил сульфат натрия (SDS)) и 10 мкл протеиназы К (10 мг/мл). Хорошо перемешивают и инкубируют 1 час при 55°С. Добавляют 200 мкл фенола, уравновешенного ТЕ и 200 мкл хлороформа. Интенсивно перемешивают и центрифугируют 10 мин на максимальной скорости (14 т.о./мин). Верхнюю фазу переносят в чистую пробирку, не трогая нижнюю и интерфазу. Добавляют 400 мкл хлороформа. Перемешивают и центрифугируют 5 мин на максимальной скорости (14 т.о./мин). Верхнюю фазу переносят в чистую пробирку. Добавляют 10 мкл линейного полиакриламида (ЛПААГ), 40 мкл 3М AcNa pH5.4, 800 мкл этанола (EtOH), тщательно перемешивают и инкубируют ночь на –200С. Центрифугируют 15 мин на максимальной скорости (14 т.о./мин). Супернатант удаляют, к осадку добавляют 400 мкл 75% EtOH. Инкубируют 10 мин при комнатной температуре. Отбирают супернатант, следя за тем, чтобы осадок остался в пробирке. Сушат пробирки с открытыми крышками в термостате для микропробирок при 370С в течение 15 мин. К осадку добавляют 100 мкл дистиллированной воды и прогревают при 650С 10 минут.

Генотипирование однонуклеотидной замены Arg389→Gly (C/G) гена ADRB1 (полиморфизм Arg389Gly, rs1801253) проводится методом анализа полиморфизмa длин рeстрикциoнных фрагментов (ПДРФ). Структуры праймеров, длина амплификационных фрагментов, эндонуклеазы рестрикции и длины получаемых фрагментов представлены в таблице 1.

Таблица 1 - Структуры праймеров и температура их отжига, длины амплификационных фрагментов, эндонуклеазы рестрикции и длины, получаемых фрагментов, используемых для типирования полиморфных локуса Arg389Gly (rs1801253) гена ADRB1 методом ПДРФ-анализа

Локус Праймеры Длина амплификационного фрагмента Тотж праймеров, ^оС Эндонуклеаза рестрикции Аллели Длины рестрикционных фрагментов β₁-адренорецептор (Arg389Gly, rs1801253) ctctgctggctgcccttcttc 303bp 68 Bst2U C 281+22 gacatcgtcgtcgtcgtcgtc G 139+143+22

Полимеразную цепную реакцию проводят в конечном объеме 12 мкл, содержащем 650 мМ трис.-HCl (рН 8,9), 160 мМ сульфат аммония; 20 мМ MgCl2; 0,05% Tween 20; 2 mM dNTP; 0,5 мкМ растворы олигонуклеотидных праймеров, 20-100 нг ДНК и 1 ед. Taq-полимеразы. Реакцию проводят на амплификаторе с начальной денатурацией при 95°С 3 мин, далее в течение 42 циклов с денатурацией 5 сек при 95°С, отжигом 5 сек при Тотж и элонгацией 15 сек при 72°С. Финальная элонгация проводится при 72° С 5 мин.

Для проведения ПДРФ-анализа полученных фрагментов ДНК, рестрикцию осуществляют следующим образом. К амплификационной смеси добавляют 1/10 объема 10х буфера для рестрикции и эндонуклеазу рестрикции (1-3 ед. акт. фермента) и инкубируют 2 часа при 65°С. Буфер для рестрикции используют с учетом рекомендаций производителя эндонуклеазы рестрикции. Фермент инактивируют добавлением 1 мкл 0,5М этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТА).

Анализ продуктов гидролиза проводят в 7% полиакриламидного геля, который окрашивают бромистым этидием с визуализацией ДНК УФ-светом, затем фотографируют с помощью цифровой видеокамеры.

