НОВЫЕ ПИПЕРАЗИНЫ В КАЧЕСТВЕ АНТИМАЛЯРИЙНЫХ АГЕНТОВ Российский патент 2011 года по МПК C07D295/18 C07D209/04 C07D209/16 C07D213/26 C07D213/38 C07D213/40 C07D213/60 C07D213/74 C07D217/04 C07D217/14 C07D233/54 C07D239/42 C07D277/28 C07D307/14 C07D317/58 A61K31/4965 A61K31/506 A61K31/5377 A61P33/06 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Изобретение относится к соединениям, выбранным из группы, состоящей из соединений пиперазина формулы I:

где Х означает -СН₂- или связь; n означает целое число 1; R¹ означает алкил; циклоалкил; гидроксиэтил; бензо[1,3]диоксолил; фенил, который может быть монозамещен галоидом, алкилом, алкокси, -CF₃ или алкилкарбонилом; или фенил, который ди- или тризамещен заместителями, независимо выбранными из алкила и галоида; пиридил, который может быть монозамещен галоидом, алкилом или -CF₃; фуранил, который может быть монозамещен метилом, гидроксиметилом или бромом, или фуранил, который дизамещен алкилом; тиенил, который может быть монозамещен метилом или хлором; пиримидинил; изохинолинил; бензгидрил; имидазолил, необязательно монозамещенный алкилом; или тиазолил; или Х означает -С(=O)- и R¹ означает водород; R² означает индолил; имидазолил, необязательно монозамещенный алкилом; фенил, который может быть монозамещен галоидом, алкилом, гидрокси или циано, или фенил, который дизамещен галоидом; пиридил; бензотиенил; тиазолил или тиенил; R³ означает индолил, пиридил, который может быть монозамещен алкокси, алкоксиалкокси, NR³¹R³², морфолином, пиперидином, оксопиперидинилом, оксопирролидинилом, пиридилом или фенилом; или фенил, который монозамещен фенилом, пиридилом, алкилом, алкокси, диалкиламино, морфолином, N-бензил-N-алкиламино, (диалкиламино)алкокси, фенилалкокси или тетрагидроизохинолинилом; или R³ означает группу:

где Z означает фенил или пиридил; R³¹ означает 2-С₁-С₅алкоксиэтил, фенил, пиридил, фенилалкил, гидроксиалкилкарбонил, алкилкарбонил, циклоалкилкарбонил или фенилкарбонил; R³² означает водород или метил; R³⁵ означает алкил, алкилкарбонил, фенил, пиридил или пиримидинил; и R⁴ означает фенил-СН=СН-, где фенил может быть моно-, ди- или тризамещен заместителями, независимо выбранными из галоида, алкила, алкокси и -CF₃; или фенил-СН₂-СН₂, где фенил дизамещен -CF₃; и к их оптически чистым энантиомерам, смеси энантиомеров, такие как, например, рацематы, оптически чистые диастереомеры, смеси диастереомеров, диастереомерные рацематы, смеси диастеромерных рацематов и мезоформы, также как соли таких соединений. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, а также к применению соединений по любому из п.п.1-4.

Технический результат - получение новых биологически активных соединений, обладающих антималярийной активностью.

3 н. и 5 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Соединение, выбранное из группы, состоящей из соединений пиперазина формулы I

где Х означает -СН₂- или связь;
n означает целое число 1;
R¹ означает алкил; циклоалкил; гидроксиэтил; бензо[1,3]диоксолил; фенил, который может быть монозамещен галоидом, алкилом, алкокси, -CF₃ или алкилкарбонилом; или фенил, который ди- или тризамещен заместителями, независимо выбранными из алкила и галоида; пиридил, который может быть монозамещен галоидом, алкилом или -CF₃; фуранил, который может быть монозамещен метилом, гидроксиметилом или бромом, или фуранил, который дизамещен алкилом; тиенил, который может быть монозамещен метилом или хлором; пиримидинил; изохинолинил; бензгидрил; имидазолил, необязательно монозамещенный алкилом; или тиазолил; или Х означает -С(=O)- и R¹ означает водород;
R² означает индолил; имидазолил, необязательно монозамещенный алкилом; фенил, который может быть монозамещен галоидом, алкилом, гидрокси или циано, или фенил, который дизамещен галоидом; пиридил; бензотиенил; тиазолил или тиенил;
R³ означает индолил, пиридил, который может быть монозамещен алкокси, алкоксиалкокси, NR³¹R³², морфолином, пиперидином, оксопиперидинилом, оксопирролидинилом, пиридилом или фенилом; или фенил, который монозамещен фенилом, пиридилом, алкилом, алкокси, диалкиламино, морфолином, N-бензил-N-алкиламино, (диалкиламино)алкокси, фенилалкокси или тетрагидроизохинолинилом;
или R³ означает группу:

