С-ФЕНИЛ-1-ТИОГЛЮЦИТОЛЫ Российский патент 2011 года по МПК C07D335/02 A61K31/382 A61P3/10 A61P43/00 

Описание патента на изобретение RU2434862C2

Настоящее изобретение относится к С-фенил-1-тиоглюцитолам, которые обладают ингибирующим действием на активность натрийзависимого переносчика глюкозы 1 (SGLT1), участвующего в абсорбции глюкозы и других сахаров в эпителии тонкого кишечника, или, альтернативно, которые обладают не только таким ингибирующим действием на активность SGLT1, но также ингибирующим действием на активность натрийзависимого переносчика глюкозы 2 (SGLT2), участвующего в реабсорбции глюкозы в почках.

Когда люди страдают от диабета, у них уровни глюкозы в крови натощак достигают 126 мг/дл или выше. Даже если уровни глюкозы в крови натощак попадают в нормальный интервал, у некоторых людей обнаруживаются такие высокие уровни глюкозы в крови, возникающие после приема пищи, как 140-200 мг/дл, и им ставят диагноз ухудшенной толерантности к глюкозе (далее в настоящем описании IGT). Считается, что опасность сердечно-сосудистых заболеваний можно уменьшить, задерживая наступление диабета из-за IGT, и получены некоторые данные, подтверждающие такое положение. Например, в работе Da Qing IGT and Diabetes Study, выполненной в Китае в 1997, сообщается, что развитие IGT в диабет типа II, по существу, подавляется питанием и физическими упражнениями (см. непатентный документ 1). Как о случае, когда лекарственное лечение эффективно, сообщается, что ингибитор α-глюкозидазы акарбоза, которая ингибирует гидролазы сахаров, задерживая абсорбцию сахаров из тонкого кишечника, подавляет развитие диабета типа II из IGT, а также существенно подавляет наступление гипертензии (см. непатентный документ 2).

С учетом вышеизложенного, для того чтобы подавить наступления диабета, важно регулировать IGT лечебным питанием, лечебной физкультурой и лекарственным лечением.

Тем не менее, когда люди страдают от диабета, становится необходимым постоянное регулирование у них уровня глюкозы в крови. Диабет в основном лечат лечебным питанием и лечебной физкультурой; однако, когда такими методами не получают достаточного эффекта, следует выбрать лекарственное лечение.

В эпителии тонкого кишечника млекопитающих с высокой частотой экспрессируется натрийзависимый переносчик глюкозы 1 (SGLT1). Известно, что SGLT1 действует в зависимости от натрия и играет роль в активном переносе глюкозы или галактозы в тонком кишечнике. Следовательно, если можно подавить поступление глюкозы из пищи, IGT можно предотвратить или лечить. На основании такой концепции сообщается о производных пиразола, ингибирующих SGLT1 (см. патентные документы 1-6).

Кроме того, в почках с высокой частотой экспрессируется натрийзависимый переносчик глюкозы 2 (SGLT2). Глюкоза, отфильтрованная клубочками, реабсорбируется с помощью SGLT2 (см. непатентный документ 3). Когда ингибитор SGLT2 вводят крысам с диабетом, выведение сахаров в мочу облегчается с индукцией гипогликемического действия. Из таких данных SGLT2-специфический ингибитор рассматривают как целевую молекулу, служащую в качестве нового лекарственного средства против диабета (см. непатентный документ 4). В таких обстоятельствах проведены исследования ингибиторов SGLT2 и предложены различные типы О-арилгликозидных производных (см. патентные документы 7 и 8).

Соответственно, если активности SGLT1 и SGLT2 можно ингибировать одновременно, можно получить новый тип лекарственного средства против диабета, которое обладает не только подавляющим действием на гипергликемию, возникающую после приема пищи, которое приписывают ингибированию SGLT1, но также развивающимся гипогликемическим действием, которое приписывают ингибированию SGLT2.

На настоящее время имеются сообщения о производных С-фенилглюцитола с селективной ингибирующей активностью против SGLT2 (см. патентный документ 9); однако, пока не имеется сообщений о производных С-фенил-1-тиоглюцитола, в существенной мере ингибирующих как SGLT1, так и SGLT2.

Патентный документ 1: международная публикация № WO2002/098893.

Патентный документ 2: международная публикация № WO2004/014932.

Патентный документ 3: международная публикация № WO2004/018491.

Патентный документ 4: международная публикация № WO2004/019958.

Патентный документ 5: международная публикация № WO2005/121161.

Патентный документ 6: международная публикация № WO2004/050122.

Патентный документ 7: европейская публикация № 0850948.

Патентный документ 8: международная публикация № WO2001/068660.

Патентный документ 9: международная публикация № WO2001/027128.

Непатентный документ 1: Pan X.R. et al., Diabets Care, vol.20, p.534, 1997.

Непатентный документ 2: J.-L. Chiasson et al., Lancet, vol.359, p.2072, 2002.

