СТАБИЛИЗАЦИЯ СОЕДИНЕНИЙ РЕЗОРЦИНА В КОСМЕТИЧЕСКИХ КОМПОЗИЦИЯХ Российский патент 2024 года по МПК A61K8/34 A61K8/44 A61Q19/02 

Область техники

В настоящем документе предложены косметические композиции для местного нанесения, содержащие производные замещенного в 4-положении (4-замещенного) резорцина, стабилизированные с помощью ацетилметионина.

Уровень техники

На красоту, которую видит наблюдатель, влияют множество физиологических и генетических факторов. Основой естественного внешнего вида, воспринимаемого как красота, является кожа, в том числе волосы. Идеальная кожа должна быть гладкой и ровной, без видимых поверхностных повреждений, а также выглядеть прозрачной с равномерным распределением цвета. Проблемы с кожей и волосами у стареющих людей могут быть результатом самых разнообразных внешних или внутренних факторов, таких как вредное УФ-излучение от солнца, воздействие окружающей среды, стресс, усталость, болезнь или их комбинация.

Для достижения положительного косметического действия на кожу и волосы использовались производные резорцина (1,3-бензолдиола). Производные 4-замещенного резорцина и их препарат применяли для осветления кожи и других косметических целей; см., например, патент США №4959393, патент США №6132740, публикацию заявки на патент США №2008/0131382 и опубликованные заявки на патент Японии №№ JP 2001-01 0925 и JP 2000-327557. Средства для осветления кожи резорцинового типа, которые можно синтезировать с применением кумарина в качестве исходного материала, описаны в публикации заявки на патент США №2004/0042983. Однако некоторые из указанных соединений может быть сложно синтезировать, поскольку они нестабильны в косметически приемлемом носителе.

Окислительная нестабильность является нежелательной характеристикой 4-замещенных резорцинов. Следовательно, существует потребность в средстве, которое стабилизирует 4-замещенные резорцины против окисления. В частности, существует потребность в средстве, которое будет препятствовать окислению 4-замещенных резорцинов.

Было бы желательно получить косметические композиции для местного нанесения, содержащие производные резорцина, стабилизированные против таких факторов, как изменение цвета, окисление, общая стабильность при хранении. Описанные в настоящем документе композиции, содержащие 4-алкилрезорцины, стабилизированные с помощью N-ацетилметионина (AceMet), удовлетворяют эту потребность.

Сущность изобретения

a. от около 0,00001 до около 10 % N-ацетилметионина,

b. от около 0,00001 до около 10 % 4-замещенного производного резорцина,

и

c. наполнитель или носитель.

Производное 4-замещенного резорцина стабилизируют против разложения/обесцвечивания/окисления путем включения в композицию N-ацетилметионина. Предложенные композиции содержат косметически эффективные количества соединений резорцина и N-ацетилметионин в количестве, достаточном для стабилизации соединений резорцина против химического разложения, о котором свидетельствует изменение цвета.

Предложенные в настоящем документе производные резорцина, определенные ниже, применимы для лечения или предотвращения одного или более косметических состояний, при желании субъекта, нуждающегося в этом, например, для предотвращения, облегчения, уменьшения или лечения признаков или проявления нежелательной пигментации кожи, вызванной одним или более патологическими состояниями.

Производные 4-замещенного резорцина имеют общую формулу I:

где каждый R₁ и R₂ независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, -CO-R, -COO-R и CONHR; где R представляет собой C₁-C₁₈ углеводород;

R₃ представляет собой C₁-C₁₈ углеводород или имеет общую формулу (II):

где X представляет собой водород; OR¹, где R¹ представляет собой водород, (C₁-C₆)алкил или арил-(C₁-C₆)алкил; OCOR², где R² представляет собой (C₁-C₆)алкил, арил-(C₁-C₆)алкил или фенил; (C₁-C₆)алкил; арил(C₁-C₆)алкил; или NHR¹, где R¹ определен выше;

n составляет от 0 до 3; и

пунктирная линия указывает на необязательную двойную связь;

и предпочтительно включают линейные 4-алкилрезорцины, разветвленные 4-алкилрезорцины, 4-циклоалкилрезорцины и их смеси.

Более предпочтительные производные резорцина включают 4-этилрезорцин, 4-изопропилрезорцин, 4-гексилрезорцин и 4-циклогексилрезорцин, а также их O-ацилированные варианты.

Согласно другому варианту реализации предложена стабилизированная косметическая композиция, содержащая:

а. производное 4-замещенного резорцина, стабилизированное с помощью N-ацетилметионина;

b. необязательно агент, оказывающий благоприятное воздействие на кожу; и

c. косметически приемлемый носитель;

при этом указанный N-ацетилметионин присутствует в количестве от около 0,0001 до около 5 мас.% относительно массы указанной косметической композиции; и

при этом массовое отношение указанного N-ацетилметионина к указанному производному 4-замещенного резорцина составляет от около 10000:1 до около 1:100000.

Композиции согласно настоящему изобретению являются приятными с эстетической точки зрения, при этом содержащиеся в них производные резорцина обладают улучшенными стабильностью при хранении/цветом/стойкостью к окислению.

Также предложен способ стабилизации (против окисления, обесцвечивания, хранения и т.д.) 4-гексилрезорцина в композиции, содержащей косметически приемлемый носитель, путем добавления к указанной композиции N-ацетилметионина в количестве, достаточном для стабилизации указанного 4-гексилрезорцина.

Кроме того, описано применение N-ацетилметионина и любых производных 4-замещенного резорцина при получении косметической композиции для местного нанесения на кожу субъекта, нуждающегося в этом.

В другом варианте в настоящем документе предложен способ регулирования состояния кожи путем местного нанесения на кожу субъекта, нуждающегося в этом, эффективного количества композиций согласно настоящему изобретению, содержащих производные 4-замещенного резорцина и N-ацетилметионин.

Кроме того, в настоящем документе предложен продукт, содержащий инструкции, указывающие пользователю как применять композицию, в том числе композицию для ухода за кожей, содержащую одно или более производных 4-замещенного резорцина, при этом указанные композиции также содержат N-ацетилметионин в качестве стабилизатора. Композиция может содержать фармацевтически и/или дерматологически приемлемые носители и наполнители.

Композиции согласно настоящему изобретению являются приятными с эстетической точки зрения и обладают улучшенными стабильностью при хранении/стойкостью к окислению.

Подробное описание изобретения

Определения

В настоящем документе «субъект» представляет собой млекопитающее, в частности, человека. Понятно, что введение субъекту также может включать нанесение «на» субъект; то есть введение субъекту может включать внутреннее применение, наружное применение или и то и другое, согласно контексту применения.

В настоящем документе «введение на кожу, при необходимости такого лечения» означает приведение в контакт (например, с помощью рук или путем применения аппликатора, такого как, но не ограниченного им, салфетка, трубка, бинт, спрей или пластырь) с участком кожи, нуждающемся в таком лечении, или участком кожи, расположенном вблизи участка кожи, нуждающегося в таком лечении.

В настоящем документе «композиция» означает композицию, подходящую для местного введения на кожу.

В настоящем документе термин «косметическая композиция» предназначен для описания композиций для местного нанесения на кожу субъекта, в том числе продуктов, не требующих смывания, и смываемых продуктов.

В настоящем документе термин «кожа» включает кожу на лице, шее, груди, спине, руках, подмышечных впадинах, кистях рук, ногах и кожу головы субъекта.

За исключением примеров или когда явно указано иное, все числа в настоящем описании, обозначающие количества материала или условия реакции, физические свойства материалов и/или применение, следует понимать как модифицированные словом «около». Все количества приведены по массе относительно массы композиции, если не указано иное.

Во избежание сомнений подразумевают, что слово «содержащий» означает включающий, но не обязательно состоящий из или составленный из. Другими словами, перечисленные стадии или варианты не обязательно должны быть исчерпывающими.

Для всех описанных в настоящем документе композиций и всех способов, в которых применяют описанную в настоящем документе композицию, указанные композиции и способы могут либо включать перечисленные компоненты или стадии, либо могут «состоять по существу из» перечисленных компонентов или стадий. Когда композицию описывают как «состоящую по существу из» перечисленных компонентов, указанная композиция содержит перечисленные компоненты и может содержать другие компоненты, которые в основном не влияют на кожу или патологическое состояние кожи, подвергаемое лечению, но не содержит каких-либо других компонентов, которые существенно влияют на кожу или патологическое состояние кожи, подвергаемое лечению, за исключением тех компонентов, которые были специально перечислены; или, если композиция действительно содержит дополнительные компоненты, помимо тех, которые были перечислены, которые по существу влияют на кожу или патологическое состояние кожи, подвергаемое лечению, указанная композиция не содержит такие дополнительные компоненты в концентрации или количестве, достаточном для существенного влияния на кожу или патологическое состояние кожи, подвергаемое лечению. Когда способ описывают как «состоящий по существу из» перечисленных стадий, указанный способ включает перечисленные стадии и может включать другие стадии, которые существенно не влияют на кожу или патологическое состояние кожи, подвергаемое лечению, но указанный способ не включает какие-либо другие стадии, которые существенно влияют на кожу или патологическое состояние кожи, подвергаемое лечению, помимо тех стадий, которые были специально перечислены.

