СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ИНФЕКЦИОННЫХ БОЛЕЗНЕЙ Российский патент 2011 года по МПК A61K31/43 A61K31/431 A61P31/04 

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к созданию лекарственных средств комбинированного состава, обладающих антибактериальным действием, состоящих из двух β-лактамных антибиотиков, в частности ампициллина (или амоксициллина) и оксациллина и одного или нескольких ингибиторов β-лактамаз, например клавуланата калия, тазобактама натрия, сульбактама натрия, или его фармацевтически приемлемых производных, и предназначенных для лечения инфекционных болезней, в том числе вызванных устойчивыми к β-лактамным антибиотикам бактериями. Использование разработанных фармацевтических композиций позволяет существенно повысить эффективность лечения инфекционных заболеваний.

При проведении антибактериальной терапии в амбулаторной практике необходим рациональный выбор антибактериального препарата, обладающего наибольшим терапевтическим и наименьшим токсическим воздействием и способствующим уменьшению селекции и распространению резистентных штаммов микроорганизмов среди населения.

В медицинской практике в большинстве случаев назначение антибактериальных препаратов для лечения инфекций осуществляется эмпирически на основании этиологии инфекционного процесса и клинической картины заболевания. Определяющим фактором выбора препарата является спектр активности антибиотика: необходимо, чтобы он охватывал основных возбудителей внебольничных инфекций (Gwaltney J.M, Bisno A.L. Pharyngitis. In: Principles and Practice of Infectious Diseases. 5th ed. Mandell GL, Bennett JE, Dolin R (eds). Philadelphia 2000: 656-62.

В настоящее время антибиотики из группы β-лактамов, в частности, пенициллины по-прежнему наиболее часто используются в медицинской практике, так как являются наименее токсичным антибиотическими препаратами (в отдельных случаях доза может быть превышена в 10-20 раз) и охватывают широкий спектр возбудителей заболеваний. Однако широкое использование антибиотиков в неадекватных дозировках привело к значительному увеличению числа резистентных бактериальных штаммов среди клинически важных бактерий (Staphylococcus, в том числе S. aureus и S. Pneumoniae, Salmonella, Enterobacteriaceae и Pseudomonas и др.), что существенно снижает эффективность антибиотикотерапии.

Несмотря на наличие в арсенале врачей большого количества высокоэффективных антибактериальных препаратов, борьба с инфекциями в настоящее время представляет большие трудности. Это, прежде всего, связано с широким распространением резистентных форм микроорганизмов, снижающих эффективность антибактериальных препаратов.

Развитие и распространение устойчивости микроорганизмов к данной группе антибиотиков является серьезной угрозой существующей системе здравоохранения. Ведущим механизмом устойчивости считается гидролиз указанных препаратов ферментами β-лактамазами микроорганизмов, продуцирующих указанные ферменты (известно более 500 β-лактамаз).

Существует два пути преодоления устойчивости патогенной микрофлоры, связанной с продукций β-лактамаз: создание пенициллиназоустойчивых β-лактамов (метициллин, оксациллин), а также разработка комбинированных препаратов, включающих β-лактамные антибиотики и ингибиторы β-лактамаз.

Ампициллин - антибиотик группы аминопенициллинов широкого спектра действия. Оказывает бактерицидное действие за счет подавления синтеза клеточной стенки бактерий. Разрушается β-лактамазами. Активен в отношении грамположительных аэробных бактерий: Staphylococcus spp. (за исключением штаммов, продуцирующих пенициллиназу), Streptococcus spp. (в т.ч. Enterococcus spp.), Listeria monocytogenes; грамотрицательных аэробных бактерий: Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Escherichia coli, Shigella spp., Salmonella spp., Bordetella pertussis, Proteus mirabilis, некоторых штаммов Haemophilus influenzae. Ампициллин используется при инфекционно-воспалительных заболеваниях, вызванные чувствительными к ампициллину микроорганизмами, в т.ч.: инфекции дыхательных путей (в т.ч. бронхит, пневмония, абсцесс легкого); инфекции ЛОР-органов (в т.ч. тонзиллит); инфекции желчевыводящих путей (в т.ч. холецистит, холангит); инфекции мочевыводящих путей (в т.ч. пиелит, пиелонефрит, цистит); инфекции ЖКТ (в т.ч. сальмонеллоносительство); гинекологические инфекции; инфекции кожи и мягких тканей; перитонит; сепсис, септический эндокардит; менингит; ревматизм; рожа; скарлатина; гонорея и др.

