СПОСОБ ПОВЫШЕНИЯ АНТИГИПОКСИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ 3,5-ДИАМИНО-1,2,4-ТИАДИАЗОЛА Российский патент 2011 года по МПК A61K31/431 A61P43/00 C01B31/00 

Описание патента на изобретение RU2431483C2

Изобретение относится к области медицины, в частности фармакологии, и может быть использовано для повышения антигипоксической активности 3,5-диамино-1,2,4-тиадиазола.

В экспериментальной фармакологии широко известен препарат антигипоксического действия амтизол (3,5-диамино-1,2,4-тиадиазол). Он рекомендован Фармакологическим комитетом Минздрава РФ в качестве эталонного препарата при изучении антигипоксических свойств новых соединений (Методические рекомендации по экспериментальному изучению препаратов, предлагаемых для клинического изучения в качестве антигипоксических средств. Л.Д.Лукьянова (ред.). - М.: Б.и., 1990. - 15 с.), а также успешно прошел клинические испытания. Внедрение в практическое здравоохранение сдерживается отсутствием должного финансирования.

Амтизол

В настоящее время большой интерес вызывает биологическая активность как самого фуллерена С60, так и его влияние на фармакологические эффекты лекарственных препаратов. Фуллерен С60 обладает хорошей проницаемостью через клеточные мембраны. При внутрибрюшинном введении больших доз (2,5 г/кг) в виде «микронизированной» суспензии он не вызывал гибели мышей и нарушений в поведении, то есть не проявлял острой токсичности. У фуллерена С60 обнаружена антиоксидантная активность (Пиотровский Л.Б., Киселев О.И. Фуллерены в биологии. - СПб.: Росток, 2006. - 336 с.). Известно экспериментальное применение фуллерена в мазях и даже в специальных биоактивных гидрогелевых раневых покрытиях с целью усиления биологического действия лекарственных препаратов (Венгерович Н.Г., Макин Д.Н., Попов В.А., Успенская М.В. Фуллерен-содержащее раневое покрытие // Сборник изобретений и рационализаторских предложений Военно-медицинской академии. - СПб., 2008. - Вып.39. - С.32). Однако пока накоплено слишком мало данных о биологической активности самого фуллерена, так и его комбинаций с другими лекарственными веществами.

Повышение фармакологической активности известного препарата за счет применения вспомогательных средств представляет весьма актуальную задачу.

Целью изобретения является существенное повышение антигипоксической активности амтизола за счет вспомогательных средств.

Эта цель достигается путем применения амтизола в эквимольной смеси с фуллереном С60.

В табл.1 представлены данные сертификата качества фуллерена С60. В табл.2 приведены данные биологического изучения влияния амтизола, фуллерена и их эквимольной смеси на продолжительность жизни мышей в модели гипоксии с гиперкапнией. В табл.3 приведена активность уменьшенных доз фуллерена и смесей амтизола с фуллереном через 90 минут после введения. На чертеже представлена временная динамика активности исследованных препаратов в течение 4-х часов (% превышения контроля).

Биологические исследования

Биологические исследования проводили на белых беспородных мышах-самцах в модели гиперкапнической гипоксии. Использовали фуллерен, предоставленный ЗАО «ИЛИП» (Санкт-Петербург), сертификат качества приведен в табл.1.

Гипоксию с гиперкапнией (Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. М., 2000, 153-158) исследовали на мышах-самцах весом 18-20 г. Животных помещали в стеклянные банки объемом 250 мл с герметичными крышками, которые опускали под воду для избежания подсоса воздуха. Амтизол в виде водного раствора, изучаемая эквимольная смесь амтизола с фуллереном и сам фуллерен в виде тонкой суспензии с твином-80 в воде вводили за определенный промежуток времени (5, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 240 минут) до гипоксии внутрибрюшинно. Регистрировали время жизни животных. Активность амтизола (А) и его смеси с фуллереном (А+Ф) и фуллерена (Ф) представлена в табл.2 и на чертеже.

