ПРЕПАРАТ ДЛЯ НАРУЖНОГО ПРИМЕНЕНИЯ НА КОЖУ, СОДЕРЖАЩИЙ ТРИТЕРПЕНОВУЮ КИСЛОТУ Российский патент 2011 года по МПК A61K31/05 A61K31/56 A61K8/04 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к препарату для наружного применения на кожу, такому как косметическое средство или лекарственный препарат для наружного нанесения на кожу, содержащее тритерпеновую кислоту.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Известно, что тритерпеновые кислоты, включая урсоловую кислоту, обладают разнообразными физиологическими активностями, такими как антиоксидантный эффект, противовоспалительный эффект, эффект ингибирования синтеза меланина и эффект реконструкции (восстановления) коллагена, и известны способы применения тритерпеновой кислоты в качестве активного ингредиента средства для наружного нанесения на кожу, таких как косметическое средство (например, патентные документы 1, 2, 3 и 4). Однако тритерпеновая кислота обладает плохой растворимостью в маслянистом компоненте и водном компоненте, и имеется проблема выпадения осадка тритерпеновой кислоты при хранении препарата в течение длительного периода времени. Отсутствие стабильности при хранении кожного наружного препарата, содержащего тритерпеновую кислоту, является нежелательным, поскольку снижаются вышеуказанные физиологические активности. В таких обстоятельствах исследовали способ улучшения растворимости тритерпеновой кислоты в масляном компоненте посредством дериватизации тритерпеновой кислоты в сложный или простой эфир (патентный документ 5). Данный способ обеспечивает улучшение растворимости тритерпеновой кислоты до некоторой степени, но этот эффект недостаточен для предупреждения выпадения осадка тритерпеновой кислоты, когда препарат хранят в течение длительного периода времени. Для разрешения таких проблем разработали способ совместного применения алифатических насыщенных спиртов, имеющих от 12 до 24 атомов углерода, и т.п. (патентный документ 6). Данный способ обеспечивает улучшение растворимости тритерпеновой кислоты до некоторой степени, но в том случае, когда препарат, содержащий тритерпеновую кислоту в концентрации около 0,1% по массе или более, хранят в течение длительного периода времени в условиях низкой температуры, возможно появление кристаллов. Это означает, что требуется дальнейшее улучшение растворимости и стабильности при хранении кожных наружных препаратов, содержащих тритерпеновую кислоту.

Между тем известно, что 4-н-бутилрезорцин обладает сильным ингибиторным эффектом в отношении активности тирозиназы и действует как очень эффективное средство для отбеливания кожи (патентный документ 7); его применяют в качестве материала для косметических средств. Однако не было известно, что 4-алкилрезорцин, такой как 4-н-бутилрезорцин, обладает эффектом повышения стабильности тритерпеновой кислоты при длительном хранении. Не было также известно, что 4-алкилрезорцин можно действительно смешивать с тритерпеновой кислотой в кожных наружных препаратах.

Патентный документ 1: JP 8-165231 A

Патентный документ 2: JP 8-208424 A

Патентный документ 3: JP 11-12122 A

Патентный документ 4: JP 2000-302659 A

Патентный документ 5: JP 09-143050 A

Патентный документ 6: JP 2004-331593 A

Патентный документ 7: JP 02-49715 A

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Целью настоящего изобретения является предоставление способов для повышения растворимости и улучшения стабильности при хранении тритерпеновой кислоты и/или ее производного (далее в настоящем описании также называемого тритерпеновой кислотой и т.п.) в препарате, содержащем тритерпеновую кислоту и т.п. В частности, целью настоящего изобретения является предоставление средств для улучшения стабильности при длительном хранении и стабильности при хранении в условиях низкой температуры препарата, содержащего тритерпеновую кислоту и т.п. в такой концентрации, как, например, 0,1% по массе или более.

Авторы настоящего изобретения обнаружили, что добавление 4-алкилрезорцина, такого как 4-н-бутилрезорцин, и/или его соли (далее в настоящем описании также называемого 4-алкилрезорцином или т.п.) к кожному наружному препарату, содержащему тритерпеновую кислоту или т.п., такую как бензилурсолат, в относительно высокой концентрации, может предотвратить осаждение тритерпеновой кислоты или т.п., даже когда этот препарат хранят в течение длительного периода времени в условиях низкой температуры, тем самым полностью осуществляя настоящее изобретение. То есть настоящее изобретение относится к следующим технологическим решениям.

[1] Кожный наружный препарат, включающий компонент (1) - тритерпеновую кислоту и/или ее производное и компонент (2) - 4-алкилрезорцин и/или его соль.

[2] Кожный наружный препарат согласно п. [1], в котором компонент (1) является урсоловой кислотой и/или ее производным.

[3] Кожный наружный препарат согласно п. [1], в котором компонент (1) является бензиловым сложным эфиром тритерпеновой кислоты.

[4] Кожный наружный препарат согласно п. [1], в котором компонент (1) является бензилурсолатом.

[5] Кожный наружный препарат согласно любому одному из пп. [1]-[4], в котором компонент (2) является 4-н-бутилрезорцином и/или его солью.