Амоксициллин - антибиотик группы аминопенициллинов, который при пероральном использовании обладает лучшими фармакокинетическими параметрами по сравнению с ампициллином. Во всем мире является ведущим пероральным антибиотиком. По спектру активности близок к ампициллину, но лучше действует на S. pneumoniae и H. pylori. Как и ампициллин, разрушается β-лактамазами. По сравнению с ампициллином всасывается в ЖКТ в 2-2,5 раза лучше, биодоступность не зависит от приема пищи. Создает более высокие и более стабильные концентрации в крови.

Оксациллин - пенициллиназоустойчивый полусинтетический антибиотик из группы пенициллинов. Принципиальным отличием оксациллина является его устойчивость к стафилококковым β-лактамазам. Оксациллин является конкурентным ингибитором β-лактамаз (Сидоренко С.В. Аминопенициллины и ингибиторы бета-лактамаз. Антибиотики и химиотерапия, 2006, 51, 5, с.22-28). Благодаря этому оксациллин оказывается высокоактивным в отношении подавляющего большинства штаммов стафилококков (включая пенициллинорезистентный S. aureus - PRSA) - возбудителей внебольничных инфекций. Оксациллин применяют при подтвержденных или предполагаемых стафилококковых инфекциях различной локализации. В связи с кислотоустойчивостью эффективен при приеме внутрь. Оксациллин используется при инфекционно-воспалительных заболеваниях, вызванных микроорганизмами, продуцирующими пенициллиназу (главным образом стафилококками), или при подозрении на такого рода инфекцию (в т.ч. синуситы, инфекции кожи и мягких тканей, инфекции костей и суставов, бактериальный эндокардит, бактериальный менингит) (Ныс П.С., Курочкина В.Б., Скляренко А.В., Вейнберг Г.А. Беталактамные соединения. Взаимосвязь структуры и биологической активности. Антибиотики и химиотерапия, 2000; 11: стр.36-42). В настоящее время по-прежнему в отношении Staphylococcus spp., чувствительных к метициллину, оксациллин занимает лидирующее положение.

Необратимые ингибиторы β-лактамаз (клавулановая кислота, тазобактам и сульбактам) имеют сходный спектр ингибирующей активности. При этом установлено, что сульбактам имеет ряд преимуществ перед другими ингибиторами. Во-первых, сульбактам в меньшей степени индуцирует продукцию хромосомных β-лактамаз, характеризуясь низкими темпами роста резистентности микроорганизмов. Во-вторых, сульбактам обладает в отличие от других ингибиторов значительной устойчивостью к изменениям pH раствора и в условиях инфекционно-воспалительного процесса, протекающего со значительными вариациями кислотности среды активнее проникает в ткани. В-третьих, сульбактам обладает высокой степенью абсорбции в желудочно-кишечном тракте (биодоступность сульбактама пивоксила при приеме внутрь составляет 85%); в отличие от клавулановой кислоты устойчив к метаболизму и выводится преимущественно в неизмененном виде, что определяет минимальную вероятность возникновения нежелательных реакций со стороны печени и желчевыводящих путей; устойчив в водных растворах (возможность длительного хранения) (Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии (Под ред. Л.С.Страчунского, Ю.Б.Белоусова, С.Н.Козлова, Смоленск, 2007).

Клавулановая кислота обеспечивает стойкий инактивированный комплекс с β-лактамазами и обеспечивает устойчивость ампициллина к воздействию β-лактамаз, продуцируемых микроорганизмами. После приема клавулановая кислота хорошо всасываются из ЖКТ, прием пищи не влияет на степень всасывания. Клавулановая кислота выводится путем клубочковой фильтрации, частично в виде метаболитов.

В настоящее время в медицинской практике используется несколько препаратов β-лактамных антибиотиков, содержащих аминопенициллины и ингибиторы β-лактамаз («ингибитор-защищенные» пенициллины): Аугментин (амоксициллин/клавулановая кислота), Уназин (ампициллин/сульбактам), Трифамокс (амоксициллин/сульбактам). Эти препараты представляют собой фиксированные комбинации полусинтетических аминопенициллинов с ингибиторами β-лактамаз, которые необратимо связывают различные β-лактамазы и таким образом защищают пенициллины от разрушения этими ферментами. В результате резистентные к пенициллинам штаммы микроорганизмов становятся чувствительными к комбинации данных лекарственных средств с ингибиторами. Спектр природной активности ингибиторозащищенных β-лактамов соответствует содержащимся в их составе пенициллинам; различается только уровень приобретенной устойчивости. Недостатком указанных препаратов является более высокая токсичность ингибиторов β-лактамаз по сравнению с токсичностью пенициллинов, что способствует развитию нежелательных лекарственных реакций. При использовании комбинации амоксициллина и клавулановой кислоты возможно развитие аллергических реакций: диспепсические явления, нарушения функции печени (гепатит, холестатическая желтуха), псевдомембранозный колит. При использовании комбинации ампициллина и сульбактама возможны аллергические реакции, диарея, тошнота, рвота, боли в эпигастрии, кишечные колики, сонливость, недомогание, головная боль, редко - энтероколит и псевдомембранозный колит (Garcia Rodriguez L.A., Stricker B.H., Zimmerman H.J. Risk of acute liver injury associated with the combination of amoxicillin and clavulanic acid. Arch Intern Med 1996; 156: 1327-1332.).