На чертеже приведены данные по процентному превышению активности исследованных препаратов относительно контроля. Временная динамическая кривая амтизола (А) представляет собой кривую с двумя максимумами (точки 5 и 60 мин) и плато (15-30 мин), минимум при 45 мин. После 60 мин начинается падение активности препарата до 120 мин и далее после 240 мин остается фоновая активность 15-16%, которая регистрируется через сутки после введения. Для фуллерена (Ф) за 90 мин наблюдения динамическая кривая представлена небольшим плато (5-15 мин), и двумя максимумами при 30 и 60 мин.

Динамическая кривая для эквимольной смеси амтизола и фуллерена (А+Ф) состоит из трех максимумов в точках 5, 30 и 90 мин, которые по своим величинам превосходят и фуллерен и амтизол. Для точек 30 и 90 мин можно было бы говорить о суммировании эффектов амтизола и фуллерена, хотя здесь имеет место их превышения. При отметках 45 и 60 мин смесь препаратов работала хуже, чем просто амтизол.

Как показали исследования в отметке 90 мин, в которой наблюдалась активность изучаемой смеси, сам фуллерен и смесь фуллерена с амтизолом в уменьшенных концентрациях не оказывали противогипоксического эффекта (табл.3). Таким образом, выбранная нами комбинация из эквимольных соотношений действующей оптимальной дозы амтизола и фуллерена оправдана в силу полученного эффекта (табл.2). Применение еще больших концентраций фуллерена внутрибрюшинно затруднено из-за густоты получаемой суспензии в воде.

Приведенные данные свидетельствуют об отсутствии эффекта прямого сложения активностей двух компонентов при применении смеси амтизола и фуллерена (не суммационный, а потенцирующий эффект). Более того, для смеси наблюдается менее резкое падение активности через 120 мин после введения, чем у амтизола. Интегрирование данных под кривой амтизола и его смеси с фуллереном говорит об увеличении биодоступности препарата в смеси на 40% (по проявлению биологического эффекта и расчету площади под кривой).

Таким образом, фуллерен С60 потенцирует антигипоксическое действие амтизола в первые 4 часа после введения, по-видимому, за счет увеличения биодоступности амтизола.

Таблица 1. Сертификат качества на порошок C60 Продукт: Фуллерен С60 Чистота: >99.5 мас.% Примеси: Растворители (о-ксилен) <0.05 мас.% Фуллерен С70 <0.2 мас.% Высокие фуллерены <0.1 мас.% Эпоксиды <0.1 мас.%

Таблица 2. Продолжительность жизни мышей в модели гипоксии с гиперкапнией в различные временные интервалы от момента введения соединения (n=8 для каждой группы) Группа Контроль А А+Ф Ф Доза, мг/кг - 25 24+156 156 5 мин % к контролю 18,89±2,60 28,83±4,59 153% 29,43±3,86* 156% 19,73±1,73 104% 15 мин % к контролю 22,97±2,22 33,13±5,10 144% 30,25±4,56 132% 24,29±5,31 106% 30 мин % к контролю 18,45±2,73 26,02±3,14 141% 32,41±5,78* 176% 23,51±4,62 127% 45 мин % к контролю 24,14±4,41 32,34±6,02 134% 29,83±4,70 124% 28,75±4,84 119% 60 мин % к контролю 21,04±3,73 32,57±9,85 155% 28,79±6,16 142% 28,40+5,02 135% 90 мин % к контролю 20,16±3,34 28,10±4,72 139% 33,67±4,88* 167% 25,05±3,55 124% 120 мин % к контролю 19,58±3,32 23,95±3,93122% 29,72±13,27 152% - 240 мин % к контролю 19,58±3,32 22,65±4,69 116% 22,91±2,63 117% - Примечание. *- р≤0,05 по отношению к контролю.