[6] Кожный наружный препарат согласно любому одному из пп. [1]-[5], в котором содержание компонента (1) составляет от 0,1 до 5% по массе.

[7] Кожный наружный препарат согласно любому одному из пп. [1]-[6], дополнительно включающий в себя разветвленную жирную кислоту.

[8] Кожный наружный препарат согласно п. [7], в котором разветвленная жирная кислота является изостеариновой кислотой.

[9] Кожный наружный препарат согласно любому одному из пп. [1]-[8], в котором этот кожный наружный препарат является косметическим препаратом.

НАИЛУЧШИЙ СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

<1> Тритерпеновая кислота и/или ее производное в качестве существенного компонента кожного наружного препарата согласно настоящему изобретению

Кожный наружный препарат согласно настоящему изобретению содержит тритерпеновую кислоту и/или ее производное (компонент 1). Эта тритерпеновая кислота никак особо не ограничена, если только тритерпеновую кислоту можно применять для кожных наружных препаратов, таких как косметические препараты. Предпочтительные их примеры включают урсоловую кислоту, олеанолевую кислоту, бетулиновую кислоту и азиатскую кислоту ((2α,3β,4α)-2,3,23-тригидроксиурс-12-енурсоловая кислота, (2α,3β,4α)-2,3,23-тригидроксиурс-12-ен-28-овая кислота). Из них особо предпочтительной является урсоловая кислота.

Тритерпеновую кислоту можно получать традиционным способом и можно экстрагировать из растения, или она может быть коммерчески доступным продуктом. Например, урсоловая кислота содержится в плодах толокнянки, яблоке и вишне, листьях различных растений и т.п.; олеанолевая кислота содержится в листьях оливы, яблочной кожуре, цветочных почках гвоздики и т.п.; бетулиновая кислота содержится в коре кизила, оболочке плодов граната, ююбе и т.п.; и азиатская кислота содержится в индийском щитолистнике и т.п. Поэтому тритерпеновую кислоту можно применять, концентрируя и очищая экстракты этих растений. Кроме того, примеры коммерческого продукта урсоловой кислоты включают Ursolic Acid (производимую Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.); примеры коммерческого продукта олеанолевой кислоты включают Oleanolic Acid (производимую Sigma-Aldrich Corporation); примеры коммерческого продукта бетулиновой кислоты включают бетулиновую кислоту (Sigma-Aldrich Corporation); и примеры коммерческого продукта азиатской кислоты включают Asiatic Acid (Sigma-Aldrich Corporation).

Производные тритерпеновой кислоты никак особо не ограничены, если только это производное обладает физиологической активностью тритерпеновой кислоты. Конкретные примеры производного тритерпеновой кислоты включают соли тритерпеновой кислоты, сложные эфиры тритерпеновой кислоты, амиды тритерпеновой кислоты и простые эфиры тритерпеновой кислоты. Соли тритерпеновой кислоты и сложные эфиры тритерпеновой кислоты предпочтительно представлены в кожном наружном препарате согласно настоящему изобретению. Предпочтительные примеры сложных эфиров включают метилурсолат, этилурсолат, пропилурсолат, бутилурсолат, бензилурсолат, метилолеанолат, этилолеанолат, пропилолеанолат, бутилолеанолат, бензилолеанолат, метилбетулинат, этилбетулинат, пропилбетулинат, бутилбетулинат, бензилбетулинат, метилазиатат, этилазиатат, пропилазиатат, бутилазиатат и бензилазиатат. Из них особо предпочтителен бензилурсолат. Это объясняется тем, что бензилурсолат обладает отличной стабильностью при хранении, и можно получить высокую физиологическую активность урсоловой кислоты. В дополнение к этому соль тритерпеновой кислоты никак особо не ограничена, если только эта соль является физиологически допустимой. Примеры соли включают соли щелочных металлов, такие как соль натрия и соль калия, соли щелочноземельных металлов, такие как соль кальция и соль магния, соли аммония, соли органических аминов, такие как соль триэтиламина и соль триэтаноламина, соли основных аминокислот, такие как соль аргинина и соль лизина.

Производное тритерпеновой кислоты может быть получено обычным способом. Например, бензиловый сложный эфир тритерпеновой кислоты можно получить следующими способами: преобразованием тритерпеновой кислоты в триэтаноламиновую соль и реакцией полученной соли с бензилхлоридом. Кроме того, сложные эфиры тритерпеновой кислоты можно получить по реакции тритерпеновой кислоты со спиртом в присутствии минеральной кислоты в качестве катализатора.

Кожный наружный препарат согласно настоящему изобретению может содержать только одну из тритерпеновых кислот и их производных или может содержать две или более из них в комбинации.

Содержание тритерпеновой кислоты и т.п. в кожном наружном препарате согласно настоящему изобретению никак особо не ограничено, если только может быть получена физиологическая активность тритерпеновой кислоты. Даже в случае кожного наружного препарата согласно настоящему изобретению, содержащего тритерпеновую кислоту или т.п. в общей концентрации 0,1% по массе или более, осаждение кристаллов является подавленным, что в результате дает высокую стабильность. Поэтому отличный эффект настоящего изобретения может быть достигнут в кожном наружном препарате, содержащем тритерпеновую кислоту или т.п. в предпочтительном общем количестве, составляющем от 0,1% по массе до 5% по массе, предпочтительно от 0,2% по массе до 3% по массе, более предпочтительно от 0,3% по массе до 3% по массе.