Наиболее близким аналогом настоящего изобретения является препарат Ампиокс, который представляет собой фиксированное сочетание натриевых солей ампициллина и оксациллина в отношении для парентерального введения 2:1 и ампициллина тригидрата и оксациллина натриевой соли в соотношении 1:1 в виде капсул. Пероральная лекарственная форма (капсула) содержит 0,25 г смеси ампициллина тригидрата и оксациллина натриевой соли в соотношении 1:1; лекарственная форма для инъекций (порошок для приготовления раствора во флаконе) содержит 0,2-0,5 г смеси ампициллина натриевой соли и оксациллина натриевой соли в соотношении 2:1. Ампиокс имеет преимущества перед каждым из входящих в его состав компонентов: более широкий спектр действия, большую бактерицидность, замедленное развитие устойчивости флоры к препарату. Наблюдаемый синергизм объясняют связыванием оксациллином β-лактамаз, обычно препятствующей проявлению активности ампициллина в отношении пенициллиназообразующих грамотрицательных возбудителей. Лекарственная композиция ампиокса (ампициллина тригидрата и натриевой соли оксациллина) в виде желатиновых капсул описана в патенте RU 2266106. Однако в последние годы появились сведения о росте количества устойчивых к Ампиоксу штаммов микроорганизмов. Кроме того, Ампиокс признан нерациональной комбинацией, в которой дозы ампициллина и оксациллина значительно ниже терапевтических (Л.И.Дворецкий, С.В.Яковлев. Ошибки в антибактериальной терапии инфекций дыхательных путей в амбулаторной практике. Лечащий врач, 2003, №8).

Задачей настоящего изобретения является создание антибактериального лекарственного средства широкого спектра действия, предназначенного для терапии инфекционных заболеваний.

Поставленная задача решается следующим образом:

Предложена фармацевтическая композиция для лечения инфекционных болезней, включающая смесь антибиотиков: ампициллин или амоксициллин в виде тригидрата или натриевой соли и оксациллина натриевую соль, в соотношении 1-2:1 и сульбактама натриевую соль или сульбактама пивоксил, и/или клавуланат калия, и/или тазобактам натрия при соотношении к сумме антибиотиков 0,05-0,7:1.

Фармацевтическая композиция может быть выполнена в форме таблеток, капсул, сухих суспензий, сиропов и в инъекционной лекарственной форме.

Указанная композиция объединяет спектр действия аминопенициллина и оксациллина и обеспечивает высокую устойчивость к действию различных β-лактамаз, обусловленную сочетанием действия пенициллиназоустойчивого оксациллина и ингибиторов β-лактамаз.

Для обеспечения терапевтических концентраций антибиотиков в плазме крове в данном изобретении предлагается увеличение содержания активных ингредиентов в разовой дозе по сравнению с аналогом - Ампиоксом. Выбранный интервал дозировок средства обеспечивает создание в плазме крови терапевтической концентрации антибиотиков в совокупности проявляющей бактерицидный эффект на протяжении необходимого временного интервала. Кроме того, происходит уменьшение количества нежелательных лекарственных реакций, обусловленных ингибиторами β-лактамаз за счет снижения их концентрации при комбинации с оксациллином, являющегося конкурентным ингибитором.

Предлагаются фармацевтические композиции, включающие:

1. Инъекционная форма. Предложена фармацевтическая композиция, включающая ампициллина натриевую соль, или амоксициллина натриевую соль и оксациллина натриевую соль в соотношении 2:1 и сульбактама натриевую соль, и/или клавуланат калия, и/или тазобактам натрия в соотношении к сумме антибиотиков 0,05-0,7:1 при суммарном содержании активных ингредиентов 0,2-4 г в разовой дозе.