В настоящем документе термин «косметически приемлемый» или «дерматологически приемлемый» означает, что композиции или их компоненты, описанные таким образом, подходят для применения в контакте с кожей, в частности, человеческой кожей, не вызывая чрезмерной токсичности, несовместимости, неустойчивости, раздражения или аллергической реакции.

В настоящем документе термин «косметически приемлемый носитель», «косметически приемлемый наполнитель», «дерматологически приемлемый носитель» или «дерматологически приемлемый наполнитель» включает все растворители, диспергирующие среды, оболочки, антибактериальные и противогрибковые средства, изотонические средства и средства, замедляющие поглощение, и т.п., которые являются косметически приемлемыми или дерматологически приемлемыми. Предполагается возможность их применения в косметических композициях за исключением случаев, когда какая-либо общепринятая среда или средство является несовместимым с активным ингредиентом. В композиции также могут быть включены дополнительные активные ингредиенты. Косметически приемлемые носители подходят для местного нанесения на кожу, имеют хорошие эстетические свойства, являются совместимыми с активными веществами, описанными в настоящем документе, и любыми другими компонентами, и вызывают минимальные проблемы с безопасностью или токсичностью или вообще не имеют таких проблем. Безопасное и эффективное количество носителя составляет от около 50% до около 99,99%, или от около 50% до около 99%, предпочтительно от около 80% до около 99,9%, или от около 75% до около 99%, более предпочтительно от около 90% до около 98% и наиболее предпочтительно от около 90% до около 95% или от около 85% до около 95% относительно композиции. Процентные содержания предпочтительно выражены в виде массовой концентрации в процентах.

В настоящем документе термины «состояние кожи», «дерматологическое заболевание» и «дерматологическое состояние» применяют взаимозаменяемо.

В настоящем документе термин «солнцезащитное средство» может включать, но не ограничен ими, органические или неорганические солнцезащитные средства, такие как метоксициннамат, оксибензон, авобензон и т.п.; средства против загара, такие как оксид титана и оксид цинка; и средства для защиты кожи; или их смеси.

В настоящем документе термин «местное нанесение» означает нанесение или распределение композиций, описанных в настоящем документе, по поверхности кожи.

В настоящем документе подразумевают, что «алкил» включает насыщенную линейную или разветвленную углеводородную цепь с заданным количеством атомов углерода. Согласно одному из вариантов реализации алкильные группы могут содержать от 1 до 12 атомов углерода. Подразумевают, что «алкилен» включает двухвалентную насыщенную линейную или разветвленную углеводородную цепь с заданным количеством атомов углерода. Согласно одному из вариантов реализации алкиленовые группы могут содержать от 1 до 12 атомов углерода.

В настоящем документе подразумевают, что «циклоалкил» включает насыщенную циклическую углеводородную цепь с заданным количеством атомов углерода. Согласно одному из вариантов реализации циклоалкильные группы могут содержать от 3 до 12 атомов углерода.

В настоящем документе подразумевают, что «алкенил» включает линейную или разветвленную углеводородную цепь, содержащую по меньшей мере одну двойную связь углерод-углерод. Согласно одному из вариантов реализации алкенильные группы могут содержать от 2 до 12 атомов углерода.

В настоящем документе подразумевают, что «арил» включает ароматический углеводород, такой как, например, замещенная или незамещенная фенильная или нафтильная группа.

Хотя соединения, описанные в настоящем документе, могут встречаться и использоваться в виде нейтрального (не являющегося солью) соединения, подразумевают, что настоящее описание включает все соли соединений, описанных в настоящем документе, а также способы применения таких солей предложенных соединений. Согласно одному из вариантов реализации соли указанных соединений включают фармацевтически приемлемые соли и/или дерматологически приемлемые соли. Косметически приемлемые соли представляют собой такие соли, которые можно нанести на кожу людей и/или животных и которые, после нанесения, сохраняют по меньшей мере некоторую биологическую активность свободного соединения (нейтрального соединения или соединения, не являющегося солью). Требуемую соль основного соединения можно получить с применением способов, известных специалистам в данной области техники, путем обработки соединения кислотой. Примеры неорганических кислот включают, но не ограничиваются ими, соляную кислоту, бромисто-водородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту и фосфорную кислоту. Примеры органических кислот включают, но не ограничиваются ими, муравьиную кислоту, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, пировиноградную кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, коричную кислоту, миндальную кислоту, сульфоновые кислоты и салициловую кислоту. Также можно получить соли основных соединений с аминокислотами, такие как аспартаты и глютаматы. Примеры неорганических солей кислых соединений включают, но не ограничиваются ими, соли щелочных металлов и щелочноземельных металлов, такие как соли натрия, соли калия, соли магния и соли кальция; соли аммония; и соли алюминия. Примеры органических солей кислых соединений включают, но не ограничиваются ими, прокаин, дибензиламин, N-этилпиперидин, N,N-дибензилэтилендиамин, триэтиламин или триалкиламин. Также можно получить соли кислых соединений с аминокислотами, такие как лизиновые соли.

КОМПОЗИЦИИ

Производные 4-замещенного резорцина

Производные резорцина представляют собой известные соединения, которые можно легко получить, например, способом, в котором насыщенную карбоновую кислоту и резорцин конденсируют в присутствии хлорида цинка, и полученный конденсат восстанавливают с помощью амальгамы цинка/соляной кислоты ((Lille. J. Bitter, LA. Peiner. V, Tr. Nauch-Issled. Inst. slantsev 1969, No. 18, 127), или способом, в котором резорцин и соответствующий алкиловый спирт взаимодействуют в присутствии катализатора на основе оксида алюминия при высокой температуре от 200 до 400°C (патент Великобритании №1581428).

Композиции согласно настоящему изобретению содержат эффективное количество производного резорцина следующей формулы (I):

Каждый R₁ и R₂ независимо представляет собой атом водорода, -CO-R (ацильную группу), -COO-R, CONHR; последние три группы можно изобразить следующей формулой A, соответственно:

где R представляет собой насыщенный или ненасыщенный, линейный, разветвленный или циклический C₁-C₁₈ углеводород. Согласно предпочтительному варианту реализации каждый или оба R₁ и/или R₂ представляют собой водород. Согласно более предпочтительному варианту реализации оба R₁ и R₂ представляют собой водород.

R₃ представляет собой:

(1) насыщенный или ненасыщенный, линейный, разветвленный или циклический C₁-C₁₈ углеводород, предпочтительно C₂-C₁₂ углеводород;

или

(2) группу общей формулы (II)

Где X представляет собой водород; OR¹, где R¹ представляет собой водород, (C₁-C₆)алкил или арил-(C₁-C₆)алкил; OCOR², где R² представляет собой (C₁-C₆)алкил, арил-(C₁-C₆)алкил или фенил; (C₁-C₆)алкил; арил(C₁-C₆)алкил; или NHR¹, где R¹ определен выше;

где n составляет от 0 до 3; и где пунктирная линия указывает на необязательную двойную связь.

Например, если n равен 0, группа общей формулы II представляет собой 5-членное кольцо; если n равен 1, указанная группа представляет собой 6-членное кольцо; если n равен 2, 7-членное кольцо; и если n равен 3, 8-членное кольцо.

4-Замещенные резорцины: линейные или разветвленные

В приведенной выше формуле (1) группа, представленная R₃ и предпочтительно содержащая от 2 до 12 атомов углерода, расположение которых является линейным, может включать этильную группу, пропильную группу, бутильную группу, пентильную группу, гексильную группу, гептильную группу, октильную группу, нонильную группу, децильную группу, ундецильную группу и додецильную группу. Такие линейные алкильные группы могут содержать в качестве заместителя метильную или этильную группу вместо одного или более атомов водорода. Конкретные примеры замещенной алкильной группы включают изопропильную группу, изобутильную группу, изоамильную группу, 2-метилгексильную группу и т.п. Предпочтительными алкильными группами являются группы, в которых R₃ представляет собой этильную, пропильную, изопропильную, бутильную, пентильную, гексильную, гептильную или октильную группу. Наиболее предпочтительными алкилрезорцинами являются алкилрезорцины, в которых R₃ представляет собой этильную, изопропильную или гексильную группу.

4-Циклоалкилрезорцин

В случае производных резорцина формулы (I), где R₃ представляет собой структуру общей формулы (II), показанной выше, производные резорцина называют в настоящем документе 4-циклоалкилрезорцинами и изображают общей формулой (III):

В общей формуле (III) (а также в приведенной выше формуле (II)):

X представляет собой водород; OR¹, где R¹ представляет собой водород, (C₁-C₆)алкил или арил-(C₁-C₆)алкил; OCOR², где R² представляет собой (C₁-C₆)алкил, арил-(C₁-C₆)алкил или фенил; (C₁-C₆)алкил; арил(C₁-C₆)алкил; или NHR¹, где R¹ определен выше;

n составляет от 0 до 3; и пунктирная линия указывает на необязательную двойную связь в этом положении.