<2> 4-алкилрезорцин и/или его соль в качестве существенного компонента кожного наружного препарата согласно настоящему изобретению

Кожный наружный препарат согласно настоящему изобретению характеризуется наличием в нем 4-алкилрезорцина и/или его соли (компонента 2). Алкильная группа в 4-алкилрезорцине предпочтительно является алкильной группой, имеющей от 3 до 10 атомов углерода, более предпочтительно алкильной группой, имеющей от 3 до 8 атомов углерода. Конкретные примеры алкильной группы включают н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, амил, н-гексил, циклогексил, октил и изооктил. Кожный наружный препарат согласно настоящему изобретению особо предпочтительно содержит 4-н-бутилрезорцин. 4-Алкилрезорцин, такой как 4-н-бутилрезорцин, является известным веществом и может быть произведен традиционным способом, таким как способ, описанный в работе Lille, J.; Bitter, L.A.; Peiner, V. Trudy-Nauchono-Issledovatel'skii Institut Slantsev (1969), No. 18, 127-34. Таким образом, примеры способа производства 4-н-бутилрезорцина включают: способ, включающий в себя конденсацию резорцина и бутановой кислоты в присутствии хлорида цинка и восстановление полученного продукта амальгамой цинка с хлористоводородной кислотой; и способ, включающий в себя конденсацию резорцина и н-бутилового спирта при 200-400°С. В этом способе, если н-бутиловый спирт заменить другим спиртом (н-гексиловым или т.п.), можно синтезировать другой 4-алкилрезорцин. Кроме того, 4-н-гексилрезорцин коммерчески доступен у Aldrich Chemical Company, Inc., и данный продукт можно приобрести и применить. В дополнение к этому соли 4-алкилрезорцина можно обычно применять в косметических средствах, они физиологически допустимы. Примеры соли включают в себя соли щелочных металлов, таких как натрий и калий, соли щелочноземельных металлов, таких как кальций и магний, соли аммония, соли органических аминов, таких как триэтиламин и триэтаноламин, и соли основных аминокислот, таких как лизин и аргинин.

Кожный наружный препарат согласно настоящему изобретению может содержать только один из 4-алкилрезорцинов и его солей или может содержать два или более из них в комбинации.

Общее содержание 4-алкилрезорцина или т.п. в кожном наружном препарате согласно настоящему изобретению составляет предпочтительно 0,01% по массе или более, более предпочтительно 0,05% по массе или более, еще более предпочтительно 0,1% по массе или более в расчете на общее количество препарата. Верхний предел предпочтительно составляет 3% по массе или менее, более предпочтительно 1% по массе или менее, еще более предпочтительно 0,5% по массе или менее. Причина этого заключается в том, что если содержание слишком мало, эффект настоящего изобретения не может быть произведен, тогда как если содержание слишком велико, эффект может достигнуть плато.

Отношение содержания тритерпеновой кислоты и/или ее производного к содержанию 4-алкилрезорцина и/или его соли составляет предпочтительно от 5:1 до 1:10, более предпочтительно от 5:1 до 1:5.

<3> Разветвленная жирная кислота как предпочтительный компонент кожного наружного препарата согласно настоящему изобретению

Кожный наружный препарат согласно настоящему изобретению предпочтительно также содержит разветвленную жирную кислоту в дополнение к вышеуказанным существенным компонентам. Эта жирная кислота дополнительно улучшает стабильность при длительном хранении кожного наружного препарата согласно настоящему изобретению. Разветвленная жирная кислота предпочтительно является разветвленной жирной кислотой, имеющей от 12 до 30 атомов углерода, особо предпочтительно изостеариновой кислотой. Разветвленная жирная кислота может содержаться в виде свободной карбоновой кислоты или в виде соли. Эта соль может быть солью, обычно применяемой в косметике и физиологически приемлемой. Их предпочтительные примеры включают в себя: соли щелочных металлов, таких как натрий и калий; соли щелочноземельных металлов, таких как кальций и магний; соли аммония; соли органических аминов, таких как триэтиламин и триэтаноламин; и соли основных аминокислот, таких как лизин и аргинин. Хотя содержание разветвленной жирной кислоты никак особо не ограничено, это содержание составляет от 0,1 до 30% по массе, предпочтительно от 1 до 10% по массе.

<4> Кожный наружный препарат согласно настоящему изобретению

Кожный наружный препарат согласно настоящему изобретению содержит тритерпеновую кислоту или т.п., которая плохо растворима в воде, и это средство является предпочтительно лекарственной формой на масляной основе, содержащей масляный компонент или многоатомный спирт (полиол) в качестве главного компонента, или лекарственной формой типа эссенции, содержащей большое количество многоатомных спиртов (полиолов). Между тем, 4-алкилрезорцин или т.п. является растворимым и в масляном компоненте, и в воде, а средство предпочтительно имеет форму эмульсии, содержащей водный компонент, включая воду, и масляный компонент.