Непатентный документ 3: E.M. Wright, Am. J. Physiol. Renal. Physiol., vol.280, p.F10, 2001.

Непатентный документ 4: G. Toggenburger et al., Biochem. Biophys. Acta, vol.688, p.557, 1982.

Настоящее изобретение относится к С-фенил-1-тиоглюцитолам, которые предупреждают диабет или подавляют гипергликемию, возникающую после приема пищи, при диабете через ингибирование активности SGLT1, что подавляет абсорбцию глюкозы и других сахаров. Настоящее изобретение также относится к С-фенил-1-тиоглюцитолам, которые, как предполагается, служат в качестве профилактических и/или лечебных средств против диабета, которые обладают не только подавляющим действием на абсорбцию глюкозы и других сахаров, но также выводящим действием на сахар в моче через ингибирование активностей как SGLT1, так и SGLT2.

В результате широких и интенсивных усилий, предпринятых для преодоления проблем, указанных выше, авторы настоящего изобретения обнаружили, что С-фенил-1-тиоглюцитолы с определенной боковой цепью на конце агликоновой группы (называемые далее в данном описании «соединениями по настоящему изобретению») обладают превосходным ингибирующим действием на активность SGLT1 или, альтернативно, ингибирующим действием на активность как SGLT1, так и SGLT2. Такое открытие привело к завершению настоящего изобретения.

А именно, настоящее изобретение относится к С-фенил-1-тиоглюцитолу формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или его гидрату,

[Формула I]

,

где Х представляет собой атом водорода или С1-6алкильную группу,

Y представляет собой С1-6алкиленовую группу или -О-(СН2)n- (где n равен целому числу от 1 до 5), и

Z представляет собой -CONHRA или -NHCONHRB (при условии, что когда Z представляет собой -NHCONHRB, n не равен 1),

где RA представляет собой С1-6алкильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы и -CONH2, и

RB представляет собой атом водорода или С1-6алкильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы и -CONH2.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к такому С-фенил-1-тиоглюцитолу или его фармацевтически приемлемой соли или его гидрату, где Y представляет собой С1-6алкиленовую группу, и RB представляет собой атом водорода или С1-6алкильную группу, замещенную гидроксильной(ыми) группой(ами).

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к ингибитору активности натрийзависимого переносчика глюкозы 1 (SGLT1), который в качестве активного ингредиента содержит указанный выше С-фенил-1-тиоглюцитол или его фармацевтически приемлемую соль или его гидрат.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к ингибитору как активности натрийзависимого переносчика глюкозы 1 (SGLT1), так и активности натрийзависимого переносчика глюкозы 2 (SGLT2), который в качестве активного ингредиента содержит указанный выше С-фенил-1-тиоглюцитол или его фармацевтически приемлемую соль или его гидрат.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к профилактическому или лечебному средству против диабета, которое в качестве активного ингредиента содержит указанный выше С-фенил-1-тиоглюцитол или его фармацевтически приемлемую соль или его гидрат.

Настоящее изобретение дает возможность получить С-фенил-1-тиоглюцитолы, которые обладают не только таким ингибирующим действием на активность SGLT1, но также и ингибирующим действием на активность SGLT2.

Термины и выражения, используемые в данном описании, имеют значения, указанные ниже.

Термин «С1-6алкильная группа» предназначен для обозначения линейной или разветвленной алкильной группы, содержащей 1-6 атомов углерода. Примеры включают метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу, трет-бутильную группу, втор-бутильную группу, н-пентильную группу и н-гексильную группу.

Термин «С1-6алкиленовая группа» предназначен для обозначения двухвалентной группы, образованной удалением одного атома водорода от атома углерода С1-6алкильной группы. Примеры включают метиленовую группу, этиленовую группу, триметиленовую группу, тетраметиленовую группу, пентаметиленовую группу, гексаметиленовую группу, пропан-1,2-диильную группу и бутан-1,2-диильную группу.

Выражение «С1-6алкильная группа, замещенная 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы и -CONH2» предназначено для обозначения С1-6алкильной группы, атомы водорода которой заменены 1-3 заместителями, выбранными по меньшей мере из одной гидроксильной группы и -CONH2. Примеры включают гидроксиметильную группу, гидроксиэтильную группу, 2-гидрокси-1,1-диметилэтильную группу, 1,3-дигидрокси-2-метилпропан-2-ильную группу, 1,3-дигидрокси-2-гидроксиметилпропан-2-ильную группу, карбамоилметильную группу и 2-карбамоилэтильную группу.

Кроме того, термин «фармацевтически приемлемая соль» предназначен для обозначения, например, соли с щелочным металлом, с щелочноземельным металлом, аммонием или алкиламмонием, или соли с минеральной кислотой или органической кислотой. Примеры включают натриевую соль, калиевую соль, кальциевую соль, аммониевую соль, соль алюминия, соль триэтиламмония, соли ацетат, пропионат, бутират, формиат, трифторацетат, малеат, тартрат, цитрат, стеарат, сукцинат, этилсукцинат, лактобионат, глюконат, глюкогептат, бензоат, метансульфонат, этансульфонат, 2-гидроксиэтансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат, лаурилсульфат, малат, аспартат, глутамат, адипат, соль с цистеином, соль с N-ацетилцистеином, соли гидрохлорид, гидробромид, фосфат, сульфат, гидроиодид, никотинат, оксалат, пикрат, тиоцианат, ундеканоат, соль с полиакрилатом и соль с карбоксивиниловым полимером.