2. Пероральные формы (капсулы, таблетки, в том числе диспергируемые). Предложена фармацевтическая композиция, включающая ампициллина тригидрат или амоксициллина тригидрат и оксациллина натриевую соль в соотношении 1:1, а также сульбактама пивоксил и/или клавуланат калия в соотношении к сумме антибиотиков 0,05-0,7:1 при суммарном содержании активных ингредиентов 0,25-1 г в разовой дозе.

3. Детские формы: сухие суспензии, сиропы, включающие ампициллина тригидрат или амоксициллина тригидрат и оксациллина натриевую соль в соотношении 1:1, а также сульбактама пивоксил и/или клавуланат калия в соотношении к сумме антибиотиков 0,05-0,7:1 при суммарном содержании активных ингредиентов 0,25-0,75 г в разовой дозе.

Все составы получены традиционными методами, описанными в литературе.

Техническим результатом является обеспечение нового уровня решения проблемы эмпирического выбора антибиотического средства широкого спектра действия, обладающего низкой системной токсичностью и соблюдения адекватного химиотерапевтического режима назначения, а именно для терапии инфекционных заболеваний, в том числе при неустановленной антибиотикограмме и невыделенном возбудителе, а также при смешанной инфекции.

Данное изобретение, описывающее ряд фармацевтических композиций, содержащих два β-лактамных антибиотика и один или несколько ингибиторов β-лактамаз для создания парентеральных и пероральных лекарственных форм, позволяет решить актуальные проблемы повышения эффективности и безопасности лечения инфекций, чувствительных к данным антибиотикам, в том числе вызываемых микроорганизмами, продуцирующими β-лактамазы. Средство может быть использовано для лечения сепсиса, эндокардита, послеродовой инфекции, инфекций дыхательных путей, при ангинах, холангите, холецистите, пиелите, пиелонефрите, цистите, инфицированных ранах, инфекциях кожи и др. особенно при неустановленной антибиотикограмме и невыделенном возбудителе, при смешанной инфекции, вызванной чувствительными и нечувствительными к бензилпенициллину стафилококками или стрептококками и грамотрицательными бактериями, при ожоговой болезни, инфекциях почек. Может применяться для профилактики гнойных послеоперационных осложнений при хирургических операциях и для профилактики и лечения инфекций у новорожденных.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами:

Пример №1.   Инъекционная форма     Состав на один флакон 0,55 г 1,1 г Ампициллина натриевая соль     (или амоксициллина натриевая соль) 0,3335 г 0,6665 г Оксациллина натриевая соль 0,1665 г 0,3335 г Сульбактама натриевая соль (и/или клавуланат калия,     и/или тазобактам натрия) 0,05 г 0,1 г

Пример №2.

Состав на одну капсулу:

Ампициллина тригидрат 0,1250 г 0,2500 г Оксациллина натриевая соль 0,1250 г 0,2500 г Сульбактама пивоксил (и/или клавуланат калия) 0,0500 г 0,1000 г Крахмала картофельного 0,079226 г 0,1584 г Сахар (сахароза) 0,025974 г 0,0520 г Тальк 0,003700 г 0,0074 г Магния стеарат 0,003700 г 0,0074 г Примеллоза 0,007400 г 0,0148 г Капсулы твердые желатиновые     Масса содержимого капсулы: 0,4200 г 0,8400 г

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к созданию комплексного средства, включающего смесь антибиотиков: ампициллиа или амоксициллиа в виде тригидрата или натриевой соли и оксациллина натриевую соль, в соотношении 1-2:1 и сульбактама натриевую соль или сульбактама пивоксил и/или клавуланат калия и/или тазобактам натрия при соотношении к сумме антибиотиков 0,05-0,7:1. Средство выполнено в форме таблеток, капсул, сухих суспензий, сиропов и в инъекционной лекарственной форме. Средство предназначено для терапии инфекционных заболеваний, в том числе при неустановленной антибиотикограмме и невыделенном возбудителе, а также при смешанной инфекции. 1 з.п. ф-лы.

1. Средство для лечения инфекционных болезней, включающее смесь антибиотиков: ампициллин или амоксициллин в виде тригидрата или натриевой соли и оксациллина натриевую соль в соотношении 1-2:1 и сульбактама натриевую соль или сульбактама пивоксил, и/или клавуланат калия, и/или тазобактам натрия при соотношении к сумме антибиотиков 0,05-0,7:1.

2. Средство по п.1 выполнено в форме таблеток, в том числе диспергируемых капсул, сухих суспензий, сиропов и в инъекционной лекарственной форме.