Хотя кожный наружный препарат согласно настоящему изобретению можно применять в любых препаратах для косметических средств и для лекарственных средств для наружного применения на коже, данный кожный наружный препарат особенно подходит для применения в косметических средствах. В случае применения 4-н-бутилрезорцина или т.п. данное средство более желательно применять в косметических средствах, в частности квази-медикаментах.

Кроме того, кожный наружный препарат согласно настоящему изобретению можно применять для целей лечения, предупреждения или облегчения конкретных заболеваний кожи или симптомов, в зависимости от различных физиологических активностей тритерпеновой кислоты и т.п. Например, кожный наружный препарат, содержащий урсоловую кислоту или производное урсоловой кислоты, такое как бензилурсолат, способен восстанавливать (реконструировать) пучки волокон коллагена; поэтому данное средство можно применять в качестве косметического средства против морщин. Кожный наружный препарат, содержащий олеанолевую кислоту или ее производное, способен уменьшать угревую сыпь на коже; поэтому данное средство можно применять в качестве косметического средства для кожи с угревой сыпью или для жирной кожи.

Кожный наружный препарат согласно настоящему изобретению может содержать необязательный компонент, который обычно применяют в кожном наружном препарате в дополнение к вышеуказанным существенным компонентам. Такой необязательный компонент никак особо не ограничен, если только этот компонент не ингибирует эффект настоящего изобретения. Их примеры включают в себя углеводороды, силиконы, сложные эфиры, жирные кислоты, триглицериды, многоатомные спирты (полиолы), органические порошки, неорганические порошки, поверхностно-активные вещества, загустители, витамины, стероиды, антисептические средства и поглотители ультрафиолета. Эти необязательные компоненты можно смешивать в количествах, недостаточных для ингибирования эффекта настоящего изобретения.

Примеры углеводородов включают в себя сквалан, жидкий парафин, легкий жидкий изопарафин, тяжелый жидкий изопарафин, микрокристаллический воск и твердый парафин.

Примеры силиконов включают в себя диметикон, феметикон, циклометикон, амодиметикон и модифицированные полисилоксаны, такие как полисилоксаны, модифицированные полиэфирами.

Примеры сложных эфиров включают в себя октилдодецилолеат, цетилиозооктаноат, цетилстеарат, изопропилмиристат, гексилдецилизостеарат, диизостеарат неопентилгликоля, сорбитансеквистеарат, диизопропиладипат, ди-2-этилгексилсебацинат, цетиллактат, диизостеароилмалат, ди-2-этилгексаноат этиленгликоля, дикапроат неопентилгликоля, ди-2-гептилундеканоат глицерина, три-2-этилгексаноат глицерина, три-2-этилгексаноат триметилолпропана, триизостеарат триметилолпропана, тетра-2-этилгексаноат пентаэритрита и двойной сложный эфир димерной кислоты.

Примеры алифатических кислот включают в себя олеиновую кислоту, изостеариновую кислоту, лауриновую кислоту, миристиновую кислоту, пальмитиновую кислоту, изопальмитиновую кислоту, стеариновую кислоту, бегеновую кислоту и ундециленовую кислоту.

Примеры триглицеридов включают в себя касторовое масло, кокосовое масло, гидрированное кокосовое масло, масло камелии, масло из зародышей пшеницы, триглицерид изостеариновой кислоты, триглицерид изооктановой кислоты, триглицерид 2-этилгексановой кислоты и оливковое масло.

Примеры многоатомных спиртов (полиолов) включают в себя 1,3-бутандиол, 1,2-бутандиол, глицерин, диглицерин, дипропиленгликоль, полиэтиленгликоль, 1,2-пентандиол, гексиленгликоль и изопренгликоль.

Примеры органических порошков включают в себя кристаллическую целлюлозу, поперечно-сшивающий метилполисилоксан, порошок полиэтилена и порошок акриловой смолы.

Примеры неорганических порошков включают в себя тальк, слюду, серицит, карбонат магния, карбонат кальция, диоксид титана, оксид железа, берлинскую лазурь, ультрамарин синий, слюду, покрытую диоксидом титана, серицит, покрытый диоксидом титана, диоксид кремния, причем все они могут быть подвергнуты поверхностной обработке.