Примеры более конкретных вариантов реализации 4-циклоалкилрезорцинов включают:

(а) соединения формулы (III), в которых одинарная связь соединяет два атома углерода на пунктирной линии;

(b) соединения формулы (III), в которых n равен единице;

(c) соединения формулы (III), в которых X представляет собой водород;

(d) соединения формулы (III), в которых X представляет собой водород, метил или этил;

(e) соединения формулы (III), в которых n равен нулю;

(f) соединения формулы (III), в которых n равен двум; и

(g) соединения формулы (III), в которых X представляет собой бензилокси.

Предпочтительными соединениями формулы (III) являются 4-циклогексилрезорцин, 4-циклогептилрезорцин и 4-циклооктилрезорцин. Наиболее предпочтительным соединением формулы (III) является 4-циклогексилрезорцин.

Количество производного резорцина составляет от около 0,00001% до около 10%, предпочтительно от около 0,001 до около 7%, наиболее предпочтительно от около 0,01 до около 5% по массе относительно общего количества косметической композиции.

N-ацетил-аминокислоты

Авторы настоящей заявки обнаружили, что N-ацетил-аминокислоты подавляют окисление производных 4-замещенного резорцина. Согласно настоящему изобретению N-ацетиламинокислоты предпочтительно используют для стабилизации 4-замещенных резорцинов, включенных в косметические композиции.

Ацетилметионин представляет собой N-ацетильное производное аминокислого метионина. N-ацетилметионин («AceMet») является предпочтительным и для целей настоящего изобретения имеет следующую химическую структуру:

Ацетилметионин (CAS №1115-47-5 для ацетил-DL-метионина и CAS №65-82-7 для N-ацетил-L-метионина («AceMet»)) использовался для косметического применения. Для целей настоящего изобретения N-ацетил-L-метионин («AceMet») является предпочтительным благодаря своему улучшенному профилю растворимости (растворимости в воде, logP и logD) по сравнению с L-метионином.

AceMet представляет собой эквивалентную с точки зрения питательной ценности и метаболической активности форму незаменимой аминокислоты L-метионин (L-Met), последний используется в качестве промежуточного соединения для биосинтеза S-аденозилметионина (SAMe) - незаменимого питательного вещества для поддержания оптимального энергетического баланса клеток - а также многих важных биомолекул, в том числе цистеина, карнитина, таурина, лецитина, фосфатидилхолина. Также было показано, что AceMet обладает детоксифицирующими свойствами (например, в качестве антидота при передозировке парацетамола, при детоксикации производных бензола) и считается стабильным при приготовлении препаратов (WO 0040217, WO 05055947). N-ацетиламинокислоты (например, AceMet) использовали в качестве части комбинации нескольких активных веществ для местного косметического применения для лечения кожных заболеваний (связанных со старением, волосами, ногтями и т. д.) (WO 00/40717, Tristrata Inc.).

N-ацетилметионин можно приобрести у нескольких поставщиков, в том числе в компании Sigma-Aldrich.

Композиции согласно настоящему изобретению обычно содержат от около 0,00001 до около 50% AceMet и от около 0,00001 до около 50% 4-замещенных резорцинов. Особое преимущество композиций согласно настоящему изобретению состоит в том, что 4-замещенные резорцины можно стабилизировать против окисления с помощью AceMet.

Количество AceMet, эффективное для подавления окисления производного 4-замещенного резорцина, можно определить путем проведения экспериментов. AceMet и производные 4-замещенного резорцина присутствуют в композиции в массовом отношении AceMet:резорцин от 1:10000 до 10000:1, предпочтительно от 1:1000 до 1:5000, более предпочтительно от 1:1 до 1:1000.

Количество AceMet в косметической композиции предпочтительно составляет от около 0,00001 до около 10%, более предпочтительно от около 0,0001 до около 5 мас.%, наиболее предпочтительно от около 0,0001 до около 2%.

НЕОБЯЗАТЕЛЬНЫЕ КОМПОНЕНТЫ

Любое из описанных в настоящем документе соединений можно смешивать с другими компонентами. Примеры таких компонентов включают масляные компоненты, такие как углеводороды, жиры и масла, такие как жидкий парафин, сквален, вазелиновое масло, такое как Vaseline® (вазелин) (зарегистрированный торговый знак компании Conopco Corp., Энглвуд Клифс, Нью-Джерси), цетиловый спирт, изостеариловый спирт, цетил-2-этилгексаноат, 2-октилдодециловый спирт, глицерин, глицерин триизостеарат, ореховые масла и ланолин, а также воск, силикон, поверхностно-активные вещества, загустители, нейтрализующие вещества, антисептические средства, гермициды, антиоксиданты, порошкообразные компоненты, пигменты, ароматизирующие вещества, средства, поглощающие ультрафиолетовое излучение, лекарственные препараты, металлические герметики и модификаторы pH.

АГЕНТЫ, ОКАЗЫВАЮЩИЕ БЛАГОПРИЯТНОЕ ВОЗДЕЙСТВИЕ НА КОЖУ

Косметические композиции согласно настоящему изобретению можно использовать в средствах личной гигиены и средствах для мытья, таких как, например, лосьоны, мыло, дезодоранты и т. д. Соединения N-ацетилметионина и стабилизирующие средства, которые составляют композиции согласно настоящему изобретению, могут иметь другие полезные функции при введении в композиции для личной гигиены.

Предпочтительные композиции для личной гигиены представляют собой композиции, подходящие для нанесения на кожу человека, которые необязательно, но предпочтительно, содержат агент, оказывающий благоприятное воздействие на кожу. Подходящие агенты, оказывающие благоприятное воздействие на кожу, включают средства от старения кожи, средства против морщин, отбеливающие средства для кожи, средства от угревой сыпи и средства для уменьшения секрета сальных желез. Примеры перечисленных средств включают альфа-гидроксикислоты и их сложные эфиры, бета-гидроксикислоты и их сложные эфиры, полигидроксикислоты и их сложные эфиры, койевую кислоту и ее сложные эфиры, феруловую кислоту и производные ферулата, ванилиновую кислоту и ее сложные эфиры, дикарбоновые кислоты (такие как себациновая и азолеиновая кислоты) и их сложные эфиры, ретинол, ретиналь, сложные ретиниловые эфиры, гидрохинон, трет-бутилгидрохинон, экстракт шелковицы, экстракт из корня солодки, хлорид 1-метилникотинамида и производные резорцина, отличные от производных 4-замещенного резорцина, описанных выше.

Кроме того, описанные в настоящем документе активные соединения можно использовать в комбинации со средствами для пилинга кожи (в том числе, средствами для пилинга лица на основе гликолевой кислоты или трихлоруксусной кислоты) или отшелушивающими средствами для кожи (в том числе, ретиноидами, такими как ретиноевая кислота или ретинол) для осветления цвета кожи и предотвращения репигментации. Подходящий режим дозирования, количество каждой вводимой дозы и конкретные интервалы между дозами активного соединения будут зависеть от конкретного применяемого активного соединения, состояния пациента или субъекта, подвергаемого лечению и природы и серьезности нарушения или заболевания, подвергаемого лечению. Активное соединение предпочтительно вводят в определенном количестве и через определенный интервал, который способствует требуемому лечению или вызывает улучшение нарушения или состояния, подвергаемого лечению.

Активное соединение, описанное в настоящем документе, также можно использовать в комбинации с солнцезащитными средствами (блокаторами ультрафиолетовых лучей спектра А или ультрафиолетовых лучей спектра B, абсорбентами, светорассеивающими средствами) для предотвращения или защиты от повреждения кожи, вызванного солнцем или ультрафиолетовым излучением.

В некоторых вариантах композиция дополнительно содержит аскорбиновую кислоту, ее производные и продукты на основе аскорбиновой кислоты (такие как аскорбат магния) или другие продукты с антиоксидантным механизмом (такие как ресвератрол, токоферолы, токотриенолы и производные).

В некоторых вариантах композиция дополнительно содержит соевый экстракт, который представляет собой смесь соединений, выделенных из соевых бобов. Соевый экстракт может содержать только часть сои (например, экстракт сои, такой как соевый порошок с уменьшенным содержанием липидов или отфильтрованное соевое молоко) или может содержать всю сою (например, измельченный порошок сои). Соевый экстракт может быть в форме жидкости (например, соевое молоко) или твердого вещества (например, соевый порошок или порошок соевого молока).

Подходящий режим дозирования, количество каждой вводимой дозы и конкретные интервалы между дозами каждого активного вещества для местного нанесения, оказывающего благоприятное воздействие на кожу, будут зависеть от конкретной комбинации применяемых активных веществ, состояния пациента, нуждающегося в этом, а также природы и тяжести местного косметического состояния субъекта.

В косметических композициях, предложенных в настоящем документе, концентрация активного соединения обычно составляет от 0,01% до 10% или от около 0,01% до около 10%, например от 0,1% до 5% или от около 0,1% до около 5%, или от 0,1% до 2%, или от около 0,1% до около 2%, или от 0,1% до 1%, или от около 0,1% до около 1% относительно общей массы композиции.