Таблица 3. Активность уменьшенных доз фуллерена и амтизола через 90 мин после введения Группа Доза, мг/кг Число животных Время жизни, мин % к контролю Контроль 6 22,89±4,77 100 Амтизол 25 7 30,64±9,25 134 Фуллерен 1/2 дозы 78 7 19,37±2,39 85 1/2 дозы Фуллерен+Амтизол 78+12,5 7 20,69±6,55 90 Фуллерен 1/8 дозы 19,5 7 23,1б±6,49 101 1/8 дозы Фуллерен+Амтизол 19,5+3, 1 6 22,37±6,05 98

Похожие патенты RU2431483C2

название год авторы номер документа
СПОСОБ ПОВЫШЕНИЯ АНТИГИПОКСИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ 2-ЭТИЛТИОБЕНЗИМИДАЗОЛА 2009
  • Марышева Вера Васильевна
  • Шабанов Петр Дмитриевич
RU2438971C2
АНТИГИПОКСИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО 2011
  • Сосин Денис Владимирович
  • Парфёнов Эдгар Андреевич
  • Евсеев Андрей Викторович
  • Правдивцев Виталий Андреевич
  • Евсеева Марина Анатольевна
RU2472503C1
Антигипоксическое средство 2022
  • Евсеев Андрей Викторович
  • Беленький Альберт Эдуардович
  • Сурменёв Дмитрий Викторович
  • Дьяков Михаил Юрьевич
  • Данилов Андрей Игоревич
RU2797837C1
АНТИГИПОКСИЧЕСКОЕ ВЕЩЕСТВО 2019
  • Евсеев Андрей Викторович
  • Сурменёв Дмитрий Викторович
  • Беленький Альберт Эдуардович
  • Парфёнов Эдгар Андреевич
  • Брук Татьяна Михайловна
  • Переверзев Владимир Алексеевич
  • Евсеева Марина Анатольевна
RU2696501C1
АНТИГИПОКСИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ 1993
  • Томчин А.Б.
  • Этингова Н.И.
  • Смирнов А.В.
  • Вайнштейн В.А.
  • Мунжукова М.У.
  • Марышева В.В.
  • Криворучко Б.И.
  • Шустов Е.Б.
RU2096043C1
СПОСОБ ПОВЫШЕНИЯ ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТИ ЖИЗНИ В ЭКСПЕРИМЕНТЕ ПРИ ГИПЕРКАПНИЧЕСКОЙ ГИПОКСИИ 2021
  • Марышева Вера Васильевна
  • Шабанов Петр Дмитриевич
  • Михеев Владимир Владимирович
RU2776219C1
СУКЦИНАТ 3,5-ДИАМИНО-1,2,4-ТИАДИАЗОЛА, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВОГИПОКСИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ 1988
  • Конев В.Ф.
  • Томчин А.Б.
  • Виноградов В.М.
  • Маслеников А.И.
  • Костычева М.В.
  • Зюкина Г.В.
  • Кит С.М.
  • Молодцова В.И.
  • Сухинин В.Н.
  • Иванов Л.В.
  • Терно И.С.
  • Урюпов О.Ю.
  • Козлов С.А.
  • Киселев Е.Н.
SU1584340A1
АНТИГИПОКСАНТНОЕ СРЕДСТВО 2011
  • Новиков Василий Егорович
  • Маркова Екатерина Олеговна
  • Парфенов Эдгар Андреевич
RU2461376C1
ПРИМЕНЕНИЕ 7-БРОМИМИДАЗО[4,5-B]ИНДОЛ-2-ТИОНА ДЛЯ ЗАЩИТЫ ОРГАНИЗМА ОТ ВОЗДЕЙСТВИЯ ГИПОБАРИЧЕСКОЙ, ГЕМИЧЕСКОЙ И ГИПЕРКАПНИЧЕСКОЙ ГИПОКСИИ 2005
  • Марышева Вера Васильевна
  • Шабанов Петр Дмитриевич
RU2340341C2
ПРОИЗВОДНЫЕ 2-АМИНОБЕНЗОТИАЗОЛА, ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОТИВОГИПОКСИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ, И СПОСОБ ИХ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ 2010
  • Иванова Татьяна Николаевна
  • Цублова Елена Геннадьевна
  • Смирнов Леонид Дмитриевич
  • Яснецов Владимир Викторович
RU2448100C1