где Z означает фенил или пиридил;
R³¹ означает 2-С₁-С₅алкоксиэтил, фенил, пиридил, фенилалкил, гидроксиалкилкарбонил, алкилкарбонил, циклоалкилкарбонил или фенилкарбонил;
R³² означает водород или метил;
R³⁵ означает алкил, алкилкарбонил, фенил, пиридил или пиримидинил; и
R⁴ означает фенил-СН=СН-, где фенил может быть моно-, ди- или тризамещен заместителями, независимо выбранными из галоида, алкила, алкокси и -CF₃; или фенил-СН₂-СН₂, где фенил дизамещен -CF₃;
и оптически чистые энантиомеры, смеси энантиомеров, такие как, например, рацематы, оптически чистые диастереомеры, смеси диастереомеров, диастереомерные рацематы, смеси диастеромерных рацематов и мезоформы, также как соли таких соединений.

2. Соединение по п.1 формулы I'

в которой n, X, R¹, R², R³ и R⁴ имеют значения, определенные в п.1.

3. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из:
N-[(S)-1-бензил-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-(4-пентилбензил)-3-(4-трифторметилфенил)акриламид,
N-[(S)-1-бензил-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-(4-пентилбензил)-3-(3-трифторметилфенил)акриламид,
N-[(S)-1-бензил-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-(4-пентилбензил)-3-(2-трифторметилфенил)акриламид,
N-[(S)-1-бензил-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(4-метоксифенил)-N-(4-пентилбензил)акриламид,
N-[(S)-1-бензил-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(3-метоксифенил)-N-(4-пентилбензил)акриламид, и
N-[(S)-1-бензил-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-(4-пентилбензил)пропионамид.

4. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из:
N-[(S)-1-бензил-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-(4-пиридин-2-илбензил)-3-(4-трифторметилфенил)акриламид,
N-[(S)-1-бензил-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-(4-пиридин-4-илбензил)-3-(4-трифторметилфенил)акриламид,
N-[(S)-1-бензил-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-(4-пиридин-3-илбензил)-3-(4-трифторметилфенил)акриламид,
N-[(S)-1-бензил-2-(4-бензилпиперазин-1-ил-2-оксоэтил]-N-[4-(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)бензил]-3-(4-трифторметилфенил)акриламид,
N-[(S)-1-бензил-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-(4-бензилоксибензил)-3-(4-трифторметилфенил)акриламид,
N-[(S)-1-бензил-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-[4-(4-пиримидин-2-илпиперазин-1-ил)бензил]-3-(4-трифторметилфенил)акриламид,
N-[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)бензил]-N-[(S)-1-бензил-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(4-трифторметилфенил)акриламид,
N-[(S)-1-бензил-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-[6-(4-пиримидин-2-илпиперазин-1-ил)пиридин-3-илметил]-3-(4-трифторметилфенил)акриламид,
N-[(S)-1-бензил-2-(4-фуран-2-илметилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-(4-пиридин-2-илбензил)-3-(4-трифторметилфенил)акриламид,
N-[(S)-1-бензил-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-(4-этоксибензил)-3-(4-трифторметилфенил)акриламид,
N-[(S)-1-бензил-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-(4-этоксибензил)-3-(4-трифторметилфенил)акриламид,
N-[(S)-1-бензил-2-оксо-2-(4-тиофен-2-илметилпиперазин-1-ил)этил]-N-(4-пиридин-2-илбензил)-3-(4-трифторметилфенил)акриламид,
N-[(S)-1-бензил-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-(4-этилбензил)-3-(4-трифторметилфенил)акриламид,
N-{(S)-1-бензил-2-[4-(4-метилбензил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-N-(4-пиридин-2-илбензил)-3-(4-трифторметилфенил)акриламид,
N-{(S)-1-бензил-2-[4-(4-этилбензил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-N-(4-пиридин-2-илбензил)-3-(4-трифторметилфенил)акриламид,
N-{(S)-1-бензил-2-[4-(3Н-имидазол-4-илметил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-N-(4-пиридин-2-илбензил)-3-(4-трифторметилфенил)акриламид,
N-[(S)-1-бензил-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-[2,4']бипиридинил-5-илметил-3-(4-трифторметилфенил)акриламид,
N-{(S)-1-бензил-2-[4-(4-изопропилбензил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-N-(4-пиридин-2-илбензил)-3-(4-трифторметилфенил)акриламид,
N-[(S)-1-бензил-2-оксо-2-(4-тиазол-2-илметилпиперазин-1-ил)этил]-N-(4-пиридин-2-илбензил)-3-(4-трифторметилфенил)акриламид,
N-[(S)-1-бензил-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-(4-пиридин-2-илбензил)-3-п-толилакриламид,
N-[(S)-1-бензил-2-оксо-2-(4-пиридин-3-илметилпиперазин-1-ил)этил]-N-(4-пиридин-2-илбензил)-3-(4-трифторметилфенил)акриламид,
N-[(S)-1-бензил-2-оксо-2-(4-тиофен-3-илметилпиперазин-1-ил)этил]-N-(4-пиридин-2-илбензил)-3-(4-трифторметилфенил)акриламид,
N-{(S)-1-бензил-2-[4-(2,3-дифтор-4-метилбензил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-N-(4-пиридин-2-илбензил)-3-(4-трифторметилфенил)акриламид,
N-{(S)-1-бензил-2-[4-(3,4-диметилбензил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-N-(4-пиридин-2-илбензил)-3-(4-трифторметилфенил)акриламид,
N-[(S)-1-бензил-2-оксо-2-(4-пиримидин-5-илметилпиперазин-1-ил)этил]-N-(4-пиридин-2-илбензил)-3-(4-трифторметилфенил)акриламид,
N-[(S)-1-бензил-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-(4-этоксибензил)-3-(4-метоксифенил)акриламид,
N-[(S)-1-бензил-2-оксо-2-(4-пиридин-2-илметилпиперазин-1-ил)этил]-N-(4-пиридин-2-илбензил)-3-(4-трифторметилфенил)акриламид,
N-{(S)-1-бензил-2-[4-(3-метилбензил)пилеразин-1-ил]-2-оксоэтил}-N-(4-пиридин-2-илбензил)-3-(4-трифторметилфенил)акриламид,
N-[(S)-1-бензил-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-(4-этилбензил)-3-п-толилакриламид,
N-{(S)-1-бензил-2-оксо-2-[4-(4-трифторметилбензил)пиперазин-1-ил]этил}-N-(4-пиридин-2-илбензил)-3-(4-трифторметилфенил)акриламид,
N-[(S)-1-бензил-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(4-бромфенил)-N-(4-пиридин-2-илбензил)акриламид,
N-[(S)-1-бензил-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(4-бромфенил)-N-(4-этилбензил)акриламид,
N-[(S)-1-бензил-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-(4-этилбензил)-3-(3-фтор-4-метоксифенил)акриламид,
N-[(S)-1-бензил-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-(4-пиридин-2-илбензил)-3-(6-трифторметилпиридин-3-ил)акриламид,
N-[(S)-1-бензил-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-(4-этилбензил)-3-(4-метокси-2,3-диметилфенил)акриламид,
N-[(S)-1-бензил-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-[2,3']бипиридинил-5-илметил-3-(4-трифторметилфенил)акриламид,
N-[(S)-1-бензил-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-(4-этилбензил)-3-(4-метокси-3-метилфенил)акриламид,
N-[(S)-1-бензил-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-[4-(3-диметиламинопропокси)бензил]-3-(4-трифторметилфенил)акриламид,
N-{(S)-1-бензил-2-[4-(6-метоксипиридин-3-илметил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-N-(4-пентилбензил)-3-(4-трифторметилфенил)акриламид,
N-[(S)-1-бензил-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(3,5-диметоксифенил)-N-(4-этилбензил)акриламид,
N-[(S)-1-бензил-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(3-фтор-4-метоксифенил)-N-(4-пиридин-2-илбензил)акриламид,
N-[(S)-1-бензил-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-[4-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)бензил]-3-(4-трифторметилфенил)акриламид,
N-[(S)-1-бензил-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-(4-этилбензил)-3-(3-фтор-4-трифторметилфенил)акриламид,
