1,7-АНЕЛЛИРОВАННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 3-(ПИПЕРАЗИНОАЛКИЛ)-ИНДОЛА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ (ВАРИАНТЫ), СОДЕРЖАЩАЯ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ ДЛЯ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 1997 года по МПК C07D498/06 C07D487/06 C07D471/06 A61K31/395 

Изобретение относится к новым, содержащим в 3-положении индольного кольца замещенный пиперазиноалкильный остаток 1,7-анеллированным производным индола и их солям, к способу их получения, а также к содержащим эти соединения фармацевтическим композициям и промежуточному продукту для получения этих соединений.

Известны сложные эфиры и амиды 1,7-анеллированных производных индол-2-карбоновой кислоты и циклических спиртов или аминов, которые являются селективными антагонистами нейрональных 5-НТ-рецепторов и пригодны для лечения индуцированных чрезмерной стимуляцией этих рецепторов недугов, например, в желудочно-кишечной области [1]
Известны амиды из 1,7-анеллированных производных индол-2-карбоновой кислоты с производными 3-амино-1,4-бензодиазепина. Эти соединения обладают ССК-антагонистическими действиями с активными компонентами, способствующими опорожнению желудка [2]
В основу изобретения положена задача разработки новых, используемых в качестве противоаллергических средств фармацевтические биологически активные вещества, а также задача получения новых производных 1,7-анеллированных индольных соединений с ценными фармакологическими свойствами.

В настоящее время известно, что предлагаемые новые 1,7-анеллированные производные 2-(пиперазинолалкил)-индола обладают ценными фармакологическими свойствами и проявляют противовоспалительную и противоаллергическую активности и обладают благоприятным профилем активности с незначительной токсичностью и хорошей совместимостью. На основании своего профиля действия предлагаемые вещества пригодны в качестве противовоспалительно эффективных биологически активных веществ и противоаллергических средств для лечения воспалительных и аллергических заболеваний.

Изобретение относится поэтому к новым соединениям общей формулы

где R¹ водород; низший алкоксил; низший алкилтио; гидроксил; галоген, трифторметил, нитро-группа, амино-группа, низший моно- или диалкиламино; C₁-C₇-алкил, который в случае необходимости может быть замещен гидроксилом; фенил-(низший алкил)-группа, которая в фенильном кольце в случае необходимости может быть замещена низшим алкилом, низшим алкоксилом, гидроксилом, или галогеном; C₃-C₆-циклоалкил; C₄-C₇-циклоалкилалкил; C₃-C₇-алкенил; C₂-C₇-алканоил; низший алканоилокси; низший алканоиламино; бензоильная, бензоилокси-, или бензоиламино-группа, фенильное кольцо, которой в случае необходимости может быть замещено низшим алкилом, низшим алкоксилом, гидроксилом или галогеном; или циннамоильная, циннамоилокси- или циннамоиламино-группа, фенильное кольцо которой в случае необходимости может быть замещено низшим алкилом, низшим алкоксилом, гидроксилом или галогеном;
R² водород, галоген, низший алкил или, если R¹ не является гидроксилом или содержащей оксифенил-группой, также низший алкоксил;
R³ водород; низший алкил, который в случае необходимости может быть замещен гидроксилом; низший алкенил; C₃-C₆-циклоалкил, C₄-C₇-циклоалкилалкил или фенильная или фенил-(низший алкил)-группа, которая в фенильном кольце может быть замещена низшим алкилом, галогеном, низшим алкоксилом, гидроксилом или оксиалкокси-группой, причем, однако, R³ может содержать свободную гидроксильную группу только тогда, когда R¹ не содержит никакой карбонилокси-группы;
R⁴ водород; C₁-C₇-алкил, который в случае необходимости может быть замещен гидроксилом; C₃-C₇-алкенил, C₃-C₆-циклоалкил, C₄-C₇-циклоалкилалкил или фенильная или фенил-(низший алкил)-группа, которая в случае необходимости в фенильном кольце может быть замещена низшим алкилом, галогеном, низшим алкоксилом, гидроксилом или оксиалкокси-группой, причем, однако, R⁴ может содержать свободную гидроксильную группу только тогда, когда R¹ не содержит никакой карбонилокси-группы;
A замещенная в случае необходимости низший алкилом алкиленовая цепь с 1-2 C-атомами; связь; кислород или сера;
Z алкиленовая цепь с 2-4 C-атомами, которая в случае необходимости может быть замещена низшим алкилом, или, если R¹ не содержит никакой карбонилокси-группы, также гидроксилом;
B азот или CH-группа;
R⁵ замещенный в случае необходимости низшим алкилом, низшим алкоксилом или галогеном пиридильный или фенильный остаток;
D связь или, если B обозначает CH-группу и R⁵ обозначает замещенный в случае необходимости фенильный остаток, также может представлять собой CO-группу,
и их солям присоединения кислот и/или S-моно- или -диоксидам серосодержащих соединений формулы I.

Если в соединениях формулы I заместители обозначают или содержат низшие алкильные группы, то эти алкильные группы могут быть линейными или разветвленными и содержат в особенности 1-4, предпочтительно 1-2 C-атома и представляют собой предпочтительно метил. Если заместители обозначают галоген или содержат галогенные заместители, то принимают во внимание в особенности фтор, хлор, или бром, предпочтительно хлор.

Заместитель R¹ может обозначать водород. В качестве благоприятных указываются также в случае необходимости замещенные гидроксилом алкильные группы с 1-7, предпочтительно 1-6 C-атомами, в особенности низшие алкильные группы, например метил; алкенильная группа с количеством C-атомов вплоть до 7, в особенности вплоть до 4 C-атомов; галоген, гидроксил, низшая алкоксильная группа, в особенности метокси-группа, и ацильный, ацилокси- и ацил-амино-остатки, которые содержат алканоил с 2-7, предпочтительно 2-5 C-атомами, в случае необходимости замещенный бензоил или в случае необходимости замещенный циннамоил, в особенности содержащие низший алканоил или бензоил остатки. Содержащиеся в заместителе R¹ фенильные кольца предпочтительно не замещены, однако также могут быть моно- или дизамещены низшим алкилом, в особенности метилом, низшим алкоксилом, в особенности метоксигруппой; гидроксилом или галогеном, в особенности хлором. Заместитель R¹ более благоприятно может быть расположен в 5- или 4-положении индольного скелета.

Заместитель R² представляет собой предпочтительно водород или может также обозначать галоген, в особенности хлор, низший алкил, в особенности метил, или низший алкоксил, в особенности метокси-группу.

Заместитель R² может обозначать водород; алифатический углеводородный остаток, такой как низший алкил или алкенил, или циклический алкил с количеством C-атомов вплоть до 7, причем алкильный остаток в случае необходимости может быть замещен гидроксилом, или R³ также может обозначать в случае необходимости замещенный в фенильном кольце фенил или фенил-(низший алкил). В качестве благоприятных указываются низшие алкильные группы R³, в особенности метил, содержащиеся в остатке R³ фенильные группы могут быть незамещены или одно- или двукратно замещены вышеуказанными остатками. В качестве заместителей фенильной группы пригодны, например, низший алкоксил, в особенности метокси-группа, или также гидроксил.

Заместитель R⁴ может обозначать водород или алифатический углеводородный остаток с количеством C-атомов вплоть до 7, как линейный, разветвленный или циклический алкил или алкенил, причем алкильный остаток в случае необходимости может быть замещен гидроксилом, или R⁴ может представлять собой в случае необходимости замещенную в фенильном кольце фенильную или фенил-(низший алкил)-группу. В качестве благоприятного указывается, например, алкил с количеством C-атомов вплоть до 7.

A может представлять собой в случае необходимости замещенную низшим алкилом алкиленовую цепь с 1-2 C-атомами или связь или также может обозначать кислород или серу. В качестве благоприятных указываются, например, производные 5,6-дигидро-4H-пирроло-3,2,1-ij-хинолина формулы I, соединения, где A представляет собой в случае необходимости замещенную низшим алкилом метиленовую группу.

Z обозначает в случае необходимости замещенную низшим алкилом или гидроксилом алкиленовую цепь с 2-4, в особенности 2- или 3-, C-атомами. В качестве благоприятной указывается, например, незамещенная или в случае необходимости замещенная также низшим алкилом или гидроксилом этиленовая цепь.

Если заместитель R⁵ представляет собой пиридильный остаток, то он может быть не замещен или замещен низшим алкилом, низшим алкоксилом или галогеном. Например, пригодны замещенные низшим алкилом, в особенности метилом, или незамещенные пиридильные остатки. Предпочтительно принимают во внимание пиридин-2-ильную группу, которая в случае необходимости может быть замещена. В качестве особенно благоприятного указывается 4-метил-пиридин-2-ильный остаток. Если R⁵ обозначает фенильный остаток, то он может быть не замещен или одно- или двукратно замещен галогеном, низшим алкилом, в особенности метилом, или низшим алкоксилом, в особенности метокси-группой. Если R⁵ обозначает в случае необходимости замещенный фенильный остаток, то D обозначает предпочтительно CO-группу.

Предлагаемые соединения формулы I и их соли присоединения кислот и/или S-моно- или -диоксиды серосодержащего соединения формулы I получают известными способами, например тем, что соединения общей формулы

где R^1′, R², R^3′, R⁴, A и Z' имеют вышеуказанное значение, а X обозначает аминолитически отщепляемую удаляемую группу,
вводят во взаимодействие с соединениями общей формулы

где B, D и R⁵ имеют вышеуказанное значение,
или соединения общей формулы

где R², R⁵, A и B имеют вышеуказанное значение, обозначает указанные для R¹ остатки за исключением содержащих -COO-группу, -CONH-группу или оксиалкильную группу остатков, или обозначает N-формил- или N-(низший алканоил)-замещенную амино- или (низший алкил)-амино-группу; R⁶ имеет указанное для R³ значение или обозначает (низший алкокси)-карбонильную или (низший алкокси)-карбонил-(низший алкил)-группу или замещенную в фенильном кольце (низший алкокси)-карбонил-(низший алкокси)-группой фенильную или фенил-(низший алкил)-группу; R⁷ имеет указанное для R⁴ значение или обозначает низшую алкоксикарбонильную или (низший алкокси)-карбонил-(низший алкил)-группу или замещенную в фенильном кольце (низший алкокси)-карбонил-(низший алкокси)-группой фенильную или фенил-(низший алкил)-группу; Q представляет собой Q'-CO-цепь, где Q' обозначает алкиленовую цепь с 1-3 C-атомами, которая в случае необходимости может быть замещена низшим алкилом или оксо-группой, или Q обозначает замещенную оксо-группой в соседнем к индольному скелету положении алкиленовую цепь с 2-4 C-атомами, которая в случае необходимости может быть замещена низшим алкилом, или, если R⁶ и/или R⁷ обозначают CO-содержащий остаток, то Q также может иметь указанное для Z' значение,
восстанавливают, или
соединения общей формулы

где R², R³, R⁴, A, Z, B, D и R⁵ имеют вышеуказанное значение; обозначает водород, амино-группу, или, если R³, R⁴ и/или Z не содержат никаких свободных гидроксильных групп, также обозначает гидроксил,
ацилируют с помощью кислот или реакционноспособных производных кислот общей формулы
R⁸-Y (V)
где R⁸ обозначает C₂-C₇-алканоил; бензольную группу, фенильное кольцо которой в случае необходимости может быть замещено низшим алкилом, низшим алкоксилом, гидроксилом или галогеном, или обозначает циннамоильную группу, фенильное кольцо которой в случае необходимости может быть замещено низшим алкилом, низшим алкоксилом, гидроксилом или галогеном; Y обозначает гидроксил или реакционноспособную группу;
и в случае необходимости в полученных соединениях формулы I, где R¹ обозначает метокси-группу или содержит метоксифенильную группу и/или R³ и/или R⁴ представляет собой или содержат метоксифенильную группу, расщепляют метокси-группу до гидроксильной группы и/или в соединениях формулы I, где R¹, R³ и/или R⁴ содержат оксиалкильную группу по меньшей мере с 2 C-атомами, эту группу за счет отщепления воды переводят в соответствующую алкенильную группу, или в соединениях формулы I, где только R¹ содержит оксиалкильную группу, эту группу окисляют до соответствующей алканоильной группы и/или соединения формулы I, где R¹ обозначает амино-группу, алкилируют до соответствующих соединений формулы I, где R¹ обозначает моно- или ди-алкиламиногруппу, и/или серосодержащие соединения формулы I переводят в соответствующие S-моно- или -диоксиды и в желательном случае свободные соединения формулы I переводят в их соли присоединения кислот или соли присоединения кислот переводят в свободные соединения формулы I.

Взаимодействие соединений формулы II с соединениями формулы III можно осуществлять само по себе обычными для алкилирования аминов способами. Взаимодействие целесообразнее осуществлять в инертном в условиях реакции органическом растворителе при основных условиях.

В качестве аминолитически отщепляемых остатков X в соединениях формулы II пригодны галогены, такие как хлор, бром или йод, предпочтительно бром, или ацилокси-остаток O-E, где E обозначает низший алканоильный остаток или органический сульфокислотный остаток, например остаток (низший алкан) - сульфокислоты, такой как, например, метансульфокислоты, или ароматический сульфокислот, как бензолсульфокислоты, или замещенных низшим алкилом или галогеном бензолсульфокислот, например толуолсульфокислот или бромбензолсульфокислот. Если соединение формулы II в остатках R^1′, R^3′ и/или R^4′ содержат свободные гидроксильные группы, то X целесообразнее представляет собой галоген. В качестве инертных органических растворителей пригодны в особенности апротонные растворители, например ароматические углеводороды, такие как толуол, ксилол или бензол; циклические простые эфиры, как диоксан, диметилформамил; низшие алканолы, как этанол, или смеси из вышеуказанных растворителей. Целесообразнее работать при повышенных температурах, например при температурах 50 150^oC. Целесообразнее осуществлять реакцию при добавке органического или неорганического основания. Однако также можно применять избыток соединения формулы III и использовать его в качестве внутреннего основания. Примерами пригодных органических оснований являются третичные органические амины, в особенности третичные низшие алкиламины, такие как триэтиламин, трипропиламин, N-(низший алкил)-морфолины или N-(низший алкил)-пиперидины. Пригодные неорганическими основаниями являются в особенности карбонаты или бикарбонаты щелочных металлов. В желательном случае реакции можно способствовать за счет добавки каталитически активного количества иодида калия. Время реакции может составлять в зависимости от реакционных условий 1 15 ч. Свободные аминогруппы R^1′ во время взаимодействия соединений формулы II с пиперазинами формулы III само по себе известным образом нужно защищать легко отщепляющимися защитными группами. В желательном случае также свободные фенольные оксигруппы во время реакции можно защищать затем снова легко отщепляющейся защитной группой. В качестве защитных групп можно выбирать само по себе известные защитные группы, которые затем можно снова отщеплять само по себе известным образом сольволитически или гидролитически.

Восстановление соединений формулы IV можно осуществлять само по себе обычными для восстановления амидов и/или для восстановления алкоксикарбонильных групп способами. В качестве восстановителей пригодны комплексные гидриды металлов. Так, например, для восстановления амидов формулы IV [Q Q' CO и/или ациламино] указываются как пригодные для восстановления амидов комплексные гидриды металлов, в особенности алюминий гидриды, как литий алюминий гидрид или натрий-(2-метоксиэтокси)-дигидроалюминат, или также боргидрид лития или диборан. Реакция протекает в инертном в условиях реакции, достаточно обезвоженном растворителе. В качестве растворителей пригодны, например, циклические простые эфиры, такие как тетрагидрофуран или диоксан, или линейные простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, этиленгликольдиметиловый эфир или диэтиленгликольдиметиловый эфир, в случае необходимости в смеси с ароматическими углеводородами, такие как бензол или толуол. Содержащиеся в остатке или цепи Q'-CO-группы в реакционных условиях восстанавливаются до соответствующей -CH-OH-группы. Соседняя к CO-группе CO-группа Q'-цепи в зависимости от температуры реакции и рода и количества используемого восстановителя, в особенности при применении литийалюминийгидрида или диборана, также может восстанавливаться до -CH₂-группы, или могут образовываться смеси из соединений, где CO-группа Q'-цепи восстановлена до -CH-OH-группы, и восстановленных соединений. Такого рода смеси можно разделять обычными способами, например хроматографически. Если соединения формулы IV не содержат никакой амидной функции, следовательно, нужно восстанавливать только низшие алкоксикарбонильные группы в остатках R⁶ и R⁷ CO-группу в остатке и/или соседнюю к индольному скелету CO-группу цепи Q до оксиметильной группы; кроме вышеуказанных комплексных гидридов металлов в качестве восстановителей пригодны также ди-(низший алкил)-алюминийгидриды, как дибутилалюминийгидрид, или также ди-(низший алкил)-боргидриды, или боргидрид натрия.

Температуру реакции можно изменять в зависимости от рода используемого восстановителя и восстанавливаемой функции от 0^oC до температуры кипения реакционной смеси. Как благоприятное указывается, например, для восстановления амидной функции реакция с литийалюминийгидридом при температуре кипения реакционной смеси. Время реакции может составлять 1 10 ч.

Ацилирование соединений формулы Ie можно осуществлять само по себе известными способами. В качестве ацилирующих средств можно использовать кислоты формулы
R⁸-OH (Va)
где R⁸ имеет вышеуказанное значение, или их реакционноспособные производные. В качестве реакционноспособных производных принимают во внимание в особенности галоидангидриды кислот, в случае необходимости смешанные ангидриды кислот и сложные эфиры. Так, реакционноспособные группы Y могут представлять собой, например, галогены, такие как хлор или бром; низший алкоксил, или ацилокси-остатки, такие как низший алканоилокси; R⁸-O-остаток или остатки органических сульфокислот, например остатки (низший алкан)-сульфокислот, как, например, метансульфокислота, или ароматических сульфокислот, такие как бензолсульфокислота, или замещенный низшим алкилом или галогеном бензолсульфокислот.

Ацилирование таких соединений формулы Ie, где обозначает амино-группу или гидроксил, можно осуществлять само по себе обычными для образования сложноэфирных или амидных групп путем ацилирования ароматических аминов или фенолов способами. Так, ацилирование целесообразно может протекать в инертном в условиях реакции растворителе при температурах от комнатной до температуры кипения растворителя. В качестве растворителей пригодны галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ, дихлорэтан или четыреххлористый углерод; ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол или хлорбензол; циклические простые эфиры, такие как тетрагидрофуран или диоксан; диметилформамид; или смеси этих растворителей. Ацилирование можно осуществлять в случае необходимости, в особенности, когда применяется галоидангидрид кислоты или ангидрид кислоты формулы V, в присутствии кислотосвязующего реагента. В качестве кислотосвязующего средства пригодны органические и неорганические основания. Примерами пригодных органических оснований является третичные органические амины, в особенности низшие алкиламины, такие как триэтиламин, трипропиламины или N-(низший алкил)-пиперидины. Пригодными неорганическими основаниями являются в особенности карбонаты или бикарбонаты щелочных металлов. Если в качестве ацилирующего средства используются сама кислота или также сложный эфир, то взаимодействие соединения формулы Iе с кислотой формулы V целесообразно можно осуществлять в присутствии дегидратирующего реагента, например известного из химии пептидов, пригодного для образования амида связывающего реагента. В качестве примеров такого рода реагентов, которые также способствуют ацилированию благодаря тому, что они регулируют с кислотой in situ с образованием реакционноспособного производного кислоты, следует в особенности назвать алкилкарбодиимиды, например циклоалкилкарбодиимиды, такие как дициклогексилкарбодиимид или 1-этил-3-[3-(диметиламино)-пропил]-карбодиимид, или карбонилдиимидазол или N-(низший алкил)-2-галогенпиридиниевые соли, в особенности галогениды или тозилаты, предпочтительно N-метилл-2-хлорпиридинийиодид. Взаимодействие в присутствии дегидратирующего связывающего реагента целесообразнее можно осуществлять при температурах от -30 до 50^oC при нейтральных реакционных условиях в растворительных, таких как галогенированные углеводороды и/или ароматические углеводороды.

Ацилирование таких соединений формулы Ie, где обозначает водород, можно осуществлять в обычных для ацилирования ароматических углеводородов условиях, например условиях ацилирования Фриделя-Крафтса. Так, ацилирование можно осуществлять в инертном в реакционных условиях органическом, по возможности обезвоженном растворителе в присутствии кислоты Льюиса. В качестве кислот Льюиса пригодны в особенности известные в качестве катализаторов Фриделя-Крафтса соединения, такие как галогениды алюминия, в особенности трихлорид алюминия; галогениды цинка, такие как дихлорид цинка; галогениды олова или титана, такие как трихлорид бора или трифторид бора. В качестве инертных в условиях реакции растворителей пригодны, например, вышеуказанные алифатические галогенированные углеводороды, например хлороформ, или также сероуглерод или нитробензол. Взаимодействие может протекать при температурах от 0^oC до температуры кипения растворителя.

Время реакции ацилирования в зависимости от ацилируемого продукта формулы Ie и реакционных условий может составлять 1 15 ч. Если в соединениях формулы Ie R³, R⁴ и/или Z содержат свободные гидроксильные группы, то они при ацилировании также ацилируются. Образовавшиеся сложноэфирные группы затем известным образом гидролитически можно снова расщеплять. Фенольные окси-группы в остатках R³ или R⁴ в желательном случае также можно защищать известными для защиты простых эфирных групп защитными группами, которые затем отщепляются гидролитически или сольволитически.