Иллюстрации к изобретению RU 2 431 483 C2

Реферат патента 2011 года СПОСОБ ПОВЫШЕНИЯ АНТИГИПОКСИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ 3,5-ДИАМИНО-1,2,4-ТИАДИАЗОЛА

Изобретение относится к области медицины, в частности фармакологии, и может быть использовано для повышения антигипоксической активности 3,5-диамино-1,2,4-тиадиазола. Способ включает введение эквимольной смеси 3,5-диамино-1,2,4-тиадиазола с фуллереном C60 при гипоксии с гиперкапнией. Использование изобретения позволяет повысить антигипоксическую активность 3,5-диамино-1,2,4-тиадиазола за счет увеличения его биодоступности под действием фуллерена C60. 3 табл., 1 ил.

Формула изобретения RU 2 431 483 C2

Способ повышения антигипоксической активности 3,5-диамино-1,2,4-тиадиазола при гипоксии с гиперкапнией, включающий введение эквимольной смеси 3,5-диамино-1,2,4-тиадиазола с фуллереном C60.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2011 года RU2431483C2

АНТИГИПОКСИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ 1993
  • Томчин А.Б.
  • Этингова Н.И.
  • Смирнов А.В.
  • Вайнштейн В.А.
  • Мунжукова М.У.
  • Марышева В.В.
  • Криворучко Б.И.
  • Шустов Е.Б.
RU2096043C1
ПРИМЕНЕНИЕ ГИДРОБРОМИДА 2-АМИНО-4-АЦЕТИЛТИАЗОЛО[5,4-b]ИНДОЛА ДЛЯ ЗАЩИТЫ ОРГАНИЗМА ОТ ВОЗДЕЙСТВИЯ ГЕМИЧЕСКОЙ И ГИПЕРКАПНИЧЕСКОЙ ГИПОКСИИ 2003
  • Марышева Вера Васильевна
  • Шабанов Петр Дмитриевич
RU2281095C2
ПОКРЫТИЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАН 2008
  • Попов Владислав Александрович
  • Венгерович Николай Григорьевич
  • Макин Дмитрий Николаевич
  • Тюнин Михаил Александрович
  • Пиотровский Левон Борисович
  • Успенская Майя Валерьевна
  • Сиротинкин Николай Васильевич
  • Филипенко Татьяна Сергеевна
RU2372944C2
СПОСОБ ФОТОДИНАМИЧЕСКОГО ВОЗДЕЙСТВИЯ НА ВИРУСЫ ИЛИ КЛЕТКИ 2002
  • Мак Артур Афанасьевич
  • Киселев Олег Иванович
  • Данилов Олег Борисович
  • Пиотровский Левон Борисович
  • Белоусова Инна Михайловна
  • Белоусов Владилен Петрович
  • Зарубаев Владимир Викторович
  • Муравьева Татьяна Дмитриевна
  • Пономарев Андрей Николаевич
RU2291700C2
ДМИТРИЕВ Г
и др
Экспериментальное обоснование применения пептидных препаратов в практике спортивной фармакологии
- Российский биомедицинский журнал
Пломбировальные щипцы 1923
  • Громов И.С.
SU2006A1
Способ восстановления хромовой кислоты, в частности для получения хромовых квасцов 1921
  • Ланговой С.П.
  • Рейзнек А.Р.
SU7A1
Способ очищения сернокислого глинозема от железа 1920
  • Збарский Б.И.
SU47A1

RU 2 431 483 C2

Авторы

Марышева Вера Васильевна

Шабанов Петр Дмитриевич

Даты

2011-10-20Публикация

2009-06-01Подача