СПОСОБ ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОГО НАЗНАЧЕНИЯ β-АДРЕНОБЛОКАТОРОВ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ Российский патент 2012 года по МПК A61K31/138 A61P9/04 G01N33/48 

Изобретение относится к медицине и может быть использовано в кардиологии, реабилитологии, терапии для лечения хронической сердечной недостаточности (ХСН).

Известен способ отбора больных ХСН для рациональной фармакотерапии сердечной недостаточности в зависимости от уровня эндотелеина в плазме крови. У пациентов с ХСН определяется уровень эндотелеина-1 и при его величине 1,5-5,0 фмоль/мл дополнительно к комбинированной терапии ХСН, включающей применение диуретиков, сердечных гликозидов, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), назначается β-адреноблокатор. Способ позволяет повысить эффективность отбора больных ХСН к терапии β-адреноблокаторами [1].

Данный способ является наиболее близким к заявляемому по технической сущности и достигаемому клиническому результату и выбран в качестве прототипа.

Недостатком данного способа является то, что метод не учитывает генотип конкретного пациента с ХСН. Определение генетических маркеров с целью рационального отбора пациентов к терапии представляет возможность для индивидуализации выбора лекарственного препарата и режима его дозирования на основании генотипа пациента [2-5].

Задачей изобретения является повышение эффективности способа.

Предложен способ индивидуализированного фармакогенетического назначения β-адреноблокаторов для эффективного лечения ХСН с учетом полиморфизма гена β₁-адренорецептора (ADRB1): β-адреноблокатор назначают только пациентам с генотипом Arg/Arg гена β₁-адренорецептора ежедневно в дозе 12,5-50 мг/сут, утром и вечером в равных количествах в течение 24 недель.

Новым в предлагаемом способе является то, что у больных ХСН β-адреноблокатор назначают только в зависимости от генотипа пациента ХСН в случае установления генотипа Arg/Arg гена β₁-адренорецептора.

Персонифицированный подход к лечению пациентов и оценка вклада генетических факторов в развитие и прогрессирование ХСН представляется исключительно перспективным и актуальным. В кардиологии проведен ряд научных исследований, посвященных оценке вклада генетических факторов в развитие недостаточности кровообращения [6-8]. Молекулярное тестирование кандидатных генов позволяет проводить точную молекулярную диагностику и прогнозировать влияние лекарственных препаратов на характер и течение заболевания [9-10]. Очевидно, что одним из путей повышения эффективности и безопасности фармакотерапии является внедрение в клиническую практику технологий так называемой персонифицированной медицины. В основе этих технологий лежит индивидуальный подход к выбору лекарственного препарата и его режима дозирования. Современная клиническая фармакогенетика открывает новые возможности для индивидуализации выбора медикаментозного препарата на основании изучения генотипа конкретного пациента [2-5]. Установлено, что полиморфизм гена β₁-адренорецептора (ADRB1) оказывает действие непосредственно на эффективность применения β-адреноблокаторов.

Следовательно, персонифицированный подход к терапии ХСН, включающий назначение дополнительно к комбинированной терапии ХСН (с использованием диуретиков, сердечных гликозидов иАПФ) β₁-адреноблокатора в зависимости от установленного полиморфизма гена β₁-адренорецептора (ADRB1), позволяет подойти к решению следующих задач:

- с использованием молекулярно-генетических аспектов обосновать новые более эффективные и безопасные подходы к диагностике, профилактике и лечению тяжелой ХСН;

- оптимизировать современные эффективные пути медикаментозного лечения, направленного на повышение качества жизни и улучшение выживаемости пациентов с ХСН.

Отличительные признаки проявили в заявляемой совокупности новые свойства, явным образом не вытекающие из уровня техники в данной области и не очевидные для специалиста. Идентичной совокупности признаков в проанализированной литературе не обнаружено. Предлагаемое изобретение может быть использовано в здравоохранении.

Исходя из вышеизложенного, следует считать изобретение соответствующим условиям патентоспособности "Новизна", "Изобретательский уровень", "Промышленная применимость".

Способ осуществляется следующим образом.

Обследовано 68 пациентов ИБС со стенокардией напряжения 1-III функциональных классов (ФК) (по классификации Канадской ассоциации кардиологов) в возрасте от 45 до 65 лет (в среднем возрасте 55,9±5,8) с ХСН I-IV ФК по NYHA. По данным эхокардиографии (ЭхоКГ) фракция выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) колебалась в пределах 63-30%. В исследование включили пациентов, состояние которых сохранялось стабильным в течение не менее 2-3-х недель на постоянной базовой терапии, включающей иАПФ, диуретики, сердечные гликозиды. К первоначальной терапии добавляли карведилол в индивидуально подобранных дозах, начиная с 6,25 мг 2 раза в сутки с последующей титрацией дозы до индивидуально переносимой - 12,5 мг, 25 мг 2 раза в сутки.