Композиции, описанные в настоящем документе, можно наносить непосредственно на кожу. Альтернативно, их можно доставлять с помощью различных систем трансдермальной доставки, таких как трансдермальные пластыри, известные в данной области техники. Например, для местного введения активный ингредиент можно приготовить в растворе, геле, лосьоне, мази, креме, суспензии, пасте, линименте, порошке, настойке, аэрозоле, пластыре или т.п. в косметически приемлемой форме с применением способов, известных в данной области техники. Композиция может быть в любой из различных форм, обычно применяемых в косметической областях техники для местного применения для животных или людей, включая растворы, лосьоны, спреи, кремы, мази, бальзамы, гели и т.п., как описано ниже. Типичные средства представляют собой вещества, которые являются достаточно вязкими, чтобы оставаться на участке, подвергаемом лечению, вещества, которые плохо испаряются и/или вещества, которые можно легко удалить путем промывания водой, необязательно, с помощью мыла, моющих средств и/или шампуней.

Композиции можно приготовить в виде самых разнообразных типов продуктов, в том числе, но не ограничиваясь ими, в виде растворов, суспензий, лосьонов, кремов, гелей, тонирующих средств, помады, спреев, мазей, жидких очищающих средств для умывания и твердых кусков мыла, шампуней и кондиционеров для волос, паст, пен, порошков, муссов, кремов для бритья, салфеток, полосок, пластырей, электрических пластырей, бинтов для перевязки ран и лейкопластырных повязок, гидрогелей, пленкообразующих продуктов, масок для лица и кожи, средств для макияжа, таких как тональные кремы, карандаши для подводки век и тени для век, и т.п. Указанные виды продуктов могут содержать несколько видов косметически приемлемых носителей, в том числе, но не ограничиваясь ими, растворы, суспензии, эмульсии, такие как микроэмульсии и наноэмульсии, гели, твердые вещества и липосомы.

КОСМЕТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЙ НОСИТЕЛЬ

В предложенной композиции косметически приемлемый носитель может действовать как разбавитель, диспергатор или наполнитель для оказывающих благоприятное воздействие на кожу ингредиентов с тем, чтобы облегчить их распределение при нанесении указанной композиции на кожу.

Носитель может быть водным, безводным или представлять собой эмульсию. Предложенные композиции предпочтительно являются водными или представляют собой эмульсию, в частности эмульсию вода-в-масле или масло-в-воде, предпочтительно эмульсию масло-в-воде. Вода, в случае присутствия, будет находиться в количествах, которые могут составлять от 5 до 99%, предпочтительно от 20 до 70%, оптимально от 40 до 70% по массе.

Помимо воды в качестве носителей в композициях согласно настоящему изобретению также могут служить относительно летучие растворители. Наиболее предпочтительными являются одноатомные C₁-C₃-алканолы. К ним относятся этиловый спирт, метиловый спирт и изопропиловый спирт. Количество одноатомного алканола может составлять от 1 до 70%, предпочтительно от 10 до 50%, оптимально от 15 до 40 % по массе.

Смягчающие вещества также могут служить в качестве косметически приемлемых носителей. Они могут быть в форме силиконовых масел и синтетических сложных эфиров. Количество смягчающих средств может составлять от 0,1 до 50%, предпочтительно от 1 до 20% по массе.

Силиконовые масла можно разделить на летучие и нелетучие. В настоящем документе термин «летучие относится к тем веществам, которые имеют измеримое давление пара при температуре окружающей среды. Летучие силиконовые масла предпочтительно выбирают из циклических или линейных полидиметилсилоксанов, содержащих от 3 до 9, предпочтительно от 4 до 5 атомов кремния. Вязкость линейных летучих силиконовых веществ обычно составляет менее около 5 сантистокс при 25°C, тогда как циклические вещества обычно имеют вязкость менее около 10 сантистокс. Нелетучие силиконовые масла, применимые в качестве смягчающего вещества, включают полиалкилсилоксаны, полиалкиларилсилоксаны и сополимеры сложных полиэфиров и силоксанов. По существу нелетучие полиалкилсилоксаны, применимые в настоящем изобретении, включают, например, полидиметилсилоксаны с вязкостью от около 5 до около 25 миллионов сантистокс при 25°C. К предпочтительным нелетучим смягчающим средствам, применимым в настоящих композициях, относятся полидиметилсилоксаны, вязкость которых составляет от около 10 до около 400 сантистокс при 25°C.

К смягчающим средствам на основе сложных эфиров относятся:

(1) Алкениловые или алкиловые сложные эфиры жирных кислот, содержащие от 10 до 20 атомов углерода. Примеры таких веществ включают изоарахидил неопентаноат, изононил изонаноноат, олеилмиристат, олеилстеарат и олеилолеат.

(2) Эфиры алкоксикислот, такие как сложные эфиры жирных кислот и этоксилированных жирных спиртов;

(3) Сложные эфиры многоатомных спиртов. Сложные моно- и диэфиры этиленгликоля и жирных кислот, сложные моно- и диэфиры диэтиленгликоля и жирных кислот, сложные моно- и диэфиры полиэтиленгликоля (200-6000) и жирных кислот, сложные моно- и диэфиры пропиленгликоля и жирных кислот, моноолеат полипропиленгликоля 2000, моностеарат полипропиленгликоля 2000, моностеарат этоксилированного пропиленгликоля, сложные моно- и диэфиры глицерина и жирных кислот, сложные жирные полиэфиры полиглицерина, этоксилированный глицерилмоностеарат, 1,3-бутиленгликоль моностеарат, 1,3-бутиленгликоль дистеарат, полиоксиэтиленовой эфир жирной кислоты и многоатомного спирта, сложные эфиры сорбита и жирных кислот и полиоксиэтиленовые эфиры сорбита и жирных кислот являются удовлетворительными сложными эфирами многоатомных спиртов.

(4) Сложные восковые эфиры, такие как пчелиный воск, спермацет, миристилмиристат, стеарилстеарат и арахидилбегенат.

(5) Сложные эфиры стеролов, примерами которых являются сложные эфиры холестерина и жирных кислот.

Жирные кислоты, содержащие от 10 до 30 атомов углерода, также могут быть включены в качестве косметически приемлемых носителей для композиций согласно настоящему изобретению. Иллюстративными примерами такой категории являются пеларгоновая, лауриновая, миристиновая, пальмитиновая, стеариновая, изостеариновая, гидроксистеариновая, олеиновая, линолевая, рицинолевая, арахидовая, бегеновая и эруковая кислоты.

В композициях согласно настоящему изобретению в качестве косметически приемлемых носителей также можно использовать увлажнители типа многоатомного спирта. Увлажнитель способствует повышению эффективности смягчающего средства, уменьшает сухость кожи и улучшает ощущение на коже. Типичные многоатомные спирты включают глицерин, полиалкиленгликоли и более предпочтительно алкиленполиолы и их производные, в том числе пропиленгликоль, дипропиленгликоль, полипропиленгликоль, полиэтиленгликоль и их производные, сорбит, гидроксипропилсорбит, гексиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, 1,2,6-гексантриол, этоксилированный глицерин, пропоксилированный глицерин и их смеси. Количество увлажнителя может составлять от 0,5 до 30%, предпочтительно от 1 до 15% по массе относительно массы композиции.

Кроме того, можно использовать загустители как часть косметически приемлемого носителя композиций согласно настоящему изобретению. Типичные загустители включают сшитые акрилаты (например, Carbopol 982), гидрофобно-модифицированные акрилаты (например, Carbopol 1382), производные целлюлозы и природные камеди. К применимым производным целлюлозы относятся карбоксиметилцеллюлоза натрия, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, этилцеллюлоза и гидроксиметилцеллюлоза. Природные камеди, подходящие для настоящего изобретения, включают гуаровую камедь, ксантановую камедь, камедь склероция, каррагинановую камедь, пектин и комбинации перечисленных камедей. Количество загустителя может составлять от 0,0001 до 5%, обычно от 0,001 до 1%, оптимально от 0,01 до 0,5% по массе.

В общей сложности вода, растворители, силиконы, сложные эфиры, жирные кислоты, увлажнители и/или загустители будут составлять косметически приемлемый носитель в количествах от 1 до 99,9%, предпочтительно от 80 до 99% по массе.

Для получения эмульсии вода-в-масле или эмульсии масло-в-воде вместе с эмульгатором может присутствовать масло или маслянистое вещество, главным образом, в зависимости от среднего гидрофильно-липофильного баланса (HLB) применяемого эмульгатора.