В соединениях формулы I, где R¹ содержит метокси- или метоксифенильную группу и/или R³ и/или R⁴ представляют собой или содержат метоксифенильную группу, метокси-группу можно расщеплять с помощью пригодных для расщепления простых метоксиарильных эфиров способов известным образом до гидроксильной группы. Например, расщепление простого эфира может протекать путем обработки с помощью иодоводорода или бромоводорода в инертном в условиях реакции растворителе, например, ацетангидриде или уксусной кислоте, или с помощью подтриметилсилана или с помощью трибромида бора в галогенированном углеводороде, таком как дихлорметан.

Из соединений формулы I, где R¹, R³ и/или R⁴ содержат по меньшей мере содержащую 2 атома углерода оксиалкильную группу, путем отщепления воды можно получать соединение формулы I с соответствующей алкенильной группой. Отщепление воды можно осуществлять обычными для дигидрации спиртов способами путем обработок с помощью водоотщепляющих средств. Целесообразно отщепление воды осуществлять в инертном органическом растворителе, который с водой образует легко отгоняющуюся азеотронную смесь. Так, например, пригодны ароматические углеводороды, такие как бензол или толуол. Целесообразно оксиалкилсодержащее соединение формулы I обрабатывать дегидратирующим средством при температуре кипения растворителя. В качестве дегидратирующего средства пригодны сильные неорганические кислоты, такие как, например, серная кислота; или сильные органические кислоты, такие как, например, бензолсульфокислоты, которые могут быть замещены в бензольном кольце в случае необходимости низшим алкилом или галогеном, или низшие алифатические галогенокарбоновые кислоты, такие как трифторуксусная кислота. Если оксиалкильная группа в соединениях формулы I представляет собой третичную группу, то можно применять также менее сильно действующие кислоты, такие как, например, концентрированная соляная кислота. Температура реакции и время реакции могут изменяться в зависимости от силы используемых для отщепления воды кислот. Так, время реакции может составлять 1 15 ч.

В соединениях формулы I, где только остаток R¹ содержит оксиалкильную группу, эту группу в желательном случае можно окислять до соответствующей алканоильной группы. Окисление можно осуществлять обычными для окисления спиртов в альдегиды или кетоны способами путем обработки с помощью окислителя. В качестве окислителей пригодны, например, неорганические окислители, такие как, например, соединения хрома (VI), например хроматы или пиридинийхлорхромат; соединения марганца (IV) или перманганаты или также органические окислители, например комплексы диметилсульфоксида, такие как диметилсульфоксил-(оксалилхлорид) реактив Swern или диметилсульфоксид (ангидрид уксусной кислоты или диметилсульфоксид) ангидрид трифторуксусной кислоты. Превращение можно осуществлять в инертных в условиях реакции, не окисляющихся растворителях, например галогенированных углеводородах, при температурах от -80^oC до комнатной температуры.

Полученные соединения формулы I, где R¹ обозначает амино-группу, в желательном случае дополнительно можно также известным образом алкилировать до соответствующих N-моно- или ди-(низший алкил)-соединений. В качестве алкилирующего средства принимают во внимание алкилгалогениды, в особенности иодиды, алкилсульфаты или сложные эфиры алкилсульфокислот. Алкилирование можно осуществлять обычными для алкилирования анилинов способами в инертном в условиях реакции растворителе в основных условиях. Его, например, можно осуществлять описанным для взаимодействия соединений формулы II с соединениями формулы III образом. В общем, при дополнительном алкилировании соединений формулы I получают смесь моно- и диалкилированных соединений, где доля диалкилированных соединений может изменяться в зависимости от используемого количества алкилирующего средства и реакционных условий. Моноалкилированные и диалкилированные соединения известным образом можно отделять друг от друга, например путем хроматографии на силикагеле. Дополнительное алкилирование также можно осуществлять в виде восстановительного алкилирования известным образом путем введения во взаимодействие с низшим альдегидом, в особенности с формальдегидом, в восстанавливающих условиях. Например, соединения можно вводить во взаимодействие с альдегидом в присутствии восстановителя, например муравьиной кислоты. В желательном случае восстановительное алкилирование можно осуществлять также путем введения во взаимодействие соединения с альдегидом и каталитического гидрирования реакционной смеси. В качестве катализатора гидрирования пригоден, например, палладий-на-угле.

Серосодержащие соединения формулы I, например соединения формулы I, где А обозначает серу, в желательном случае известным образом можно окислять в соответствующие S-моно- или -диоксиды. При этом окисляются также возможные алкилтио-группы R¹. В качестве окислителя пригодны, например, пероксид водорода, в присутствии содержащего оксигруппы органического растворителя, например, такие как уксусная кислота или метанол, или надкислоты, например надуксусная кислоты, в ароматическом углеводороде, такие как бензол.

Соединения формулы I известным образом можно выделять из реакционной среды и очищать. Соли присоединения кислот обычном образом можно переводить в свободные основания и их в желательном случае известным образом переводить в фармакологически совместные соли присоединения кислот.

В качестве фармакологически приемлемых солей присоединения кислот соединений формулы I пригодны, например, их соли с неорганическими кислотами, например, такие как галогенводородные кислоты, в особенности соляная кислота; серная кислота или фосфорные кислоты, или с органическими кислотами, например, такими как низшие алифатические моно- или дикарбоновые кислоты, такие как малеиновая кислота, фумаровая кислота, молочная кислота, винная кислота или уксусная кислота, или сульфокислоты, например (низший алкан)-сульфокислоты, такой как метансульфокислота, или в случае необходимости замещенные в бензольном кольце галогеном или низшим алкилом бензолсульфокислоты, таким как п-толуолсульфокислота, или циклогексиламиносульфокислота.

Если R⁴ не обозначает водород, то соединения формулы I содержат центр хиральности. Другие центры хиральности могут содержаться в отдельных заместителях, например в случае замещенной алкиленовой цепи Z. Соединения формулы I, которые содержат центр хиральности, могут быть в различных энантиомерных формах или в виде рацемата. Изобретение охватывает как рацемические смеси, так и также чистые оптические изомеры соединений формулы I.

Если при синтезе используются рацематы исходных соединений формул II и IV, то получаются соединения формулы I в виде рацематов. Исходя из оптически активных форм исходных соединений можно получать оптически активные соединения формулы I. Оптически активные соединения формулы I можно получать из рацемических смесей известным образом, например путем хроматографического разделения на хиральных разделительных материалах или путем введения во взаимодействие с пригодными, оптически активными кислотами, например винной кислотой или 10-камфорсульфокислотой, и последующего разделения на их оптически активные антиподы путем фракционной кристаллизации полученных солей.

Исходные соединения формулы II являются новыми соединениями, которые представляют собой ценные промежуточные продукты для получения фармакологически активных соединений, например соединений формулы I.

Соединения формулы IV являются новыми соединениями, которые представляют собой ценные промежуточные продукты для получения фармакологически активных соединений, например соединений формулы I. Их можно получать известными способами.

Соединения формулы I и их фармакологически приемлемые соли присоединения кислот отличаются интересными фармакологическими свойствами и обладают противовоспалительными и противоаллергическими активностями. В частности, соединения обладают благоприятным для лечения астматических недугов профилем действия с незначительной токсичностью и хорошей совместимостью.

Астма представляет собой хроническую воспалительную болезнь легких, которая характеризуется эпизодически наступающим затруднением в дыхании. Считают, что освобождение от астматических недугов и приступов исходит от известного, такого как тучная клетка, перенхимального и интерстициального типа клеток. Эти тучные клетки содержат предварительно образованные медиаторы воспаления и спазмогены, в особенности гистамин. Они также способны синтезировать снова ряд происходящих от мембранных липидов медиаторов. Тучные клетки также действуют в сочетании с множеством сопутствующих клеток, которые все способны синтезировать воспалительные и про-воспалительные метидаторы.

Пока нет никаких высвобождающих аллергию условий, тучные клетки находятся в квазинейтральном ожидании. Ключ к аллергическим реакциям заключается в наличии высоких концентраций циркулирующих IgE-антител. Если эти антитела связываются с соответствующим антигеном, то они оба активируют как дегрануляцию и высвобождение заранее сформованных медиаторов, так и также новый синтез других медиаторов.

Так как астма представляет собой воспалительную обструктивную болезнь легких, то терапия проводится по существу двумя путями: облегчение симптоматических затруднений путем введения бронхорасширителей, таких как β -симпатикомиметические средства, производные ксантина и антиохолинергические препараты; введение противовоспалительных биологических активных веществ, таких как динатрийхромоглицинат и стероиды; и лечения, направленные против специфических медиаторов, таких как, например, гистамин. Лечение для смягчения симптоматических затруднений показано в случае примерно 50 астматиков, однако ничто не способствует тому, чтобы смягчить причину, которая представляет собой воспаление. Противовоспалительные биологически активные вещества могут локализовать воспаление, однако часто они обладают нежелательными побочными действиями и часто принимаются вместе с бронхорасширяющими средствами. Направленные на специфический медиатор лечения совершенно недостаточны, так как имеется множество медиаторов.

Предлагаемые вещества отличаются тем, что они противовоспалительно эффективны и действуют направлено против одного или нескольких (трех) типов медиаторов: гистамина, лейкотриена и фактора агрегации тромбоцитов, которые не только принимают участие при острых спазмах бронхов, но также и участвуют в поддерживании хронического воспаления, или также через специфические для медиатора рецепторы эффективны против соответствующих Target-клеток.

Противовоспалительные и противоаллергические свойства соединений можно обнаружить в фармакологических стандартных тест-методах ин витро и ин виво.

Описание тест-методов.

1. Определение подавления пассивной кожной анафилаксии (P.C.A.) и индуцированной гистамином анафилактоидной кожной реакции.

P. C. A.-реакцию осуществляют методом, описанным Goose и др. I. N. Immunology 16 (1969), 749 (и Martin и др. Arch. Pharmacol 316. 1981, 186).

Используемую в тесте обогащенную IgE овальбуминную антисыворотку получают у иммунизированных Brown-Norway-крыс. Для этой цели для иммунизации крысам делают интраперитонеальную инъекцию смеси 100 мкг овальбумина с Bordetella-pertussic суспензией Vaxicoq^R (изготовитель: Институт Merieux), содержащую 5•10⁹ организмов и 1,25 мг Al(OH)₃. Спустя 20 дней животные получают следующую интраперитонеальную инъекцию раствора 10 мкг овальбумина в 0,5 мл физиологического раствора хлорида натрия для реиммунизации. Спустя следующие 4 дня животных обескровливают и кровь центрифугируют. Таким образом полученную антисыворотку хранят вплоть до употребления при -20^oC.

Определение подавления (ингибирования) пассивной кожной анафилаксии и индуцированной гистамином анафилактоидной кожной реакции осуществляют следующим образом.

Для пассивной сенсибилизации против овальбумина Sprague-Dawley крысам весом 150 180 г инъецируют в бок внутрикожно 50 мкл в 1 75 разбавлении обогащенной IgE овальбуминовой антисыворотки в физиологическом растворе хлорида натрия.

Спустя 24 ч после сенсибилизации крысам вводят внутривенно для пассивной кожной анафилаксии раствор 8,25 мг/кг овальбумина и 2664 мг/кг синего красителя (синька Эванса) по Martin и др. Раздражение овальбумином вызывает локальную анафилактическую реакцию на месте, в которое была инъецирована антисыворотка.

Для определения индуцированной гистамином анафилактоидной кожной реакции животным в противоположный введению антисыворотки бок прямо перед внутривенной инъекцией содержащего овальбумин и синий краситель раствора внутрикожно инъецируют 50 мкл содержащего 0,8 мг/мл гистамина физиологического раствора хлорида натрия.

В день исследования тест-вещества растворяют в дистиллированной воде, которая содержит 1 об. диметилформамида и 1 об. Твина 20 (полиоксиэтилен (20) сорбитанмонолаурат). За 1 ч вызывающего раздражение введения овальбумина каждое животное орально получает 2•10^-5 моль/кг тест-вещества, смотря по обстоятельствам, в 0,5 мл раствора. Контрольная группа для сравнения получает только растворитель.

Вызванные вызывающей раздражение внутривенной инъекцией овальбумина отечные анафилактические (P.C.A.) и анафилактоидные (индуцированные гистамином) реакции, которые обнаруживаются за счет образования отека, опухания и экссудации синего красителя, оценивают спустя 30 мин после раздражения за счет внутривенной инъекции овальбумина. Это осуществляется путем визуального определения количества выхода синего красителя на местах образования отека. С помощью сравнительной шкалы определяется вызванное за счет тест-веществ (% ) подавление анафилактической и анафилактоидной реакций по сравнению с реакциями не обработанных тест-веществом контрольных животных.

Полученные согласно вышеуказанным тест-методам с соединениями формулы I результаты представлены в табл. 1. Указанные для соединения формулы I номера примеров относятся к приведенным далее примерам получения.

2. Определение минимальной токсической дозы.

Самцам мышей весом 20 25 г вводят перорально максимальные дозы 300 мг/кг тест-вещества. Животных в течение 3 ч тщательно наблюдают на предмет симптомов токсичности. Через 24 ч после введения дополнительно регистрируют все симптомы и случаи гибели. Сопутствующие симптомы также наблюдают и регистрируют. Если наблюдается гибель или сильно токсические симптомы, то другим мышам вводят возрастающе более уменьшенные дозы. Самая низкая доза, которая вызывает гибель или сильную токсичность, указывается как минимальная токсическая доза в табл. 2.

3. Исследование основывающегося на антагонизме к гистамин-(H₁)-рецептору антигистамин-(H₁)-ного действия ин витро.

Для исследования антагонизма к гистамин-(H₁)-рецептору веществ определяют их подавляющее действие на индуцированных гистамином сокращениях гладкой мускулатуры на изолированном органе ин витро. Для этой цели пригодны изолированные полосы органа из подвздошной кишки. Они реагируют в ванне для органа из физиологического солевого раствора на добавку гистамина с помощью сокращения. Благодаря добавке предлагаемых соединений это индуцированное за счет добавки гистамина сокращение гладкой мускулатуры полос подвздошной кишки уменьшается. Размер уменьшения сокращения является показателем антигистамин-(H₁)-ной активности соединений. Исследование осуществляется аналогично первоначально описанному Magnus (Pflugers Arch. 102, 123. 1904) методу.

Описание опыта для определения подавляющего действия на индуцированное 5•10^-6 M концентрацией гистамина сокращение на изолированной гладкой мышце подвздошной кишки морской свинки.

Для опыта используют длиной 1,5 см сегменты подвздошной кишки Dunkin-Harstley морских свинок весом 300 500 г.

Каждую полосу помещают в ванну для органа из 10 мл физиологического солевого раствора по Krebs-Henseleit и так укрепляют в обычной для изотонического измерения изменений длин полос подвздошной кишки аппаратуре (автоматизированный измерительный прибор Celaster), что ткань находится под напряжением Ig. Ванна поддерживается при значении pH 7,4 и через нее пропускают газовую смесь из 5 CO₂ и 95 O₂. После фазы уравновешивания вызывается изотоническое сокращение ткани тем, что добавляют гистамин в конечной концентрации 5•10^-6 моль/л и после времени контакта 30 с снова вымывается. Только такая ткань, в случае которой получаются три воспроизводимые сокращения в 10-минутные отрезки времени, применяется для последующего теста. Затем добавляются тест-вещества в конечной концентрации 10^-6 моль/л и после 30 с времени контакта снова добавляется гистамин вплоть до концентрации 5•10^-6 моль/л. Наступающие сокращения измеряются через 30 с. Затем ткань многократно промывают через промежуток времени 10 мин. После этого еще раз вызывают выражающееся в сокращении раздражение за счет добавки гистамина. Наступающие сокращения снова измеряют через 30 с. Разницу между амплитудой получаемого только за счет добавки гистамина сокращения и амплитудой получаемого в присутствии тест-вещества сокращения определяют и рассчитывают как процент подавления.

В табл. 3 представлены полученные с помощью тест-веществ по выше описанному методу результаты. В табл. 3 указываются подавляющие действия на индуцированные спустя 30 с после введения тест-вещества гистамином сокращения и индуцированные осуществляемым спустя 10 мин добавлением гистамина сокращения.

4. Определение анти-P.A.F.-действия ин витро.

P. A. F. (= фактор аггрегации тромбоцитов) представляет собой фосфорлипидный медиатор, который обладает множеством действий. Активирование агрегации тромбоцитов приводит к индуцированию продолжительного сокращения бронхов и сверхреактивности дыхательных путей.

В этом тесте согласно описанному Mikashima и др. методу (Iap.I.Pharmacol 44, 1987, 387 391) исследуется действие тест-веществ на индуцированную за счет добавки P.A.F. агрегацию тромбоцитов в суспензии тромбоцитов, полученной из крови кроликов.

Применяется суспензия происходящих из крови кроликов тромбоцитов, которая содержит 4•10⁹ тромбоцитов/мл модифицированного Tyrode буферного раствора pH 7,4, а именно Tyrode-раствор (Tyrode-раствор: водный раствор, содержащий на 1 л 136,9 ммоль NaCl, 2,68 ммоль KCl, 2,31 ммоль CaCl₂, 1,0 ммоль MgCl₂, 11,9 ммоль NaHCO₃, 1,45 ммоль NaH₂PO₄ и 5,55 моль глюкозы) с добавкой 1,3 мм/л CaCl₂ и 2,5 г/л желатина. Тромбоциты получаются из проб крови объемом 10 мл, смотря по обстоятельствам, от трех кроликов (новозеландские гибриды весом 3 4 кг). Для этой цели пробы крови обрабатывают с помощью этилендиаминтетрауксусной кислоты и промывают по методу Artley и др. (Brit. I. Hamatol 19, 1970, 7 17). Затем за счет центрифугирования (20 мин при 400 x g) прежде всего отделяют обогащенную тромбоцитами плазму. Благодаря еще раз осуществляемому центрифугированию в течение 15 мин при 1400 x g отделяют тромбоциты от плазмы. После центрифугирования остающиеся в виде седимента тромбоциты ресуспендируются в Tyrode-буферном растворе (однако, без желатина). Затем добавляют 0,4 ммоль лизинацетилсалицилата и спустя 15 мин тромбоциты еще раз седиментируются. Седимент (осадок) ресуспендируется в вышеуказанном модифицированном Tyrode-буферном растворе и доля тромбоцитов в полученной суспензии устанавливается при желательном содержании.

В качестве реагента используется 40•10^-9 М раствор P.A.F. Этот раствор готовят из 1,8•10^-3 M (хранящегося) запасного раствора в хлороформе. Для этой цели выпаривают досуха 10 мкл пробы запасного раствора и снова растворяют в 180 мкл модифицированного Tyrode-раствора, в который добавлено 0,25 не содержащего липидов альбумина сыворотки крупного рогатого скота. Из него затем готовят 10^-5 M рабочие растворы и хранят замороженными. Для теста пробы этих растворов соответственно разбавляют.

Для осуществления теста в трубку для агрегации, снабженную маленькой магнитной мешалкой, к 330 мкл модифицированного Tyrode-буферного раствора при перемешивании (1000 обор./мин) добавляют 50 мкл суспензии тромбоцитов и 10 мкл 40•10^-5 M раствора исследуемого соединения. Это соответствует конечной концентрации тест-вещества 10^-5 моль/л. Спустя 90 с времени прединкулации добавляют 10 мкл P.A.F.-композиции. В течение 4 5 мин измеряют наступающую в трубочках (пробирках) для агрегации агрегацию с помощью компьютизированного аггрегометра.

Наступающая в содержащих только суспензию тромбоцитов тест-трубочках (пробирках) агрегация оценивается как 0 в то время, как наступающая в содержащих суспензию тромбоцитов и P.A.F.-композицию агрегацию оценивается как 100 Вызываемое в случае добавки тест-веществ подавление агрегации, еще наступающей благодаря индуцированному P.A.F. усилению агрегации тромбоцитов, измеряется и из нее рассчитывается происшедшее подавление агрегации (%).

Полученные по вышеуказанному методу с соединениями формулы I результаты представлены в табл. 4.

5. Ин витро. Определение подавления циклооксигеназы и подавления 5-липоксигеназы.

Содержащуюся в клеточных мембранах арахидоновую кислоту после активации клеток метаболизируют двояким образом. Под действием фермента 5-липиоксигеназы (= 5-LO) образуются лейкотриены, между прочим лейкотриен C₄, под действием фермента циклооксигеназы (= CO) образуются простаноиды. В системах ин витро эти метаболиты выделяются из клеток.

Для исследования подавляющих циклооксигеназу и 5-липоксигеназу свойств подавляющее действие тест-веществ определяется ин витро в перитонеальных макрофаговых клетках на биосинтезе производных арахидоновой кислоты лейкотриене C₄ (= LTC₄) и 6-кето-простагландине F₁ a (= 6-кето-PGF₁ a). Для этой цели определяются содержания LTC₄ и 6-кето-PGF₁ a в питательной среде перитонеальных макрофаговых клеток мыши после стимуляции зимозаном, как описано Scott и др. (I. Exp. Med. 152. 1980, 324 335) и Fradin и др. (Prostaglandins 33. 1987, 579 589).