Термин «гидрат» предназначен для обозначения фармацевтически приемлемого гидрата любого соединения по настоящему изобретению или его соли. Находясь на воздухе или при перекристаллизации, соединения по настоящему изобретению или их соли могут поглощать влагу и удерживать абсорбированную влагу или образовывать гидраты. Такие гидраты также входят в объем настоящего изобретения.

Так как некоторые соединения и промежуточные соединения по настоящему изобретению имеют хиральные центры, они могут существовать в форме диастереомеров или энантиомеров. Некоторые соединения и промежуточные соединения по настоящему изобретению также могут находиться, например, в виде кето-енольных таутомеров. Более того, некоторые соединения и промежуточные соединения по настоящему изобретению могут находиться в виде геометрических изомеров (Е-форма, Z-форма). Таким образом, соединения и промежуточные соединения по настоящему изобретению включают все вышеуказанные отдельные изомеры и их смеси.

Предпочтительные варианты осуществления соединений по настоящему изобретению будут приведены ниже.

Предпочтительным вариантом осуществления Х является атом водорода.

Предпочтительным вариантом осуществления Y является С1-6алкиленовая группа, и более предпочтительной является С2-4алкиленовая группа.

Когда Z представляет собой -CONHRA, предпочтительным вариантом осуществления RA является С1-4алкильная группа, замещенная 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы и -CONH2. Подобным образом, когда Z представляет собой -NHCONHRB, предпочтительным вариантом осуществления RB является С1-4алкильная группа, замещенная 1-3 гидроксильными группами, и более предпочтительно, С1-4алкильная группа, замещенная гидроксильной группой.

Теперь ниже с помощью примеров получение соединения (I) по настоящему изобретению будет поясняться более подробно, но, не ограничиваясь проиллюстрированными ниже частными случаями.

Методика получения 1

Соединение (I) по настоящему изобретению, где Х представляет собой атом водорода или С1-6алкильную группу, Y представляет собой С2-6алкиленовую группу, и Z представляет собой -CONHRA, можно синтезировать способом, описанным ниже.

На схеме, показанной ниже, Y1 представляет собой простую связь или С1-4алкиленовую группу, R1 и R2, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой атом водорода или С1-4алкильную группу, А представляет собой атом хлора или атом брома, и другие символы имеют значения, указанные выше.

[Формула 2]

(1) Стадия 1 (реакция Хека)

Соединение (II) и олефиновую карбоновую кислоту (III) можно подвергнуть реакции Хека в присутствии палладиевого катализатора, фосфинового лиганда и соответствующего основания, чтобы синтезировать соединение (IV). Примеры палладиевого катализатора, используемого для такой цели, включают ацетат палладия, тетракис(трифенилфосфин)палладий, дибензилиденацетонпалладий, дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия, дихлорид бис(трициклогексилфосфин)палладия и палладий на активированном углероде. Примеры фосфинового лиганда включают трифенилфосфин и трис(2-метилфенил)фосфин. Подобным образом, примеры основания, приемлемого для использования, включают триэтиламин, N-этил-N,N-диизопропиламин, карбонат калия, карбонат кальция, карбонат цезия и трет-бутоксид калия. Примеры растворителя, приемлемого для использования при взаимодействии, включают ацетонитрил, толуол и тетрагидрофуран. Температура взаимодействия колеблется от 0°С до температуры кипения с обратным холодильником, или вместо этого можно использовать микроволновое излучение.

(2) Стадия 2 (конверсия в амид)

Соединение (IV) можно конденсировать с амином (RANH2) через дегидратацию и получить соединение (V). Примеры растворителя, предпочтительного для использования при таком взаимодействии, включают хлороформ, дихлорметан и N,N-диметилформамид. Примеры конденсирующего агента дегидратации, предпочтительного для такой цели, включают N,N'-дициклогексилкарбодиимид (DCC), гидрохлорид N-этил-N'-3-диметиламинопропилкарбодиимида (WSC), 1,1'-карбонилдиимидазол (CDI) и смесь WSC/моногидрат 1-гидроксибензотриазола. Температура взаимодействия в данном случае колеблется от 0°С до 60°С.

(3) Стадия 3 (восстановление и удаление защитной группы)

Соединение (V), полученное выше, можно каталитически гидрировать с использованием катализатора (например, палладия на активированном углероде, гидроксида палладия или платины-палладия на активированном углероде) в атмосфере водорода, добиваясь восстановления олефина и в то же время дебензилирования, причем при этом получают соединение (I) по настоящему изобретению. Из перечисленного выше в качестве катализатора предпочтителен палладий на активированном углероде или гидроксид палладия. Примеры растворителя, приемлемого для использования при таком взаимодействии, включают метанол, этанол, изопропанол, этилацетат, уксусную кислоту и смеси указанных растворителей. Температура взаимодействия колеблется от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником, причем предпочтительна комнатная температура.