Состояние больных оценивали исходно и проспективно в течение 6 месяцев с анализом частоты комбинированной конечной точки, включающей: летальность, повторные госпитализации по поводу обострений ХСН, эпизоды ухудшения течения сердечно-сосудистой патологии и ХСН. В динамике проводили ЭхоКГ на аппарате "SONOS-2500" (США) по стандартной методике. Регистрировали конечные диастолический и систолический объемы (КДО и КСО) ЛЖ, ФВ ЛЖ. Физическую толерантность оценивали посредством теста 6-минутной ходьбы. Качество жизни оценивалось по результатам Миннесотского опросника.

Оценка параметров проводилась до включения больных в исследование, во время рандомизации, в ходе титрационных визитов и через 24 недели терапии карведилолом.

Благоприятное течение заболевание отвечало следующим критериям: стабильное состояние внутрисердечной гемодинамики, отсутствие нарастания симптомов ХСН; отсутствие повторных госпитализаций по поводу сердечной недостаточности (СН); стабильное высокое качество жизни по результатам Миннесотского опросника в течение 6 месяцев наблюдения.

Критерии неблагоприятного течения ХСН: увеличение тяжести ФК ХСН по NYHA; повторные госпитализации по поводу СН; нефатальные инфаркты миокарда (ИМ) и мозговые инсульты; снижение ФВ ЛЖ в течение исследуемого периода; снижение качества жизни по результатам Миннесотского опросника; летальность.

У всех пациентов забирался генетический материал (букальный эпителий) с последующим типированием аллеля гена β₁-адренорецептора (ADRB1) - полиморфный маркер Gly389Arg. Для выделения ДНК использовали метод фенол-хлороформной экстракции [11].

Генотипирование проводилось методом полимеразной цепной реакции (ПЦР); использовали праймеры, синтезированные в Институте химической биологии и фундаментальной медицины (ИХБФМ СО РАН).

Статистическая обработка результатов проводилась с помощью стандартного статистического пакета программ SPSS 13,0. Сравнение частот встречаемости генотипов полиморфных локусов в различных популяциях проводили методом χ². Сравнение средних значений анализируемых показателей проводили с помощью t-критерия Стьюдента или U-критерия Манна-Уитни.

Эффективность лечения карведилолом в зависимости от генотипа β₁-адренорецептора представлена в табл.1.

Таблица 1 Эффективность лечения карведилолом в зависимости от генотипа полиморфного локуса Gly389Arg гена β₁-адренорецептора (М±м) Показатель генотип Arg/Arg (n=41) генотип Gly/Arg (n=27) исходно через 24 недели лечения (Δ, %) до лечения через 24 недели лечения (Δ, %) ЧСС, в мин 81±8,9 -15,4 79±10,5 -14,2 САД, мм рт.ст. 132±12,4 -14,9 136±10,5 -11,4 ДАД, мм рт.ст. 84±7,2 -7,4 81±8,8 -9,3 ФК ХСН по NYHA 2,4±0,3 -40,2* 2,6±0,2 -29,8 ФВ ЛЖ, % 38,9±5,9 +7,4* 38,1±6,8 +3,5 КДР, мм 51,2±5,1 -5,1* 53,2±7,5 -2,1 КСР, мм 35,6±7,3 -2,2* 35,9±6,9 +0,7 Примечание, здесь и далее в таблицах: * - показатель Δ% группы с генотипом Arg/Arg, достоверно отличающийся от показателя Δ группы с генотипом Gly/Arg, р<0,05; ЧСС - частота сердечных сокращений; САД и ДАД -систолическое и диастолическое артериальное давление; ФК - функциональный класс; ФВ ЛЖ - фракция выброса левого желудочка; КДР - конечный диастолический размер ЛЖ; КСР - конечный систолический размер ЛЖ.

На фоне 24-недельного лечения карведилолом в группах больных с генотипами Arg/Arg и Gly/Arg отмечается снижение частоты сердечных сокращений (ЧСС), систолического и диастолического артериального давления (АД), однако по данным показателям различия между группами оказались не достоверными. Реверсия клинической манифестации ХСН в группах больных с генотипами Arg/Arg и Gly/Arg проявлялась уменьшением ФК ХСН по NYHA на 40,2% и 29,8% соответственно (р<0,05). При этом в группе с генотипом Arg/Arg данное уменьшение было статистически значимо (р<0,05) более выраженным по сравнению с группой с генотипом Gly/Arg.

Также в группе больных с генотипом Arg/Arg, по сравнению с генотипом Gly/Arg, происходило более значительное увеличение ФВ ЛЖ (7,4% против 3,5%, р<0,05), а также значимое уменьшение КДР ЛЖ (5,1% против 2,1%, р<0,05) и КСР ЛЖ (2,2% против 0,7%, р<0,05).