Суспензию клеток, содержащую перитонеальные клетки самцов мышей в возрасте 8 10 недель, получают известным образом. В качестве питательной для клеток среды применяют имеющийся в продаже под названием RPMI 1640 раствор (изготовитель фирма Gibco) к которому добавлен гепарин 10 международных единиц (мл) и антибиотики согласно рецептуре Bonney и др. (Biochem. I, 176. 1978, 422 433). В суспензии клеток устанавливают концентрацию клеток 10⁶ клеток на мл и равномерно распределяют на содержащих 24 емкостью 1 мл лунок планшетах для титрования. Их выдерживают 2 ч в инкубаторе, поддерживаемом во влажном состоянии и загруженным обогащенным 7 CO₂ воздухом. Затем не прилипшие к стенкам лунок клетки удаляют путем промывки. Оставшиеся прилипшими к стенкам клетки макрофагов инкубируют в течение примерно 12 ч в суспензионной среде, к которой добавлено 0,1 альбумина сыворотки крупного рогатого скота (B. A. альбумин бычьей сыворотки, бычий альбумин). Затем суспензионную среду заменяют на солевой раствор по Hanks (= Hanks', Balanced Salt Solution HBSS) с 10 мМ Hepes (= оксиэтилпиперазиноэтансульфокислота), к которому добавлен 0,1 -ный раствор тест-вещества в водном 1-ном диметилформамиде или только растворитель. Спустя 15 мин метаболизм арахидоновой кислоты стимулируют путем добавки 10 частиц зимозана (= смесь гликопротеинов, выделенная из стенок клеток пивных дрожжей, Saccharomyces cerevisial изготовитель: фирма Sigma Chemical Co. Мюнхен) на лунку. Спустя 2 ч пробы, смотря по обстоятельствам, надосадочной жидкости исследуют на содержание в них 6-кето-PGF₁ a и LTC₄ с помощью ферментативного иммунного анализа (= FIA). Этот FIA осуществляется по методу Pradelles и др. (Analytical Chem. 57 (1985), 1170-1173). Определение LTC₄ и определение 6-кето-PGF₁ a проводятся, смотря по обстоятельствам, по сравнению с пригодными по сравнительной шкале разбавлениями проб (для определения LTC₄ от 1 50 до 1 250 и для определения 6-кето-PGF₁ a от 1 250 до 1 1250). Для определения подавляющего действия 10^-5 М концентрации соединений определяется количество полученных эйкозаноидов и из него рассчитывается подавляющее действие (% подавления) по сравнению с контрольными изменениями зимозана. Полученные в этом тесте результаты представлены в табл. 5.

На основании вышеописанных действий соединения формулы I в качестве противовоспалительного и противоаллергически активных лекарственных средств пригодны для большинства млекопитающих, в особенности людей, для лечения воспалительных и аллергических заболеваний. Предлагаемые орально эффективные соединения могут действовать в многократном отношении, так как они эффективны против различных основных медиаторов, которые принимают участие в воспалительных процессах и астматических недугах.

На основании этого профиля действия нужно исходить из того, что предлагаемые соединения в рамках лечения аллергически обусловленных и не аллергически обусловленных астматических недугов не только облегчают связанные с астматическими заболеваниями симптоматические недуги, но и также могут уменьшать связанное с этим воспаление. Применяемые дозы могут быть индивидуально различными и изменяться, естественно в зависимости от рода излечиваемого состояния, используемого вещества и формы введения. Например, парентеральные формулировки в общем содержат меньше биологически активных веществ, чем оральные препараты, однако, для введения большинству млекопитающих, в особенности людям, пригодны лекарственные формы с содержанием биологически активного вещества 10 250 мг на разовую дозу.

В качестве лечебных средств соединения формулы I могут содержаться вместе с обычными фармацевтическими вспомогательными веществами в галеновых композициях, как, например, таблетки, капсулы, свечи или растворы. Эти галеновые композиции можно приготовлять известными способами при применении обычных твердых носителей, таких как, например, молочный сахар, крахмал или тальк, или жидких парафинов, и при применении обычных фармацевтических вспомогательных веществ, например наполнителей таблеток, агентов растворителя или консервантов.

Структура предлагаемых веществ гарантирована спектральными исследованиями, в особенности путем анализа ИК- и ЯМР-спектров, а также путем элементного анализа. Чистота промежуточных продуктов контролируется с помощью тонкослойной хроматографии.

Пример 1. 5,6-дигидро-2-метил-1-[2-[4-(4-метилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-этил]-4H-пиррило(3,2,1-ij)-хинолин.

А) К смеси из 333 мл 12 н. соляной кислоты и 800 г льда добавляют 266,4 г 1,2,3,4-тетрагидрохинолина. К смеси медленно, распределенно в течение 2 ч добавляют раствор 165 г нитрита натрия в 500 мл воды, причем температура поддерживается ниже 5^oC. Затем реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры в течение 1 ч. После этого реакционную смесь экстрагируют дважды по 500 мл толуола. Органическую фазу отделяют, промывают 4 раза по 300 мл водой, сушат и выпаривают. В качестве остатка получают 269 сырого 1,2,3,4-тетрагидро-1-нитрозохинолина в виде коричневого масла.

Б) К 1 л охлажденного примерно до 5^oC тетрагидрофурана медленно добавляют 50.5 г литийалюминийгидрида, причем температура поддерживается в интервале 5 10^oC. Затем смесь оставляют нагреваться до температуры примерно 15^oC. Через промежуток времени 4 ч к реакционной смеси добавляют раствор 108 г вышеполученного 1,2,3,4-тетрагидро-1-нитрозо-хинолина в 500 мл тетрагидрофурана, причем температура поддерживается в интервале 15 20^oC. Затем реакционную смесь выдерживают еще 1,5 ч при комнатной температуре. Для обработки реакционную смесь затем охлаждают до 5^oC и для гидролиза сначала добавляют смесь из 50 мл воды и 50 мл тетрагидрофурана, затем 50 мл 15-ного водного раствора гидроксида натрия и следующие 50 мл воды. После этого отфильтровывают от образовавшегося осадка и его еще раз дополнительно промывают дихлорметаном. Объединенные фильтраты концентрируют и оставшийся остаток растворяют в дихлорметане. Полученный раствор промывают водой, сушат и выпаривают. Получают 85,1 г сырого 1-амино-1,2,3,4-тетрагидрохинолина в виде коричневатого масла.

В). 85 г вышеполученного продукта в смеси из 99,2 г этилового эфира левулиновой кислоты (= этиловый эфир 3-ацетилпропионовой кислоты), 852 мл уксусной кислоты и 52,5 мл 12 н. соляной кислоты нагревают в течение 1 ч при температуре 80^oC при наличии флегмы. Затем реакционную смесь охлаждают до 50^oC, далее органический растворитель выпаривают и добавляют 200 мл воды. Водную реакционную смесь нейтрализуют насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагируют дихлорметаном. Дихлорметановую фазу отделяют, промывают водой, сушат над сульфатом натрия, отфильтровывают и выпаривают. В качестве остатка получают 159,9 г смоляного коричневатого сырого продукта. Его растворяют в содержащем 2 толуола этаноле и очищают хроматографически через колонку с силикагелем при применении смеси толуола с этанолом в соотношении 98 2 в качестве элюирующего средства. Вытекающий из колонки элюат выпаривают и оставшийся остаток, который наряду с этиловым эфиром 5,6-дигидро-2-метил-4H-пирроло(3,2,1-ij)-хинолин-1-уксусной кислоты содержит также примеси соответствующей кислоты, растворяют в 200 мл дихлорметана. Раствор промывают с помощью 10-ного водного раствора гидроксида натрия для удаления кислотных долей. Затем промывают водой до нейтральной реакции, органическую фазу отделяют, сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Получают 118,8 г сырого этилового эфира 5,6-дигидро-2-метил-4-пирроло(3,2,1-ij)-хинолин-1-уксусной кислоты в виде коричневатого масла.

Г). В 500 мл охлажденного примерно до 5^oC тетрагидрофурана добавляют 17,4 г литийалюминийгидрида. Затем оставляют температуру повышаться примерно до 15^oC и медленно добавляют в течение 3 ч раствор 59 г вышеполученного сложного эфира в 500 мл тетрагидрофурана, причем температура поддерживается ниже 22^oC. После этого реакционную смесь оставляют реагировать еще в течение 1 ч при комнатной температуре. Для обработки реакционную смесь охлаждают примерно до 5^oC и для гидролиза добавляют сначала смесь из 17 мл воды и 17 мл тетрагидрофурана, затем 17 мл 15-ного водного раствора гидроксида натрия и еще раз 17 мл воды. После этого отфильтровывают образовавшийся осадок и его еще раз промывают дихлорметаном. Органические фильтраты выпаривают, остаток обрабатывают дихлорметаном и дихлорметановую фазу промывают водой, сушат и выпаривают. Получают 44.3 г 5,6-дигидро-1-(2-оксиэтил)-2-метил-4H-пиррило(3,2,1-ij)-хинолина в виде желтоватого порошка.

Д). Раствор 44 г вышеполученного продукта в 250 мл хлороформа охлаждают до температуры 10 15^oC. Затем медленно добавляют раствор 41,5 г трибромида фосфора в 85 мл хлороформа и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Для обработки реакционную смесь гидролизуют путем внесения в смесь льда с водой. После этого экстрагируют хлороформом. Органическую фазу отделяют, промывают 100 мл 10-ного водного раствора бикарбоната натрия и затем водой, сушат и выпаривают. В качестве остатка получают 62,8 г коричневатого масла. Его перекристаллизуют из абсолютного спирта. При этом получают 33,7 г 1-(2-бромэтил)-5,6-дигидро-2-метил-4H-пирроло(3,2,1-ij)-хинолина в виде кремовато-белого порошка.

Е). 10 г вышеполученного продукта, 7,64 г 1-(4-метилпиридин-2-ил)-пиперазина, 0,6 г иодида калия и 10,1 мл триэтиламина в 100 мл диметилформамида кипятят с обратным холодильником при 90^oC в течение 1,5 ч. Для обработки реакционную смесь выпаривают, оставшийся остаток обрабатывают водой и экстрагируют дихлорметаном. Дихлорметановую фазу отделяют, промывают с помощью 10 -ного водного раствора гидроксида натрия и затем промывают водой до нейтральной реакции и концентрируют. В качестве остатка остаются 14,6 г сырого титульного соединения в виде коричневатого масла. Его очищают хроматографически через колонку с силикагелем при применении сначала толуола, а позднее смеси толуола с этанолом при соотношении 95 5 в качестве элюирующего средства. Получают 9.7 г твердого 5,6-дигидро-2-метил-1-(2-[4-(4-метилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-этил]-4H-пирроло(3,2,1-ij)-хинолина.

Для переведения в его тригидрохлорид вышеуказанное полученное титульное основание растворяют в изопропаноле. В изопропанольный раствор титульного соединения добавляют изопропанольный 2,3 н. раствор соляной кислоты, причем выкристаллизовывается тригидрохлорид титульного соединения. Полученный 5,6-дигидро-2-метил-1-[2-[4-(4-метилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил] -этил]-4H- пирроло-(3,2,1-ij)-хинолин-тригидрохлорид имеет т. пл. 254^oC.

Пример 2. 5,6-дигидро-2-метил-1-[2-[4-(4-фторбензоил)-пиперидин-1-ил]-этил]-4H-пирроло(3,2,1-ij)-хинолин.

А). 100 г пиперидин-4-карбоновой кислоты в 400 мл ацетангидрида нагревают в течение 4 ч при наличии флегмы и при перемешивании при температуре 135^oC. Затем охлаждают до комнатной температуры. Для обработки реакционную смесь выпаривают для удаления ацетангидрида, причем к концу выпаривания добавляют многократно толуол. После выпаривания остается окрашенный в бежевый цвет твердый сырой продукт в виде остатка. Его суспендируют в 300 мл смеси диизопропилового эфира с дихлорметаном, охлаждают до температуры 0^oC и отфильтровывают. Получают 65 г сырой 1-ацетилпиперидин-4-карбоновой кислоты, т. пл. 180 182^oC. Фильтрат при нагревании разбавляют 200 мл воды, причем в виде осадка выпадает дальнейшая 1-ацетилпиперидин-4-карбоновая кислота, которую отфильтровывают. При этом получают еще 42,91 г кислоты. Общий выход 1-ацетил-пиперидин-4-карбоновой кислоты составляет 107,9 г.

Б). 40 г вышеполученной кислоты в 200 мл сульфонилхлорида кипятят с обратным холодильником. Спустя 15 мин появляется коричневое окрашивание, раствор охлаждают и еще оставляют реагировать при комнатной температуре в течение 2 ч. После этого сульфонилхлорид выпаривают и остающееся коричнево-красное твердое вещество промывают сначала толуолом и затем петролейным эфиром и высушивают при пониженном давлении. Получают 49 г сырого хлорангидрида 1-ацетилпиперидин-4-карбоновой кислоты.

В). Добавляют 26 г хлорида алюминия в 50 мл фторбензола. К смеси добавляют 19 г вышеполученного хлорангидрида кислоты маленькими порциями. После этого реакционную смесь кипятят 3 ч с обратным холодильником при температуре кипения фторбензола. Затем реакцию прерывают путем добавки льда, реакционную смесь экстрагируют хлороформом, хлороформную фазу отделяют, промывают водой и концентрируют. Получают 18.33 г сырого 1-ацетил-4-(4-фторбензоил)-пиперидина.

Г). 18 г вышеполученного продукта в смеси из 120 мл 12 н. соляной кислоты и 80 мл воды кипятят 3 ч с обратным холодильником. Затем добавляют немного дихлорметана и реакционную смесь при охлаждении на ледяной бане подщелачивают путем добавки раствора гидроксида натрия. После этого экстрагируют дихлорметаном, дихлорметановую фазу промывают водой, сушат и концентрируют. Получают 15,68 г сырого продукта. Его растворяют в толуоле, затем добавляют 25 мл насыщенного хлороводородом изопропанола. Выделившийся, окрашенный в бежевый цвет осадок отфильтровывают и высушивают. Получают 11.31 г 4-(4-фторбензоил)-пиперидин-гидрохлорида в виде окрашенного в серый цвет порошка.

Д). 5,78 г вышеполученного продукта, 6 г 1-(2-бромэтил)-5,6-дигидро-2-метил-4H-пирроло(3,2,1-ij)-хинолина и 9,0 мл триэтиламина в 50 мл толуола кипятят с обратным холодильником, причем постепенно образуется кремово-белый осадок. Спустя 8 ч еще раз добавляют 2 мл триэтиламина и позднее также несколько кристаллов тонко растертого иодида калия. В целом реакционную смесь нагревают 32 ч. Для обработки реакционную смесь разбавляют 500 мл дихлорметана, промывают водой, сушат и выпаривают досуха. Получают 9,83 г сырого продукта. Из него после хроматографической очистки на силикагеле получают 4.64 г сырого титульного соединения. После перекристаллизации из изопропанола получают 3,96 г 5,6-дигидро-2-метил-1-[2-[4-(4-фторбензоил)-пиперидин-1-ил]-этил]-4H- пирроло(3,2,1-ij)-хинолина, т. пл. 124 125^oC.

Пример 3. 5,6-дигидро-2-метил-4-фенил-[2-[4-(4-метилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-этил]-4H-пирроло(3,2,1-ij)-хинолин.

А). 30 г хинолина растворяют в 100 мл тетрагидрофуна. Раствор охлаждают до 2^oC, затем в течение 2 ч добавляют 19,6 г фениллития в виде 2 М раствора в смеси из циклогексана с диэтиловым эфиром при соотношении 70 30, причем температуру поддерживают 0 2^oC. Затем реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры. Для обработки реакционную смесь вносят в воду и затем экстрагируют диэтиловым эфиром. Эфирную фазу промывают водой до нейтральной реакции, высушивают и концентрируют. Получают 50 г сырого продукта, который очищают путем хроматографии на колонке с силикагелем при применении толуола в качестве элюирующего средства. Получают 20,3 г 1,2-дигидро-2-фенилхинолина, т. пл. 75^oC.

Б). 2 г вышеполученного продукта в 40 мл эталона при перемешивании кипятят с обратным холодильником. При этом к реакционной смеси пропорциями распределенно в течение 2 ч добавляют в целом 4 г металлического натрия. Для обработки реакционную смесь вносят в 200 мл ледяной воды. Затем экстрагируют эфиром, эфирную фазу промывают водой до нейтральной реакции, сушат и концентрируют. В качестве остатка остаются 1,6 г сырого маслянистого 1,2,3,4-тетрагидро-2-фенилхинола.

В). 30 г вышеполученного продукта вводят во взаимодействие с 11,38 г нитрита натрия аналогично примеру 1 А). Реакционную смесь обрабатывают описанным в примере 1 А) образом. Получают 32.5 г маслянистого сырого 1,2,3,4-тетрагидро-1-нитрозо-2-фенилхинолина.

Г). 32 г вышеполученного продукта в тетрагидрофуране восстанавливают с помощью 15,25 г литийалюминийгидрида описанным в примере 1 Б) методом. Реакционную смесь обрабатывают как описано в примере 1 Б). Получают 28,2 сырого 1-амино-1,2,3,4-тетрагидро- 2-фенилхинола в виде окрашенного в оранжевый цвет масла.

Д). 28 г вышеполученного продукта вместе с 21,6 г этилового эфира левулиновой кислоты в смеси из 187,5 мл уксусной кислоты и 12,5 мл 12 н. соляной кислоты нагревают в течение 2 ч при наличии флегмы при температуре 80^oC. Для обработки реакционную смесь охлаждают, органический растворитель выпаривают, остаток обрабатывают 100 мл воды, водную фазу нейтрализуют путем добавки бикарбоната натрия и затем экстрагируют дважды по 100 мл толуолом. Толуольную фазу промывают водой, высушивают и концентрируют. Остаются 36,6 г маслянистого сырого продукта. Его для дальнейшей очистки хроматографируют через колонку с силикагелем при применении смеси толуола с этанолом в соотношении 9 1 в качестве элюирующего средства. При этом получают 26,6 г коричневатого масла, которое путем хроматографии еще раз через колонку с силикагелем при применении смеси толуола с этанолом в соотношении 9,8 0,2 в качестве элюирующего средства отделяется далее. Получают 10 г чистого этилового эфира 5,6-дигидро-2-метил-4-фенил-4H-пирроло(3,2,1-ij)- хинолин-1-уксусной кислоты. Кроме того, получают еще 12,8 г смеси этого эфира с соответствующей кислотой. Эту смесь для полной этерификации кипятят с обратным холодильником в течение 2,5 ч в эталоне при добавке серной кислоты. Для обработки этанол выпаривают из реакционной смеси, затем добавляют воду и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водой, сушат и концентрируют. Оставшийся остаток состоит из чистого эфилового эфира 5,6-дигидро-2-метил-4-фенил-4H-пирроло(3, 2, 1-ij)-хинолин-1-уксусной кислоты.

Е). 19,2 г вышеполученного продукта в тетрагидрофуране восстанавливают с помощью в целом 9,5 г литийалюминийгидрида описанным в примере 1 Г) методом, причем реакционную смесь, однако, кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Для обработки реакционную смесь охлаждают и для гидролиза добавляют сначала 9,5 мл воды, затем 9,5 мл 15-ного водного раствора гидроксида натрия и еще раз 9,5 мл воды. После этого отфильтровывают от образовавшегося осадка и остаток на фильтре промывают еще раз эфиром. Фильтраты концентрируют. Оставшийся остаток растворяют в эфире, органическую фазу промывают водой, высушивают и концентрируют. Получают 13.7 г сырого 5,6-дигидро-1-(2-оксиэтил)-2-метил-4-фенил-4H-пирроло(3,2,1-ij)-хинолина в виде желтого масла.

Ж). 13,6 г вышеполученного спирта в 80 мл хлороформа вводят во взаимодействие с 9,37 г трибромида фосфора описанным в примере 1 Д) методом и реакционную смесь обрабатывают как описано в примере 1 Д). Получают 16,4 г 1-(2-бромметил)- 5,6-дигидро-2-метил-4-фенил-4H-пирроло(3,2,1-ij)-хинолин в виде масла, которое затем кристаллизуется.

З). 8 г вышеполученного продукта, 4,8 г 1-(4-метилпиридин-2-ил)-пиперазина и 6,3 мл триэтиламина в 60 мл диметилформамида кипятят с обратным холодильником в течение 12 ч. Для обработки к реакционной смеси добавляют 100 мл 20-ной водной соляной кислоты. Затем реакционную смесь нейтрализуют путем добавки бикарбоната натрия и экстрагируют дихлорэтаном. Органическую фазу промывают водой до нейтральной реакции, сушат и выпаривают. Получают 9 г сырого титульного соединения. Для переведения его в гидрохлорид титульное соединение растворяют в 20 мл изопропилового спирта и к раствору добавляют 19 мл 2,1 М изопропанольного раствора соляной кислоты. Образовавшийся осадок отфильтровывают и перекристаллизуют из абсолютного спирта и небольшого количества воды. Получают 5,4 г 5,6-дигидро-2-метил-4-фенил-1-[2-[4-(4-метилпиридин-2-ил)- пиперазин-1-ил]-этил]-4H-пирроло(3,2,1-ij)-хинолин • 2,2 HCl • 0,3 H₂O, т. пл. 216^oC.