В косметических композициях согласно настоящему изобретению также могут присутствовать поверхностно-активные вещества. Для продуктов, не требующих смывания, общая концентрация поверхностно-активного вещества будет составлять от 0,1 до 40%, предпочтительно от 1 до 20%, оптимально от 1 до 5% по массе относительно массы композиции. Для смываемых продуктов, таких как очищающие средства и мыло, общая концентрация поверхностно-активного вещества будет составлять от около 1 до около 90%. Поверхностно-активное вещество можно выбрать из группы, состоящей из анионных, неионных, катионных и амфотерных активных веществ. Особенно предпочтительными неионными поверхностно-активными веществами являются вещества, содержащие C₁₀-C₂₀ жирный спирт или кислое гидрофобное вещество, сконденсированное с от 2 до 100 молями этиленоксида или пропиленоксида на моль гидрофобного вещества; C₂-C₁₀-алкилфенолы, сконденсированные с от 2 до 20 молями алкиленоксида; сложные моно- и диэфиры этиленгликоля и жирных кислот; моноглицерид жирных кислот; сорбит, моно- и ди- C₈-C₂₀ жирные кислоты; блок-сополимеры (этиленоксид/ пропиленоксид); и полиоксиэтилен сорбитан, а также их комбинации. Алкилполигликозиды и жирные амиды сахаридов (например, метилглюконамиды) также представляют собой подходящие неионные поверхностно-активные вещества.

Предпочтительные анионные поверхностно-активные вещества включают мыло, алкилэфирсульфат и алкилэфирсульфонаты, алкилсульфаты и алкилсульфонаты, алкилбензолсульфонаты, алкил- и диалкилсульфосукцинаты, C₈-C₂₀ ацилизетионаты, ацилглутаматы, фосфаты простых C₈-C₂₀ алкиловых эфиров и их комбинации.

Косметические композиции согласно настоящему изобретению необязательно содержат пенообразующее поверхностно-активное вещество. Под «пенообразующим поверхностно-активным веществом» подразумевают поверхностно-активное вещество, которое при объединении с водой и механическом перемешивании образует пузырьки или пену. Пенообразующее поверхностно-активное вещество предпочтительно должно обладать мягким действием, что означает, что оно должно обеспечивать достаточное очищающее или моющее действие, но не должно слишком сушить кожу и при этом должно соответствовать критериям пенообразования, описанным выше. Косметические композиции согласно настоящему изобретению могут содержать пенообразующее поверхностно-активное вещество в концентрации от около 0,01% до около 50%.

Композиции можно приготовить в виде растворов. Растворы обычно включают водные или органические растворители, например, от около 50% до около 99,99% или от около 90% до около 99% косметически приемлемого водного или органического растворителя. Примеры подходящих органических растворителей включают: пропиленгликоль, полиэтиленгликоль (200-600), полипропиленгликоль (425-2025), глицерин, 1,2,4-бутантриол, сложные эфиры сорбита, 1,2,6-гексанриол, этанол и их смеси. Одним из примером таких растворителей является смесь этанола/полиэтиленгликоля (80/20).

Из такого раствора можно приготовить лосьон. Лосьоны обычно содержат от около 1% до около 20% (например, от около 5% до около 10%) смягчающего средства (средств) и от около 50% до около 90% (например, от около 60% до около 80%) воды.

Другой вид продукта, который можно приготовить из раствора, представляет собой крем. Крем обычно содержит от около 5% до около 50% (например, от около 10% до около 20%) смягчающего средства (средств) и от около 45% до около 85% (например, от около 50% до около 75%) воды. Еще один вид продукта, который можно приготовить из раствора, представляет собой мазь. Мазь может содержать простую основу из животных, растительных или синтетических масел или полутвердых углеводородов. Мазь может содержать от около 2% до около 10% смягчающего средства (средств) плюс от около 0,1% до около 2% загущающего средства (средств). Примеры загущающих средств включают, но не ограничиваются ими, вещества, описанные в ICI Handbook (International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook), стр. 1693-1697.

Кроме того, композиции, описанные в настоящем документе, можно приготовить в виде эмульсий. Если носитель представляет собой эмульсию, от около 1% до около 10% (например, от около 2% до около 5%) носителя содержит эмульгатор (эмульгаторы). Эмульгаторы могут быть неионными, анионными или катионными. Примеры эмульгаторов включают, но не ограничиваются ими, эмульгаторы, описанные в ICI Handbook, стр. 1673-1686.

Лосьоны и кремы можно приготовить в виде эмульсий. Как правило, такие лосьоны содержат от 0,5% до около 5% эмульгатора(ов), при этом указанные кремы будут обычно содержать от около 1% до около 20% (например, от около 5% до около 10%) смягчающего средства (средств); от около 20% до около 80% (например, от 30% до около 70%) воды; и от около 1% до около 10% (например, от около 2% до около 5%) эмульгатора(ов).

Препараты для ухода за кожей в виде односторонней эмульсии, такие как лосьоны и кремы, типа масло-в-воде и типа вода-в-масле хорошо известны в данной области техники и применимы в композициях и способах, описанных в настоящем документе. Многофазные эмульсионные композиции, такие как типа вода-в-масле-в-воде или типа масло-в-воде-в-масле, также можно использовать в композициях и способах, описанных в настоящем документе. В целом, указанные односторонние или многофазные эмульсии содержат в качестве основных ингредиентов воду, смягчающие средства и эмульгаторы.

Композиции, описанные в настоящем документе, также можно приготовить в виде геля (например, водного, спиртового, спиртового/водного или масляного геля, с помощью подходящего гелеобразующего средства (средств). Подходящие гелеобразующие средства для водных и/или спиртовых гелей включают, но не ограничиваются ими, природные камеди, акриловую кислоту и акрилатные полимеры и сополимеры и производные целлюлозы (например, гидроксиметилцеллюлозу и гидроксипропилцеллюлозу). Подходящие гелеобразующие средства для масел (таких как минеральное масло) включают, но не ограничиваются ими, гидрированный сополимер бутилена/этилена/стирола и гидрированный сополимер этилена/пропилена/стирола. Такие гели обычно содержат от около 0,1% до 5%, по массе, указанных гелеобразующих средств.

Для усиления впитывания через кожу активных ингредиентов в составы для местного нанесения можно добавлять один или более дополнительных веществ, в том числе, но не ограничиваясь ими, диметилсульфоксид, диметилацетамид, диметилформамид, поверхностно-активные вещества, азон (лаурокапрам), спирт, ацетон, пропиленгликоль и полиэтиленгликоль. Кроме того, для усиления трансдермального проникновения можно использовать физические способы, такие как ионтофорез или сонофорез.

Композиция для местного нанесения, описанная в настоящем документе, содержит косметически эффективный компонент, который оказывает требуемый эффект на кожу, как описано в настоящем документе, и те ингредиенты, которые необходимы для применения в качестве носителя, такие как эмульсия, крем, мазь, водный раствор, лосьон или аэрозоль.

Носители, применяемые в композициях, описанных в настоящем документе, могут находиться в самых различных формах. Указанные формы включают эмульсионные носители, в том числе, но не ограничиваясь ими, масло-в-воде, вода-в-масле, вода-в-масле-в-воде и масло-в-воде-в-силиконовых эмульсиях, крем, мазь, водный раствор, лосьон или аэрозоль. Указанный компонент будет распределяться главным образом либо в воде, либо в масляной/силиконовой фазе в зависимости от растворимости/диспергируемости в воде компонента, содержащегося в композиции.

Дерматологические составы, описанные в настоящем документе, могут обычно содержать производное любого соединения или композицию, описанную в настоящем документе, и, необязательно, полярный растворитель. Растворители, подходящие для применения в составах, описанных в настоящем документе, включают любой полярный растворитель, способный растворять производное. Подходящие полярные растворители могут включать: воду; спирты (такие как этанол, пропиловый спирт, изопропиловый спирт, гексанол и бензиловый спирт); высокомолекулярные спирты (такие как пропиленгликоль, полипропиленгликоль, бутиленгликоль, гексиленгликоль, мальтитол, сорбит и глицерин); и пантенол, растворенный в глицерине, ароматические масла и их смеси. Кроме того, можно использовать смеси перечисленных растворителей. Типичные полярные растворители могут представлять собой многоатомные спирты и воду. Примеры растворителей могут включать глицерин, пантенол в глицерине, гликоли, такие как пропиленгликоль и бутиленгликоль, полиэтиленгликоли, воду и их смеси. Дополнительные полярные растворители, подходящие для применения, могут представлять собой спирты, глицерин, пантенол, пропиленгликоль, бутиленгликоль, гексиленгликоль и их смеси.

Кроме того, в косметические/дерматологические композиции, описанные в настоящем документе, можно добавлять смягчающее средство. Смягчающий компонент может содержать жиры, масла, жирные спирты, жирные кислоты и сложные эфиры, которые способствуют нанесению и адгезии, придают блеск и обеспечивают окклюзивное увлажнение. Подходящие для применения смягчающие средства могут представлять собой производные изостеариновой кислоты, изопропилпальмитат, ланолиновое масло, диизопропилдимерат, малеинированное соевое масло, октилпальмитат, изопропилизостеарат, цетиллактат, цетилрицинолеат, токоферила ацетат, ацетилированный ланолиновый спирт, цетилацетат, фенилтриметикон, глицерилолеат, токоферила линолеат, глицериды из зародышей пшеницы, арахидилпропионат, миристиллактат, децилолеат, пропиленгликоль рицинолеат, изопропиллинолеат, пентаэритритил тетрастеарат, неопентилгликоль дикаприлат/дикапрат, гидрированные коко-глицериды, изононилизононаноат, изотридецилизононаноат, миристилмиристат, триизоцетилцитрат, цетиловый спирт, октилдодеканол, олеиловый спирт, пантенол, ланолиновый спирт, линолевую кислоту, линоленовую кислоту, сложные эфиры сахарозы и жирных кислот, октилгидроксистеарат и их смеси. Подходящие смягчающие средства могут включать полярные смягчающие эмульгаторы (такие как сложные эфиры полиглицерина с линейными или разветвленными цепями) и неполярные смягчающие средства. Смягчающий компонент обычно может составлять от около 1% до около 90%, предпочтительно от около 10% до около 80%, более предпочтительно от около 20% до около 70% и наиболее предпочтительно от около 40% до около 60% относительно косметической композиции.