Таким образом, назначение карведилола обеспечивало существенное уменьшение ФК ХСН, благоприятно влияло на исходно нарушенную глобальную сократительную функцию левого желудочка. Необходимо отметить, что благоприятные изменения системной и внутрисердечной гемодинамики, симптомов ХСН были более выражены в группе больных с генотипом Arg/Arg β₁-адренорецептора. Таким образом, у больных с данным генотипом назначение карведилола является особенно эффективным.

ПРИМЕР 1: Пациент В., 59 лет. Инвалид II гр.

Поступил 23.10.2005 г. с жалобами на утомляемость, инспираторную одышку, учащенное сердцебиение при умеренной физической нагрузке; давящие боли за грудиной, без иррадиации, возникающие при небольшой физической нагрузке (подъем на 3-й этаж, ходьба в обычном темпе на 300-400 м). Боли купировались приемом нитроглицерина под язык, в покое. Суточная потребность в нитроглицерине составляла до 3 таб./сут; повышение артериального давления (АД) до 170/110 мм рт.ст., сопровождающееся головной болью; отеки на ногах (на уровне голеней). До настоящей госпитализации амбулаторно принимал аспирин 125 мг/сут, индапамид 2,5 мг/сут, эналаприл 10 мг/сут, дигоксин 0,125 мкг/сут, нитроглицерин сублингвально при ангинозных болях. ЧСС 89 уд./мин. АД 150/100 мм рт.ст.

Клинический диагноз: ИБС. Стенокардия напряжения III ФК. Стенозирующий атеросклероз коронарных артерий, корригированный аортокоронарным шунтированием (2004 г.). Постинфарктный кардиосклероз (2003 г.). НК 2А ст., III ФК (по NYHA). На фоне гипертонической болезни III стадии, III степени, риск 4.

При генотипировании гена β₁-адренорецептора (ADRB1) - полиморфный маркер Gly389Arg - был выявлен генотип Arg/Arg.

Основные клинико-лабораторные характеристики пациента:

Показатели Исходно Через 6 мес ЧСС, в мин 89 62 САД покоя, мм рт. ст. 150 130 ДАД покоя, мм рт. ст. 100 80 6 мин тест ходьбы, м 296 324 ФВ ЛЖ, % 41 45 КДР ЛЖ, мм 54 51 КСР ЛЖ, мм 40 36

После первичного обследования к терапии добавлен карведилол в начальной дозе 6,25 мг 2 раза в сутки с последующей титрацией дозы до индивидуально переносимой (12,5 мг 2 раза в сутки). К исходу 6-месячной терапии карведилолом отмечено улучшение переносимости физической нагрузки, уменьшение частоты ангинозных болей до 1-2 приступов в день, снижение суточной потребности в нитроглицерине до 0-1 таб./сут. Стабилизация гемодинамики АД 120-130/70-80 мм рт.ст. ЧСС 62/мин, отсутствие отеков.

Следовательно, у больного ХСН и наличием Arg/Arg полиморфного локуса Gly389Arg гена β₁-адренорецептора клинический эффект терапии карведилолом проявился снижением тяжести ФК ХСН, уменьшением потребности в нитроглицерине, улучшением физической толерантности, стабилизацией АД, увеличением ФВ ЛЖ и улучшением внутрисердечной гемодинамики. Карведилол улучшает насосную функцию сердца, позволяет предотвратить ишемическое и гемодинамическое ремоделирование сердца, что делает его препаратом выбора при лечении больных ХСН с генотипом Arg/Arg полиморфного маркера Gly389Arg гена β₁-адренорецептора.

ПРИМЕР 2: Пациент Л., 61 лет. Инвалид II гр.

Поступил 21.02.2005 г. с жалобами на инспираторную одышку, давящие боли за грудиной, иррадиирущие в левое плечо, возникающие при небольшой физической нагрузке (подъем на 2-й этаж, ходьба в обычном темпе на 300-400 м). Боли купировались приемом нитроглицерина под язык, в покое. Суточная потребность в нитроглицерине составляла до 2-3 таб./сут; быструю утомляемость, головокружение, учащенное сердцебиение при небольшой физической нагрузке; отеки на уровне стоп, повышение АД до 160/100 мм рт.ст. До настоящей госпитализации амбулаторно принимал аспирин 125 мг/сут, моноприл 5 мг/сут, дигоксин 0,125 мкг/сут, гипотиазид 12,5 мг/сут, нитроглицерин сублингвально при ангинозных болях. ЧСС 83 уд/мин. АД 160/100 мм рт.ст.