Пример 4. 5,6-дигидро-4-н-гептил-2-метил-1-[2-[4-(4-метилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-этил]-4H-пирроло(3,2,1-ij)-хинолин.

А). К смеси из 70 мл 1,6 М раствора н-бутиллития в гексане и 50 мл диэтилового эфира медленно добавляют раствор 25 г 2-метил хинолина в 40 мл эфира. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре, затем охлаждают примерно до 5^oC и медленно добавляют раствор 28,9 г н-гексилбромида в 10 мл эфира. После этого реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Для обработки реакционную смесь вносят в 500 мл воды и экстрагируют эфиром. Органическую фазу промывают слегка подкисленной водой, сушат и выпаривают. Полученный сырой продукт очищают хроматографически через колонку с силикагелем при применении дихлорметана в качестве элюирующего средства. Получают 31 г маслянистого сырого 2-н-гептилхинолина.

Б). 31 г вышеполученного продукта растворяют в 300 мл уксусной кислоты. К раствору постепенно в течение 20 мин добавляют 18 г цианоборгидрида натрия. При этом температура повышается примерно вплоть до 28^oC. Реакционную смесь перемешивают следующие 12 ч при этой температуре. Для обработки к реакционной смеси добавляют 800 мл 10 н. водного раствора гидроксида натрия при охлаждении за счет добавления льда. Затем реакционную смесь экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водой до нейтральной реакции, сушат и выпаривают. В качестве остатка остаются 25,5 г сырого маслянистого 2-н-гептил-1,2,3,4-тетригидро-хинолина.

В). 25,5 г вышеполученного продукта вводят во взаимодействие с 9,2 г нитрита натрия в водной солянокислой среде аналогично примеру 1 А). Реакционную смесь обрабатывают как описано в примере 1 А). Получают 25,1 г сырого маслянистого 2-н-гептил-1-нитрозо-1,2,3,4-тетрагидро-хинолина.

Г). 25 г вышеполученного продукта в тетрагидрофуране восстанавливают с помощью 7,3 г литийалюминийгидрида как описано в примере 1 Б). Реакционную смесь обрабатывают как описано в примере 1 Б). Получают 18,5 г сырого маслянистого 1-амино-2-н-гептил-1,2,3,4-тетрагидрохинолина.

Д). 18,5 г вышеполученного продукта вместе с 13 г этилового эфира левулиновой кислоты в смеси из 120 мл ледяной уксусной кислоты и 7,2 мл 12 н. соляной кислоты нагревают в течение 3 ч при 80^oC при наличии флегмы. Для обработки реакционную смесь охлаждают, затем органический растворитель выпаривают. После этого к реакционной смеси добавляют водный раствор гидроксида натрия и этилацетат. Органическую фазу отделяют, промывают водой до нейтральной реакции, сушат и концентрируют. В качестве остатка получают 20 г маслянистого сырого продукта. Этот сырой сложный эфир растворяют в 100 мл этанола. К раствору добавляют раствор 8 г гидроксида калия в 100 мл этанола и реакционную смесь для омыления сложного эфира кипятят 2 ч с обратным холодильником. Затем этанол выпаривают, остаток растворяют в воде, водную фазу промывают диэтиловым эфиром, подкисляют и экстрагируют этилацетатом. Этилацетатную фазу промывают водой, сушат и выпаривают. Остающуюся в виде маслянистого остатка сырую кислоту в 100 мл этанола при добавке нескольких капель серной кислоты кипятят с обратным холодильником 2 ч для этерификации вновь. После этого избыточный спирт выпаривают, остаток обрабатывают водой и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают, сушат и концентрируют. Получают 3,2 г этилового эфира 4-н-гептил-5,6-дигидро-2-метил-4H-пирроло(3,2,1-ij)-хинолин-1-уксусной кислоты.

Е). 3.2 г вышеполученного сложного эфира восстанавливают с помощью 1 г литийалюминийгидрида в тетрагидрофуране описанным в примере 1 Г) методом. Затем реакционную смесь обрабатывают как описано в примере 1 Г). Получают 2,6 г сырого 4-н-гептил-5,6-дигидро-1-(2-оксиэтил)-2-метил-4H-пирроло(3,2,1-ij)-хинолина в виде масла, которое медленно кристаллизуется.

Ж). 2,6 г вышеполученного продукта вводят во взаимодействие с 1,68 г трибромида фосфора в хлороформе описанным в примере 1 Д) методом. Реакционную смесь обрабатывают как описано в примере 1 Д). Получают 2,7 г сырого продукта. Его очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем при применении дихлорметана в качестве элюирующего средства. При этом получают 2 г 1-(2-бромметил)-4-н-гептил-5,6-дигидро-2-метил-4H-пирроло(3,2,1-ij)- хинолина.

З). 2 г вышеполученного продукта вместе с 1,2 г 1-(4-метилпиридин-2-ил)-пиперазина и 1,07 г триэтиламина в 25 мл диметилформамида кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч. Затем реакционную смесь обрабатывают как описано в примере 1 Е). Получают 2 г сырого продукта. Его очищают путем хроматографии на колонке с силикагелем при применении дихлорметана в качестве элюирующего средства. Получают 0,6 г 4-н-гептил-5,6-дигидро-2-метил-1-[2-[4-(4-метилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил] -этил] -4H-пирроло(3,2,1-ij)-хинолина. Его описанным в примере 1 Е) способом переводят в дигидрохлорид. После концентрирования изопропанольного раствора получают 0,45 г окрашенного в виде меренги 4-н-гептил-5,6-дигидро-2-метил-1-[2-[4-(4-метилпиридин-2-ил)-пиперазин- 1-ил] -этил]-4H-пирроло(3,2,1-ij)-хинолин-дигидрохлорида, т. пл. 150^oC.

Пример 5. 5,6-дигидро-8-метокси-2-метил-1-[2-[4-(4-метилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-этил]-4H-пирроло(3,2,1-ij)-хинолин.

А). 51 г 6-метоксихинолина растворяют в 500 мл уксусной кислоты. К раствору по каплям добавляют 63,4 мл (58,37 г) комплекса диборана с пиридином, причем не происходит никакого повышения температуры. Реакционную смесь перемещают в целом примерно 30 ч при комнатной температуре, причем спустя 7 ч и спустя 27 ч еще раз добавляют по 32 мл комплекса диборана с пиридином. Для обработки к реакционной смеси при охлаждении добавляют 750 мл водного раствора гидроксида натрия и 500 мл воды и после этого дважды экстрагируют по 500 мл толуолом. Органическую фазу концентрируют. Для разложения остаточного боранового комплекса остаток обрабатывают 250 мл водной 6 н. соляной кислотой и оставляют на 12 ч в солянокислом растворе. После этого добавляют 250 мл 10 -ного водного раствора гидроксида натрия при охлаждении, чтобы сделать щелочной реакционную смесь. Затем экстрагируют толуолом, органическую фазу отделяют, промывают водой и раствором хлорида натрия до нейтральной реакции, высушивают и выпаривают. Остаются 36,6 сырого 1,2,3,4-тетрагидро-6-метоксихинолина в виде желтоватого масла.

Б). 36 г вышеполученного соединения вводят во взаимодействие с 18,2 г нитрита натрия в водном растворе соляной кислоты описанным в примере 1 А) способом и реакционную смесь обрабатывают как описано в примере 1 А). Получают 29.5 г сырого 6-метокси-1,2,3,4-тетрагидро-1-нитрозо-хинолина в виде красного масла.

В). 29.5 г вышеполученного продукта восстанавливают с помощью 11,65 г литийалюминийгидрида в тетрагидрофуране способом, описанным в примере 1 Б). Реакционную смесь обрабатывают как описано в примере 1 Б). Получают 26 г 1-амино-1,2,3,4-тетрагидро-6-метоксихинолина в виде коричневато-красного масла.

Г). 26 г вышеполученного продукта вместе с 25,75 г этилового эфира левулиновой кислоты в смеси из 220 мл ледяной уксусной кислоты и 13,3 мл 12 н. соляной кислоты в течение 1 ч нагревают при 80^oC при наличии флегмы. Для обработки реакционную смесь концентрируют для удаления органических растворителей и затем смешивают с водой и дихлорметаном. Органическую фазу отделяют и промывают водой до нейтральной реакции. После этого органическую фазу для удаления кислоты промывают смесью из 10 мл концентрированного раствора гидроксида натрия и 200 мл воды. Затем органическую фазу промывают водой до нейтральной реакции, высушивают и концентрируют. В качестве остатка остаются 33,2 г темного маслянистого, частично кристаллизующегося сырого продукта. Его очищают путем хроматографии на маленькой колонке с силикагелем при применении дихлорметана в качестве элюирующего средства. При этом получают 22 г оранжево-красного масла, которое перекристаллизуют из гексана. При этом получают 13,9 г этилового эфира 5,6-дигидро-8-метокси-2-метил-4H-пирроло-(3,2,1-ij)-хинолин-1-уксусной кислоты в виде окрашенного в бежевый цвет порошка.

Д). 13,4 г вышеполученного продукта восстанавливают с помощью 3,4 г литийалюминийгидрида в тетрагидрофуране описанным в примере 1 Г) методом. Реакционную смесь обрабатывают как описано в примере 1 Г). Получают 10,7 г 1-(2-оксиэтил)-8-метокси-2-метил-5,6-дигидро-4H-пирроло(3,2,1-ij)-хинолина в виде светло-желтого порошка.

Е). 10,5 г вышеполученного продукта вводят во взаимодействие с 11,6 г трибромида фосфора в хлороформе по способу, описанному в примере 1 Д). Реакционную смесь обрабатывают как описано в примере 1 Д). Получают 13,1 г 1-(2-бромэтил)-8-метокси-2-метил-5,6-дигидро-4H-пирроло(3,2,1-ij)-хинолина в виде серого порошка.

Ж). 13 г вышеполученного продукта вместе с 8,97 г 1-(4-метилпиридин-2-ил)-пиперазина, 11,8 г триэтиламина и 0,7 г иодида калия в 180 мл диметилформамида кипятят при температуре 80 85^oC с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь обрабатывают как описано в примере 1 Е). Получают 10,1 г светло-бежевого цвета 8-метокси-2-метил-1-[2-[4-(4-метилпиридин-2-ил)-пиперазин-1] -этил] -5,6-дигидро-4H-пирроло(3,2,1-ij)-хинолина, т. пл. 104^oC.

Пример 6. 8-окси-2-метил-1-[2-[4-(4-метилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил] -этил]-5,6-дигидро-4H-пирроло(3,2,1-ij)-хинолин.

7,9 г 8-метокси-2-метил-1-[2-[4-(4-метилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-этил] -5,6-дигидро-4H-пирроло(3,2,1-ij)-хинолина (получение см. в примере 5) растворяют в 110 мл дихлорметана. Раствор охлаждают до -10^oC. Затем добавляют раствор 24,42 г трибромида бора в 35 мл дихлорметана, причем температуру поддерживают при -10^oC 0^oC. Реакционную смесь оставляют реагировать в течение 30 мин примерно при 0^oC. Для обработки реакционную смесь вносят в смесь льда с насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу отделяют от щелочной водной фазы, промывают до нейтральной реакции, сушат и выпаривают. В качестве остатка остаются 9,3 г светло-серого твердого сырого продукта, который очищают путем хроматографии на маленькой колонке с силикагелем. Получают 4,4 г окрашенного в кремовый цвет 8-окси-2-метил-1-[2-[4-(4-метилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил] -этил] -5,6- дигидро-4H-пирроло(3,2,1-ij)-хинолина, т. пл. 110^oC.

Пример 7. 2-(4-метоксифенил-1-[2-[4-(4-метилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-этил]-5,6-дигидро-4H-пирроло(3,2,1-ij)-хинолин.

А) 21 г 3-(4-метоксибензоил)-пропионовой кислоты в 350 мл этанола после добавки 7,3 мл концентрированной серной кислоты кипятят с обратным холодильником в течение 5 1/4 ч. Для обработки реакционную смесь концентрируют, оставшийся остаток обрабатывают 100 мл воды и экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу отделяют, промывают 50 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, затем промывают водой до нейтральной реакции, высушивают и концентрируют. Получают 23,3 г сырого этилового эфира 3-(4-метоксибензоил)-пропионовой кислоты в виде желтоватого кристаллизующегося масла.

Б) 11 г 1-амино-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (получение см. в примере 1 Б)) и 21,04 г вышеполученного сложного эфира в смеси из 110 мл уксусной кислоты и 6,80 мл 12 н. соляной кислоты кипятят 3 ч с обратным холодильником. Для обработки реакционную смесь концентрируют. Получают 37,15 г красного цвета масла. Его обрабатывают водой и водную фазу экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу отделяют, промывают 20 мл 10-ного водного раствора гидроксида натрия, затем водой, сушат и выпаривают. Получают 25,5 г сырой маслянистой смеси из 2-(4-метоксифенил)-5,6-дигидро-4H-пирроло-(3,2,1-ij)-хинолин-1-уксусной кислоты и ее этилового эфира. Смесь вносят в диизопропиловый эфир. При этом выкристаллизовываются 8,4 г кислоты в виде окрашенного в цвет охры порошка и отфильтровывают. Фильтрат разделяют путем колоночной хроматографии на силикагеле при применении толуола. При этом получают 3,6 г сложного эфира и 1,3 г кислоты. В целом 7,7 г кислоты этерифицируются с помощью этанола, причем получаются 8 г сложного эфира.

В) 11 г вышеполученного сложного эфира восстанавливают с помощью 2,39 г литийалюминийгидрида в тетрагидрофуране как описано в примере 1 Г). Реакционную смесь обрабатывают как описано в примере 1 Г). Получают 7,6 г сырого 1-(2-окси-этил)-2-(4-метоксифенил)-5,6-дигидро-4H-пирроло(3,2,1,ij)- хинолина в виде коричневатого, кристаллизующегося масла.

Г). 7,5 г вышеполученного продукта вводят во взаимодействие с 4,95 г трибромида фосфора в хлороформе описанным в примере 1 Д) способом. Реакционную смесь обрабатывают как описано в примере 1 Д). Получают 8 г 1-(2-бромэтил)-2-(4-метоксифенил)-5,6-4H-пирроло(3,2,1-ij)-хинолина в виде коричневатого порошка.

Д). 7,5 г вышеполученного продукта вместе с 4,3 г 1-(4-метилпиридин-2-ил)-пиперазина, 4,10 г триэтиламина и 0,34 г иодина калия в 50 мл диметилформамида в течение 5 ч нагревают при температуре 85 90^oC при наличии флегмы. Для обработки реакционную смесь концентрируют досуха, оставшийся остаток растворяют в дихлорметане, дихлорметановый раствор промывают сначала водой, затем насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и, наконец, еще раз водой до нейтральной реакции, сушат и концентрируют. Получают 10,07 г сырого продукта, который очищают путем хроматографии на колонке с силикагелем при применении сначала толуола, а затем смеси толуола с этанолом при соотношении 98 2 в качестве элюирующего средства. Получают желтоватое масло, которое кристаллизуется из изопропанола. После высушивания получают 4,0 г 2-(4-метоксифенил)-1-[2-[4-(4-метилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-этил]-5,6-дигидро-4H-пирроло(3,2,1-ij)-хинолина, т. пл. 120^oC.

Пример 8. 2-(4-оксифенил)-1-[2-[4-(4-метилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил] -этил]-5,6-дигидро-4H-пирроло(3,2,1-ij)-хинолин.

7,5 г 2-(4-метоксифенли)-1-[2-[4-(4-метилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил] -этил] -5,6-дигидро-4H-пирроло(3,2,1-ij)-хинолина (получение см. пример 7) растворяют в 110 мл уксусной кислоты. К раствору добавляют 110 мл 41-ного водного раствора бромоводородной кислоты и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч. Для обработки охлаждают до комнатной температуры, затем реакционную смесь разбавляют 100 мл воды и нейтрализуют путем добавки 10-ного водного раствора гидроксида натрия (pH 6). После этого экстрагируют дихлорметаном, органическую фазу отделяют, сушат и концентрируют. Оставшийся маслянистый остаток кристаллизуется из этанола с эфиром. Получают 5,2 г 2-(4-оксифенил)-1-[2-[4-(4-метилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-этил]-5,6-дигидро-4H-пирроло(3,2,1-ij)-хинолина, т. пл. 220^o.

Пример 9. 8-бром-2-метил-1-[2-[4-(4-метилперидин-2-ил)-пиперазин-1-ил] -этил]-5,6-дигидро-4H-пирроло(3,2,1-ij)-хинолин.

А). 5 г 1-(2-бромэтил)-5,6-дигидро-2-метил-4H-пирроло-(3,2,1-ij)-хинолина (получение см. пример 1 Д)) растворяют в 20 мл уксусной кислоты. К раствору добавляют раствор 3,4 г брома в 10 мл уксусной кислоты и реакционную смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Для обработки реакционную смесь вносят на лед, нейтрализуют за счет добавки 20-ного водного раствора гидроксида натрия и экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу промывают водой до нейтральной реакции, сушат и концентрируют. В качестве остатка получают 6 г маслянистого сырого продукта, который очищают путем хроматографии через колонку с силикагелем при применении дихлорметана в качестве элюирующего средства. Получают 3,8 г 8-бром-1-(2-бромэтил)-2-метил-5,6-дигидро-4H-пирроло(3,2,1-ij)-хинолина.

Б) 3,8 г вышеполученного продукта вводят во взаимодействие с 1,85 г 1-(4-метилпиридин-2-ил)-пиперазина в диметилформамиде при добавке 1,86 г триэтиламина согласно описанному в примере 7 Д) способу. Получают 1,0 г маслянистого сырого 8-бром-2-метил-1-[2-[4-(4-метилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил] -этил] -5,6-дигидро-4H-пирроло(3,2,1-ij)-хинолина. Его переводят в его тригидрохлорид как описано в примере 1 Е). Получают 500 мг тригидрохлорида титульного соединения, т. пл. 200^oC (разложение).

Пример 10. 2-метила-8-нитро-1-[2-[4-(4-метилпиридин-2-ил)-пиперидин-1-ил]-этил]-5,6-дигидро-4H-пирроло(3,2,1-ij)-хинолин.

А). 5 г 1-(2-бромэтил)-2-метил-5,6-дигидро-4H-пирроло- (3,2,1-ij)-хинолина вносят в 10 мл охлажденной до 0^oC концентрированной серной кислоты. Реакционную смесь выдерживают при температуре примерно 0^oC и по каплям добавляют смесь из 1,15 мл концентрированной серной кислоты и 0,84 мл азотной кислоты в качестве агента нитрования. Реакционную смесь выдерживают еще 1 ч при 0^oC и следующий час при комнатной температуре. Затем для обработки выливают на 30 г льда и экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу сушат и концентрируют. Оставшийся остаток нагревают в 10 мл этанола и отфильтровывают образовавшийся желтоватый осадок. Получают 2,26 г 1-(2-бромэтил)-2-метил-8-нитро-5,6-дигидро-4H-пирроло(3,2,1-ij)-хинолина в виде окрашенного в цвет охры порошка.

Б). 3,1 г вышеполученного продукта вводят во взаимодействие с 2,04 г 1-(4-метил-придин-2-ил)-пиперазина в диметилформамиде при добавке 2,69 мл триэтиламина и 0,16 г иодида калия по способу, описанному в примере 7 Д). Реакционную смесь обрабатывают как описано в примере 7 Д). Получают 1,5 г сырого 2-метил-8-нитро-1-[2-[4-(4-метлпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-этил]-4H-пирроло(3,2,1-ij)-хинолина в виде коричневатого масла. Его переводят в гидрохлорид как описано в примере 3 З). Получают 1,18 г 2-метил-8-нитро-1-[2-[4-(4-метилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил] -этил] -5,6-дигидро-4H-пирроло(3,2,1-ij)-хинолина, 1,6 HCl • 1,5 H₂O, т. пл. 230^oC.

Пример 11. 5-метил-6-[2-[4-(4-метилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-этил] -2,3-дигидро-пирроло(1,2,3-de)-1,4-бензотиазин.

А) 25,3 г литийалюминийгидрида суспендируют в 500 мл тетрагидрофурана и реакционную смесь охлаждают на ледяной бане до температуры 15 20^oC. Затем добавляют раствор 33 г 2H,4H-1,4-бензотиазин-2-она в 400 мл тетрагидрофурана и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Затем реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Затем реакционную смесь обрабатывают описанным в примере 1 Б) способом. Получают 26 г 2H-3,4-дигидро-1,4-бензотиазина.

Б) 26 г вышеполученного продукта описанным в примере 1 А) способом вводят во взаимодействие с нитритом натрия в водном растворе соляной кислоты и реакционную смесь обрабатывают как описано в примере 1 А). Получают 31 г 2H-3,4-дигидро-4-нитрозо-1,4-бензотиазина.

В) 31 г вышеполученного нитрозо-продукта восстанавливают с помощью 19,6 г литийалюминийгидрида в тетрагидрофуране по способу, описанному в примере 1 Б). Реакционную смесь обрабатывают как описано в примере 1 Б). Получают 25,4 г маслянистого 4-амино-2H-3,4-дигидро-1,4-бензотиазина.