Под «полярным смягчающим средством» в настоящем документе понимают любой смягчающий эмульгатор, содержащий по меньшей мере один полярный фрагмент, при этом растворимость (при 30°C) цитопротекторного производного соединения в таком полярном смягчающем средстве больше около 1,5%, предпочтительно больше около 2%, более предпочтительно больше около 3%. Подходящие полярные смягчающие средства могут включать, но не ограничиваются ими, сложные и простые эфиры высокомолекулярных спиртов, такие как сложные эфиры и простые эфиры полиглицерина с линейной или разветвленной цепью. Неограничивающие примеры таких смягчающих средств могут включать полиглицерил(PG)-3-диизостеарат, полиглицерил-2-сесквиизостеарат, полиглицерил-5-дистеарат, полиглицерил-10-дистеарат, полиглицерил-10-диизостеарат, ацетилированные моноглицериды, сложные эфиры глицерина, глицерин трикаприлат/трикапрат, глицерил рицинолеат, глицерил изостеарат, глицерил миристат, глицерил линолеат, полиалкиленгликоли, такие как ПЭГ 600, моноглицериды, 2-монолаурин, сложные эфиры сорбитана и их смеси.

В настоящем документе под «неполярным смягчающим средством» понимают любой смягчающий эмульгатор, не имеющий постоянных электрических моментов или имеющий минимальные постоянные электрические моменты. Подходящие неполярные смягчающие средства могут включать, но не ограничиваются ими, сложные эфиры и углеводороды с линейной или разветвленной цепью. Неограничивающие примеры таких смягчающих средств могут включать изононилизононаноат, изопропилизостеарат, октилгидроксистеарат, диизопропилдимерат, ланолиновое масло, октилпальмитат, изопропилпальмитат, парафины, изопарафины, ацетилированный ланолин, сложные эфиры сахарозы и жирных кислот, изопропилмиристат, изопропилстеарат, минеральное масло, силиконовые масла, диметикон, аллантоин, изогексадекан, изододекан, петролатум и их смеси. Растворимость соединения в полярных или неполярных смягчающих средствах можно определить согласно способам, известным в данной области техники.

Подходящие масла включают сложные эфиры, триглицериды, углеводороды и силиконы. Они могут представлять собой однокомпонентный материал или смесь одного или более материалов. Указанные масла обычно могут составлять от 0,1% до около 100%, предпочтительно от около 5% до около 90% и наиболее предпочтительно от около 70% до около 90% относительно смягчающего компонента.

Масла, подходящие для применения в настоящем документе, могут представлять собой ацетилглицериды, октаноаты и деканоаты спиртов и полиспиртов, такие как спирты гликоля и глицерина, рицинолеаты спиртов и полиспиртов, такие как цетилрицинолеат, полиглицерил-3диизостеарат, простые эфиры полиглицерина, полиглицериновые сложные эфиры, каприловые триглицериды, каприновые триглицериды, изостеариновые триглицериды, адипиновый триглицерид, фенилтриметикон, ланолиновое масло, полибутен, изопропилпальмитат, изопропилизостеарат, цетилрицинолеат, октилдодеканол, олеиловый спирт, гидрированные растительные масла, касторовое масло, модифицированные ланолины, октилпальмитат, ланолиновое масло, малеинированное соевое масло, цетилрицинолеат, глицерилтриоктаноат, диизопропилдимерат, синтетические производные ланолина и спирты с разветвленной цепью, сложные эфиры сахарозы и жирных кислот, октилгидроксистеарат и их смеси.

Указанные применяемые масла можно предпочтительно выбрать таким образом, чтобы большинство (по меньшей мере около 75%, предпочтительно по меньшей мере около 80% и наиболее предпочтительно по меньшей мере около 99%) видов применяемых масел имели параметры растворимости, не отличающиеся на более чем от около 1 до около 0,1, предпочтительно от около 0,8 до около 0,1.

К композициям, описанным в настоящем документе, можно также добавить поверхностно-активное вещество для придания полезных косметических или потребительских свойств. Поверхностно-активные вещества, подходящие для применения, могут представлять собой такие вещества, которые могут образовывать эмульсии и/или ассоциированные структуры. Поверхностно-активный эмульгатор может составлять от 0% до около 20% относительно состава, предпочтительно от 0% до около 15% и наиболее предпочтительно от около 1% до около 10%.

Примеры поверхностно-активных веществ, которые можно использовать в композициях, описанных в настоящем документе, включают алкилсульфаты натрия, например, лаурилсульфат натрия и миристилсульфат натрия, N-ацилсаркозинаты натрия, например, N-лауроилсаркозинат натрия и N-миристоилсаркозинат натрия, додецилбензолсульфонат натрия, натрия сульфат моноглицерида жирной кислоты гидрированного кокосового масла, лаурилсульфоацетат натрия и N-ацилглютаматы, например, N-пальмитоилглютамат, натриевая соль N-метилацилтаурина, натриевая соль N-метилацилаланина, альфа-олефин сульфонат натрия и диоктилсульфосукцинат натрия; N-алкиламиноглицерины, например, N-лаурил-диамино-этилглицерин и N-миристилдиаминоэтилглицерин, бетаин N-алкил-N-карбоксиметиламмония и 2-алкил-1-гидроксиэтилимидазолин бетаин натрия; простой эфир полиоксиэтиленалкила, простой эфир полиоксиэтиленалкиларила, полиоксиэтиленланолиновый спирт, полиоксиэтиленглицериловый сложный эфир моноалифатической кислоты, сложный эфир полиоксиэтиленсорбита и алифатической кислоты, полиоксиэтиленовый сложный эфир алифатической кислоты, глицериновый сложный эфир высшей алифатической кислоты, сложный эфир сорбитана и алифатической кислоты, поверхностно-активное вещество типа плюроника и сложные эфиры полиоксиэтиленсорбитана и алифатической кислоты, такие как моноолеат полиоксиэтиленсорбитана и монолаурат полиоксиэтиленсорбитана. В композициях, описанных в настоящем документе, можно использовать поверхностно-активные вещества эмульгаторного типа, известные специалистам в данной области техники.

Также подходящими для применения в настоящем изобретении могут быть поверхностно-активные вещества, которые образуют ассоциированные структуры, предпочтительно слоистые или гексагональные жидкие кристаллы, при температуре окружающей среды при смешивании с полярным растворителем. При получении пробной комбинации поверхностно-активного вещества и полярного растворителя для демонстрации способности образовывать ассоциированные структуры, поверхностно-активное вещество должно быть достаточно хорошо растворимым в полярном растворителе с тем, чтобы ассоциированная структура могла образоваться при температуре окружающей среды.

Любое поверхностно-активное вещество, которое образует ассоциированные структуры при температуре окружающей среды и подходит для применения в косметических средствах, может подходить и для применения в настоящем изобретении. Поверхностно-активные вещества, подходящие для применения в косметических средствах, не создают или создают минимальные дерматологические или токсикологические проблемы. Анионные поверхностно-активные вещества, неионные поверхностно-активные вещества, катионные поверхностно-активные вещества, амфотерные поверхностно-активные вещества и их смеси могут быть подходящими для применения.

Поверхностно-активные вещества можно использовать при уровнях от около 4% до около 97%, предпочтительно от около 5% до около 95%, более предпочтительно от около 20% до около 90% и наиболее предпочтительно от около 30% до около 70% относительно ассоциированной структуры.

Косметические композиции, описанные в настоящем документе, могут содержать один или более материалов, называемых в настоящем документе порознь или совместно «отвердителями», которые эффективно отверждают конкретные жидкие основные материалы, применяемые в косметической композиции. (В настоящем документе термин «отверждать» относится к физическому и/или химическому изменению жидкого основного материала с тем, чтобы получить твердое или полутвердое вещество в условиях окружающей среды, т.е., получить конечную композицию, которая имеет стабильную физическую структуру и которую можно нанести на кожу при нормальных условиях применения.) Как понятно специалистам в данной области техники, выбор конкретного отвердителя для применения в косметических композициях будет зависеть от конкретного вида требуемой композиции, т.е., на основе геля или воска, требуемых реологических свойств, применяемого жидкого основного материала и других материалов, используемых в композиции. Отвердитель может предпочтительно присутствовать при концентрации от около 0,1% до около 90%, более предпочтительно от около 1% до около 50%, даже более предпочтительно от около 5% до около 40%, наиболее предпочтительно от около 3% до около 20%.

