БИЦИКЛИЧЕСКИЕ ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ СЕТР Российский патент 2011 года по МПК C07D401/12 C07D401/14 C07D471/04 A61K31/4427 A61P9/00 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Описываются новые бициклические производные общей формулы (I)

,

(значения радикалов приведены в описании)

и содержащая их фармацевтическая композиция, а также применение новых соединений для лечения или замедления развития симптоматики заболеваний, в которых участвует СЕТР, и способ лечения данных заболеваний. 7 н. и 7 з.п. ф-лы.

1. Соединение формулы (I)

в которой А представляет собой фенильный радикал, замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С_1-7алкила, галогена, С_1-7алкоксигруппы, N-моно- или N,N-ди-(C_1-7алкил)аминогруппы, N-моно- или N,N-(C_1-7алкил)аминокарбонила, карбоксигруппы, цианогруппы и морфолино;
или А представляет собой пиррольный радикал, замещенный С_1-7алкилом;
R₁ обозначает тетразолил, замещенный С_1-7алкилом, гидрокси-C_1-7алкилом, С_1-7алкокси C_1-7алкилом, ди-(С_1-7алкил)амино-C_1-7алкилом, или R₁ обозначает пиримидинил, замещенный галогеном или морфолино; R₂ представляет собой N(R₄)(R₅), где
R₄ обозначает С₁-С₄-алкил-, С₃-С₅-циклоалкил-;
R₅ обозначает С₃-С₇-циклоалкил-С₁-С₂-алкил, который необязательно может быть замещен 1-2 заместителями, выбранными из гидроксила, С₁-С₇-алкоксигруппы, HO₂C-, HO₂C-(С₁-С₃)-алкила, гидрокси-(С₁-С₃)-алкила, C₁-С₆-алкоксикарбонила или С₁-С₆-алкоксикарбонил-(С₁-С₃)-алкила; или R₅ обозначает тетрагидропиранил-(С₁-С₇)-алкил или С₅-С₆-циклоалкил;
или R₄ и R₅ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-членный гетероциклил, замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С₁-С₇-алкила-, С₃-С₇-циклоалкила-, С₃-С₇-циклоалкилметила-, С₁-С₇-алкоксиметила-, гидрокси-(С₁-С₂)-алкил-С₃-С₇-циклоалкила-, формил-С₃-С₇-циклоалкила-, формил-(С₁-С₂)-алкил-С₃-С₇-циклоалкила-, HO₂C-С₃-С₇-циклоалкила-, HO₂C-С₁-С₂-алкил-С₃-С₇-циклоалкила-, H₂NC(=O)-С₃-С₇-циклоалкила- и H₂NC(=O)-С₁-С₂-алкил-С₃-С₇-циклоалкила-;
X обозначает N;
Y обозначает N или СН;
Ar обозначает фенил, замещенный двумя заместителями, выбранными из галогена и галоген-С₁-С₇-алкила;
в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли.