Статистическую обработку результатов проводили с использованием пакета STATISTICA V10.0 или программного обеспечения R версии 2. Учитывая отсутствие нормального распределения данных, применяли непараметрические методы статистического анализа. Категориальные переменные выражали в виде чисел и процентов. Непрерывные переменные выражаются в виде медианы (25-75-й процентили (Р25-75)). Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез в данном исследовании принимали равным 0,05. Описание качественных данных проводили путем построения таблиц сопряженности с указанием абсолютных и относительных частот встречаемости признаков. Оценку значимости межгрупповых различий и соответствие частот встречаемости генотипов в наблюдаемой выборке закону Харди-Вайнберга проводили при помощи критерия χ² с помощью онлайн-программы на сайте Института генетики человека (http://ihg2.helmholtz-muenchen.de/cgi-bin/hw/hwa1.pl). Попарное сравнение частот встречаемости признаков в группах проводили при помощи критерия Стьюдента для сравнения частот с поправкой Йейтса на непрерывность. Силу ассоциаций генотипических характеристик изученных генов с риском развития неблагоприятного исхода оценивали по значениям показателя отношения шансов (odds ratio, OR) и его 95% доверительного интервала (95% ДИ, C.I.). Величина OR=1 указывала на отсутствие ассоциаций, при OR>1 имело место положительная ассоциация генотипа с заболеванием («фактор риска»).

Обследовано 82 женщины в среднем возрасте 48,0 (45,0; 51,0) лет с АКМП и ХСН I-III ФК (по NYHA) и исходным уровнем ФВЛЖ 49 (47; 52). До выявления онкопатологии женщины не имели сердечно-сосудистых заболеваний и для лечения рака молочной железы получали химиотерапевтическое лечение антрациклинами. Кумулятивная доза доксорубицина составляла 300-360 мг/м². Отсутствие кардиологической патологии было подтверждено данными анамнеза, ЭКГ, ЭхоКГ. В исследование не включались женщины с прогрессированием основного заболевания на фоне проводимого противоопухолевого лечения.

После 12 месяцев лечения все пациентки были разделены на 2 группы: 1-ю группу (n=31) составили больные с неблагоприятным течением ХСН, 2-ю группу (n=51) составили пациенты без такового (таблица 2). Неблагоприятное течение ХСН определялось как новые или ухудшающиеся симптомы/признаки ХСН, снижение ФВ ЛЖ через 12 месяцев после начала лечения более чем на 10% или увеличение на один или более функциональный класс по NYHA тяжести ХСН. На исходном этапе демографические и клинические характеристики пациентов не различались между группами.

Таблица 2 - Клинико-демографическая характеристика обследованных женщин

Показатель Группа 1
(n=31) Группа 2
(n=51) р-value Возраст (лет) 50 (47; 52) 48 (45; 50) 0.066 Индекс массы тела, кг/м² 23.7 (21.3; 26.2) 24.3 (21; 26.3) 0.601 Частота сердечных сокращений, в мин. 75 (68; 83) 75 (69; 81) 0.825 Систолическое АД, мм рт ст 115 (110; 120) 115 (110; 120) 0.744 Диастолическое АД, мм рт ст 70 (70; 80) 75 (70; 80) 0.012 NYHA, ФК I, n (%)
NYHA, ФК II, n (%)
NYHA, ФК III, n (%) 16 (51.6)
13 (41.9)
2 (6.5) 26 (50.9)
20 (39.1)
5 (9.8) 0.987
0.675
0.423 Дистанция 6-минутной ходьбы, м 426 (349; 482) 426 (359; 472) 0.601 NT-proBNP, пг/мл 353.9 (265.4; 412.5) 317 (253; 372/9) 0.163 eGFR, мл/мин/м² 89 (78; 96) 88 (76; 98) 0.876 Гемоглобин, г/л 109.5 (100; 117) 109.5 (99; 117.5) 0.798

Примечание: АД – артериальное давление; ФК ХСН - функциональный класс хронической сердечной недостаточности; NT-proBNP - мозговой натрийуретический пептид; eGFR - расчетная скорость клубочковой фильтрации (по CKD-EPI).