Примеры поверхностно-активного вещества включают в себя: анионные поверхностно-активные вещества, такие как алифатическое мыло (включая лаурат натрия и пальмитат натрия), лаурилсульфат калия и триэтаноламиновый эфир алкилсульфата; катионные поверхностно-активные вещества, такие как хлорированный стеароилтриметиламмоний, хлорированный бензалконий и лауриламиноксид; и амфотерные поверхностно-активные вещества, такие как амфотерные поверхностно-активные вещества на основе имидазолина (включая 2-натриевую соль гидроксида 1-карбоксиэтил-2-кокоил-2-имидазолиния), поверхностно-активные вещества на основе бетаина (включая алкилбетаин, амидбетаин и сульфобетаин) и ацилметилтаурин; неионные поверхностно-активные вещества, такие как алифатические сложные эфиры сорбитана (включая моностеарат сорбитана и сесквиолеат сорбитана), глицерина с алифатическими кислотами (включая моностеарат глицерина), алифатические сложные эфиры пропиленгликоля (включая моностеарат пропиленгликоля), отвержденные производные касторового масла, простой алкильный эфир глицерина, алифатические сложные эфиры ПОЭ-сорбитана (включая монолаурат ПОЭ-сорбитана, моноолеат ПОЭ-сорбитана и моностеарат полиоксиэтилен-сорбитана), алифатические сложные эфиры ПОЭ-сорбита (включая монолаурат ПОЭ-сорбита), алифатические сложные эфиры ПОЭ-глицерина (включая моноизостеарат ПОЭ-глицерина), алифатические сложные эфиры ПОЭ (включая монолаурат ПОЭ, моноолеат ПОЭ и дистеарат ПОЭ), алкильные простые эфиры ПОЭ (включая цетиловый эфир ПОЭ и 2-октилдодециловый эфир ПОЭ), простые алкилфениловые эфиры ПОЭ (включая нонилфениловый эфир ПОЭ), Плюроник (зарегистрированная торговая марка), алкильные простые эфиры ПОЭ·ПОП (включая 2-децилтетрадециловый эфир ПОЭ·ПОП), Тетроник (зарегистрированная торговая марка), соединения ПОЭ с касторовым маслом и производными отвержденного касторового масла (включая соединение ПОЭ с касторовым маслом и соединение ПОЭ с отвержденным касторовым маслом), алифатические сложные эфиры сахарозы и алкилглюкозид.

Примеры загустителя включают в себя сополимер акрилата и алкилметакрилата и/или его соли, карбоксивиниловый полимер и/или его соли, альгинат, сложный эфир многоатомного спирта и альгиновой кислоты, ксантановую камедь и гидроксипропилцеллюлозу.

Примеры витаминов включают в себя ретинол, ретиноевую кислоту, токоферол, рибофлавин, пиридоксин, аскорбиновую кислоту и фосфат аскорбиновой кислоты.

Примеры стероида включают в себя такие стероиды, как эстрадиол, этинилэстрадиол и эстриол.

Примеры антисептического средства включают феноксиэтанол, парабены, глюконат хибитана и хлорид безалкония.

Примеры УФ-поглотителя включают диметиламинобензоаты, циннаматы и бензофеноны.

В нижеследующем тексте настоящее изобретение будет описано более подробно в виде примеров, но следует понимать, что настоящее изобретение не ограничено этими примерами.

ПРИМЕРЫ

<Ссылочный пример> Производство бензилурсолата

5 г урсоловой кислоты растворяли в 300 мл диметилформамида и туда же добавляли 63 мл триэтиламина. Затем туда же добавляли 20 г бензилхлорида и всю смесь перемешивали при 50°C в течение 1 часа, концентрировали при пониженном давлении, после чего следовала очистка с помощью хроматографии на силикагеле (растворитель элюции: смесь хлороформ:метанол, от 100:0 до 80:20), что давало бензилурсолат.

<Пример 1>

Согласно следующей рецептуре получали крем Примера 1, который является кожным наружным препаратом согласно настоящему изобретению. Компоненты, описанные в (А), смешивали и растворяли, нагревая при 80°С. Таким же образом, как указано выше, компоненты, описанные в (В), однородно растворяли и нагревали при 80°С, и смесь (А) добавляли к смеси (В) при перемешивании, после чего следовало охлаждение до 40°С при перемешивании гомомиксером. Компоненты, описанные в (С), нагретые до 40°С, добавляли к полученной смеси и все это охлаждали до комнатной температуры при перемешивании.

Кроме того, в Сравнительном Примере 1 повторяли те же процедуры, что и в Примере 1, с тем исключением, что 4-н-бутилрезорцин заменяли очищенной водой; в Сравнительном Примере 2 повторяли те же процедуры, что и в Примере 1, с тем исключением, что вместо удаленного бензилурсолата увеличивали количество очищенной воды, описанной в (С); и в Сравнительном Примере 3 вместо удаленных 4-н-бутилрезорцина и бензилурсолата увеличивали количество очищенной воды, описанной в (С).

(A) Цетилизооктаноат 2,0 мас.% Триглицерид 2-этилгексановой кислоты 10,0 мас.% Димерный ди(изостеарил/фитостерил/цетил/стеарил/бегенил)-дилинолеат "Plandool" (производимый Nippon Fine Chemical Co., Ltd.) 1,0 мас.% Бегеновая кислота 1,0 мас.% Сквалан 2,0 мас.% Диметикон 1,0 мас.% Цетилстеарат 0,5 мас.% Изостеариновая кислота 1,0 мас.% Бензилурсолат 0,2 мас.% Сорбитансесквистеарат 1,5 мас.% ПОЭ(45)-моностеарат 1,0 мас.% (B) 1,3-бутандиол 5,0 мас.% Глицерин 10,0 мас.% 1,2-бутандиол 5,0 мас.% 4-н-бутилрезорцин 0,1 мас.% (C) Очищенная вода 8,8 мас.% Гидроксид калия 0,7 мас.%