2. Соединение по п.1 формулы (IA) или (IB)
или
где X обозначает N и Y обозначает СН или N; R₁ обозначает
,
замещенный С₁-С₇-алкилом, гидрокси-С₁-С₇-алкилом-, C₁-С₇-алкокси-С₁-С₇-алкилом-, ди-(С₁-С₇-алкил) амино-С₁-С₇-алкилом,
или R₁ обозначает
,
замещенный галогеном или морфолино;
R₂ представляет собой -NR₄R₅, где
R₄ обозначает С₁-С₄-алкил- или С₃-С₅-циклоалкил-; и
R₅ обозначает С₃-С₇-циклоалкил-С₁-С₂-алкил, который необязательно может быть замещен 1-2 заместителями, выбранными из гидроксила, С₁-С₇-алкоксигруппы, HO₂C-, HO₂C-(С₁-С₃)-алкила, гидрокси-(C₁-C₃)-алкила, C₁-C₆-алкоксикарбонила или С₁-С₆-алкоксикарбонил-(C₁-C₃)-алкила;
или R₅ обозначает тетрагидропиранил-(C₁-C₇)-алкил,
или R₅ обозначает С₅-С₆-циклоалкил;
или R₄ и R₅ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-членный гетероциклил, замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С₁-С₇-алкила-, С₃-С₇-циклоалкила-, С₃-С₇-циклоалкилметила-, С₁-С₇-алкоксиметила-, гидрокси-(C₁-С₂)-алкил-С₃-С₇-циклоалкила-, формил-С₃-С₇-циклоалкила-, формил-(C₁-C₂)-алкил-С₃-С₇-циклоалкила-, HO₂C-С₃-С₇-циклоалкила-, HO₂C-С₁-С₂-алкил-С₃-С₇-циклоалкила-, H₂NC(=O)-С₃-С₇-циклоалкила- и H₂NC(=O)-С₁-С₂-алкил-С₃-С₇-циклоалкила-;
R₉ обозначает галоген, CN, С₁-С₇-алкил, C₁-C₇-алкоксигруппу, карбоксигруппу;
R₁₀ обозначает галоген или галоген-С₁-С₇-алкил;
p равно 1 или 2 или 3;
n равно 2;
R₁₁ обозначает С₁-С₇-алкил;
или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение по п.1 формулы (IC)

в которой X обозначает N и Y обозначает СН или N;
R₁ обозначает 2-С₁-С₇-алкил-2Н-тетразол-5-ил;
элементом -NR₄R₅ является пирролидин-1-ил, который содержит 1 или 2 заместителя, независимо выбранных из группы, состоящей из С₁-С₇-алкила-, С₃-С₇-циклоалкила-, С₃-С₇-циклоалкилметила-, С₁-С₇-алкоксиметила-, гидрокси-С₁-С₂-алкил-С₃-С₇-циклоалкила-, формил-С₃-С₇-циклоалкила-, формил-С₁-С₂-алкил-С₃-С₇-циклоалкила-, HO₂C-С₃-С₇-циклоалкила-, HO₂C-С₁-С₂-алкил-С₃-С₇-циклоалкила-, H₂NC(=O)-С₃-С₇-циклоалкила- и H₂NC(=O)-С₁-С₂-алкил-С₃-С₇-циклоалкила-;
R₉ обозначает 1 или 2 заместителя, выбранных из группы, состоящей из CN, С₁-С₇-алкила-, С₁-С₇-алкоксигруппы, N,N-ди-(С₁-С₇-алкил)аминогруппы и галогена;
p равно 1 или 2;
R₁₂ и R₁₃ независимо друг от друга обозначают галоген-С₁-С₇-алкил или также галоген;
или R₄ обозначает (C₁-C₄)-алкил- или (С₃-С₅)циклоалкил-; и
R₅ обозначает (С₃-С₇)-циклоалкил-(C₁-C₂)-алкил-,
который необязательно содержит 1 или 2 заместителя, выбранных из гидроксила, С₁-С₇-алкоксигруппы HO₂C-, HO₂C-(C₁-C₃)-алкила-, гидрокси-(C₁-C₃)-алкила-, (C₁-C₆)-алкоксикарбонила- или (C₁-C₆)-алкоксикарбонил-(C₁-C₃)-алкила-;
или его фармацевтически приемлемая соль.

4. Соединение формулы (II)

в которой p равно 0 или 1, или 2;
Ra обозначает галоген или (C₁-C₄)-алкоксигруппу;
R₁₂ и R₁₃ независимо обозначают галоген или галоген-(C₁-C₄)-алкил;
R₂ обозначает формулу (III):

в которой R₆ обозначает (C₁-C₄)-алкил- или (С₃-С₅)-циклоалкил-; Rb обозначает -(CH₂)_n-Rc; n равно 0 или 1, или 2, или 3, Rc обозначает карбоксигруппу, гидроксигруппу, (С₁-С₄)алкоксигруппу или (C₁-C₄)-алкоксикарбонил;
или его фармацевтически приемлемая соль.