Различные варианты косметической помады на основе воска, описанные в настоящем документе, предпочтительно могут содержать от около 5% до около 50% (по массе) воскового отвердителя. В настоящем документе под термином «восковой отвердитель» понимают отверждающий материал с воскоподобными свойствами. Такие восковые материалы также могут служить в качестве смягчающих средств. К числу восковых материалов, применяемых в настоящем документе, относятся воски с высокой точкой плавления, т.е., имеющие точку плавления от около 65°C до около 125°C, такие как пчелиный воск, спермацет, карнаубский воск, восковница, канделильский воск, монтанный воск, озокерит, церезин, парафин, синтетические воски, такие как воски Фишера-Тропша, микрокристаллический воск и их смеси. Церезин, озокерит, белый пчелиный воск, синтетические воски и их смеси относятся к воскам, применимым в настоящем изобретении. Низкоплавкие воски с точкой плавления от около 37°C до около 75°C могут быть предпочтительными для применения в различных вариантах восковой помады, описанных в настоящем документе. Варианты восковой помады, содержащие летучие силиконовые масла в качестве жидкого основного материала, предпочтительно содержат от около 10% до около 35%, более предпочтительно от около 10% до около 20% (по массе) низкоплавкого воска. Такие материалы включают жирные кислоты, жирные спирты, сложные эфиры жирных кислот и амиды жирных кислот, содержащие цепи жирных кислот с от около 8 до около 30 атомами углерода, и их смеси. Воскоподобные материалы включают цетиловый спирт, пальмитиновую кислоту, стеариловый спирт, бегенамид, сложные эфиры сахарозы и талловых жирных кислот, сложные эфиры жирных моно- и дикислот и полиэтиленгликоля и их смеси. Главным образом используют стеариловый спирт, цетиловый спирт и их смеси. Дополнительные жирные кислоты, жирные спирты и другие воскоподобные материалы также хорошо известны в данной области техники.

Кроме того, указанные композиции могут включать другие косметические средства, носители, адъюванты и т.п. Некоторые конкретные дополнительные средства могут включать солнцезащитные средства; ретиноиды; антиоксиданты; гидроксикислоты; жирные кислоты, приемлемые нетоксичные металлические соли природных аминокислот или гидроксиалкилкислот; растительные экстракты, салициловую кислоту, пероксид бензоила, антибиотики, антиандрогены, противовоспалительные средства, антиоксиданты, аскорбиновую кислоту, витамины B, токоферолы или токотриенолы, кортикостероиды, увлажнители, поверхностно-активные вещества, кератолитические средства, комплексообразующие средства, красители, душистые вещества и их смеси.

Синтетические способы

Соединения резорцина, описанные в настоящем документе, можно синтезировать с помощью подходящей комбинации в целом хорошо известных способов синтеза. Методы, применимые при синтезировании соединений, предложенных в изобретении, являются как очевидными, так и доступными для специалистов в соответствующей области техники в свете идей, описанных в настоящем документе.

4-алкилрезорцины можно приобрести в компании Sigma-Aldrich, Сент-Луис, Миссури, США.

ПРИМЕРЫ

ПРИМЕР 1

[0100] Оценка признаков разложения и стабилизации 4-алкилрезорцинов

[0101] Измерения цвета

[0102] Образцы для оценки цвета получали путем растворения 4-гексилрезорцина (200 мг) или 4-этилрезорцина (200 мг) в смеси деионизированная вода:бутиленгликоль (4:1; 20 мл) с образованием прозрачного бесцветного гомогенного раствора. Одну порцию каждого раствора (5 мл) добавляли в сцинтилляционный флакон объемом 20 мл, содержащий или ниацинамид (B3) (50 мг), AceMet (ацетилметионин) (50 мг) или B3 (50 мг) + AceMet (50 мг), и контролировали при комнатной температуре (~ 20-22°C). Через 2 недели цвет каждого раствора оценивали визуально и экспериментально определяли значения L*a*b*, используя прибор Labscan XE (Hunter Associates Labs Inc., Рестон, Вирджиния), и обрабатывали с помощью программного обеспечения Universal Software (версия 4.10). Параметр L* определяет темноту и светлоту и меняется в диапазоне от черного (L* = 0) до белого (L* = 100). Параметр a* определяет цветовое наполнение и интенсивность цвета в диапазоне от зеленого (a* < 0) до нейтрального серого (a* = 0) и красного (a* > 0). Параметр b* также определяет цветовое наполнение и интенсивность цвета в диапазоне от синего (b* < 0) до нейтрально-серого (b* = 0) и желтого (b* > 0).

[0103] Количественное определение 4-алкилрезорцина

Количество 4-алкилрезорцина, присутствующего в каждом из образцов, используемых для измерения цвета, определяли через 2 недели при комнатной температуре (~ 20-22°C) с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Аликвоту образца (100 мкл) из каждого из растворов для измерения цвета разбавляли смесью деионизированная вода:ацетонитрил (1:1, 900 мкл) с получением исследуемых образцов (1 мл). Аликвоту (10 мкл) из каждого исследуемого образца вводили в сепарационный модуль Waters 2695, хроматографировали и разделяли на колонке Restek Pinnacle DB C18 (5 мкм, 4,6×150 мм), работающей при 30°C, и контролировали 4-алкилрезорцины с помощью набора детекторов с фотодиодной матрицей Waters 2996 при 281 нм. Подвижная фаза состояла из воды (A) и ацетонитрила (B), при этом оптимальное разделение достигали при применении градиента от 95:5 (A:B) до 5:95 (A:B) в течение 20 минут с последующим изократическим элюированием при 5:95 (A:B) в течение 3 минут при скорости потока 1 мл/мин. Хроматографические данные обрабатывали с помощью программного обеспечения Empower 2 (Waters Corporation, Милфорд, Массачусетс). Стандартные контрольные образцы 4-алкилрезорцинов при концентрациях в 1, 5 раз выше и 5 раз ниже были свежеприготовленными и сразу же проанализированы; стандартные кривые строили в пределах диапазона исследуемых образцов и подтверждали линейность.

Все образцы анализировали в двух параллельных исследованиях и указывали среднее значение. Количество 4-алкилрезорцина, присутствующего в каждом исследуемом образце через 2 недели, определяли путем измерения площади хроматографического пика под кривой при 281 нм для 4-алкилрезорцина и выражали в виде процентного отношения относительно соответствующей площади хроматографического пика под кривой при 281 нм для свежеприготовленного контрольного образца.

[0104] В таблице 1 ниже показано влияние AceMet на цвет и стабильность 4-алкилрезорцинов (гексилрезорцина «HR» и этилрезорцина «ER») в присутствии и в отсутствие ниацинамида «B3». Свежеприготовленный раствор HR был бесцветным, и при анализе ВЭЖХ не наблюдалось разложения HR. Через 2 недели цвет раствора HR изменился на красновато-розовый, о чем свидетельствовало увеличение компонентов a* и b* (а также уменьшение L*), при этом уровень HR уменьшался на 40%. Добавление B3 к раствору HR значительно ускоряло разложение HR на 55% и привело к появлению более интенсивного цвета, как видно из дальнейшего значительного увеличения a*, b* и уменьшения L*. Напротив, неожиданно оказалось, что добавление AceMet к раствору HR значительно препятствовало изменению цвета и разложению HR в присутствии или в отсутствие B3, о чем свидетельствовали соответствующие значения L*a*b* и содержание HR, которые очень близки к контрольным уровням.Аналогичным образом, AceMet значительно препятствовал изменению цвета в растворах ER в присутствии или в отсутствие B3 и обеспечивал защиту от разложения ER, хотя и в меньшей степени по сравнению с HR. Полученные результаты ясно продемонстрировали значительные преимущества AceMet в отношении цвета и химической стабилизации 4-алкилрезорцинов в присутствии или в отсутствие других косметических ингредиентов (таких как B3), которые могут дополнительно ускорять такое изменение цвета и разложение.

[0105] Влияние AceMet на цвет и стабильность 4-алкилрезорцинов (HR и ER) в присутствии и в отсутствие B3 через 2 недели при комнатной температуре (~ 20-22°C) показано ниже в таблице:

ТАБЛИЦА 1. ПРИМЕРЫ Образец ^a Внешний вид ^b L* a* b* 4-Алкилрезорцин (% от контрольного образца) ^c 1 Контрольный образец бесцветный 98 0 0 100 2 1% HR красновато-розовый 84,77 11,4 13,4 60 3 1% HR + 1% B3 оранжевый 80,87 17,97 36,52 45 4 1% HR + 1% AceMet почти бесцветный 94,61 -0,85 2,32 107 5 1% HR + 1% B3 + 1% AceMet почти бесцветный 94,61 -0,85 2,32 106 6 1% ER светло-оранжевый 82,74 6,38 39,57 96 7 1% ER + 1% B3 желто-оранжевый 78,81 7,33 39,31 90 8 1% ER + 1% AceMet почти бесцветный 94,61 -0,85 2,32 102 9 1% ER + 1% B3 + 1% AceMet почти бесцветный 94,61 -0,85 2,32 102

[0106] ^a Контрольный образец = деионизированная вода:бутиленгликоль (4:1).