На каждого больного заполнялась специально разработанная клиническая карта. Все пациенты давали свое письменное информированное согласие для участия в исследо-вании. Общий период наблюдения составил 18-20 месяцев. При ухудшении самочувствия пациентов в периоды между установленными сроками наблюдения, проводились дополнительные обследования. Оценивали в динамике показатели ЭхоКГ – конечный диастолический размер (КДР), конечный систолический (КСР), фракцию выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ), размеры левого предсердия (ЛП) межжелудочковой перегородки (МЖП) и задней стенки левого желудочка (ЗСЛЖ). Физическую толерантность оценивали посредством теста 6-минутной ходьбы (ТШХ).

Динамика показателей эхокардиографии (ЭХОКГ), уровней NT-proBNP и теста 6-минутной ходьбы в течение периода наблюдения на фоне терапии β-блокатором карведилолом в группах пациенток была разнонаправленной (таблица 3). Исходные параметры ЭХОКГ в двух группах не имели различий. Через 12-месяцев наблюдения после начала лечения ФВЛЖ уменьшилась на 10% (р<0,001); конечный систолический размер (КСР), конечный диастолический размер (КДР) размер левого предсердия (ЛП) увеличились на 3% (р=0,037), 4% (р=0,001) и 3,2% (р=0,001) соответственно, расстояние 6-минутной ходьбы (ТШХ) уменьшилось (р=0,046) на 5,4% у пациентов 1-й группы. Во 2-й группе ФВЛЖ значимо (р=0,005) увеличилась на 6%, а уровни NT-proBNP снизились на 22,5% (р<0,001), расстояние ТШХ приросло (р=0,011) на 11,6% (таблица 3).

Таблица 3 - Динамика показателей эхокардиографии, уровней NT-proBNP и теста 6-минутной ходьбы в течение периода наблюдения на фоне терапии β-блокатором карведилолом в группах пациенток

группа 1, n=31 группа 2, n=51 p-value показатели перед началом терапии ФВ ЛЖ, % 50 (47; 53) 49 (46; 51) 0.117 ЛП, мм 31 (29; 33) 31 (28; 32) 0.064 КДР, мм 48 (45; 51) 50 (46; 51) 0.252 КСР, мм 37 (34; 39) 36 (32; 38) 0.191 ТШХ, м 426 (349; 482) 426 (359; 472) 0.149 NT-proBNP, пг/мл 353.9 (265.4; 412.5) 317 (253; 372.9) 0.163 показатели через 12 месяцев лечения карведилолом ФВ ЛЖ, % 45 (44; 49)^# 52 (47; 55)^# <0.001 ЛП, мм 32 (30; 34)^# 29 (27; 30)^# <0.001 КДР, мм 50 (48; 52)^# 48 (47; 50) 0.005 КСР, мм 38 (37; 39)^# 35 (32; 37) <0.001 ТШХ, м 403 (341; 436)^# 482 (375; 476)^# 0.008 NT-proBNP, пг/мл 314.5 (259.3; 357.8) 245.6 (211.9; 276.8)^# <0.001

Примечание. Здесь и в таблице 4. ФВ ЛЖ – фракция выброса левого желудочка; ЛП – левое предсердие; КДР – конечный диастолический размер; КСР – конечный систолический размер; ТШХ – тест 6-минутной ходьбы; NT-proBNP - мозговой натрийуретический пептид; # - статистическая значимость различий по сравнению с показателями перед началом исследования; p-value - статистическая значимость различий между группами.