Г) 25,4 г вышеполученного продукта вводят во взаимодействие с 26,3 г этилового эфира левулиновой кислоты описанным в примере 1 В) способом. Реакционную смесь обрабатывают как описано в примере 1 В). Получают 9,7 г этилового эфира 5-метил-2,3-дигидро-пирроло(1.2,3-de)-1,4-бензотиазин-6-уксусной кислоты.

Д) 4 г литийалюминийгидрида суспендируют в 150 мл тетрагидрофурана. К суспензии добавляют раствор 9,7 г вышеполученного сложного эфира в 200 мл тетрагидрофурана и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Затем реакционную смесь обрабатывают как описано в примере 1 Г). Получают 7,1 г 6-(2-оксиэтил)-5-метил-2,3-дигидро-пирроло(1,2,3-de)-1,4-бензотиазина.

Е) 7 г вышеполученного продукта вводят во взаимодействие с 6,09 г трибромида фосфора в хлороформе по способу, описанному в примере 1 Д). Реакционную смесь обрабатывают как описано в примере 1 Д). Получают 7,8 г 6-(2-бромэтил)-5-метил-2,3-дигидро-пирроло(1,2,3-de)-1,4-бензотиазина, т. пл. 94^oC.

Ж) 3,5 г вышеполученного продукта вместе с 2,32 г 1-(4-метилпиридин-2-ил)-пиперазина и 3,3 мл триэтиламин в 100 мл толуола кипятят с обратным холодильником в течение 14 ч, причем спустя 10 ч добавляют еще раз 1,5 мл триэтиламина.

Для обработки реакционную смесь подщелачивают путем добавки 200 мл водного раствора бикарбоната натрия и экстрагируют дихлорметаном. Дихлорметановый экстракт промывают водой до нейтральной реакции, сушат и выпаривают. Получают 1,4 г сырого титульного соединения в виде масла. Для переведения в гидрохлорид полученное сырое титульное основание растворяют в 50 мл ацетона и смешивают раствор с 6,3 мл 2,2 н. изопропанольного раствора соляной кислоты. Выделившийся гидрохлорид титульного соединения отфильтровывают и перекристаллизуют из смеси изопропанола с метанолом. Получают 0,9 г 5-метил-6-[2-[4-(4-метилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-этил]-2,3-дигидро-пирроло(1,2,3-de)-1,4-бензотиазина • 2 HCl, т. пл. 240^oC.

Пример 12. 2-[4-(4-оксибутилокси)-фенил]-1-1[2-[4-[(4-метил-придин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-этил]-5,6-дигидро-4H-пирроло(3,2,1-ij)-хинолин.

А) В 50 мл безводного диметилформамида в атмосфере азота вносят 0,25 г гидрида натрия и раствор нагревают до температуры 80^oC. Затем добавляют раствор 4 г 2-(4-оксифенил)-1-[2-[4-(4-метилпиридн- 2-ил)-пиперазин-1-ил]-этил] -5,6-дигидро-4H-пирроло(3,2,1-ij)-хинолина (получение см. пример 8) в 75 мл диметилформамида. Реакционную смесь перемешивают 10 мин, причем она приобретает зеленоватую окраску. Затем добавляют раствор 1,6 г этилового эфира 4-броммасляной кислоты в 40 мл диметилформамида и реакционную смесь нагревают в течение 30 мин при 80^oC. Для обработки в реакционную смесь добавляют воду и после этого экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу отделяют, промывают, сушат и концентрируют. Оставшийся остаток очищают хроматографически на колонке с силикагелем, причем в качестве элюирующего средства применяется толуол, к которому добавляют увеличивающиеся вплоть до 2 количества этанола. Получают 1 г маслянистого этилового эфира 4-[4-[1-[2-[4-(4-метилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил] -этил] -5,6-дигидро-4H-пирроло(3,2,1-ij)-хинолин-2-ил]-фенилокси]-масляной кислоты.

Б) К раствору 0,1 г литийалюминийгидрида в безводном тетрагидрофуране прикапывают 0,7 г вышеполученного сложного эфира с помощью пипетки при охлаждении на ледяной бане, причем реакционная смесь тотчас вспенивается. Для обработки к реакционной смеси для гидролиза добавляют сначала несколько капель воды, затем несколько капель 10-ного раствора гидроксида натрия и 15 мл тетрагидрофурана. После этого фильтруют через цеолит. Фильтрат сушат и концентрируют. Получают 0,6 г сырого продукта, который очищают путем хроматографии на колонке с силикагелем при применении сначала толуола и затем смеси толуола с этанолом в соотношении 99 1 в качестве элюирующего средства. Получают 250 мг 2-[4-(4-оксибутилокси)-фенил]-1-[2-[4-(4- метилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-этил]-5,6-дигидро-4H-пирроло(3,2,1-ij)-хинолина.

Для переведения в его дигидрохлорид титульное основание растворяют в изопропаноле. К раствору добавляют изопропанольный раствор соляной кислоты и затем эфир. Образовавшийся осадок отфильтровывают. Получают 250 мг 2-[4-(4-оксибутилокси)-фенил]-1-[2-[4-(4-метилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-этил] -5,6-дигидро-4H-пирроло(3,2,1-ij)-хинолина • 2HCl • 2H₂O, т. пл. 150^oC.

Пример 13. 5,6-дигидро-1-[2-[4-(4-метилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-этил]-4H-пирроло(3,2,1-ij)-хинолин.

А) 17 г 1-амино-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (получение см. пример 1Б)) и 20 г 2-кетоглутаровой кислоты в смеси из 160 мл уксусной кислоты и 11,4 мл концентрированной соляной кислоты нагревают 2 ч при температуре 80^oC и наличии флегмы. Для обработки оставшийся твердый остаток обрабатывают водой и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу отделяют и экстрагируют с помощью 20-ного водного раствора гидроксида натрия. Щелочную (pH 9) водную фазу отделяют и подкисляют путем добавки водного 10-ного раствора соляной кислоты до pH 4, причем образуется осадок. Его экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу выпаривают. Получают 10,6 г сырок 5,6-дигидро-4H-пирроло(3,2,1-ij)-хинолин-1-уксусной кислоты в виде твердого остатка.

Б). 2,7 г вышеполученной кислоты растворяют в 150 мл дихлорметана. К раствору добавляют 3,2 г карбонилдиимидазола и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Затем добавляют 2,63 г 1-(4-метилпиридин-2-ил)-пиперазина и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником следующие 3 ч. Для обработки реакционную смесь промывают 100 мл 10-ного водного раствора соляной кислоты и дважды водой и затем промывают 50 мл 10 -ного водного раствора гидроксида натрия и водой до нейтральной реакции. Затем органическую фазу концентрируют. Получают 3,7 г сырого 5,6-дигидро-1-[2-[4-(4-метилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил] -2-оксоэтил] -4H-пирроло(3,2,1-ij)-хинолина в виде маслянистого остатка.

В). 0,8 г литийалюминийгидрида суспендируют в 30 мл безводного тетрагидрофурана. К суспензии добавляют раствор 3,7 г вышеполученного амидного соединения в 50 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Для обработки реакционную смесь охлаждают и для гидролиза добавляют 2 мл смеси из равных долей воды и тетрагидрофурана, затем 1 мл 15-ного водного раствора гидроксида натрия и следующий 1 мл воды. После этого отфильтровывают от образовавшегося осадка и его еще раз дополнительно промывают дихлорметаном. Объединенные фильтраты концентрируют и оставшийся остаток растворяют в дихлорметане. Полученный раствор промывают водой, высушивают и выпаривают.

Получают 3 г сырого маслянистого 5,6-(дигидро-1-[2-[4-(4-метил-пиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-этил]-4H- пирроло(3,2,1-ij)-хинолина.

Для переведения в его дигидрохлорид вышеполученное титульное основание растворяют в изопропаноле. К раствору добавляют 2,3 н. изопропанольный раствор соляной кислоты, причем выкристаллизовывается дигидрохлорид титульного соединения. Полученный 5,6-дигидро-1-[2-[4-(4-метилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил] -4H-пирроло(3,2,1-ij)-хинолин-дигидрохлорид после перекристаллизации из этанола имеет т. пл. 215^oC.

Пример 14. 2-этил-5,6-дигидро-1-[2-[4-(4-метилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-1-эксиэтил]-4H-пирроло(3,2,1-ij)-хинолин
А). 8,2 г 1-амино-1,2,3,4-тетрагидрохинолина растворяют в 20 мл изопропанола. К раствору добавляют 5,6 г (5,7 мл) бутан-2,3-диона и реакционную смесь в течение 2 ч кипятят с обратным холодильником. Затем добавляют 2 мл 2,5 М изопропанольного раствора соляной кислоты и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение следующих 5 ч. Для обработки изопропанол выпаривают и остаток экстрагируют дихлорметаном. Дихлорметановую фазу промывают водой, сушат и концентрируют. Получают 6 г маслянистого сырого продукта, который очищают путем хроматографии на маленькой колонке с силикагелем при применении дихлорметана в качестве элюирующего средства. При этом из первой элюантной фракции получают 2,4 г твердого 2-ацетил-5,6-дигидро-4H-пирроло(3,2,1-ij)-хинолина.

Б). 1 г вышеполученного продукта вместе с 1,4 мл гидразина (98-ного) и 1 г гидроксида калия в 14 мл диэтиленгликоля нагревают при наличии флегмы при температуре 170^oC в течение 2 ч. Затем воду и гидразин выпаривают, причем температура повышается до 190^oC, и реакционную смесь выдерживают следующие 2 ч при этой температуре. Для обработки охлаждают до 100 ^oC и реакционную смесь вносят на лед и экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный экстракт промывают водой, сушат и выпаривают. Получают 0,57 г сырого маслянистого 2-этил-5,6-дигидро-4H-пирроло(3,2,1-ij)-хинолина.

В). 1,63 г оксалилхлорида растворяют в 10 мл диэтилового эфира. К раствору при температуре 5^oC добавляют раствор 2 г вышеполученного продукта в 20 мл диэтилового эфира. Затем реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения до 5^oC добавляют раствор 2.3 г 1-(4-метилпиридин-2-ил)-пиперазина в 15 мл тетрагидрофурана и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение часа. Для обработки добавляют 100 мл воды и смесь экстрагируют дихлорметаном. Дихлорметановый экстракт сушат и концентрируют. Получают 3,3 г маслянистого сырого продукта, который очищают путем хроматографии на маленькой колонке с силикагелем при применении смеси дихлорметана с этанолом в качестве элюирующего средства. При этом получают 3 г 2-этил-5,6-дигидро-1-[2-[4-(4-метилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-1,2- диоксоэтил]-4H-пирроло(3,2,1-ij)-хинолина, т. пл. 120^oC.

Г). 0,3 г гидрида алюминийлития суспендируют в 20 мл тетрагидрофурана. К суспензии добавляют раствор 1 г вышеполученного продукта в 20 мл тетрагидрофурана. Затем реакционную смесь в течение 4 ч кипятят с обратным холодильником. Для обработки реакционную смесь гидролизуют тем, что последовательно добавляют 1 мл смеси тетрагидрофурана с водой, 0,5 мл 15-ного водного раствора гидроксида натрия и 0,5 мл воды. Затем смесь фильтруют, фильтрат концентрируют и остаток экстрагируют дихлорметаном. Дихлорметановый экстракт промывают водой, сушат и концентрируют. Получают 800 мг 2-этил-5,6-дигидро-1-[2-[4-(4-метилпиридин-2-ил)-пиперазин-1- ил]-1-оксиэтил]-4H-пирроло(3,2,1-ij)-хинолина, т. пл. 60^oC.

Пример 15. 2-этил-5,6-дигидро-1-[2-[4-(4-метилпиридин-2-ил)-пиперазин-1- ил]-этил]-4H-пирроло(3,2,1-ij)-хинолин
0,32 г литийалюминийгидрида суспендируют в 20 мл тетрагидрофурана. К суспензии добавляют раствор 0,7 г 2-этил-5,6-дигидро-1-[2-[4-(4-метил-пиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил] -1,2-диоксоэтил] -4H-пирроло(3,2,1-ij)-хинолина (получение см. пример 14 В)) в 20 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 9 ч и затем обрабатывают как описано в примере 14 Г). Получают 600 мг маслянистого сырого продукта. Его очищают путем хроматографии на колонке с силикагелем при применении смеси толуола с этанолом в соотношении 95 5 в качестве элюирующего средства. Получают 300 мг 2-этил-5,6-дигидро-1-[2-[4-(4-метил-пиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-этил]-4H-пирроло(3,2,1-ij)-хинолина в виде масла.

Пример 16. 5,6-дигидро-2-оксиметил-1-[2-[4-(4-метилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-этил]-4H-пирроло(3,2,1-ij)-хинолин.

А). 30 г 2-кетоглутаровой кислоты в 500 мл этанола при добавке 3 мл серной кислоты кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Затем этанол выпаривают, остаток экстрагируют дихлорметаном, дихлорметановую фазу промывают водой, сушат и концентрируют. Получают 37 г маслянистого диэтилового эфира 2-кетоглутаровой кислоты.

Б). 5,5 г 1-амино-1,2,3,4-тетрагидро-хинолина и 8,7 г диэтилового эфира 2-кетоглутаровой кислоты в смеси из 100 мл уксусной кислоты и 2 мл 12 н. соляной кислоты кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Для обработки уксусную кислоту выпаривают, затем к реакционной смеси добавляют 10-ный водный раствор гидроксида натрия вплоть до достижения pH 10, смесь вносят в 100 мл воды и экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Получают 12 г маслянистого сырого продукта. Его очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле при слегка повышенном давлении (импульсная хроматография) при применении смеси толуола с этанолом в соотношении 95 5 в качестве элюирующего средства. Получают 9,7 г этилового эфира 2-этоксикарбонил-5,6-дигидро-4H-пирроло(3,2,1-ij)-хинолин-1-уксусной кислоты.

В). Для гидролиза его сложноэфирной этильной группы уксусной кислоты 9,5 г вышеполученного продукта растворяют в 50 мл этанола. К раствору добавляют 28 мл этанольного раствора гидроксида калия, содержащего 3 г гидроксида калия в 50 мл этанола, и реакционную смесь нагревают при 60^oC в течение 2 ч. Для обработки этанол выпаривают, оставшийся остаток растворяют в воде и промывают трижды диэтиловым эфиром. После этого водную фазу подкисляют соляной кислотой до pH 3 и экстрагируют этилацетатом. Этилацетатную фазу отделяют, промывают трижды водой, сушат и концентрируют. Получают 3 г маслянистого остатка, который очищают путем хроматографии на силикагеле при применении смеси дихлорметана и этанола 9 1 в качестве элюирующего средства. Получают 1,7 г 2-этоксикарбонил-5,6-дигидро-4H-пирроло(3,2,1-ij)-хинолин-1-уксусной кислоты в виде масла, которое затем кристаллизуется.

Г). 1,7 г вышеполученной кислоты вводят во взаимодействие с 1,3 г 1-(4-метилпиридин-2-ил)-пиперазина в дихлорметане в присутствии 1,54 г карбонилдиимидазола, как описано в примере 13 Б). Реакционную смесь обрабатывают описанным в примере 13 Б) образом. Получают 1,3 г маслянистого 2-этоксикарбонил-5,6-дигидро-1-1[2-[4-(4-метилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил] -4H-пирроло(3,2,1-ij)-хинолина. Т. пл. 145^oC.

Д). 0,2 г литийалюминийгидрида суспендируют в 50 мл тетрагидрофурана. К суспензии добавляют раствор 1,3 г вышеполученного продукта в 25 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь оставляют реагировать при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем обрабатывают как описано в примере 13 В) и полученный сырой продукт очищают путем хроматографии на силикагеле. Получают 0,8 г 5,6-дигидро-2-оксиметил-1-[2-[4[(4-метилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил]- этил] -4H-пирроло(3,2,1-ij)-хинолина.

Полученное титульное основание растворяют в этаноле и к раствору добавляют раствор 0,5 г фумаровой кислоты в этаноле. После концентрирования раствора получают 800 мг 5,6-дигидро-2-оксиметил-1-[2-[4-(4-метилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-]-этил]-4H-пирроло(3,2,1-ij)-хинолин-дифумарата • 1,5 H₂O, т. пл. 100^oC (разложение).

Пример 17. 5,6-дигидро-2-метил-1-[3-[4-(4-метилпиридин-2-ил)-пиперазин-1- ил]-пропил]-4H-пирроло(3,2,1-ij)-хинолин
А). К раствору 14 г 1-(2-бромэтил)-5,6-дигидро-2-метил-4H-пирроло(3,2,1-ij)-хинолина в 100 мл толуола добавляют раствор 2,96 г цианида натрия в 60 мл воды и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. Для обработки реакционную смесь концентрируют досуха, остаток промывают водой и экстрагируют дихлорметаном. Дихлорметановую фазу отделяют, сушат и выпаривают. Получают 10,5 г сырого 1-(3-цианопропил)-5,6-дигидро-2-метил-4H-пирроло(3,2,1-ij)-хинолина в виде коричневатого масла.

Б). 10,5 г вышеполученного продукта растворяют в 50 мл уксусной кислоты. Затем добавляют 50 мл воды и 50 мл серной кислоты и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 45 мин. Для обработки, при охлаждении на ледяной бане добавляют воду и концентрированный раствор гидроксида натрия. Затем реакционную смесь экстрагируют дихлорметаном, дихлорметановую фазу отделяют, сушат и выпаривают. Остаток обрабатывают 200 мл 10-ного раствора гидроксида натрия и снова экстрагируют дихлорметаном. Водную фазу отделяют, подкисляют разбавленной соляной кислотой до pH 4 5 и еще раз экстрагируют дихлорметаном. Объединенные дихлорметановые фазы промывают, сушат и концентрируют и оставшийся в виде остатка сырой продукт очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле при применении смеси толуола с этанолом в соотношении 95 5 в качестве элюирующего средства. Получают 3 г 3-[5,6-дигидро-2-метил-4H-пирроло(3,2,1-ij)-хинолин-1-ил] -пропионовой кислоты в виде масла, которое кристаллизуется.

В). 2,8 г вышеполученной кислоты вместе с 2,98 г карбонилдиимидазола в 50 мл диметилформамида в атмосфере азота в течение 2 ч нагревают при 40^oC. Затем добавляют 2,45 г 1-(4-метилпиридин-2-ил)-пиперазина и реакционную смесь нагревают при 40^oC следующие 7 ч. Для обработки испаряют диметилформамид, остаток обрабатывают 100 мл дихлорметана. Дихлорметановый раствор промывают последовательно 50 мл 10-ного водного раствора соляной кислоты, 50 мл воды и 50 мл 10-ного водного раствора гидроксида натрия и затем водой до нейтральной реакции, сушат и концентрируют. Получают 4,3 г окрашенного в оранжевый цвет масла в виде остатка. Это масло растворяют при нагревании в небольшом количестве толуола и к раствору прикапывают гексан вплоть до выпадения осадка. Осадок отфильтровывают и высушивают. Получают 2,2 г 5,6-дигидро-2-метил-1-[3-[4-(4-метилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил] -3-оксопропил]-4H-пирроло(3,2,1-ij)-хинолина в виде порошка темно-розового цвета, т. пл. 140 142^oC.

Г). 1,5 г вышеполученного продукта восстанавливают с помощью 0,83 г литийалюминийгидрида в тетрагидрофуране по способу, описанному в примере 13 В). Реакционную смесь обрабатывают как описано в примере 13 В). Получают 1,35 г сырого 5,6-дигидро-2-метил-1-[3-[4-(4-метилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил] -пропил]-4H-пирроло(3,2,1-ij)-хинолина в виде желтого масла. Для дальнейшей очистки это сырое титульное соединение еще раз растворяют в дихлорметане и дихлорметановый раствор промывают водным раствором бикарбоната натрия и затем водой, сушат и концентрируют. Получают 0,7 г очищенного титульного соединения.

Титульное основание переводят в его гидрохлорид как описано в примере 3 З) и кристаллизуют в виде 5,6-дигидро-2-метил-1-[3-[4-(4-метилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил] -пропил] -4H-пирроло(3,2,1-ij)-хинолин-дигидрохлорида • 2,5 H₂O, т. пл. 175^oC.

Пример 18. 5,6-дигидро-4-оксиметил-2-метил-1-[2-[4-(4-метилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-этил]-4H-пирроло(3,2,1-ij)-хинолин.

А). 29,89 г хинолин-2-карбоновой кислоты в 450 мл этанола при добавке 3,5 мл серной кислоты кипятят с обратным холодильником в течение 5,5 ч. Для обработки реакционную смесь выпаривают, остаток обрабатывают водой и экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу промывают водным раствором бикарбоната натрия и затем промывают до нейтральной реакции водой, сушат и выпаривают. Получают 32,23 г сырого этилового эфира хинолин-2-карбоновой кислоты в виде зеленого масла.

Б) 32 г вышеполученного продукта восстанавливают с помощью 20 г боргидрида натрия в уксусной кислоте как описано в примере 4 Б). Реакционную смесь обрабатывают как описано в примере 4 Б). Получают 22,56 г сырого этилового эфира 1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-карбоновой кислоты в виде желто-оранжевого масла.