Во время дебензилирования также возможно использовать кислоту, такую как BCl3, BCl3.Me2S, BBr3, AlCl3, CF3COOH или TfOH. Примеры растворителя, приемлемого для использования при таком взаимодействии, включают хлороформ, дихлорметан, ацетонитрил, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диметилсульфид и анизол. Из перечисленного выше предпочтительно использовать CF3COOH, TfOH и этандитиол в диметилсульфиде. Температура взаимодействия колеблется желательно от -78°С до 40°С.

Методика получения 2

Соединение (I) по настоящему изобретению, где Х представляет собой атом водорода или С1-6алкильную группу, Y представляет собой С2-6алкиленовую группу, и Z представляет собой -NHCONHRB, можно синтезировать способом, описанным ниже.

На схеме, показанной ниже, символы имеют значения, указанные выше.

[Формула 3]

(4) Стадия 4 (реакция Хека)

Соединение (II) и производное алкениленмочевины (VI) можно преобразовать в соединение (VII) реакцией Хека, как показано на схеме 1.

(5) Стадия 5 (восстановление и удаление защитной группы)

Из соединения (VII), полученного выше, можно удалить защитную группу через каталитическое гидрирование или с помощью кислоты Льюиса, как показано на стадии 3, и получить соединение (I) по настоящему изобретению.

Методика получения 3

Соединение (I) по настоящему изобретению, где Х представляет собой атом водорода или С1-6алкильную группу, Y представляет собой -О-(СН2)n, и Z представляет собой -CONHRA, можно синтезировать способом, описанным ниже.

На схеме, показанной ниже, R3 представляет собой С1-6алкильную группу, и другие символы имеют значения, указанные выше.

[Формула 4]

(6) Стадия 6 (сочетание)

Арилгалогенид можно обработать металлоорганическим реагентом (например, н-бутиллитием, втор-бутиллитием, трет-бутиллитием) и получить ариллитиевый реагент (IX). К полученному реагенту можно добавить промежуточное соединение (VIII) и получить соединение (Х). Примеры растворителя, приемлемого для использования при таком взаимодействии, включают тетрагидрофуран, диэтиловый эфир и толуол. Температура взаимодействия колеблется от -80°С до комнатной температуры, предпочтительно, от -78°С до -25°С. Альтернативно, можно использовать 1 эквивалент металлического магния для получения реактива Гриньяра (IX). Примеры растворителя, приемлемого для использования при таком взаимодействии, включают тетрагидрофуран, диэтиловый эфир и диглим.

(7) Стадия 7 (восстановление и удаление защитной группы)

Соединение (Х), полученное выше, и Et3SiH, изо-Pr2SiH, трет-BuMe2SiH или Ph2SiHCl можно подвергнуть взаимодействию в присутствии кислоты Льюиса и получить соединение (XI). Примеры кислоты Льюиса, приемлемой для использования при таком взаимодействии, включают BF3.Et2O, CF3COOH и InCl3. Примеры растворителя включают хлороформ, дихлорметан, ацетонитрил или смеси указанных растворителей, и предпочтительными являются смешанные растворители с ацетонитрилом, такие как ацетонитрил-хлороформ, ацетонитрил-дихлорметан и т.д. Температура взаимодействия в данном случае колеблется от -60°С до 25°С, предпочтительно, от -30°С до 25°С.

(8) Стадия 8 (алкилирование)

Соединение (XI) и реагент (XII) можно подвергнуть взаимодействию в щелочной среде и получить соединение (XIII). Примеры основания, предпочтительного для использования при таком взаимодействии, включают карбонат натрия, карбонат калия, гидроксид калия, гидрид натрия, пиридин и триэтиламин. Примеры растворителя включают диоксан, ацетонитрил, толуол, диметоксиэтан, тетрагидрофуран и N,N-диметилформамид. Температура взаимодействия колеблется предпочтительно от 20°С до 100°С.

(9) Стадия 9 (гидролиз и амидирование)

Соединение (XIII) можно преобразовать в соответствующую карбоновую кислоту гидролизом эфирной группы в щелочной среде. Примеры основания, предпочтительного для использования при таком взаимодействии, включают карбонат калия, гидроксид лития, гидроксид натрия и триэтиламин. Примеры растворителя включают метанол, этанол, этилацетат или их смеси с водой. Температура взаимодействия колеблется предпочтительно от 20°С до 100°С.

Карбоновую кислоту, полученную таким образом, можно преобразовать в соединение (XIV) путем конденсации с RANH2, как показано на стадии 2.

(10) Стадия 10 (удаление защитной группы)

Соединение (XIV) можно преобразовать в указанное соединение (I), как показано на стадии 3.