5. Соединение по п.4 формулы (II)

в которой p равно 0 или 1, или 2;
Ra обозначает галоген или (C₁-C₄)-алкоксигруппу;
R₁₂ и R₁₃ независимо обозначают галоген или галоген (C₁-C₄)-алкил;
R₂ обозначает формулу (IIIA):

в которой R₆ обозначает (С₁-С₄)-алкил- или (С₃-С₅)-циклоалкил-; Rb обозначает -(CH₂)_n-Rc; n равно 0 или 1, или 2, или 3, Rc обозначает карбоксигруппу, гидроксигруппу, (C₁-C₄)алкоксигруппу или (С₁-С₄)-алкоксикарбонил;
или его фармацевтически приемлемая соль.

6. Соединение формулы (II):

в которой p равно 0 или 1, или 2, или 3;
Ra обозначает галоген или (C₁-C₄)-алкоксигруппу;
R₁₂ и R₁₃ независимо обозначают галоген или галоген-(C₁-C₄)-алкил;
R₂ обозначает формулу (IV):

в которой Rb обозначает -(CH₂)_n-Rc;
n равно 0 или 1, или 2, или 3;
Rc обозначает карбоксил, гидроксигруппу, формил, (С₁-С₄)-алкоксигруппу, H₂NC(=O)-, H₂NC(=O)-(С₁-С₄)-алкил, (C₁-C₄)-алкоксикарбонил или галоген-(С₁-С₄)-алкоксикарбонил;
или его фармацевтически приемлемая соль.

7. Соединение по п.6, в котором R₂ обозначает формулу (IVA):

в которой Rb обозначает -(CH₂)_n-Rc;
n равно 0, или 1, или 2, или 3; Rc обозначает карбоксил, гидроксигруппу, формил, (C₁-C₄)-алкоксигруппу, H₂NC(=O)-, H₂NC(=O)-(C₁-C₄)-алкил, (C₁-C₄)-алкоксикарбонил или галоген-(C₁-C₄)-алкоксикарбонил; или его фармацевтически приемлемая соль.

8. Соединение по п.7, в котором p равно 1 или 2; Ra обозначает галоген; R₁₂ и R₁₃ обозначают галоген(С₁-С₄)-алкил; Rb обозначает -(CH₂)_n-Rc, где n равно 0 или 1; Rc обозначает карбоксил, или (C₁-C₄)-алкоксикарбонил, или галоген-(C₁-C₄)-алкоксикарбонил; или его фармацевтически приемлемая соль.

9. Соединение, выбранное из группы, включающей:

где


где


где





или в каждом случае его фармацевтически приемлемая соль.

10. Соединение по любому из пп.1-9 или его фармацевтически приемлемая соль, предназначенное для лечения заболеваний человека или животного, в котором участвует СЕТР.

11. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующим действием в отношении СЕТР, включающая соединение по любому из пп.1-9 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.

12. Соединение по любому из пп.1-9 или его фармацевтически приемлемая соль в комбинации с ингибитором HMG-Co-A редуктазы или его фармацевтически приемлемой солью.

13. Применение соединения по любому из пп.1-11 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения или замедления развития симптоматики заболеваний, в которых участвует СЕТР, таких как гиперлипидемия, артериосклероз, дислипидемия, гипоальфалипопротеинемия, коронарные заболевания сердца.

14. Способ профилактики или лечения или замедления развития симптоматики заболеваний, в которых участвует СЕТР, таких как гиперлипидемия, артериосклероз, дислипидемия, гипоальфалипопротеинемия, коронарные заболевания сердца, включающий введение млекопитающему, включая человека, соединения по любому из пп.1-9 или его фармацевтически приемлемой соли в эффективном количестве.