В) 21 г вышеполученного продукта вносят в смесь из 17 мл 12 н. соляной кислоты и 50 г льда и вводят во взаимодействие с раствором 8,47 г нитрита натрия в 20 мл воды аналогично примеру 1 А). Реакционную смесь обрабатывают как описано в примере 1 А). Получают 21,31 г этилового эфира 1-нитрозо-1,2,3,4-тетргидрохинолин-2-карбоновой кислоты в виде коричневатого масла.

Г) 21 г вышеполученного продукта в тетрагидрофуране восстанавливают с помощью 10,21 г литийалюминийгидрида, как описано в примере 1 Б). Реакционную смесь обрабатывают как описано в примере 1 Б). Получают 12,76 г 2-(1-амино-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-2-ил)-этанола в виде коричневато-оранжевого масла.

Д) 22 г вышеполученного продукта вместе с 21,3 г этилового эфира левулиновой кислоты в смеси из 183 мл уксусной кислоты и 11 мл 12 н. соляной кислоты в течение 2 ч кипятят с обратным холодильником при 80^oC. Для обработки реакционную смесь выпаривают, остаток обрабатывают водой и экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу отделяют, промывают с помощью 10-ного водного раствора гидроксида натрия и затем водой до нейтральной реакции, сушат и выпаривают. В качестве остатка остаются 34,42 г коричневатого масла. Это масло очищают путем хроматографии на маленькой колонке с силикагелем при применении чистого толуола в качестве элюирующего средства. Получают 28,51 г сырого этилового эфира 5,6-дигидро-4-оксиметил-2-метил-4H- пирроло(3,2,1-ij)-хинолин-1-уксусной кислоты.

Е) 7,5 г вышеполученного продукта в смеси из 50 мл воды и 10 мл этанола с 3 г гидроксида натрия в течение 4 ч кипятят с обратным холодильником. Для обработки в реакционную смесь добавляют 30 мл 20-ной водной соляной кислоты в реакционную смесь экстрагируют дважды дихлорметаном. Объединенные дихлорметановые фазы промывают водой, сушат и концентрируют. Получают 4,5 г сырой 5,6-дигидро-4-оксиметил-2-метил-4H-пирроло(3,2,1-ij)-хинолин- 1-уксусной кислоты.

¹H-ЯМР для маслян. соед. (в CDCl₃): d 2,10 2,55 (4H, m), 2,20 (3H, s), 2,25 (3H, s), 3,15 3,80 (13H, m), 4,00 4,25 (1H, m).

Ж) 0,5 г вышеполученной кислоты вводят во взаимодействие с 0,4 г 1-(4-метилпиридин-2-ил)-пиперазина в дихлорметане в присутствии 0,38 г карбонилдиимидазола, как описано в примере 13 В). Реакционную смесь обрабатывают как описано в примере 13 Б). Получают 200 мг маслянистого 5,6-дигидро-4-оксиметил-2-метил-1-[2-[4-(4-метилпиридин- 2-ил)-пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил] -4H-пирроло-(3,2,1-ij)-хинолина.

З) 0,36 г литийалюминий гидрида суспендируют в 20 мл безводного тетрагидрофурана. К суспензии добавляют раствор 2 г вышеполученного продукта в 20 мл тетрагидрофурана. Затем реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь обрабатывают как описано в примере 13 Б). Получают 1,8 г сырого маслянистого 5,6-дигидро-4-оксиметил-2-метил-1-[2-[4-(4-метилпиридин- 2-ил)-пиперазин-1-ил]-этил]-4H-пирроло(3,2,1-ij)-хинолина.

Для переведения в фумарат 1 г вышеполученного титульного основания растворяют в небольшом количестве этанола и раствор смешивают с раствором 0,6 г фумаровой кислоты в этаноле. Реакционную смесь выпаривают досуха и остаток обрабатывают диэтиловым эфиром, образовавшийся осадок отфильтровывают и высушивают. Получают 0,5 г 5,6-дигидро-4-оксиметил-2-метил-1-[2-[4-(4-метилпиридин-2-ил)- пиперазин-1-ил] -этил] -4H-пирроло(3,2,1-ij)-хинолин-1,5-фумарата, т. пл. 110^oC.

Пример 19. 5,6-дигидро-8-(1-окси-2-метилпропил)-2-метил-1-[2-[4-(4-метилпиридин-2-ил)-пиперизин-1-ил]-этил]-4H-пирроло(3,2,1-ij)-хинолин.

А) 63 г трихлорида алюминия суспендируют в 150 мл хлороформа при температуре 10^oC. К суспензии добавляют смесь из 50 г этилового эфира 5,6-дигидро-2-метил-4H-пирроло(3,2,1-ij)-хинолин-1-уксусной кислоты и 26,3 г хлорангидрида изомасляной кислоты в 150 мл хлороформа, причем температуру поддерживают при 10^oC. Реакционную смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре, затем 4 ч кипятят с обратным холодильником и следующие 12 ч выдерживают при комнатной температуре. После этого еще раз добавляют 10 г хлорида алюминия и следующий час кипятят с обратным холодильником. Для обработки реакционную смесь выливают на лед и экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу промывают разбавленным водным раствором гидроксида натрия и затем водой до нейтральной реакции, сушат и концентрируют. Получают 80 г сырого продукта, который очищают путем хроматографии на колонке с силикагелем при применении дихлорметана в качестве элюирующего средства. Получают 42,5 г этилового эфира 5,6-дигидро-8-(2-метил-1-оксопропил)-2-метил-4H-пирроло(3,2,1-ij)-хинолин-1-уксусной кислоты.

Б) 37,5 г вышеполученного сложного эфира в смеси из 300 мл этанола и 60 мл воды с 13,7 г гидроксида натрия кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Для обработки спирт испаряют из реакционной смеси, образовавшийся осадок обрабатывают водой и водную фазу промывают трижды дихлорметаном. Затем водную фазу подкисляют добавкой разбавленной соляной кислоты до pH 2. Образовавшийся осадок растворяют в дихлорметане, дихлорметановую фазу промывают, сушат и концентрируют. Получают 40 г твердого сырого продукта, который кристаллизуется из толуола. Получают 22 г 5,6-дигидро-8-(2-метил-1-оксопропил)-2-метил-4H-пирроло(3,2,1-ij)-хинолин-1-уксусной кислоты, т. пл. 162^oC.

В) 22 г вышеполученной кислоты вводят во взаимодействие с 14,4 г 1-(4-метилпиридин-2-ил)-пиперазина в дихлорметане в присутствии 17 г карбонилдиимидазола, как описано в примере 13 Б). Реакционную смесь обрабатывают как описано в примере 13 Б). Получают 34 г маслянистого 5,6-дигидро-8-((2-метил-1-оксопропил)-2-метил-1-[2-[4-(4-метилпиридин-2- ил)-пиперазин-1-ил] -2-оксоэтил] -4H-пирроло(3,2,1-ij)-хинолина, который кристаллизуется из циклогексана, т. пл. 120^oC.

7 г литийалюминийгидрида суспендируют в 200 мл тетрагидрофурана. К суспензии добавляют раствор 34 г вышеполученного продукта в 100 мл тетрагидрофурана при температуре 15 20^oC. Реакционную смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре и затем кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. После этого обрабатывают как описано в примере 13 В). Получают 30,5 г маслянистого сырого продукта, который перекристаллизуют из диизопропилового эфира. Получают 22 г 5,6-дигидро-8-(2-метил-1-оксипропил)-2-метил-1-[2-[4- (4-метилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил] -этил] -4H-пирроло(3,2,1-ij)-хинолина, т. пл. 140^oC.

0,6 г вышеполученного титульного основания переводят в соответствующий 1,2-фумарат, т. пл. 130^oC по способу, описанному в примере 18 З).

Пример 20. 8-амино-5,6-дигидро-2-метил-1-[2-[4-(4-метилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-этил]-4H-пирроло(3,2,1-ij)-хинолин.

А) 20 г 5,6-дигидро-2-метил-4H-пирроло(3,2,1-ij)-хинолин-1-уксусной кислоты (получена путем гидролиза ее этилового эфира, полученного согласно примеру 1 В)) осторожно добавляют к 50 мл охлажденной до 0^oC серной кислоты. Затем осторожно добавляют нитрующую кислоту (смесь из 5,56 мл концентрированной серной кислоты и 4,04 мл концентрированной азотной кислоты). Реакционную смесь оставляют реагировать в течение 1 ч при температуре 0^oC и в течение 2 ч при комнатной температуре. Для обработки реакционную смесь наносят на 200 г льда, причем образуется осадок. Реакционную смесь экстрагируют дихлорметаном, причем часть образовавшегося осадка растворяется в дихлорметановой фазе. Дихлорметановую фазу отделяют, оставшийся в виде остатка в водной фазе осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают. Получают 7,54 г 5,6-дигидро-2-метил-8-нитро-4H-пирроло(3,2,1-ij)-хинолин-1-уксусной кислоты в виде зелено-желтого порошка. Дихлорметановую фазу промывают водой, высушивают и концентрируют. Оставшийся остаток, который содержит дальнейшую кислоту наряду с маслянистыми примесями, для удаления маслянистых примесей обрабатывают примерно 25 мл этанола и отфильтровывают. Так получают следующие 3,23 г кислоты, так что общий выход составляет 10,8 г.

Б) 27,4 г вышеполученной кислоты растворяют в 500 мл диметилформамида. К раствору добавляют 25 г карбонилдиимидазола и реакционную смесь нагревают при 50^oC в течение 2 ч. Затем добавляют 21,3 Г 1-(4-метилпиридн-2-ил)-пиперазина и реакционную смесь нагревают следующие 4 ч при 50^oC. Для обработки диметилформамид испаряют из реакционной смеси, остаток растворяют в 400 мл дихлорметана и раствор промывают сначала с помощью 250 мл 10-ного водного раствора соляной кислоты, затем с помощью 250 мл воды и после этого с помощью 250 мл 10-ного водного раствора гидроксида натрия и, наконец, водой до нейтральной реакции, сушат и концентрируют. Оставшийся в виде остатка сырой продукт кристаллизуется из этанола. Получают 28 г 5,6-дигидро-2-метил-8-нитро-1-[4-(4-метилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил] -2-оксоэтил-4H-пирроло(3,2,1-ij)-хинолина в виде окрашенного в цвет охры порошка.

В) 3 г вышеполученного продукта вносят в смесь из 200 мл этанола и 100 мл метанола. Затем добавляют 0,5 г катализатора палладий-на-угле (10 палладия на угле) и реакционную смесь гидрируют при температуре 50^oC под давлением водорода 3 4 бар в течение 7 ч. Затем отфильтровывают от катализатора и выпаривают досуха. Получают сырые (неочищенные) 3,3 г 8-амино-5,6-дигидро-2-метил-1-[2-[4-(4-метилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил] -2-оксоэтил-4H-пирроло(3,2,1-ij)-хинолина в виде темно-коричневого порошка.

Нитросоединение можно восстанавливать вместо каталитического гидрирования также путем введения во взаимодействие с боргидридом натрия в присутствии катализатора палладий-на-угле в тетрагидрофуране.

Г) 0,47 г литийалюминийгидрида вносят в 80 мл охлажденного до температуры 0 5^oC тетрагидрофурана. Реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры. После этого добавляют раствор 2,5 г вышеполученного продукта в тетрагидрофуране. Реакционную смесь оставляют реагировать в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем обрабатывают как описано в примере 13 В) и полученный сырой продукт очищают путем хроматографии на колонке с силикагелем при применении смеси толуола с этанолом в соотношении 9 1 в качестве элюирующего средства. Получают 0,8 г 8-амино-5,6-дигидро-2-метил- 1-[2-[4-(4-метилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил] -этил] -4H-пирроло(3,2,1-ij)-хинолина в виде коричневато-красного масла.

Вышеполученное титульное основание растворяют в изопропаноле и раствор смешивают с 3,5 М изопропанольным раствором соляной кислоты. Получают 0,8 г 8-амино-5,6-дигидро-2-метил-1-[2-[4-(4-метилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил] -этил] -4H-пирроло(3,2,1-ij)-хинолина • 2,8 HCl • 2 H₂O в виде серного порошка, т. пл. 250^oC (разложение).

¹H-ЯМР: 2,50 (2H, m), 2,25 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2,80 3,10 (2H, m), 3,35 3,85 (1H, m), 4,00 (2H, t, J 5H₃), 6,35 6,55 (2H, m), 7,65 (1H, d, J 2H₃), 7,95 (1H, d, J 5H₃), 8,20 (1H, d, J 2H₃).

Пример 21. 5.6-дигидро-2-метил-8-(2-метилпропил)-1-[2-[4-(4-метилпиридин- 2-ил)-пиперазин-1-ил]-этил]-4H-пирроло(3,2,1-ij)-хинолин
А) 3,2 г этилового эфира 5,6-дигидро-8-(2-метил-1-оксипропил)-2-метил-4H-пирроло(3,2,1-ij)-хинолин-1-уксусной кислоты (получение см. пример 19 А)) растворяют в 40 мл диэтиленгликоля. К раствору добавляют 2,6 г гидрокси да калия и реакционную смесь нагревают в течение 1 ч при 80^oC для растворения гидроксида калия. Затем добавляют 3,2 мл гидразина (98-ного) и реакционную смесь нагревают в течение 2 ч при температуре 140 150^oC. После этого воду и гидразин испаряют, причем температура повышается до 210^oC, и реакционную смесь выдерживают следующие 3 ч при этой температуре. Реакционную смесь обрабатывают как описано в примере 14 Б). Получают 3 г твердой 5,6-дигидро-2-метил-8-(2-метилпропил)-4H-пирроло(3,2,1- ij)-хинолин-1-уксусной кислоты.

Б) 2,9 г вышеполученной кислоты в дихлорметане вводят во взаимодействие с 1,98 г 1-(4-метилпиридин-2-ил)-пиперазина в присутствии 2,4 г карбонилдиимидазола, как описано в примере 13 Б). Реакционную смесь обрабатывают как описано в примере 13 Б). Получают 3,2 г 5,6-дигидро-2-метил-8-(2-метилпропил)-1-[2-[4-4-метилпиридин-2-ил)-пиперразин-1-ил] -2-оксаэтил] -4H-пирроло(3,2,1-ij)-хинолина.

В). 0,6 г литийалюминийгидрида суспендируют в 20 мл тетрагидрофурана при температуре 0 5^oC. К суспензии добавляют раствор 3,2 г вышеполученного продукта 10 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и затем кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. После этого обрабатывают как описано в примере 13 В). Получают 2,7 г маслянистого 5,6-дигидро-2-метил-8-(2-метилпропил)-1-[2-[4-(4-метилпиидин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-этил]-4H-пирроло(3,2,1-ij)-хинолина.

Титульное основание переводят в его дигидрохлорид как описано в примере 1 З). Его перекристаллизуют из смеси изопропанола с этанолом. Получают 1 г дигидрохлорида титульного соединения, т. пл. 228^oC.

Пример 22. 5,6-дигидро-2-метил-1-[2-[4-(4-митилипиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-этил]-4H-пирроло(3, 2, 1-ij)-хинолин.

А). 20 г 1-(2-бромэтил)-5,6-дигидро-2-метил-4H-пирроло- (3,2,1-ij)-хинолина, 10,15 г 1-ацетилпиперазина, 1,2 г иодида калия и 20,2 мл триэтиламина в 300 мл диметилформамида нагревают в течение 5 ч при температуре 80 85^oC. Для обработки реакционную смесь концентрируют и остаток обрабатывают дихлорметаном. Дихлорметановую фазу промывают 10-ным водным раствором гидроксида натрия, промывают водой до нейтральной реакции, сушат и концентрируют. Получают 22,3 г коричневого маслянистого сырого продукта. Его очищают путем хроматографии через маленькую колонку с силикагелем при применении смеси дихлорметана с этанолом в соотношении 95 5 в качестве элюирующего средства и кристаллизуют из диизопропилового эфира. Получают 8,3 г 5,6-дигидро-2-метил-1-[2-(4-ацетил-пиперазин-1-ил)-этил]-4H-пирроло(3,2,1-ij)-хинолина.

Б). 8 г вышеполученного продукта в 20,5 мл водной 6 н. соляной кислоты в течение 45 мин кипятят с обратным холодильником. Для обработки реакционную смесь охлаждают и нейтрализуют путем добавки водного 10-ного раствора гидроксида натрия. Затем экстрагируют дихлорметаном, дихлорметановую фазу отделяют, промывают водой до нейтральной реакции, сушат и выпаривают. Получают 8,85 г сырого продукта в виде коричневого масла. Это масло обрабатывают диэтиловым эфиром. При этом получают 2 г чистого и 4,5 г маслянистого, только немного загрязненного 5,6-дигидро-2-метил-1-[2-(пиперазин-1-ил)-этил]-4H-пирроло(3,2,1-ij)-хинолина.

115,5 г 2-амино-4-метилпиридина в течение промежутка времени 20 мин вносят в 553 мл 48-ного водного, охлажденного до 10 15^oC раствора бромоводородной кислоты. Реакционную смесь охлаждают до температуры 0 - 5^oC и затем добавляют 161 мл брома в течение 1,5 ч, причем образуется окрашенный в оранжевый цвет осадок. К реакционной смеси еще раз добавляют 100 мл 48-ной водной бромоводородной кислоты и затем при поддерживании температуры 0^oC добавляют в течение промежутка времени 3 ч раствор 189 г нитрита натрия в 280 мл воды. При этом происходит полное растворение образовавшегося осадка. Реакционную смесь оставляют стоять в течение следующих 12 ч при комнатной температуре. После этого добавляют 500 г гидроксида натрия в 700 мл воды в течение 3 ч, причем температура не превышает 20^oC. Для обработки реакционную смесь экстрагируют один раз с помощью 400 мл и трижды по 200 мл диэтиловым эфиром. Объединенные эфирные фазы промывают, сушат и концентрируют. Получают 171,7 г сырого, маслянистого 2-бром-4-метилпиридина.

Для очистки сырой 2-бром-4-метил-пиридин с помощью 2,5 н. изопропанольного раствора соляной кислоты переводят в его гидрохлорид. Его отфильтровывают и суспендируют в 600 мл метанола. Через суспензию пропускают аммиак. Затем реакционную смесь отфильтровывают, концентрируют, остаток обрабатывают дихлорметаном, дихлорметановую фазу фильтруют и снова концентрируют. Получают 253,4 г 2-бром-4-метилпиридина в виде коричневатого масла.

Г). 3 г 5,6-дигидро-2-метил-1-[2-(пиперазин-1-ил)-этил] -4H-пирроло(3,2,1-ij)-хинолина, 1,45 г 2-бром-4-метилпиридина, 0,175 г иодида калия и 3 мл триэтиламина в 50 мл диметилформамида нагревают в течение 7 ч при температуре 85^oC. Реакционную смесь обрабатывают как описано в примере 1 З) и полученное сырое титульное основание переводят в 5,6-дигидро-2-метил-1-[2-[4-(4-метил-пиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил] -этил] -4H-пирроло(3,2,1-ij)-хинолин-тригидрохлорид, т. пл. 254^oC.

Пример 23. 4-н-бутил-5,6-дигидро-8-(2-метил-1-оксапропил)-2-метил-1-[2-[4- (4-метилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил] -этил]-4H-пирроло (3,2,1-ij)-хинолин.

0,76 г хлорида алюминия суспендируют в 20 мл хлороформа. К суспензии добавляют раствор 1 г 4-н-бутил-5,6-дигидро-2-метил-1-[2-[4-(4-метилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил] -этил] -4H-пирроло(3,2,1-ij)-хинолина (см. пример 73) и 0,29 г хлорангидрида изомасляной кислоты в 10 мл хлороформа при температуре 5^oC. Реакционную смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Затем обрабатывают реакционную смесь как описано в примере 19 А). Сырое титульное соединение очищают путем хроматографии через колонку с силикагелем при применении смеси дихлорметана с этанолом в качестве элюирующего средства. Получают 0,65 г титульного соединения.

Титульное основание для переведения его в гидрохлорид, растворяют в изопропаноле и раствор смешивают с изопропанольным раствором соляной кислоты. Реакционную смесь концентрируют, остаток суспендируют в эфире и отфильтровывают. Получают 400 мг 4-н-бутил-5,6-дигидро-8-(2-метил-1-оксопропил)-2-метил-1-[2-[4-метилпиридин-2-ил)-пиперразин-1-ил] -этил] -4H-пирроло(3,2,1-ij)-хинолина • 1,9 HCl • 1,2 H₂O, т. пл. 150^oC.

Пример 24. 8-ацетокси-5,6-дигидро-2-метил-1-[2-[4-(4-метилпирин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-этил]-4H-пирроло(3,2,1-ij)-хинолин.

2,2 г 5,6-дигидро-2-метил-8-окси-1-[2-[4-(4-метилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил] -этил] -4H-пирроло(3,2,1-ij)-хинолина (получение см. пример 6). 0,884 г ацетилхлорида и 0,78 мл триэтиламина в 15 мл толуола кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч. Для обработки реакционную смесь вносят в 50 мл 10-ного раствора гидроксида натрия. Толуольную фазу отделяют и промывают водой до нейтральной реакции и концентрируют. Получают 2 г сырого продукта, который очищают путем хроматографии через маленькую колонку с силикагелем при перемешивании сначала дихлорметана, а затем смеси дихлорметана с этанолом в соотношении 98 2. Получают 1,8 г маслянистого титульного соединения. Его переводят в его гидрохлорид как описано в примере 1 З). Получают 1,72 г 8-ацетокси-5,6-дигидро-2-метил-1-[2-[4-(4-метилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил] -этил] -4H-пирроло(3,2,1-ij)-хинолина • 2 HCl • 2,5 H₂O, т. пл. 220^oC.