[0107] ^b Внешний вид раствора через 2 недели.

[0108] ^c Определено с помощью анализа ВЭЖХ.

ПРИМЕР 2 ER и AceMet

Приготавливали косметическую композицию для местного нанесения в пределах объема настоящего изобретения.

Базовый состав, показанный ниже в таблице, приготавливали путем нагревания ингредиентов фазы А до 70-85°C при перемешивании. Ингредиенты фазы B нагревали в отдельном контейнере до от 70 до 85°C при перемешивании. Затем фазу A добавляли в фазу B, при этом обе фазы поддерживали при температуре от 70 до 85°C. Смесь перемешивали в течение по меньшей мере 15 минут при температуре от 70 до 85°C, затем охлаждали. Ингредиенты фазы C добавляли при 50°C с последующим добавлением ингредиентов фазы D при 40°C.

ПРИМЕР 3

Приготавливали дополнительную косметическую композицию, находящуюся в пределах объема настоящего изобретения, как показано в таблице ниже.

Таблица 3 мас.% Фаза Вода, деионизированная Основа A Динатрий ЭДТА 0,05 A Алюмосиликат магния 0,6 A Метилпарабен 0,15 A Симетикон 0,01 A 1,3-Бутиленгликоль 3,0 A Гидроксиэтилцеллюлоза 0,5 A Глицерин, чистота согласно требованиям фармакопеи США 2,0 A Ксантановая камедь 0,2 A Триэтаноламин 1,2 B Стеариновая кислота 3,0 B Пропилпарабен, степень очистки в соответствии с Национальным формуляром 0,1 B Глицерилгидроксистеарат 1,5 B Стеариловый спирт 1,5 B Изостеарилпальмитат 6,0 B C_12-15 спирты октаноат 3,0 B Диметикон 1,0 B Холестерин, степень очистки в соответствии с Национальным формуляром 0,5 B Сорбитанстеарат 1,0 B Ароматизирующие компоненты 1,0 B Токоферилацетат 0,1 B Стеарат ПЭГ-100 2,0 B Стеароиллактилат натрия 0,5 B Гидроксикаприловая кислота 0,1 C 4-Циклогексилрезорцин 10,0 C AceMet 0,001 D Бутилокситолуол 0,10 C Ниацинамид 0,05 C альфа-Бисаболол 0,2 C

Композицию приготавливали следующим образом:

1. Нагревали фазу A до 80°C при перемешивании.

2. Нагревали фазу B до 75°C в отдельном контейнере при перемешивании.

3. Добавляли B к A и перемешивали при нагревании, которое поддерживали в диапазоне от 70 до 80°C в течение 15 минут; затем отключали нагрев и продолжали перемешивание в течение еще 15 минут.

4. При 50°C добавляли фазу C и перемешивали в течение 10 минут.

5. При 40°C добавляли фазу D и перемешивали в течение 10 минут.

ПРИМЕРЫ 4-11

Ряд дополнительных композиций в пределах объема настоящего изобретения были приготовлены способом, описанным в примере 2, и перечислены ниже в таблице.

ТАБЛИЦА 4. HR и AceMet Ингредиенты Фаза Примеры (мас.%) 4
Кислая мыльная основа 5 6 7 8 9 10 11 Стеариновая кислота A 17,9 17,9 17,9 17,9 17,9 17,9 17,9 17,9 Цетеарилсульфат натрия A 2,2 1 1,5 2 3 2 Myrj 59 A 2 2 2 2 2 1 Пропилпарабен A 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 Динатрий ЭДТА A 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 Span 60 A 2 2 2 2 2 1 Бутилокситолуол C 0,10 0,10 0,10 0,10 0,10 0,10 0,10 0,10 4-Гексилрезорцин C 0,05 0,05 2,0 2,0 3,5 3,5 5,0 10,0 AceMet D 0,001 0,001 0,01 0,01 0,5 0,5 0,001 0,01 КОН, 22% B 2,20 Глицерин B 1 1 1 1 1 1 1 1 Метилпарабен B 0,15 0,15 0,15 0,15 0,15 0,15 0,15 0,15 Вода B Основа Основа Основа Основа Основа Основа Основа Основа

ПРИМЕР 12

Составы в приведенной ниже таблице приготавливали в соответствии со способом, изложенным выше в примере 1.

Таблица 5: Составы для лосьонов для кожи 1 2 3 4 5 Исходный материал мас.% мас.% мас.% мас.% мас.% Стеариновая кислота A 17,90 17,90 17,90 17,90 17,90 Цетостеариловый спирт A 0,53 0,53 0,53 0,53 0,53 Диметикон (DC200, 350 cS) A 0,50 0,50 0,50 0,50 0,50 Parsol MCX A 1,25 1,25 1,25 1,25 1,25 Parsol 1789 A 0,40 0,40 0,40 0,40 0,40 Пропилпарабен A 0,10 0,10 0,10 0,10 0,10 Вода B 55,88 55,88 55,88 55,88 55,88 Глицерин B 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00 ЭДТА B 0,04 0,04 0,04 0,04 0,04 Метилпарабен B 0,20 0,20 0,20 0,20 0,20 КОН, 22% B 2,20 2,20 2,20 2,20 2,20 AceMet D 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 Ниацинамид C 1,00 1,00 - - 1,00 Бутилокситолуол C 0,10 - - - - 4-Этилрезорцин C 2,00 3,55 - - - 4-Гексилрезорцин C - - 5,00 - - 4-Циклогексилрезорцин C - - - 2,84 6,00 В достаточном количестве до 100% водой В достаточном количестве В достаточном количестве В достаточном количестве В достаточном количестве В достаточном количестве

Группа изобретений относится к косметическим композициям для местного нанесения. Косметическая композиция содержит от 0,00001 до 10 мас.% N-ацетилметионина; от 0,00001 до 10 мас.% одного или более производного 4-замещенного резорцина общей формулы I

(I),

где каждый R₁ и R₂ независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, -CO-R, -COO-R и CONHR; где R представляет собой C₁-C₁₈ углеводород и R₃ представляет собой этил; и косметически приемлемый носитель. Также раскрыты стабилизированная косметическая композиция, способ стабилизации 4-этилрезорцина или 4-гексилрезорцина в композиции, применение N-ацетилметионина и 4-этилрезорцина при получении косметической композиции для местного нанесения. Группа изобретений обеспечивает улучшенную стабильность при хранении и стойкость к окислению. 4 н. и 2 з.п. ф-лы, 5 табл., 12 пр.

1. Косметическая композиция для местного нанесения, содержащая:

а) от 0,00001 до 10 мас.% N-ацетилметионина;

b) от 0,00001 до 10 мас.% одного или более производного 4-замещенного резорцина общей формулы I:

(I),

где каждый R₁ и R₂ независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, -CO-R, -COO-R и CONHR; где R представляет собой C₁-C₁₈ углеводород; и

R₃ представляет собой этил; и

c) косметически приемлемый носитель.

2. Композиция по п. 1, в которой оба R₁ и R₂ представляют собой H.

3. Косметическая композиция по любому из пп. 1, 2, дополнительно содержащая агент, оказывающий благоприятное воздействие на кожу, выбранный из группы, состоящей из альфа-гидроксикислот и их сложных эфиров, бета-гидроксикислот и их сложных эфиров, полигидроксикислот и их сложных эфиров, койевой кислоты и ее сложных эфиров, феруловой кислоты и производных ферулата, ванилиновой кислоты и ее сложных эфиров, дикарбоновых кислот и их сложных эфиров, ретинола, ретиналя, сложных ретиниловых эфиров, гидрохинона, трет-бутилгидрохинона, хлорида 1-метилникотинамида и их смесей.

4. Стабилизированная косметическая композиция, содержащая:

а) 4-этилрезорцин, стабилизированный с помощью N-ацетилметионина;

b) необязательно агент, оказывающий благоприятное воздействие на кожу; и

c) косметически приемлемый носитель;

при этом указанный N-ацетилметионин присутствует в количестве от 0,0001 до 5 мас.% относительно массы указанной косметической композиции; и

при этом массовое отношение указанного N-ацетилметионина к указанному 4-этилрезорцину составляет от 10000:1 до 1:100000.

5. Способ стабилизации 4-этилрезорцина или 4-гексилрезорцина в композиции, содержащей косметически приемлемый носитель, путем добавления к композиции N-ацетилметионина в количестве, достаточном для стабилизации указанного 4-этилрезорцина или 4-гексилрезорцина,

при этом указанный N-ацетилметионин присутствует в количестве от 0,0001 до 5 мас.% относительно массы указанной косметической композиции; и

при этом массовое отношение указанного N-ацетилметионина к указанному производному 4-замещенного резорцина составляет от 10000:1 до 1:100000.

6. Применение N-ацетилметионина и 4-этилрезорцина при получении косметической композиции для местного нанесения.