Методика получения 4

Соединение (I) по настоящему изобретению, где Х представляет собой атом водорода или С1-6алкильную группу, Y представляет собой -О-(СН2)n, и Z представляет собой -NHCONHRB, можно синтезировать способом, описанным ниже.

На схеме, показанной ниже, Y2 представляет собой С2-5алкиленовую группу, и другие символы имеют значения, указанные выше.

[Формула 5]

(11) Стадия 11 (сочетание)

Исходя из соединения (XV) (которое можно получить согласно международной публикации № WO06/073197) и соединения (XVI), можно повторить аналогичную методику, как показано на стадии 6, и синтезировать соединение (XVII).

(12) Стадия 12 (восстановление и удаление защитной группы)

Соединение (XVII) можно обработать аналогичным способом, как показано на стадии 7, для восстановления гидроксильной группы и удаления защитной группы и синтезировать таким образом соединение (XI). Соединение (XI) также можно синтезировать на стадии 7, показанной выше.

(13) Стадия 13 (реакция замещения)

Соединение (XI) и реагент (XVIII) можно подвергнуть взаимодействию в щелочной среде и получить соединение (XIX). Примеры основания, предпочтительного для использования при таком взаимодействии, включают карбонат натрия, карбонат калия, гидроксид калия, гидрид натрия, пиридин и триэтиламин. Примеры растворителя включают диоксан, ацетонитрил, толуол, диметоксиэтан, тетрагидрофуран и N,N-диметилформамид. Температура взаимодействия колеблется предпочтительно от 20°С до 100°С.

(14) Стадия 14 (удаление защитной группы фталимида)

Соединение (XIX) и гидразингидрат или метилгидразин можно подвергнуть взаимодействию в соответствующем растворителе и получить амин (ХХ). Примеры растворителя, предпочтительного для такой цели, включают метанол, этанол, тетрагидрофуран, воду и смеси указанных растворителей. Температура взаимодействия колеблется от комнатной температуры до 100°С, предпочтительно, от комнатной температуры до 60°С.

(15) Стадия 15 (конверсия в мочевину)

Соединение (ХХ) можно обработать реагентом карбонилирования и NH2RB и синтезировать соединение (XXI). Примеры реагента карбонилирования, используемого для такой цели, включают 1,1'-карбонилдиимидазол, п-нитрофенилхлорформиат и трифосген. При данном взаимодействии желательно использовать основание, такое как триэтиламин, пиридин или N-метилморфолин. Примеры растворителя, используемого для такой цели, включают хлороформ, дихлорметан, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид и диметилсульфоксид, или, альтернативно, также можно использовать смеси указанных растворителей. Предпочтительными смешанными растворителями являются хлороформ/N,N-диметилформамид, хлороформ/диметилсульфоксид и тетрагидрофуран/N,N-диметилформамид. Температура взаимодействия колеблется от комнатной температуры до 80°С. Когда взаимодействие происходит медленно, можно использовать более высокую температуру.

(16) Стадия 16 (удаление защитной группы)

Защитную группу из соединения (XXI) можно удалить аналогичным способом, как показано на стадии 3, и синтезировать указанное соединение (I).

Методика получения 5

Методика получения промежуточного соединения (II)

Ниже будет проиллюстрировано, как получить промежуточные соединения (II) и (VIII), которые требуются для получения соединения (I) по настоящему изобретению. На приведенной ниже схеме D1 представляет собой Li или MgBr, и другие символы имеют значения, указанные выше.

[Формула 6]

(17) Стадия 17 (сочетание)

Промежуточное соединение (XXII) можно обработать металлорганическим реагентом (например, н-бутиллитием, втор-бутиллитием, трет-бутиллитием) и получить ариллитиевый реагент. К полученному реагенту можно добавить тиолактон (XVI) и получить соединение (XXIII). Примеры растворителя, приемлемого для использования при взаимодействии, включают тетрагидрофуран, диэтиловый эфир и толуол. Температура взаимодействия колеблется от -80°С до комнатной температуры, предпочтительно, от -78°С до -25°С.

(18) Стадия 18 (кислотный гидролиз)

Ацетальную группу в соединении (XXIII) можно подвергнуть гидролизу с хлористоводородной кислотой, моногидратом п-толуолсульфоновой кислоты или подобной кислотой и получить соединение (VIII). Примеры растворителя, предпочтительного для такой цели, включают тетрагидрофуран, этанол, метанол, воду или смеси указанных растворителей. Температура взаимодействия колеблется от 4°С до комнатной температуры, причем предпочтительной является комнатная температура. Время взаимодействия будет изменяться в зависимости от температуры реакции, но колеблется от 1 до 24 часов.