<Тестовый Пример 1> Тест на стабильность растворения

Образцы оставляли стоять при низкой температуре в камере старения (образцы хранили при -10°С в течение 24 часов, нагревали до 5°С в течение 24 часов, хранили при 5°С в течение 24 часов и охлаждали до -10°С в течение 24 часов; эту процедуру определяли в качестве одного цикла и повторяли) в течение трех месяцев и возвращали к состоянию комнатной температуры, отбирали по 0,10 г каждого из кремов Примера 1 и Сравнительных Примеров 1-3, шпателем наносили тонким слоем на черные пластины и под микроскопом выявляли и подсчитывали тонкие осадки, содержавшиеся в образцах. Термин «тонкие осадки» относится к кристаллам, которые можно наблюдать под микроскопом и которые имеют размеры от примерно 5 до примерно 50 мкм. Следует отметить, что тонкие осадки, имеющие такие размеры, недостаточно велики, чтобы ощущаться на коже, когда их применяют в косметических средствах или т.п., но такие кристаллы могут расти до больших размеров. Поэтому в кожном наружном препарате, содоржащем тритерпеновую кислоту, важно подавить появление таких тонких осадков.

Результаты показаны в Таблице 1.

Таблица 1   Количество тонких осадков Пример 1 0 Сравнительный пример 1 41 Сравнительный пример 2 0 Сравнительный пример 3 0

В случае образца, содержавшего бензилурсолат и 4-н-бутилрезорцин, полученного в Примере 1, тонкие осадки не наблюдали. С другой стороны, в случае образца, содержавшего бензилурсолат и не содержавшего 4-н-бутилрезорцин, полученного в Сравнительном Примере 1, наблюдали много тонких осадков. В случаях образца, не содержавшего бензилурсолата, но содержавшего 4-н-бутилрезорцин, полученного в Сравнительном Примере 2, и образца, не содержавшего ни бензилурсолата, ни 4-н-бутилрезорцина, полученного в Сравнительном Примере 3, не наблюдали никаких тонких осадков.

Эти результаты показали, что 4-н-бутилрезорцин был способен повышать стабильность растворения бензилурсолата. То есть было обнаружено, что кожный наружный препарат согласно настоящему изобретению обладал отличной стабильностью при хранении в условиях низкой температуры.

<Примеры 2 и 3>

Согласно следующей рецептуре получали крем Примера 2, который является кожным наружным препаратом согласно настоящему изобретению. То есть смесь, полученную смешением компонентов, описанных в (В), и их растворением посредством нагревания при 80°С, добавляли к смеси, полученной смешением компонентов, описанных в (А), и их нагреванием до 80°С, а компоненты, описанные в (С), нагревали до 80°С и добавляли туда же, после чего следовало перемешивание. Компоненты, описанные в (D), подмешивали туда же при 40°С и весь состав перемешивали и охлаждали.

В Сравнительном Примере 4 повторяли те же процедуры, что и в Примере 2, с тем исключением, что 4-н-бутилрезорцин заменяли очищенной водой. В Примере 3 повторяли те же процедуры, что и в Примере 2, с тем исключением, что 4-н-бутилрезорцин заменяли 4-н-гексилрезорцином (закупленным у Aldrich).

(A) Сложный эфир пропиленгликоля и альгиновой кислоты "Kimiloid BF" (произведенный KIMICA Corporation) 1,0 мас.% Альгинат натрия "Kimica Algine KP" (произведенный KIMICA Corporation) 0,5 мас.% 1,3-бутандиол 6,0 мас.% Глицерин 5,0 мас.% Феноксиэтанол 0,3 мас.% 4-н-бутилрезорцин 0,3 мас.% Очищенная вода 38,0 мас.% (B) Триглицерид 2-этилгексановой кислоты 8,0 мас.% Урсоловая кислота 0,1 мас.% Изостеариновая кислота 1,0 мас.% Димерный ди(изостеарил/фитостерил/цетил/стеарил/бегенил)-дилинолеат "Plandool H" (произведенный Nippon Fine Chemical Co., Ltd.) 0,5 мас.% Сорбитанмоностеарат "Sorbon S60" (произведенный TOHO Chemical Industry Co., Ltd.) 0,5 мас.% ПОЭ(25)-моностеарат 0,5 мас.% Триглицерид три(каприловая кислота/каприновая кислота/миристиновая кислота/стеариновая кислота) "Salacos 334" (произведенный The Nisshin OilliO Group, Ltd.) 2,7 мас.% Бегеновая кислота 0,3 мас.% Сквалан 1,0 мас.% Ди(фитостерил/2-октилдодецил)-N-лауроилглутамат "Eldew PS-203" (произведенный AJINOMOTO Co., Inc.) 0,5 мас.% Метилполисилоксан 1,0 мас.% (C) Хлорид кальция 0,05 мас.% Очищенная вода 3,5 мас.% (D) Гидроксид калия 0,1 мас.% Очищенная вода 29,15 мас.%

<Тестовый Пример 2> Тест на стабильность растворения

Кремы, полученные в Примере 2, Сравнительном Примере 4 и Примере 3, хранили в низкотемпературной камере старения в течение трех месяцев таким же образом, как в Тестовом Примере 1, возвращали в состояние при комнатной температуре и наносили тонким слоем на черные пластины. Подсчитывали тонкие осадки. Результаты показаны в Таблице 2.