Анализ полиморфизмов гена ADRB1 rs1801253 у пациенток с АКМП показал, что наличие генотипа C/G связано с неблагоприятным течением ХСН (OR=2,01; р=0,004), в то время как генотип G/G - с благоприятным течением патологии (OR=0,55; p<0,001). Это означает, что пациенты с данным генотипом могут получать преимущества от терапии β-блокатором карведилолом для лечения ХСН, обусловленной антрациклиновой кардиотоксичностью (таблица 4).

Таблица 4 - Частоты встречаемости генотипов гена ADRB1 и их прогностическая значимость в оценке эффективности терапии β-блокатором карведилолом (n, %)

Ген Генотип Группа 1
(n=52) Группа 2
(n=124) ОШ 95% CI χ2 Пирсона р-value ADRB1 (Arg389Gly, rs1801253) С/С 10 (32.3) 11 (21.6) 0.98 0.87-1.12 1.16 0.282 C/G 21 (67.7) 18 (35.3) 2.01 1.91-2.27 8.13 0.004 G/G 0 (0.0) 22 (43.1) 0.55 0.18-1.11 18.27 <0.001

Примечание. ОШ – отношение шансов.

Анализ динамики параметров ЭХОКГ, уровней NT-proBNP и ТШХ на фоне приема карведилола 25 мг/сутки утром и вечером подтвердил повышение эффективности терапии у пациенток с генотипом G/G гена ADRB1 (Arg389Gly, rs1801253) по сравнению с пациентками с наличием двух других генотипов (таблица 5).

Таблица 5 - Динамика показателей эхокардиографии, уровней NT-proBNP и теста 6-минутной ходьбы в течение периода наблюдения в зависимости от полиморфизмов гена ADRB1 (Arg389Gly, rs1801253) на фоне терапии β-блокатором карведилолом

С/С (n=21) С/G (n=39) G/G (n=22) p-value показатели перед началом терапии ФВ ЛЖ, % 49 (47; 51) 49 (46; 53) 50 (48; 51) 0.859 ЛП, мм 30 (29; 33) 31 (28; 33) 31 (29; 32) 0.431 КДР, мм 49 (45; 50) 48 (46; 52) 50 (48; 51) 0.377 КСР, мм 35 (33; 38) 37 (33; 39) 34 (32; 37) 0.335 ТШХ, м 426 (359; 445) 433 (348; 488) 423 (364; 467) 0.667 NT-proBNP, пг/мл 324.8
(285.7; 394.7) 318.9
(259.7; 381.8) 327.5
(260.1; 387.5) 0.976 показатели через 12 месяцев лечения карведилолом ФВ ЛЖ, % 48 (45; 49)^# 46 (44; 49)^# 56 (53; 57)^# <0.001 ЛП, мм 31 (30; 33)^# 31 (29; 33) 28 (27; 30)^# <0.001 КДР, мм 49 (48; 51)^# 48 (46; 52)^# 47 (46; 48)^# <0.001 КСР, мм 37 (35; 38)^# 37 (36; 39)^# 32 (31; 34)^# <0.001 ТШХ, м 403 (350; 418)^# 430 (345; 476) 444 (402; 476)^# 0.038 NT-proBNP, пг/мл 311.7
(248.9; 350.9) 276.8
(242.8; 337.8)^# 213.55
(195.3; 256.7)^# <0.001

Все женщины с генотипом G/G гена ADRB1 (Arg389Gly, rs1801253) ответили на терапию карведилолом: ФВЛЖ достоверно увеличилась на 10,7% (р<0,001), КСР, КДР и размер ЛП уменьшились (р<0,001) на 5,8, 6,0 и 9,7% соответственно, а NT-proBNP уменьшился на 34,8% (р<0,001), отражая уменьшение тяжести ХСН. У носителей генотипов C/C и C/G наблюдалось дальнейшее прогрессирование ХСН, которое проявлялось снижением ФВЛЖ, увеличением размеров левых отделов сердца и отрицательной динамикой или отсутствием явной динамики ТХШ и уровней NT-proBNP.