(19) Стадия 19 (сочетание)

Производное 4-галогенбромбензола можно обработать 1 эквивалентом н-бутиллития, втор-бутиллития, трет-бутиллития или подобного соединения и получить монолитиевое соединение (XXIV). Примеры растворителя, приемлемого для использования при взаимодействии, включают тетрагидрофуран, диэтиловый эфир и толуол. Температура взаимодействия колеблется от -80°С до комнатной температуры, предпочтительно, от -78°С до -25°С. Время взаимодействия, предпочтительно, колеблется от 5 до 30 минут. Альтернативно, можно использовать 1 эквивалент металлического магния и получить реактив Гриньяра (XXIV). Примеры растворителя, приемлемого для использования при взаимодействии, включают тетрагидрофуран, диэтиловый эфир и диглим. Затем промежуточное соединение (VIII) можно добавить к соединению (XXIV) и получить соединение (XXV). Температура взаимодействия колеблется от -80°С до комнатной температуры, предпочтительно, от -78°С до -25°С.

(20) Стадия 20 (восстановление гидроксильных групп)

Соединение (XXV), полученное выше, можно подвергнуть взаимодействию в условиях, показанных на стадии 7, и получить указанное соединение (II).

Методика получения 6

Методика получения тиолактона

Соединение (XVI) можно синтезировать, как описано Yuasa H. et al., в J. Chem. Soc. Perkin Trans., 1, page 2763, 1990. Альтернативно, соединение (XVI) можно синтезировать согласно схеме, приведенной ниже.

[Формула 7]

(21) Стадия 21 (защита гидроксильной группы)

Гидроксильную группу в положении 1 соединения (XVIa) (которое можно получить согласно международной публикации № WO04/106352) защищают защитной группой, которая сопротивляется щелочной среде, и которую можно удалить в нейтральной или кислой среде. Например, гидроксильную группу защищают тетрагидропиранильной группой с использованием 3,4-дигидро-2Н-пирана (3,4-DHP) и моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты или пиридинийтолуолсульфоновой кислоты (PPTS) для синтеза соединения (XVIb). Примеры растворителя, приемлемого для использования при таком взаимодействии, включают N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан, хлороформ, дихлорметан и толуол.

(22) Стадия 22 (удаление защитной группы и введение защитной группы)

Затем удаляют ацетильные группы. Для удаления ацетильных групп можно использовать основание, такое как метоксид натрия, гидроксид натрия, гидроксид лития, карбонат калия, карбонат цезия или триэтиламин, и можно использовать растворитель, такой как метанол, этанол или водный метанол. За удалением ацетильных групп может последовать обработка бензилбромидом или бензилхлоридом с использованием соответствующего основания, с образованием соединения (XVIc). Примеры основания включают триэтиламин, N-этил-N,N-диизопропиламин, пиридин, карбонат калия, карбонат кальция, карбонат цезия, гидрид натрия, гидрид калия, метоксид натрия и трет-BuOK, причем предпочтительны карбонат калия, карбонат кальция, карбонат цезия и гидрид натрия. Примеры растворителя, приемлемого для использования при таком взаимодействии, включают N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран, диоксан и диметоксиэтан. Температура реакции колеблется от -20°С до 25°С.

(23) Стадия 23 (удаление защитной группы)

Затем удаляют защитную группу в положении 1 и получают соединение (XVId). Например, соединение (XVIc) можно обработать в метаноле или этаноле моногидратом п-толуолсульфоновой кислоты или PPTS и удалить защитную группу ТНР.

(24) Стадия 24 (окисление)

На конечной стадии соединение (XVId) можно обработать соответствующим окислителем и получить тиолактон (XVI). Примеры окислителя, предпочтительного для использования при таком взаимодействии, включают смесь диметилсульфоксид-уксусный ангидрид, периодинан Десса-Мартина и IBX. Температура реакции колеблется от 0°С до 40°С.

Соединения по настоящему изобретению ингибируют активность SGLT1, подавляя абсорбцию глюкозы из пищеварительного тракта. Альтернативно, соединения по настоящему изобретению ингибируют активности как SGLT1, так и SGLT2, улучшая IGT не только за счет подавления абсорбции глюкозы, но также выведения сахаров мочи, таким образом предупреждая диабет или оказывая лечебное действие при диабете.

Таким образом, соединения по настоящему изобретению можно использовать в качестве активных ингредиентов в ингибиторах SGLT1 и SGLT2 или в профилактических или лечебных средствах против диабета, заболеваний, связанных с диабетом, и диабетических осложнений.

Используемый в данном описании термин «диабет» охватывает диабет типа I, диабет типа II и другие типы диабета со специфической этиологией.

Используемый в данном описании термин «заболевания, связанные с диабетом» включает ожирение, гиперинсулинемию, абнормальный углеводный обмен, гиперлипидемию, гиперхолестеринемию, гиперглицеридемию, абнормальный липидный обмен, гипертензию, застойную сердечную недостаточность, отек, гиперурикемию и подагру.

Используемый в данном описании термин «диабетические осложнения» можно подразделить на острые осложнения и хронические осложнения.

«Острые осложнения» включают гипергликемию (например, кетоацидоз), инфекционные заболевания (например, инфекционные заболевания кожи, мягких тканей, билиарной системы, дыхательной системы и мочевых путей) и т.д.