Таблица 2   Количество тонких осадков Пример 2 0 Пример 3 0 Сравнительный Пример 4 29

В случае образца, содержавшего урсоловую кислоту и 4-н-бутилрезорцин, полученного в Примере 2, тонкие осадки не наблюдали. С другой стороны, в случае образца, содержавшего урсоловую кислоту и не содержавшего 2-н-бутилрезорцин, полученного в Сравнительном Примере 4, наблюдали много тонких осадков. Кроме того, в случае образца, содержавшего урсоловую кислоту и 4-н-гексилрезорцин, полученного в Примере 3, не наблюдали никаких тонких осадков.

<Примеры 4 и 5>

Согласно следующей рецептуре крем Примера 4, который является кожным наружным препаратом согласно настоящему изобретению, получали таким же образом, как в Примере 1. В Сравнительном Примере 5 повторяли те же процедуры, что и в Примере 4, с тем исключением, что 4-н-бутилрезорцин заменяли очищенной водой. В Примере 5 повторяли те же процедуры, что и в Примере 4, с тем исключением, что вместо удаленной изостеариновой кислоты, описанной в (А), увеличивали количество очищенной воды, описанной в (С).

(A) Цетилизооктаноат 2,0 мас.% Триглицерид 2-этилгексановой кислоты 10,0 мас.% Триглицерид три(каприловая кислота/каприновая кислота/миристиновая кислота/стеариновая кислота) "Salacos 334" (произведенный The Nisshin Oillio Group, Ltd.) 1,0 мас.% Бегеновая кислота 1,0 мас.% Сквалан 2,0 мас.% Диметикон 1,0 мас.% Цетилстеарат 0,5 мас.% Изостеариновая кислота 1,0 мас.% Бензилурсолат 0,5 мас.% Сорбитансесквистеарат 1,5 мас.% ПОЭ(45)-моностеарат 1,0 мас.% (B) 1,3-бутандиол 5,0 мас.% Глицерин 10,0 мас.% 1,2-бутандиол 5,0 мас.% 4-н-бутилрезорцин 0,1 мас.% Карбоксивиниловый полимер 0,2 мас.% Очищенная вода 49,0 мас.% (C) Очищенная вода 8,5 мас.% Гидроксид калия 0,7 мас.%

<Примеры 6 и 7>

Согласно следующей рецептуре крем Примера 6, который является кожным наружным препаратом согласно настоящему изобретению, получали таким же образом, как в Примере 1. В Примере 7 повторяли те же процедуры, что и в Примере 6, с тем исключением, что бетулиновую кислоту заменяли олеанолевой кислотой. В Сравнительном Примере 6 повторяли те же процедуры, что и в Примере 6, с тем исключением, что 4-н-бутилрезорцин заменяли очищенной водой. В Сравнительном Примере 7 повторяли те же процедуры, что и в Примере 7, с тем исключением, что 4-н-бутилрезорцин заменяли очищенной водой.

(A) Цетилизооктаноат 2,0 мас.% Триглицерид 2-этилгексановой кислоты 10,0 мас.% Триглицерид три(каприловая кислота/каприновая кислота/миристиновая кислота/стеариновая кислота) "Salacos 334" (произведенный The Nisshin Oillio Group, Ltd.) 1,0 мас.% Бегеновая кислота 1,0 мас.% Сквалан 2,0 мас.% Диметикон 1,0 мас.% Цетилстеарат 0,5 мас.% Изостеариновая кислота 1,0 мас.% Бетулиновая кислота 0,5 мас.% Сорбитансесквистеарат 1,5 мас.% ПОЭ(45)-моностеарат 1,0 мас.% (B) 1,3-бутандиол 20,0 мас.% 4-н-бутилрезорцин 0,3 мас.% Карбоксивиниловый полимер 0,2 мас.% Очищенная вода 48,8 мас.% (C) Очищенная вода 8,5 мас.% Гидроксид калия 0,7 мас.%

<Тестовый Пример 3> Тест на стабильность растворения

Кремы, полученные в Примерах 4-7 и Сравнительных Примерах 5-7, хранили в низкотемпературной камере старения в течение трех месяцев таким же образом, как в Тестовом Примере 1, возвращали в состояние при комнатной температуре и наносили тонким слоем на черные пластины. Подсчитывали тонкие осадки. Результаты показаны в Таблице 3.