Таким образом, оценка полиморфизмов гена ADRB1 (Arg389Gly, rs1801253) может быть рекомендована до начала лечения антрациклиновой кардиотоксичности у женщин без предшествующих сердечно-сосудистых заболеваний, чтобы определить, кому будет полезна терапия карведилолом. Носители G/G генотипа гена ADRB1 имеют преимущества от терапии карведилолом по сравнению с пациентками с генотипами С/С и С/G данного гена, что проявляется положительной динамикой клинических симптомов ХСН и инструментальных параметров, используемых в реальной клинической практике.

Способ отбора больных с антрациклин-индуцированной кардиомиопатией после полихимиотерапии рака молочной железы для лечения карведилолом иллюстрируется следующими клиническими примерами, свидетельствующими о том, что назначение карведилола ежедневно утром и вечером в суточной дозе 50 мг носителям генотипа G/G гена ADRB1 обеспечивает повышение эффективности лечения данной группы больных по сравнению с пациентками, имеющими другие полиморфизмы данного гена.

Пример 1. Пациентка У., 49 лет (67 кг)

Поступила 14.10.2019 г. с жалобами на утомляемость, инспираторную одышку, учащенное сердцебиение при умеренной физической нагрузке. При объективном исследовании: пульс 92 уд/мин. АД 110/65 мм рт. ст., частота дыхания 18 в минуту, выраженные отеки стоп, нижней и средней трети голеней. Живот не увеличен, при пальпации мягкий, безболезненный, перистальтика кишечника выслушивается. Тест 6-минутной ходьбы – 375 м (таблица 6).

Таблица 6 - Основные клинико-лабораторные характеристики пациентки У.

Показатели до назначения карведилола
25 мг утром и вечером через 12 месяцев терапии карведилолом ФК ХСН (по NYHA) II I ФВ ЛЖ, % 44 49 ЛП, мм 28 28 КДР, мм 50,3 47,1 КСР, мм 36,4 33,2 ТШХ, м 375 468 NT-proBNP, пг/мл 302,7 244,3

Примечание. Здесь и в таблице 7. ФВ ЛЖ – фракция выброса левого желудочка; ЛП – левое предсердие; КДР – конечный диастолический размер; КСР – конечный систолический размер; ТШХ – тест 6-минутной ходьбы; NT-proBNP - мозговой натрийуретический пептид.

Год назад прошла курс лечения по поводу рака молочной железы, включающий хирургическое удаление опухоли, лучевая терапия на область левой молочной железы и химиотерапия терапия доксорубицином 60 мг/м² и циклофосфамидом 600 мг/м². Введение препаратов осуществляли каждые 3 недели. Суммарная доза введенных препаратов 360 мг/м² доксорубицина и циклофосфамида 3600 мг/м².

Клинический диагноз: Антрациклиновая кардиомиопатия. ХСН 2А ст. ФК II (NYHA).

При генотипировании выявлен генотип G/G гена ADRB1 (полиморфизм Arg389Gly, rs1801253). Больной было назначено лечение, включающее карведилол по 25 мг утром и вечером.

Через 12 мес. после проведенного лечения состояние больной клинически улучшилось. Увеличилась толерантность к физической нагрузке, стабилизировалась гемодинамика: АД не снижалось, сохраняясь стабильным на уровне 110/60 мм рт. ст., стабилизировалась частота сердечных сокращений - 65-70/мин, отсутствие отеков. Уменьшился функциональный класс (ФК) ХСН – до I по NYHA на фоне значительного уменьшения уровня NT-proBNP – на 19,3%. По данным Эхо-КГ: увеличилась ФВ ЛЖ на 11,3%, уменьшились КДР ЛЖ и КСР ЛЖ на 6,4 и 8,8%. Тест 6-минутной ходьбы увеличился на 24,8%.