«Хронические осложнения» включают микроангиопатию (например, нефропатию, ретинопатию), артериосклероз (например, атеросклероз, инфаркт миокарда, инфаркт головного мозга, окклюзию артерии нижних конечностей), невропатию (например, чувствительных нервов, двигательных нервов, автономных нервов), гангрену стоп и т.д.

Основными осложнениями являются диабетическая ретинопатия, диабетическая нефропатия и диабетическая невропатия.

С целью усиления их действия или уменьшения дозировки соединения по настоящему изобретению также можно использовать в комбинации с любым лекарственным средством (далее называемым для краткости средством-партнером), которое зависит от другого механизма действия, отличающегося от ингибирования активности SGLT1 или SGLT2, таким как лекарственное средство против диабета, лекарственное средство против диабетических осложнений, противолипидемическое средство, гипотензивное средство, средство против ожирения, диуретик и/или антитромботическое средство. В таком случае не существует ограничения по времени введения соединения по настоящему изобретению и его средства-партнера (средств-партнеров). Их можно вводить в мишень или одновременно или с любым(и) временным(и) интервалом(ами). Соединения по настоящему изобретению и его средство(а)-партнер(ы) можно вводить в виде двух отдельных композиций, содержащих соответствующие активные ингредиенты, или можно вводить в виде единой композиции, содержащей оба активных ингредиента. Дозировку средств-партнеров можно выбирать как соответствующую на основании их клинически используемых доз. Подобным образом соотношение между соединением по настоящему изобретению и его средством-партнером (средствами-партнерами) можно выбрать как соответствующее мишени, в которую его вводят, способу введения, заболеванию или симптому, от которого лечат, комбинации лекарственных средств и т.д. Например, когда мишенью для его введения является человек, средство-партнер (средства-партнеры) можно использовать в количестве 0,01-100 мас.ч. на 1 мас.ч. соединения по настоящему изобретению.

Примеры лекарственных средств против диабета включают инсулиновые препараты (например, препараты с животным инсулином, экстрагированным из поджелудочной железы коровы и свиньи; препараты с инсулином человека, синтезированным методами генной инженерии с использованием клеток E. coli или дрожжей; инсулин-цинк; протамин-инсулин-цинк; фрагменты или производные инсулина (например, INS-1), пероральные препараты инсулина), средства, улучшающие инсулинорезистентность (например, пиоглитазон или его соль (предпочтительно, гидрохлорид), розиглитазон или его соль (предпочтительно, малеат), ривоглитазон (CS-011) (R-119702), сипоглитазар (ТАК-654), метаглидазен (МВХ-102), навеглитазар (LY-519818), MX-6054, балаглитазон (NN-2344), T-131 (AMG131), агонисты PPARγ, антагонисты PPARγ, двойные агонисты PPARγ, ингибиторы α-глюкозидазы (например, воглибоза, акарбоза, миглитол, эмиглитат), бигуаниды (например, фенформин, метформин, буформин или их соли (например, гидрохлорид, фумарат, сукцинат)), стимуляторы секреции инсулина (сульфонилмочевины (например, толбутамид, глибенкламид, гликлазид, хлорпропамид, толазамид, ацетогексамид, гликлопирамид, глимепирид, глипизид, глибузол), репаглинид, сенаглинид, натеглинид, митиглинид или гидраты их кальциевых солей), агонисты GPR40, антагонисты GPR40, агонисты рецепторов GLP-1 (например, GLP-1, GLP-IMR, лираглутид (NN-2211), экзенатид (АС-2993) (экзендин-4), экзенатид LAR, BIM51077, Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH2, CJC-1131, AVE0010, GSK-716155), агонисты амилина (например, проамлинтид), ингибиторы фосфотирозинфосфатазы (например, ванадат натрия), ингибиторы дипептидилпептидазы IV (например, соединения, описанные в WO02/038541), NVP-DPP-278, PT-100, P32/98, вилдаглиптин (LAF-237), P93/01, ситаглиптин (МК-431), саксаглиптин (BMS-477118), SYR-322, MP-513, T-6666, GRC-8200), агонисты β3 (например, AJ-9677, AZ40140), ингибиторы глюконогенеза (например, ингибиторы гликогенфосфорилазы, ингибиторы глюкозо-6-фосфатазы, антагонисты глюкагона, ингибиторы фруктозо-1,6-бисфосфатазы), ингибиторы SGLT (натриевого сопереносчика глюкозы) (например, соединения, описанные в WO04/014931, WO04/089967 и WO06/073197, Т-1095, серглифлозин (GSK-869682), GSK-189075, KGT-1251, KGT-1681, KGA-2727, BMS-512148, AVE2268, SAR7226), ингибиторы 11β-гидроксистероиддегидрогеназы (например, соединения, описанные в WO06/051662, BVT-3498, INCB13739), агонисты GRP119 (например, PSN-632408, APD-668), адипонектин или его агонисты, ингибиторы IKK (например, AS-2868), активаторы АМРК, средства, улучшающие лептинорезистентность, агонисты рецепторов соматостатина, активаторы глюкокиназы (например, Ro-28-1675), ингибиторы панкреатической липазы (например, орлистат, ATL-962) и ингибиторы DGAT-1.