Пример 25. 8-бензоиламино-5,6-дигидро-2-метил-1-[2-[4-(4-метилпиридин- 2-ил)-пиперазин-1-ил]-этил]-4H-пирроло(3,2,1-ij)-хинолин.

2 г 8-амино-5,6-дигидро-2-метил-1-[2-[4(4-метилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-этил]-4H-пирроло(3,2,1-ij)-хинолина (получение см. пример 20) растворяют в 25 мл хлороформа. К раствору добавляют 1,45 мл триэтиламина и затем по каплям 1,075 г бензоилхлорида, при этом без превышения температуры 20^oC. Реакционную смесь оставляют реагировать при комнатной температуре в течение 1 ч. Для обработки реакционную смесь промывают 20 мл 10-ного водного раствора натрия до нейтральной реакции, сушат и выпаривают. Полученный сырой продукт очищают путем хроматографии через маленькую колонку с силикагелем при перемешивании толуола с эталоном в соотношении 95 5 в качестве элюирующего средства. После перекристаллизации из эталона получают 0,6 г 8-бензоиламино-5,6-дигидро-2-метил-1-[2-[4-(4-метил-пиридин-2-ил)- пиперазин-1-ил]-этил]-4H-пирроло(3,2,1-ij)-хинолина в виде окрашенного кремовый цвет порошка. Его переводят в 0,5-гидрохлорид с т. пл. 218^oC как описано в примере 3 З).

Пример 26. 5,6-дигидро-2-метил-8-(2-метилпроп-1-енил)-1-[2-[4-(4-метилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-этил]-4H-пирроло (3,2,1-ij)-хинолин.

1 г 5,6-дигидро-8-(2-метил-1-оксипропил)-2-метил-1-[2-[4- (4-метилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил] -этил]-4H-пирроло (3,2,1-ij)-хинолина (получение см. пример 19) растворяют в 40 мл толуола. К раствору добавляют 0,042 г п-толуолсульфокислоты. Реакционную смесь в снабженной водоотделителем аппаратуре кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч.

Для обработки реакционную смесь промывают 50 мл 10-ного водного раствора гидроксида натрия. Затем отделяют органическую фазу, промывают водой до нейтральной реакции и выпаривают. Получают 0,9 г маслянистого титульного основания. Это основание переводят в его гидрохлорид как описано в примере 1 3). Получают 790 мг 5,6-дигидро-2-метил-(2-метилпроп-1-енил)-1-[2-[4-(4-метилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил] -этил] -4H-пиролло(3,2,1-ij)-хинолина • 1,9 HCl, т. пл. 190^oC.

Пример 27. 5,6-дигидро-2-метил-8-(2-метил-1-оксопропил)-1-[2-[4-(4-метилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-этил]-4H-пиролло(3,2,1-ij)-хинолин.

3 г пиридинийхлорхромата в атмосфере азота растворяют в 20 мл высушенного над хлоридом кальция дихлорметана. Раствор охлаждают примерно до 10^oC. Затем добавляют 0,5 г ацетата натрия. После этого добавляют раствор 2,5 г 5,6-дигидро-2-метил-8-(2-метил-1-оксопропил)-1-[2-[4-(4-метилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-этил]-4H-пиролло(3,2,1-ij)-хинолина (получение см. пример 19) в 20 мл высушенного над хлоридом кальция дихлорметана. Реакционную смесь перемешивают 3 ч, затем еще раз добавляют 0,3 г пиридинийхлорхромата и перемешивают следующие 3 ч. Для обработки к реакционной смеси добавляют 100 мл дихлорметана и отфильтровывают. К фильтрату добавляют 100 мл воды, причем образуется осадок. От него отфильтровывают органическую фазу, отделяют, промывают водой, сушат и концентрируют. Полученный маслянистый сырой продукт очищают путем хроматографии на колонке с силикагелем при применении смеси толуола с этанолом в соотношении 95 5 в качестве элюирующего средства. Получают 1,4 г титульного соединения. Это соединение переводят в его гидрохлорид как описано в примере 1 3), который кристаллизуется из изопропанола с этанолом. Получают 940 мг 5,6-дигидро-2-метил-8-(2-метил-1-оксопропил)-1-[2-[4-(4-метилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил] -этил] -4H-пиролло(3,2,1-ij)-хинолин-дигидрохлорида, т. пл. 248^oC.

Пример 28. 2,3-дигидро-5-метил-6-[2-[4-(4-метилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил] -этил] -пирроло(1,2,3-de)-1,4-бензотиазин-1-оксид (пример 28 а) и 2,3-дигидро-5-метил-6-[2-[4-(4-метилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-этил]-пирроло(1,2,3-de)-1,4-бензотиазин-1,1-диоксил (пример 28 б).

Раствор 0,84 г 2,3-дигидро-5-метил-6-[2-[4-(метилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-этил]-пирроло(1,2,3-de)-1,4-бензотиазина (получают из 1 г соответствующего гидрохлорида, получение см. пример П) в 20 мл дихлорметана охлаждают до -10^oC. Затем добавляют 0,69 г м-хлорнадбензойной кислоты. Реакционную смесь выдерживают 1 ч при температуре -10^oC и следующие 45 мин при комнатной температуре. Для обработки реакционную смесь экстрагируют с помощью 10 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, промывают дважды по 10 мл водой, сушат и концентрируют. Оставшуюся в виде остатка и содержащую оба вышеуказанных титульных соединения сырую смесь разделяют путем хроматографии на маленькой колонке с силикагелем. При применении смеси толуола с этанолом в соотношении 9 1 получают фракцию, содержащую исходный продукт. При повышении содержания этанола в элюирующем средстве вплоть до 100 получают содержащую монооксид фракцию и благодаря последующему применению метанола в качестве элюирующего средства получают следующую, содержащую диоксид фракцию. Из этанольной фракции получают 0,24 г окрашенного в бежевый цвет монооксида, т. пл. 132^oC. Из метанольной фракции получают 0,36 г диоксида, т. пл. 126^oC.

Пример 29. 5,6-дигидро-2-метил-8-метиламино-1-[2-[4-(4-метилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-этил]-4H-пиролло(3,2,1-ij)-хинолин.

А) 44,5 г 5,6-дигидро-2-метил-8-нитро-4H-пирроло(3,2,1-ij)-хинолин-1-уксусной кислоты (получение см. пример 20 А)) в 450 мл этанола после добавки 8,63 мл серной кислоты кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Для обработки этанол выпаривают, остаток обрабатывают смесью воды с дихлорметаном, органическую фазу отделяют, промывают водой до нейтральной реакции, сушат и выпаривают. К оставшемуся в виде остатка маслянистому сырому продукту добавляют немного диэтилового эфира. Образовавшийся осадок отфильтровывают. Получают 32,4 г этилового эфира 5,6-дигидро-2-метил-8-нитро-4H-пирроло(3,2,1-ij)-хинолин-1-уксусной кислоты в виде порошка зеленовато-охристого цвета.

Б) 20 г вышеполученного продукта растворяют в смеси из 300 мл этанола и 100 мл этилацетата. Затем добавляют 3 г катализатора палладий-на-угле (10 палладия-на-угле) и реакционную смесь гидрируют при температуре 50^oC под давлением водорода 4 бар. Затем отфильтровывают от катализатора и выпаривают досуха. Получают 20 г сырого продукта в виде коричневатого масла. Это масло кристаллизуется из смеси диизопропилового эфира с петролейным эфиром. Получают 15,2 г этилового эфира 5,6-дигидро-2-метил-8-амино-4H-пирроло(3,2,1-ij)-хинолин-1-уксусной кислоты в виде темно-коричневого порошка.

В) 14 г вышеполученного продукта вместе с 2.84 г муравьиной кислоты в 150 мл толуола кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Для обработки реакционную смесь промывают сначала с помощью 75 мл 10-ного водного раствора гидроксида натрия, затем с помощью 100 мл воды, после этого с помощью 75 мл 10-ного водного раствора соляной кислоты и, наконец, водой вплоть до нейтральной реакции, сушат и концентрируют. В качестве остатка остаются 18 г сырого продукта, который перекристаллизуют из толуола. Получают 11 г этилового эфира 5,6-дигидро-2-метил-8-формил-амино-4H-пирроло(3,2,1-ij)-хинолин-1-уксусной кислоты, в виде порошка бежевого цвета.

Г) 11 г вышеполученного продукта вносят в 100 мл этанола, затем добавляют раствор 2,93 г гидроксида натрия в 10 мл воды и реакционную смесь в течение 45 мин кипятят с обратным холодильником. Для обработки реакционную смесь концентрируют, остаток обрабатывают водой, подкисляют и экстрагируют дихлорметаном. Дихлорметановый экстракт сушат и концентрируют. Получают 1,73 г 5,5-дигидро-2-метил-8-формиламино-4H-пирроло(3,2,1-ij)-хинолин-уксусной кислоты.

Д) 1,7 г вышеполученной кислоты в 20 мл дихлорметана вместе с 1,61 г карбонилдиимидазола кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Затем добавляют 1,32 г 1-(4-метилпиридин-2-ил)-пиперазина и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником следующие 2 ч. Для обработки реакционную смесь промывают водой, сушат и концентрируют. Получают 3 г сырого 5,6-дигидро-2-метил-8-формиламино-1-[2-[4-(4-метилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил] -2-оксо-этил]-4H-пирроло(3,2,1-ij)-хинолина в форме коричневато-желтых пластинок.

E). 0,79 г литийалюминийгидрида вносят в 30 мл охлажденного до 5 - 10^oC тетрагидрофурана. Реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры. Затем добавляют раствор 3 г вышеполученного продукта в 50 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь в течение 1 ч кипятят с обратным холодильником. Затем обрабатывают как описано в примере 13 В). Получают 2,6 г сырого 5,6-дигидро-8-метиламино-2-метил-1-[2-[4-(4-метил-пиридин-2-ил)- пиперазин-1-ил]-этил]-4H-пирроло-(3,2,1-ij)-хинолина в виде коричневого масла.

Для переведения в его тартрат 1 г вышеполученного титульного основания растворяют в небольшом количестве изопропанола. К раствору добавляют раствор 0,375 г винной кислоты в 1 мл метанола. Образовавшийся осадок отфильтровывают. Получают 0,85 г 5,6-дигедро-8-метиламино-2-метил-1-[2-[4-(4-метилперидин-2-ил)-пиперазин-1-ил] -этил] -4H-пирроло-(3,2,1-ij)-хинолин-тартрата • H₂O, т. пл. 140^oC.

Пример 30. 5,6,-дигидро-2-метил-8-диметиламино-1-[2-[4-(4-метил-пиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-этил]-4H-пирроло(3,2,1-ij)-хинолин.

А). 0,5 г 5,6-дигидро-2-метил-8-метиалмино-1-[2-[4-(4-метилперидин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-этил]-4H-пирроло (3,2,1-ij)-хинолина (получение см. пример 29) вместе с 0,07 г муравьиной кислоты в 5 мл толуола кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Для обработки реакционную смесь промывают водой, сушат и концентрируют. Получают 0,42 г 5,6-дигидро-2-метил-8-(N-формил-N-метиламино)-1-Z[2-[4-(4-метилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил] -этил]-4H-пирроло (3,2,1-ij)-хинолина.

Б). 0,08 г литийалюминийгидрида вносят в 10 мл охлажденного до температуры 0 5^oC тетрагидрофурана. Реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры. Затем добавляют раствор 0,42 г вышеполученного продукта в тетрагидрофуране. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Затем обрабатывают как описано в примере 13 В). Получают 0.37 г сырого 5,6-дигидро-2-метил-8-диметиламино-1-[2-[4-(4-метил-пиридин-2-ил)- пиперазин-1-ил] -этил]-4H-пирроло(3,2,1-ij)-хинолина в виде коричневого масла. Это титульное основание переводят в его дигидрохлорид как описано в примере 13 В). Получают 0,34 г 5,6-дигидро-2-метил-8-диметиламино-1-[2-[4-(4-метилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил] -этил] -4H-пирроло(3,2,1-ij)-хинолина • 2,1H Cl • 0,1 H₂O в виде коричневого порошка, т. пл. 260^oC (разложение).

Пример 31. 4,5,6,7-тетрагидро-2-метил-1-[2-[4-(4-метилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил]-этил]-пирроло(3,2,1-jk)-бензазепин.

А). 43,86 г a-тетралона растворяют в 180 мл этанола. К раствору добавляют раствор 104 г гидроксиламин-гидрохлорида в 210 мл воды и затем 168 мл 50-ного водного раствора гидроксида калия. Смесь кипятят в течение 15 мин на водяной бане. Затем реакционную смесь оставляют охлаждаться до комнатной температуры. Для обработки реакционную смесь вносят в холодную воду и смесь подкисляют серной кислотой. Образовавшийся темно-желтый осадок отфильтровывают и перекристаллизуют из этанола. Получают 38,15 г a-тетралоноксима в виде белого порошка, т. пл. 101^oC.

B). К охлажденному до 0^oC раствору 1 г тетралоноксима в 20 мл безводного дихлорметана в атмосфере азота прикапывают 30 мл ДИБАГ (1 М раствор диизобутилалюминийгидрида в гексане). Реакционную смесь выдерживают 1 ч при 0^oC. Затем реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры, спустя 2 ч снова охлаждают до 0^oC и для прекращения реакции разбавляют с помощью 30 мл дихлорметана и при интенсивном перемешивании обрабатывают с помощью 5,2 г фторида натрия и затем 2 мл воды. Реакционную смесь интенсивно перемешивают в течение следующих 30 мин при 0^oC. Образуется беловатая желатинообразная масса. Для обработки отфильтровывают, остаток на фильтре еще раз промывают дихлорметаном и объединенные фильтраты выпаривают. Получают 0,80 г сырого 2,3,4,5-тетрагидро-бензол(б)-1Н-азепина в виде желтого масла.

В). К смеси из 17 мл 12 н. соляный кислоты, 50 г льда и 15 г вышеполученного продукта медленно добавляют раствор 8,5 г нитрата натрия в 20 мл воды, причем температура поддерживается ниже 5^oC. Реакционную смесь выдерживают 30 мин при этой температуре. После этого реакционную смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры. Спустя 1 ч реакционную смесь экстрагируют этилацетатом. Органиченную фазу отделяют, промывают водой, высушивают и выпаривают. Получают 17,88 г сырого 2,3,4,5-тетрагидро-1-нитрово-бензол(б)-1Н-азепина в виде желто-оранжевого масла.

Г). 17,5 г вышеполученного продукта восстанавливают как описано в примере 1 Б) с помощью 7,54 г литийалюминийгидрида в тетрагидрофуране. Реакционную смесь образовывают как описано в примере 1 Б). Получают 14.6 г 1-амино-2,3,4,5-тетрагидро-бенз(б)-1Н-азепина в виде оранжевого масла.

Д). 4 г вышеуказанного продукта вместе с 4,26 г этилового эфира левулиновой кислоты в смеси из 36,66 мл ледяной уксусной кислоты и 2,25 мл 12 н. соляной кислоты в течение 3 ч нагревают с обратным холодильником при температуре 90^oC. Для обработки реакционную смесь охлаждают, органический растворитель выпаривают, остаток обрабатывают водой и экстрагируют дихлорметаном. Дихлорметановую фазу отделяют, промывают водой, сушат и выпаривают. Получают 2,67 г сырого этилового эфира 4,5,6,7-тетрагидро-2-метил-пирроло(3,2,1-jk)-бензазепин-1-уксусной кислоты в виде черного масла.

Е). 2,67 г вышеполученного сложного эфира растворяют в 40 мл этанола. К раствору добавляют раствор 1,18 г гидроксида натрия в 5 мл воды и реакционную смесь кипятят 1 ч с обратным холодильником (температура составляет примерно 78^oC). Для обработки спирт выпаривают, остаток обрабатывают водой, водную фазу промывают этилацетатом и затем путем добавки соляной кислоты устанавливают pH 1. Подкисленную водную фазу снова экстрагируют этилацетатом, органическую фазу отделяют, промывают водой до нейтральной реакции, сушат и выпаривают. Получают 1,78 г сырой 4,5,6,7-тетрагидро-2-метил-пирроло(3,2,1-jk)-бензазепин-1-уксусной кислоты в виде коричневого масла.

Ж). 4,8 г вышеполученной кислоты вводят во взаимодействие с 4,2 г 1-(4-метилперидин 2-ил)-пиперазина по способу, описанному в примере 13 Б). Реакционную смесь обрабатывают как описано в примере 13 Б). Получают 6,82 г сырого 4,5,6,7-тетрагидро-2-метил-1-[2-[4-(4-метилпиридин-2-ил)- пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил]-пирроло(3,2,1-jk)-бензазепина в виде зеленого масла.

З). 6,5 г вышеполученного продукта в тетрагидрофуране восстанавливают с помощью 1,53 г литийалюминийгидрида, как описано в примере 13 В). Реакционную смесь обрабатывают как описано в примере 13 В). Получают 5,83 г сырого 4,5,6,7-тетрагидро-2-метил-1-[2-[4-(4-метил-пиридин-2-ил)- пиперазин-1-ил] -этил]-пирроло(3,2,1-jk)-бензазепина.

Вышеполученное титульное основание переводят в его гидрохлорид по способу, описанному в примере 13 В). Полученный 4,5,6,7-тетрагидро-2-метил-1-[2-[4-(метилпиридин-2-ил)- пиперазин-1-ил] -этил]-пирроло (3,2,1-jk)-бензазепин-дигидрохлорид • 1 H₂O получается в виде белого порошка, т. пл. выше 260^oC.

Пример 32. 2-бензил-5,6-дигидро-1-[2-[4-(4-метилпиридин-2-ил)- пиперазин-1-ил]-4H-пирроло(3,2,1-ij)-хинолин.

А). 10 г 1-амино-1,2,3,4-тетрагидрохинолина растворяют в 100 мл этанола. К раствору добавляют 10,87 г фенилацетона и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч и затем выдерживают в течение 12 ч при комнатной температуре. Для обработки реакционную смесь концентрируют досуха и остаток очищают путем хроматографии на колонке с силикагелем при применении дихлорметана в качестве элюирующего средства. Получают 14 г сырого 1-(1-бензил-этил-амино)-1,2,3,4-тетрагидрохинолина в виде оранжевого масла.

Б). Раствор 13 г вышеполученного продукта в 105,7 мл дихлорметана смешивают с раствором 2,1 г пентоксида фосфора в 70 г метансульфокислоты. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2-х дней и следующие 3 дня оставляют реагировать при комнатной температуре. Для обработки реакционную смесь охлаждают и нейтрализуют путем добавления 280 мл 2,5 и раствора гидроксида натрия. Органическую фазу отделяют, промывают дважды по 200 мл водой, сушат и концентрируют. Остаток очищают путем хроматографии на колонке с силикагелем при применении дихлорэтана в качестве элюирующего средства. Получают 4,5 г сырого 2-бензил-5,6-дигидро-4H-пирроло(3,2,1-ij)-хинолина в виде желтого масла.

В). 2 г вышеполученного продукта в диэтиловом эфире вводят во взаимодействие с 1,12 г оксалилхлорида и затем с 2,1 г 1-(4-метилпиридин-2-ил)-пиперазина по способу, описанному в примере 14 В). Реакционную смесь обрабатывают как описано в примере 14 В). Получают 4,2 г 2-бензил-5,6-дигидро-1-[2-[4-(4-метил-пиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил] - 1,2-диоксоэтил)-4H-пирроло(3,2,1-ij)-хинолина.

Г). 2,7 г вышеполученного продукта растворяют в 15 мл тетрагидрофурана, затем добавляют к раствору в атмосфере азота 30 мл 1 М раствора диборана в тетрагидрофурана, причем происходит выделение газа. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Для обработки и для разложения диборанового комплекса реакционную смесь выпаривают досуха, остаток обрабатывают 30 мл 3 н. соляной кислоты и оставляют на 4 ч при комнатной температуре. После этого нейтрализуют путем добавки 10 мл разбавленного раствора гидроксида натрия и экстрагируют с помощью 100 мл дихлорметана. Органическую фазу промывают дважды по 100 мл водой, сушат и выпаривают. Такую же обработку повторяют еще дважды и полученный сырой продукт затем очищают путем хроматографии на колонке с силикагелем при применении смеси толуола с эталоном в соотношении 99 1. Получают 0,9 г сырого 2-бензил-5,6-дигидро-1-[2-[4-(4-метилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил] - этил]-4H-пирроло(3,2,1-ij)-хинолина в виде желтого масла.

Вышеполученное титульное основание переводят в его гидрохлорид как описано в примере 13 В). Получают 1,5 г 2-бензил-5,6-дигидро-1-[2-[4-(метилпиридин-2-ил)-пиперазин-1-ил] - этил]-4H-пирроло(3,2,1-ij)-хинолина • 2,4 HCl • 2H ₂O в виде светло-серого порошка, т. пл. 186 208^oC.