Основные клинико-лабораторные характеристики пациента:

Показатели Исходно Через 6 мес ЧСС, в мин 83 70 САД покоя, мм рт. ст. 160 135 ДАД покоя, мм рт. ст. 100 90 6 мин тест ходьбы 310 291 ФВ ЛЖ, % 43 43 КДР ЛЖ, мм 54 53 КСР ЛЖ, мм 40 40

Клинический диагноз: ИБС. Стенокардия напряжения 3 ФК, стенозирующий атеросклероз коронарных артерий, состояние после аортокоронарного шунтирования (1999 г.). Постинфарктный кардиосклероз (1998 г.). НК 2А ст., III ФК (по NYHA).

При генотипировании гена β₁-адренорецептора (ADRB1) - полиморфный маркер Gly389Arg - был выявлен генотип Gly/Arg.

После первичного обследования к терапии добавлен карведилол в начальной дозе 6,25 мг 2 раза в сутки с последующей титрацией дозы до индивидуально переносимой - 12,5 мг 2 раза в сутки. К исходу 6-месячной терапии карведилолом отмечено ухудшение толерантности к физической нагрузке, частота возникновения ангинозных болей сохранилась на прежнем уровне, суточная потребность в нитроглицерине - 2-3 таб./сут. АД 130-135/90 мм рт.ст. ЧСС 70/мин, преходящие отеки стоп, голеней.

Таким образом, у больного ХСН и наличием генотипа Gly/Arg полиморфного локуса Gly389Arg гена β-адренорецептора клинический эффект терапии карведилолом проявляется недостаточно эффективно, не позволяя добиться уменьшения выраженности симптомов ХСН, улучшения переносимости физической нагрузки, повышения ФВ ЛЖ и оптимизации внутрисердечной гемодинамики.

Предлагаемый способ назначения β-адреноблокатора применен у 68 пациентов и позволяет повысить эффективность способа лечения больных с ХСН.

Список литературы

1. Патент РФ N 2305498. Способ отбора больных хронической сердечной недостаточностью для лечения небивололом. Ольбинская Л.И., Найманн Ю.И., Опубликовано 10.09.2007.

2. Ляхович В.В., Вавилин В.А., Гришанова А.Ю. и др. Фармакогенетика и современная медицина. Вестник РАМН, 2004; 10: 40-45.

3. Полякова Д. Фармакогенетика: действительность и перспективы. Аптека 2006; 5:526.

4. Минушкина Л.О., Затейщиков Д.А., Сидоренко Б.А. Индивидуальная чувствительность к антигипертензивным препаратам: генетические аспекты. Кардиология 2005; 7: 58-65.

5. Humma L.M., Terra S. Pharmacogenetics and cardiovascular disease: impact on drug response and applications to disease management. Am J. Health Syst Pharm 2002; 59: 1241-1252.

6. Bleumink G.S., Schut A.F., Sturkenboom M.C. et al. Genetic polymorphisms and heart failure. Genet Med 2004; 6 (6): 465-474.

7. Kitsios G., Zintzaras E. Genetic variation associated with ischemic heart failure: a HuGE review and meta-analysis. Am J Epidemiol 2007; 166 (6): 619-633.

8. Snyder E.M., Olson Т.Р., Johnson В.D. Genetics and pharmacogenetics in heart failure. Curr Heart Fail Rep 2007; 4(3): 139-144.

9. Баранов В.С., Хавинсон В.X. Определение генетической предрасположенности к некоторым мультифакториальным заболеваниям. Генетический паспорт. СПб., «Фолиант», 2001. - С.48.

10. Le Convoisier P., Park H.Y., Carlson K.M et al. Impact of genetic polymorphisms on heart failure prognosis. Arch Mal Coeur Vaiss 2003; 96(3): 197-206.

11. Маниатис Т., Фрич Э., Сэмбрук Дж. Молекулярное клонирование. M.: Мир, 1984. - С.480.

Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии, и может быть использовано для дифференциального назначения β-адреноблокаторов у больных хронической сердечной недостаточностью (ХСН). Для этого определяют полиморфизм гена β₁-адренорецептора и β-адреноблокатор назначают только пациентам с генотипом Arg/Arg гена β₁-адренорецептора. β-Адреноблокатор вводят ежедневно в дозе 12,5-50 мг/сутки утром и вечером в равных количествах в течение 24 недель. Способ позволяет осуществлять выбор наиболее оптимальной терапии у больных ХСН. 3 табл., 2 пр.

Способ дифференциального назначения β-адреноблокаторов для лечения больных ХСН, отличающийся тем, что определяется полиморфизм гена β₁-адренорецептора и β-адреноблокатор назначается только пациентам с генотипом Arg/Arg гена β₁-адренорецептора ежедневно в дозе 12,5-50 мг/сут, утром и вечером в равных количествах в течение 24 недель.