ПРИМЕР 2. Пациентка Ф., 47 лет (65 кг)

Поступила 23.11.2019 г. с жалобами на утомляемость, инспираторную одышку, учащенное сердцебиение при умеренной физической нагрузке. При объективном исследовании: пульс 90 уд/мин. АД 110/70 мм рт. ст., частота дыхания 18 в минуту, выраженные отеки стоп, средней трети голеней. Живот не увеличен, при пальпации мягкий, безболезненный, перистальтика кишечника выслушивается. Тест 6-минутной ходьбы – 375 м (таблица 7).

Таблица 7 - Основные клинико-лабораторные характеристики пациентки Ф.

Показатели до назначения карведилола
25 мг утром и вечером через 12 месяцев терапии карведилолом ФК ХСН (по NYHA) II II ФВ ЛЖ, % 45 43 ЛП, мм 29 30 КДР, мм 49,3 51,1 КСР, мм 35,4 36,0 ТШХ, м 385 354 NT-proBNP, пг/мл 259,7 315,8

Год назад прошла курс лечения по поводу рака молочной железы, включающий хирургическое удаление опухоли, лучевая терапия на область левой молочной железы и химиотерапия терапия доксорубицином 60 мг/м² и циклофосфамидом 600 мг/м². Суммарная доза введенных препаратов 360 мг/м² доксорубицина и циклофосфамида 3600 мг/м².

Клинический диагноз: Антрациклиновая кардиомиопатия. ХСН 2А ст., ФК II (NYHA).

При генотипировании выявлен генотип С/G гена ADRB1 (полиморфизм Arg389Gly, rs1801253). Больной было назначено лечение, включающее карведилол (по 25 мг 2 раза в сутки).

К исходу 12 месяцев лечения отмечено снижение толерантности к физической нагрузке, сохранялись жалобы на инспираторную одышку, быструю утомляемость, головокружение, учащенное сердцебиение при незначительной физической нагрузке, тенденция к гипотонии, тахикардии (АД 105/60 мм рт. ст., ЧСС 80-90/мин), отеки на уровне нижней трети голеней. ФК ХСН остался на прежнем уровне, при этом выявлено явное увеличение уровня NT-proBNP. По данным Эхо-КГ имела место тенденция к снижению ФВ ЛЖ, увеличению КДР и КСР ЛЖ. Тест 6-минутной ходьбы уменьшился до 354 м. В терапии были добавлены диуретики.

Таким образом, результаты нашего исследования убедительно продемонстрировали, что определение полиморфизма Arg389Gly, rs1801253 гена ADRB1 еще до начала терапии обеспечивает персонификацию лечения, повышая его эффективность. В частности, носители генотипа G/G полиморфизма Arg389Gly, rs1801253 гена ADRB1 имеют явные преимущества от терапии карведилолом по сравнению с пациентками с генотипами С/С и С/G данного гена.

Предлагаемый способ применен у 82 пациенток с антрациклин-индуцированной кардиомиопатией после полихимиотерапии рака молочной железы и позволяет еще до начала лечения выявить пациенток, которым будет эффективна патогенетическая терапия карведилолом ежедневно утром и вечером в суточной дозе 50 мг. Применение данного способа, основанного на генетической предрасположенности к воздействию принимаемыми лекарственными препаратами на основные патогенетические пути развития патологии, позволит персонифицировать лечение и повысить его эффективность в данной группе больных, что, в конечном итоге, приведет к улучшению качества жизни и снижению исключительно высокой преждевременной смертности пациенток от социально значимого заболевания.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Комяхов А.Г., 2020. https://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/breast-cancer Дата обращения 26.08.2021 г.

2. Ginsburg O, Yip CH, Brooks A, Cabanes A, Caleffi M, Dunstan Yataco JA, et al. Breast cancer early detection: A phased approach to implementation. Cancer. 2020; 126 Suppl 10: 2379-93. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32348566.