По описанию в вышеприведенных примерах способам также можно получать указанные в табл. 6 соединения формулы I.

Пример 1. Содержание 5,6-дигидро-2-метил-1-[2-[4-(4-метилпиридин-2-ил)- пиперазин-1-ил]-этил]-4H-пирроло(3,2,1-ij)-хинолин таблетки.

Готовят таблетки следующего состава на таблетку, мг:
5,6-дигидро-2-метил-1-[2-[4-(4-метилпиридин-2-ил)- пиперазин-1-ил]-этил] -4H-пирроло(3,2,1-ij)-хинолин 20
Кукурузный крахмал 60
Молочный сахар 135
Желатина (в виде 1-ного раствора) 6
Биологически активное вещество, кукурузный крахмал и молочный сахар уваривают (концентрируют) с 10-ным раствором желатины. Пасту размельчают и полученный гранулят наносят на пригодный лист (жести), высушивают при 45^oC. Высушенный гранулят пропускают через машину для размельчения и в миксере смешивают со следующими другими вспомогательными веществами, мг:
Тальк 5
Стеарат магния 5
Кукурузный крахмал 9
и затем прессуют в таблетки по 240 мг.

Использование: в медицине в качестве лекарственных средств. Сущность изобретения: продукт-1,7-анеллированные производные 3-(гиперазиноалкил)-индола формулы I: где R₁ - водород, низший алкоксил, низший алкилтио, гидроксил, галоген, нитро и другие; R₂ - водород, галоген, низший алкил и другие; R₃ - водород, низший алкил и другие; R₄ - водород, C₁-C₇-алкил; C₃-C₇-алкенил, C₃-C₆-циклоалкил и другие; A - сера; кислород, алкиленовая цепь с 2-4-C атомами; R - азот или CH-группа; R₅ - пиридинил, фенил, в случае необходимости, замещенный низшим алкилом, алкоксилом, галогеном; D - связь, а также промежуточный продукт - соединения формулы IV, где A - -CH₂-, B - -CH₂-, R₅ - низший алкил; RIII1

- водород, низший алкил, нитрогруппа; R₆ - низший алкилкарбонил; R₂ - водород, низший алкил; R₇ - водород, C₁-C₇-алкил; Q - Q'-CO-цепь, где Q' - алкиленовая цепь с 1-3-C-атомами. Соединения формулы I получают взаимодействием соединения формулы II с соединением формулы III или восстановлением соединения формулы IV или соединения формулы I, где RIV2 - водород, аминогруппа, ацилируют с помощью кислот или их реакционноспособных производных. Соединения формулы I используют в фармкомпозиции в эффективном количестве. 6 с. и 7 з. п., 6 табл.

1. 1,7-Анеллированные производные 3-(пиперазинолалкил)-индола общей формулы I

где R¹ водород, низший алкоксил, низший алкилтио, гидроксил, галоген, трифторметил, нитро-, амино-, низшую моно- или диалкиламино-группу; C₁ C₇-алкил, который в случае необходимости может быть замещен гидроксилом, фенил-(низший алкил)-группа, которая в фенильном кольце может быть замещена в случае необходимости низшим алкилом, низшим алкоксилом, гидроксилом или галогеном; C₃ C₆-циклоалкил, C₄ - C₇-циклоалкилалкил, C₃ C₇-алкенил, C₂ - C₇-алканоил, низший алкеноилокси, низший алканоиламино, бензоильная, бензоилокси- или бензоиламиногруппа, фенильное кольцо которой в случае необходимости может быть замещено низшим алкилом, низшим алкоксилом, гидроксилом или галогеном или циннамоильная, циннамоилокси- или циннамоиламиногруппа, фенильное кольцо которой в случае необходимости, может быть замещено низшим алкилом, низшим алкоксилом, гидроксилом или галогеном;
R₂ водород, галоген, низший алкил или, если R¹ не обозначает гидроксил или содержащую оксифенил группу, то также обозначает низший алкоксил;
R³ водород, низший алкил, который в случае необходимости может быть замещен гидроксилом, низший алкенил, C₃ C₆-циклоалкил, C₄ C₇-циклоалкилалкил или фенильная или фенил-(низший алкил)-группа, которая в фенильном кольце в случае необходимости может быть замещена низшим алкилом, галогеном, низшим алкоксилом, гидроксилом или оксиалкоксилом, причем R³ может содержать свободную гидроксильную группу только тогда, когда R¹ не содержит никакой карбонилоксигруппы;
R⁴ водород, C₁ C₇-алкил, который в случае необходимости может быть замещен гидроксилом, C₃ C₇-алкенил, C₃ C₆-циклоалкил, C₄ C₇-циклоалкилалкил или фенильная или фенил-(низший алкил)-группа, которая в фенильном кольце в случае необходимости может быть замещена низшим алкилом, галогеном, низшим алкоксилом, гидроксилом или оксиалкоксилом, причем R⁴ может содержать свободную гидроксильную группу только тогда, когда R¹ не содержит никакой карбонилоксигруппы;
A в случае необходимости замещенная низшим алкилом алкиленовая цепь с 1 2 атомами углерода, связь, кислород или сера;
Z алкиленовая цепь с 2 4 атомами углерода, которая в случае необходимости может быть замещена низшим алкилом или, если R¹ не содержит никакой карбонилоксигруппы, также гидроксилом;
В азот или СН-группа;
R⁵ в случае необходимости замещенный низшим алкилом, низшим алкоксилом или галогеном пиридильный или фенильный остаток;
D связь или, если B СН-группа, а R⁵ в случае необходимости - замещенный фенильный остаток, также может представлять собой СО-группу,
и их соли присоединения кислот и/или S-моно- или -диоксиды серосодержащих соединений формулы I. 2. Производные по п.1, где R¹ водород, в случае необходимости замещенный гидроксилом C₁ C₆-алкил, галоген, гидроксил, низший алкоксил, низший алканоил, низший алканоилокси, низший алканоилтио, или в случае необходимости замещенная низшим алкилом, низшим алкоксилом или галогеном в фенильном кольце бензоильная, бензоилокси-, бензоиламино-, циннамоильную, циннамоилкси- или цианомоиламиногруппа. 3. Производные по п.1 или 2, отличающиеся тем, что R² водород. 4. Производные по любому из пп.1 3, отличающиеся тем, что R³ - низший алкил. 5. Производные по любому из пп.1 4, где A в случае необходимости - замещенная низшим алкилом метиленовая группа. 6. Производные по любому из пп.1 5, отличающиеся тем, что Z в случае необходимости замещенная гидроксилом или низшим алкилом этиленовая цепь. 7. Производные по любому из пп.1 6, отличающиеся тем, что R⁵ в случае необходимости замещенный низшим алкилом, низшим алкоксилом или галогеном пиридильный остаток. 8. Производные по п.7, отличающиеся тем, что R⁵ - 4-метилпирид-2-ильный остаток. 9. Производные общей формулы IV

где A СН₂
B -СН₂ -;
R⁵ низший алкил;
R^1′′′ водород, низший алкил, низший алкоксикарбонил, нитрогруппа;
R⁶ низший алкилкарбонил;
R² водород, низший алкил, низший алкоксикарбонил;
R⁷ водород, C₁ C₇-алкил, который в случае необходимости может быть замещен гидроксилом, C₃ C₇-алкенил, C₃ C₆-циклоалкил, C₄ C₇-циклоалкилалкил или фенильная или фенил-(низший алкил)-группа, которая в фенильном кольце в случае необходимости может быть замещена низшим алкилом, галогеном, низшим алкоксилом, гидроксилом или оксиалкоксилом, причем R⁷ может содержать свободную гидроксильную группу только тогда, когда R¹ не содержит никакой карбонилоксигруппы;
Q означает Q' СО-цепь, где Q' алкиленовая цепь с 1 3 атомами, которая может быть замещена низшим алкилом или оксогруппой, или замещенная оксогруппа в соседнем к индольному скелету положении алкиленовую цепь с 2 - 4 атомами углерода, которая может быть замещена низшим алкилом, или, если R^1′′′ R⁶ и/или R⁷ обозначают СО-содержащий остаток, Q также может обозначать алкиленовую цепь с 2 4 атомами углерода, которая может быть замещена низшим алкилом или в соседнем к индольному скелету положении гидроксилом. 10. Способ получения производных общей формулы Iа

где водород, низший алкоксил, низший алкилтио, гидроксил, галоген, трифторметил, нитро-, амино-, низшая моно- или диалкиламиногруппа, C₁ - C₇-алкил, фенил-(низший алкил)-группа, которая в фенильном кольце в случае необходимости может быть замещена низшим алкилом, низшим алкоксилом, гидроксилом или галогеном, C₃ C₆-циклоалкил, C₃ - C₇-циклоалкилалкил, C₃ C₇-алкенил, C₂ - C₇-алканоил, низший алканоилокси, низший алканоиламино; бензоильная, бензоилокси- или бензоиламиногруппа, фенильное кольцо которой в случае необходимости может быть замещено низшим алкилом, низшим алкоксилом, гидроксилом или галогеном, или циннамоильная, циннамоилокси- или циннамоиламиногруппа, фенильное кольцо которой в случае необходимости может быть замещено низшим алкилом, низшим алкоксилом, гидроксилом или галогеном;
R² водород, галоген, низший алкил или, если R¹ не является гидроксилом или содержащей оксифенил группой, также обозначает низший алкоксил;
R^3′ водород, низший алкил, низший алкенил, C₃ - C₆-циклоалкил, C₄ C₇-циклоалкилалкил или фенильная или фенил-(низший алкил)-группа, которая в фенильном кольце в случае необходимости может быть замещена низшим алкилом, галогеном, низшим алкоксилом, гидроксилом или оксиалкоксилом, причем R³ может содержать свободную гидроксильную группу только тогда, когда R¹ не содержит никакой карбонилоксигруппы;
R^4′ водород, С₁ С₇-алкил, С₃ - С₇-алкенил, С₃ С₆-циклоалкил, С₄ - С₇-циклоалкилалкил или фенильная или фенил-(низший алкил)-группа, которая в фенильном кольце в случае необходимости может быть замещена низшим алкилом, галогеном, низшим алкоксилом, гидроксилом или оксиалкоксилом, причем R⁴ может содержать свободную гидроксильную группу только тогда, когда R¹ не содержит никакой карбонилоксигруппы;
A в случае необходимости замещенная низшим алкилом алкиленовая цепь с 1 2 атомами углерода, связь, кислород или сера;
Z алкиленовая цепь с 2 4 атомами углерода, которая в случае необходимости может быть замещена низшим алкилом, или, если R¹ не содержит никакой карбонилоксигруппы, также гидроксилом в положении, соседнем с индольным кольцом;
B азот или СН-группа;
R⁵ в случае необходимости замещенный низшим алкилом, низшим алкоксилом или галогеном пиридильный или фенильный остаток;
D связь или, если B СН-группа и R₅ представляет собой в случае необходимости замещенный фенильный остаток, также может обозначать СО-группу;
и их солей присоединения кислот и/или S-моно- или -диоксидов серосодержащих соединений формулы I, отличающийся тем, что соединения общей формулы II

где R^1′ имеет указанное для R¹ значение, за исключением моно- или диалкиламино;
R², R^3′, R^4′, A и Z′ имеют указанные значения;
Х аминолитически отщепляемая группа,
вводят во взаимодействие с соединениями общей формулы III

где B, D и R⁵ имеют указанные значения,
и при желании в полученных соединениях формулы Iа, где R^1′ - метоксигруппа или содержит метоксифенильную группу и/или R^3′ и/или R^4′ - метоксифенильная группа или содержат метоксифенильную группу, метоксигруппу расщепляют до гидроксильной группы и/или соединения формулы Iа, где R^1′ - аминогруппа, алкилируют до соответствующих соединений формулы Iа, где R^1′ - низший моно- или диалкиламино, и/или серосодержащие соединения формулы Iа переводят в соответствующие S-моно- или -диоксиды и в желательом случае свободные соединения формулы Iа переводят в их соли присоединения кислот или соли присоединения кислот переводят в свободные соединения формулы Iа. 11. Способ получения производных общей формулы Iб

где R^1″ водород, низший алкоксил, низший алкилтио, гидроксил, галоген, трифторметил, нитро-, амино-, низшая моно- или диалкиламиногруппа, С₁ - С₇-алкил, который в случае необходимости может быть замещен гидроксилом, фенил-(низший алкил)-группа, которая в фенильном кольце в случае необходимости может быть замещена низшим алкилом, низшим алкоксилом, гидроксилом или галогеном, С₃ С₆-циклоалкил, С₄ - С₇-циклоалкилалкил, С₃ С₇-алкенил, С₂ - С₇-алканоил;
R² водород, галоген, низший алкил или, если R¹ не является гидроксилом или содержащей оксифенил группой, также обозначает низший алкоксил;
R³ водород, низший алкил, который в случае необходимости может быть замещен гидрооксилом, низший алкенил, С₃ С₆-циклоалкил, С₄ С₇-циклоалкилалакил или фенильная или фенил-(низший алкил)-группа, которая в фенильном кольце в случае необходимости может быть замещена низшим алкилом, галогеном, низшим аококсилом, гидроксилом или оксиалкоксилом, причем R³ может содержать свободную гидроксильную группу только тогда, когда R¹ не содержит никакой карбонилоксигруппы;
R⁴ водород, С₁ С₇-алкил, который в случае необходимости может быть замещен гидроксилом, С₃ С₇-алкенил, С₃ С₆-циклоалкил, С₄ С₇-циклоалкилалкил или фенольная или фенил-(низший алкил)-группа, которая в фенильном кольце в случае необходимости может быть замещена низшим алкилом, галогеном, низшим алкоксилом, гидроксилом или оксиалкоксилом, причем R⁴ может содержать свободную гидроксильную группу только тогда, когда R¹ не содержит никакой карбонилоксигруппы;
A в случае необходимости замещенная низшим алкилом алкиленовая цепь с 1 2 атомами углерода, связь, кислород или сера;
Z'' собой Z'''- CH₂-цепь, где Z''' алкиленовая цепь с 1 3 атомами углерода, которая в случае необходимости может быть замещена низшим алкилом или гидроксилом, или, если R^1″ R³ и/или R⁴ обозначают содержащий оксиалкил остаток или R^1″ моно- или ди-(низший алкил)-аминогруппа, то Z'' алкиленовая цепь с 2 4 атомами углерода, которая в случае необходимости может быть замещена низшим алкилом или гидроксилом в положении, соседнем с индольным кольцом;
B азот или СН-группа;
R⁵ в случае необходимости замещенный низшим алкилом, низшим алкоксилом или галогеном пиридильный или фенильный остаток;
D связь или, если B СН-группа и R⁵ в случае необходимости - замещенный фенильный остаток, также может обозначать СО-группу;
и их солей присоединения кислот и/или S-моно- или -диоксидов серосодержащих соединений формулы I, отличающийся тем, что соединения общей формулы IY

где R², R⁵, A и B имеют указанное значение;
R^1′′′ обозначает указанные R^1″ остатки за исключением содержащих оксиалкильную группу остатков, или обозначает замещенную N-формилом или N-(низший алканоил)-группой амино- или (низший алкил)-аминогруппу;
R⁶ имеет указанное для R³ значение или обозначает низшую алкоксикарбонильную или (низший алкокси)-карбонил-(низший алкил)-группу или замещенную в фенильном кольце (низший алкокси)-карбонил-(низший алкокси)-группой фенильную или фенил-(низший алкил)-группу;
R⁷ имеет указанное для R⁴ значение или обозначает низшую алкоксикарбонильную, или (низший алкокси)-карбонил-(низший алкил)-группу, или замещенную в фенильном кольце (низший алкокси)-карбонил-(низший алкокси)-группой фенильную или фенил-(низший алкил)-группу;
Q обозначает Q' СО-цепь, где Q' алкиленовая цепь с 1 3 атомами углерода, которая в случае необходимости может быть замещена низшим алкилом или оксогруппой, или Q обозначает замещенную оксогруппой в соседнем к индольному скелету положении алкиленовую цепь с 2 4 атомами углерода, которая в случае необходимости может быть замещена низшим алкилом, или, если R^1′′′ R⁶ и/или R⁷ СО-содержащий остаток, то Q также может иметь указанное для Z' значение,
восстанавливают и при желании в полученных соединениях форумлы Iб, где R^1″ метоксигруппа или содержит метоксифенильную группу, и/или R³, и/или R⁴ метоксифенильная группа или содержат метоксифенильную группу, метоксигруппу расщепляют до гидроксильной группы и/или в соединениях формулы Iб, где R^1″, R³ и/или R⁴ содержат оксиалкильную группу по меньшей мере с двумя атомами углерода, эту группу переводят в соответствующую алкенильную группу за счет отщепления воды, или в соединениях формулы Iб, где только R^1″ содержит оксиалкильную группу, эту группу окисляют в соответствующую алканоильную группу, и/или соединения формулы Iб, где R^1″ - аминогруппа, алкилируют до соответствующих соединений формулы Iб, где R^1″ - низший моно- или диалкиламино, и/или серосодержащие соединения формулы Iб переводят в соответствующие S-моно- или -диоксиды и при желании свободные соединения. 12. Способ получения соединений общей формулы I

где C₂ С₇-алканоил, низший алканоилокси, низший алканоиламино, бензоильная, бензилокси- или бензоиламиногруппа, фенильное кольцо которой в случае необходимости может быть замещено низшим алкилом, низшим алкоксилом, гидроксилом или галогеном, или циннамоильная, циннамоилокси- или циннамоиламиногруппа, фенильное кольцо которой в случае необходимости может быть замещено низшим алкилом, низшим алкоксилом, гидроксилом или галогеном;
R² водород, галоген, низший алкил или, если R¹ не является гидроксилом или содержащей гидроксифенил группой, также обозначает низший алкоксил;
R³ водород, низший алкил, который в случае необходимости может быть замещен гидроксилом, низший алкенил, С₃ С₆-циклоалкил, С₄ С₇-циклоалкилалкил или фенильная или фенил-(низший алкил)-группа, которая в фенильном кольце может быть замещена низшим алкилом, галогеном, низшим алкоксилом, гидроксилом или гидроксиалкоксилом, причем R³ может содержать свободную гидроксильную группу только тогда, когда R¹ не содержит никакой карбонилоксигруппы;
R⁴ водород, С₁ С₇-алкил, который может быть замещен гидроксилом, С₃ С₇-алкенил, С₃ - С₆-циклоалкил, С₄ С₇-циклоалкилалкил или фенильная или фенил-(низший алкил)-группа, которая в фенильном кольце в случае необходимости может быть замещена низшим алкилом, галогеном, низшим алкоксилом, гидроксилом или гидроксиалкоксилом, причем R⁴ может содержать свободную гидроксильную группу только тогда, когда R¹ не содержит никакой карбонилоксигруппы;
A в случае необходимости замещенная низшим алкилом алкиленовая цепь с 1 2 атомами углерода, связь, кислород или сера;
Z алкиленовая цепь с 2 4 атомами углерода, которая в случае необходимости может быть замещена низшим алкилом или, если R¹ не содержит никакой карбонилоксигруппы, также гидроксилом;
B азот или СН-группа;
R⁵ в случае необходимости замещенный низшим алкилом, низшим алкоксилом или галогеном пиридильный или фенильный остаток;
D связь или, если B СН-группа и R⁵ представляет собой в случае необходимости замещенный фенильный остаток, также может обозначать СО-группу,
и их солей присоединения кислот и/или S-моно- или -диоксидов серосодержащих соединений формулы I, отличающийся тем, что соединения общей формулы Iе

где R², R³, R⁴, A, Z, B, D и R⁵ имеют указанные значения;
водород, аминогруппа или, если R³, R⁴ и/или Z не содержат никакой свободной гидроксильной группы, обозначает также гидроксил,
ацилируют с помощью кислот или реакционноспособных производных кислот общей формулы VII R⁸ Y,
где R⁸ С₂ С₇-алканоил, бензольная группа, фенильное кольцо которой в случае необходимости может быть замещено низшим алкилом, низшим алкоксилом, гидроксилом или галогеном, или циннамоильная группа, фенильное кольцо которой в случае необходимости может быть замещено низшим алкилом, низшим алкоксилом, гидроксилом или галогеном,
Y гидроксил или реакционноспособная группа
и при желании, в полученных соединениях формулы I, где R³ и/или R⁴ означают или содержат метоксифенильную группу, расщепляют метоксигруппу до гидроксигруппы, и/или в соединениях формулы I, где R³ и/или R содержат гидроксиалкильную группу с по меньшей мере 2 атомами углерода, которую путем отщепления воды переводят в соответствующую алкенильную группу, и/или серосодержащие соединения формулы I переводят в соответствующие S-моно- или -диоксиды и при желании свободные соединения формулы I переводят в их кислотно-аддитивные соли или кислотно-аддитивные соли переводят в свободные соединения формулы I. 13. Фармацевтическая композиция, обладающая противоаллергической и противовоспалительной активностью, на основе активного вещества и обычных фармацевтически приемлемых добавок, отличающаяся тем, что в качестве активного вещества она содержит 1,7-анеллированные производные 2-(пиперазиноалкил)-индола общей формулы I в эффективном количестве.