Таблица 3   Количество тонких осадков Пример 4 0 Пример 5 2 Пример 6 0 Пример 7 0 Сравнительный Пример 5 37 Сравнительный Пример 6 32 Сравнительный Пример 7 34

В случае образца Примера 4, содержавшего бензилурсолат, 4-н-бутилрезорцин и изостеариновую кислоту, не наблюдали никаких тонких осадков. С другой стороны, в случае образца Сравнительного примера 5, содержавшего бензилурсолат и изостеариновую кислоту и не содержавшего 4-н-бутилрезорцина, наблюдали много тонких осадков. Между тем, в случае образца Примера 5, содержавшего бензилурсолат и 4-н-бутилрезорцин и не содержавшего изостеариновой кислоты, наблюдали небольшое количество тонких осадков. В случаях образца Примера 6, содержавшего бетулиновую кислоту и 4-н-бутилрезорцин, и образца Примера 7, содержавшего олеанолевую кислоту и 4-н-бутилрезорцин, никаких тонких осадков не наблюдали. С другой стороны, в случаях образцов Сравнительных Примеров 6 и 7, не содержавших 4-н-бутилрезорцина, тонкие осадки наблюдали.

Эти результаты показывают, что изостеариновая кислота обладает эффектом повышения стабильности растворения тритерпеновой кислоты, такой как урсоловая кислота, бетулиновая кислота или олеанолевая кислота, и может повышать стабильность при хранении кожного наружного препарата, содержащего тритерпеновую кислоту в высокой концентрации.

<Пример 8>

Согласно нижеследующей рецептуре, соответствующие компоненты однородно растворяли при 80°С и охлаждали до комнатной температуры, таким образом получая эссенцию на масляной основе по Примеру 8. Далее, в Сравнительном Примере 8 повторяли вышеуказанные процедуры с тем исключением, что 4-н-бутилрезорцин заменяли скваланом.

Цетилизооктаноат 2,0 мас.% Триглицерид 2-этилгексановой кислоты 15,0 мас.% Сквалан 3,0 мас.% "Silicone KSG-16" (произведенный Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) 10,0 мас.% Декаметилциклопентансилоксан (произведенный by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) 30,0 мас.% Изостеариновая кислота 1,0 мас.% Бензилурсолат 1,0 мас.% Сорбитансесквистеарат 1,5 мас.% ПОЭ(25)-моностеарат 1,0 мас.% 1,3-бутандиол 25,0 мас.% Глицерин 5,0 мас.% 1,2-бутандиол 5,0 мас.% 4-н-бутилрезорцин 0,5 мас.%

<Тестовый Пример 4> Тест на стабильность растворения

Эссенции на масляной основе, полученные в Примере 8 и в Сравнительном Примере 8, хранили в низкотемпературной камере старения в течение трех месяцев таким же образом, как в Тестовом Примере 1, возвращали в состояние при комнатной температуре и наносили тонким слоем на черные пластины. Подсчитывали тонкие осадки. Результаты показаны в Таблице 4.

Таблица 4   Количество тонких осадков Пример 8 0 Сравнительный Пример 8 19

В случае образца Примера 8 настоящего изобретения, содержавшего 4-н-бутилрезорцин, не наблюдали никаких тонких осадков. С другой стороны, в случае образца Сравнительного Примера 8, не содержавшего 4-н-бутилрезорцин, наблюдали много тонких осадков. Эти результаты показывают, что 4-н-бутилрезорцин может повышать стабильность растворения бензилурсолата, даже если 4-н-бутилрезорцин содержится в кожном наружном препарате в форме эссенции на масляной основе.

ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ

В кожном наружном препарате согласно настоящему изобретению, содержащем тритерпеновую кислоту или т.п. и 4-алкилрезорцин или т.п., тритерпеновая кислота или т.п. имеет отличную растворимость. В частности, даже когда кожный наружный препарат, содержащий тритерпеновую кислоту или т.п. в концентрации около 0,1% по массе или более, хранят в условиях низкой температуры в течение длительного периода времени, данная тритерпеновая кислота или т.п. не выпадает в осадок.

Изобретение относится к фармакологии и представляет собой кожный наружный препарат, включающий: компонент (1) - тритерпеновую кислоту и/или ее производное и компонент (2), выбранный из - 4-н-бутилрезорцина, 4-н-гексилрезорцина, 4-циклогексилрезорцина или его соли. Изобретение обеспечивает повышение стабильности тритерпеновой кислоты при длительном хранении. 7 з.п. ф-лы, 4 табл.

1. Кожный наружный препарат, включающий:
компонент (1) - тритерпеновую кислоту и/или ее производное и
компонент (2), выбранный из 4-н-бутилрезорцина, 4-н-гексилрезорцина, 4-циклогексилрезорцина или его соли.

2. Кожный наружный препарат по п.1, в котором компонент (1) является урсоловой кислотой и/или ее производным.

3. Кожный наружный препарат по п.1, в котором компонент (1) является бензиловым сложным эфиром тритерпеновой кислоты.

4. Кожный наружный препарат по п.1, в котором компонент (1) является бензилурсолатом.

5. Кожный наружный препарат по любому одному из пп.1-4, в котором содержание компонента (1) составляет от 0,1 до 5% по массе.

6. Кожный наружный препарат по любому одному из пп.1-4, дополнительно содержащий разветвленную жирную кислоту.

7. Кожный наружный препарат по п.6, в котором разветвленная жирная кислота является изостеариновой кислотой.

8. Кожный наружный препарат по любому одному из пп.1-4, в котором указанный кожный наружный препарат является косметическим средством.