N-[(S)-1-бензил-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-пиридин-3-илметил-3-(4-трифторметилфенил)акриламид,
N-[(S)-1-бензил-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-[4-(3-диметиламинопропокси)бензил]-3-(4-метоксифенил)акриламид,
N-бензил-N-[(S)-1-бензил-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(4-трифторметилфенил)акриламид,
N-[(S)-1-бензил-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-(4-этилбензил)-3-(2-фтор-4-трифторметилфенил)акриламид,
N-[2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-(S)-1-(4-хлорбензил)-2-оксоэтил]-N-(4-пиридин-2-илбензил)-3-(4-трифторметилфенил)акриламид,
N-[(S)-1-бензил-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-(4-морфолин-4-илбензил)-3-(4-трифторметилфенил)акриламид,
N-[(S)-1-бензил-2-оксо-2-(4-пиридин-4-илметилпиперазин-1-ил)этил]-N-(4-пиридин-2-илбензил)-3-(4-трифторметилфенил)акриламид,
N-[(S)-1-бензил-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-[6-(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)пиридин-3-илметил]-3-(4-трифторметилфенил)акриламид,
N-{(S)-1-бензил-2-[4-(1Н-имидазол-2-илметил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-N-(4-пиридин-2-илбензил)-3-(4-трифторметилфенил)акриламид,
N-[(S)-1-бензил-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-(4-этилбензил)-3-(4-метоксифенил)акриламид,
N-[2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксо-(S)-1-пиридин-2-илметилэтил]-N-(4-пиридин-2-илбензил)-3-(4-трифторметилфенил)акриламид,
N-{(S)-1-бензил-2-[4-(6-метилпиридин-2-илметил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-N-(4-пиридин-2-илбензил)-3-(4-трифторметилфенил)акриламид,
N-[(S)-1-бензил-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-(6-морфолин-4-илпиридин-3-илметил)-3-(4-трифторметилфенил)акриламид,
N-[(S)-1-бензил-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-[6-(2-оксопирролидин-1-ил)пиридин-3-илметил]-3-(4-трифторметилфенил)акриламид,
N-[(S)-1-бензил-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-(6-фенилпиридин-3-илметил)-3-(4-трифторметилфенил)акриламид,
N-[6-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пиридин-3-илметил]-N-[(S)-1-бензил-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(4-трифторметилфенил)акриламид,
N-[(S)-1-бензил-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-[4-(4-фенилпиперазин-1-ил)бензил]-3-(4-трифторметилфенил)акриламид,
N-[(S)-1-бензил-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-тиофен-3-илметил-3-(4-трифторметилфенил)акриламид,
N-{(S)-1-бензил-2-[4-(3,5-диметилбензил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-N-(4-пиридин-2-илбензил)-3-(4-трифторметилфенил)акриламид,
N-[(S)-1-бензил-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(4-фторфенил)-N-(4-пиридин-2-илбензил)акриламид,
N-[(S)-1-бензил-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-(4-этилбензил)-3-(4-фторфенил)акриламид,
N-[(S)-1-бензил-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-[6-(2-гидроксиацетиламино)пиридин-3-илметил]-3-(4-трифторметилфенил)акриламид,
N-[2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксо-(S)-1-тиазол-4-илметилэтил]-N-(4-пиридин-2-илбензил)-3-(4-трифторметилфенил)акриламид,
N-[(S)-1-бензил-2-(4-метилпилеразин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-(4-пентилбензил)-3-(4-трифторметилфенил)акриламид,
N-[(S)-1-бензил-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-[6-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-илметил]-3-(4-трифторметилфенил)акриламид,
N-[(S)-1-бензил-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-[4-(4-этилпиперазин-1-ил)бензил]-3-(4-трифторметилфенил)акриламид,
N-[(S)-1-бензил-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-(6-метоксипиридин-3-илметил)-3-(4-трифторметилфенил)акриламид,
N-[(S)-1-бензил-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-тиазол-2-илметил-3-(4-трифторметилфенил)акриламид,
N-{(S)-1-бензил-2-[4-(2,3-диметилбензил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-N-(4-пиридин-2-илбензил)-3-(4-трифторметилфенил)акриламид,
N-[(S)-1-бензил-2-оксо-2-(4-тиофен-2-илметилпиперазин-1-ил)этил]-N-пиридин-3-илметил-3-(4-трифторметилфенил)акриламид,
N-[(S)-1-бензил-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-пиридин-4-илметил-3-(4-трифторметилфенил)акриламид,
N-[(S)-1-бензил-2-(4-фуран-2-илметилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-пиридин-3-илметил-3-(4-трифторметилфенил)акриламид,
N-{(S)-1-бензил-2-[4-(2,4-диметилбензил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-N-(4-пиридин-2-илбензил)-3-(4-трифторметилфенил)акриламид,
N-[2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксо-1-тиазол-2-илметилэтил]-N-(4-пиридин-2-илбензил)-3-(4-трифторметилфенил)акриламид,
N-[(S)-1-бензил-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-[6-(2-метоксиэтиламино)пиридин-3-илметил]-3-(4-трифторметилфенил)акриламид,
N-[(S)-1-бензил-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-(6-этоксипиридин-3-илметил)-3-(4-трифторметилфенил)акриламид,
N-[(S)-1-бензил-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-N-{6-[(2-гидроксиэтил)метиламино] пиридин-3-илметил}-3-(4-трифторметилфенил)акриламид, и
N-[(S)-1-бензил-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-(2-фтор-4-трифторметилфенил)-N-(4-пиридин-2-илбензил)акриламид.

5. Фармацевтическая композиция, обладающая антималярийной активностью, включающая соединение по любому из пп.1-4 и фармацевтически приемлемый носитель.

6. Соединение по любому из пп.1-4 или композиция по п.5 в качестве антималярийных агентов.

7. Применение соединения по любому из пп.1-4 для получения фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики протозойных инфекций.

8. Применение по п.7 для лечения и/или профилактики малярии.