3. Mutebi M, Anderson BO, Duggan C, Adebamowo C, Agarwal G, Ali Z, et al. Breast cancer treatment: A phased approach to implementation. Cancer. 2020; 126 Suppl 10: 2365-78. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32348571.

4. Cardinale D, Colombo A, Lamantia G, Colombo N, Civelli M, De Giacomi G, Rubino M, Veglia F, Fiorentini C, Cipolla CM/ Anthracycline-Induced Cardiomyopathy: Clinical Relevance and Response to Pharmacologic Therapy. J Am Coll Cardiol. 2010: 55 (3); 213–220.

5. Chang V.Y., Wang J.J. Pharmacogenetics of Chemotherapy-Induced Cardiotoxicity Curr Oncol Rep. 2018; 20(7): 52. doi: 10.1007/s11912-018-0696-8.

6. Miller KD, Nogueira L, Mariotto AB, et al. Cancer treatment and survivorship statistics. Cancer J Clin. 2019;69: 363-85.

7. Weldy, C.S., Ashley, E.A. Towards precision medicine in heart failure. Nat Rev Cardiol (2021). https://doi.org/10.1038/s41569-021-00566-9

8. Avila MS, Ayub-Ferreira SM, de Barros Wanderley MR Jr, et al. Carvedilol for Prevention of Chemotherapy-Related Cardiotoxicity: The CECCY Trial. J Am Coll Cardiol. 2018; 71: 2281-90.

9. Nabati M, Janbabai G, Baghyari S, Esmaili K, Yazdani J. Cardioprotective Effects of Carvedilol in Inhibiting Doxorubicin-induced Cardiotoxicity. J Cardiovasc Pharmacol. 2017; 69: 279-85.

10. Гендлин Г.Е., Емелина Е.И., Никитин И.Г., Васюк Ю.А. Современный взгляд на кардиотоксичность химиотерапии онкологических заболеваний, включающей антрациклиновые антибиотики. Российский кардиологический журнал. 2017; (3): 145-154. https://doi.org/10.15829/1560-4071-2017-3-145-154.

11. Vejpongsa P., Yeh E.T. Prevention of anthracycline-induced cardiotoxicity: challenges and opportunities. J Am Coll Cardiol. 2014; 64: 938-945.

12. Bocchi E.A., Marcondes-Braga F.G., Bacal F., et al. Updating of the Brazilian guideline for chronic heart failure - 2012. Arq Bras Cardiol. 2012; 98:1-33.

13. Hamo C.E., Bloom M.W. Cancer and heart failure: understanding the intersection. Cardail Rev. 2017; 3: 66-70.

14. Маниатис Т., Фрич Э., Сэмбрук Дж. Молекулярное клонирование. М: Мир 1984; 205 с.

Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии, онкологии и терапии внутренних болезней, и может быть использовано для персонифицированного отбора больных с антрациклин-индуцированной кардиомиопатией после полихимиотерапии рака молочной железы для эффективного лечения карведилолом. До начала лечения кардиомиопатии определяют полиморфизм Arg389Gly, rs1801253 гена ADRB1. В случае носительства генотипа G/G полиморфизма Arg389Gly, rs1801253 гена ADRB1 используют карведилол ежедневно утром и вечером в суточной дозе 50 мг. Способ обеспечивает повышение эффективности лечения, позволяющего увеличить долю пациенток, отвечающих на патогенетическую терапию. 7 табл., 2 пр.

Способ персонифицированного отбора больных с антрациклин-индуцированной кардиомиопатией после полихимиотерапии рака молочной железы для эффективного лечения карведилолом, характеризующийся тем, что до начала лечения кардиомиопатии определяют полиморфизм Arg389Gly, rs1801253 гена ADRB1 и для эффективного лечения кардиомиопатии в случае носительства генотипа G/G полиморфизма Arg389Gly, rs1801253 гена ADRB1 используют карведилол ежедневно утром и вечером в суточной дозе 50 мг.