Примеры лекарственного средства против диабетических осложнений включают ингибиторы альдозоредуктазы (например, толрестат, эпалрестат, зенарестат, зополрестат, миналрестат, фидарестат, СТ-112), нейротрофические факторы и их усилители (например, NGF, NT-3, BDNF, стимуляторы продуцирования/секреции нейротрофина), стимуляторы регенерации нервной ткани (например, Y-128), ингибиторы РКС (например, мезилат рибоксистаурина; LY-333531)), ингибиторы AGE (например, ALT946, пимагедин, пиратоксатин, бромид N-фенацилтиазолия (ALT766), ALT-711, EXO-226, пиридорин, пиридоксамин), активные поглотители кислорода (например, тиоуксусную кислоту), церебральные вазодилататоры (например, тиаприд, мексилетин), агонисты соматостатиновых рецепторов (например, BIM23190) и ингибиторы регулирующей сигналы апоптоза киназы-1 (ASK-1).

Примеры антигиперлипидемических средств включают статины (например, правастатин, симвастатин, ловастатин, аторвастатин, флувастатин, итавастатин, розувастатин, питавастатин или их соли (например, натриевую соль, кальциевую соль)), ингибиторы скваленсинтазы (например, ТАК-475), фибраты (например, безафибрат, клофибрат, симфибрат, клинофибрат), ингибиторы АСАТ (например, авасимиб, эфлуцимиб), анионообменные смолы (например, холестирамин), пробукол, лекарственные средства на основе никотиновой кислоты (например, никомол, ницеритрол), этиликозапентат, растительные стеролы (например, стерол сои, γ-оризанол), ингибиторы СЕТР (например, торцетрапиб, JTT-705, JTT-302, FM-VP4) и ингибиторы абсорбции холестерина (например, эзетимиб).

Примеры гипотензивного средства включают ингибиторы ангиотензинконвертирующих ферментов (например, каптоприл, эналаприл, делаприл), антагонисты ангиотензина II (например, кандесартанцилексетил, лосартан, эпросартан, валсартан, телмисартан, ирбесартан, тазосартан, азилсартан (ТАК-536)), антагонисты кальция (например, манидипин, нифедипин, амлодипин, эфонидипин, никардипин), средства, открывающие калиевые каналы (например, левкромакалим, L-27152, AL0671, NIP-121), и клонидин.

Примеры средства против ожирения включают средства против ожирения общего действия (например, дексфенфлурамин, фенфлурамин, фентермин, сибутрамин, амфепрамон, дексамфетамин, мазиндол, фенилпропаноламин, клобензорекс; антагонисты МСН-рецепторов (например, соединения, описанные в WO06/035967, SB-568849; SNAP-7941, T-226296); антагонисты нейропептида Y (например, СР-422935); антагонисты каннабиноидных рецепторов (например, римонабант (SR-141716), SR-147778); антагонисты грелина; ингибиторы 11β-гидроксистероиддегидрогеназы (например, BVT-3498, INCB13739)), ингибиторы панкреатической липазы (например, орлистат, ATL-962), ингибиторы DGAT-1, агонисты β3 (например, AJ-9677, AZ40140), пептидные лекарственные средства, снижающие аппетит (например, лептин, CNTF (цилиарный нейротрофический фактор)), агонисты холецистокинина (например, линтитрипт, FPL-15849) и средства, вызывающие отвращение к пищи (feeding deterrents) (например, Р-57).

Примеры диуретиков включают производные ксантина (например, салицилат теобромин-натрия, салицилат теобромин-кальция), тиазидные препараты (например, этиазид, циклопентиазид, трихлорметиазид, гидрохлортиазид, гидрофлуметиазид, бентилгидрохлоротиазид, пенфлутизид, политиазид, метилклотиазид), антиальдостероновые препараты (например, спиронолактон, триамтерен), ингибиторы карбоангидразы (например, ацетазоламид), хлорбензолсульфонамидные препараты (например, хлорталидон, мефрузид, индапамид), азосемид, изосорбид, этакриновую кислоту, пиретанид, буметанид и фуросемид.

Примеры противотромботического средства включают гепарин (например, гепарин-натрий, гепарин-кальций, дальтепарин-натрий, AVE-5026), варфарин (например, варфарин-калий), антитромбины (например, аргатробан, ксимелагатран, дабигатран, одипарцил, леприрудин, бивалирудин, дезирудин, ART-123, идрапаринукс, SR-123781, AZD-0837, MCC-977, TGN-255, TGN-167, RWJ-58436, LB-30870, MPC-0920, пегмузирудин, Org-426751), тромболитические средства (например, урокиназу, тизокиназу, альтеплазу, натеплазу, монтеплазу, памитеплазу), ингибиторы агрегации тромбоцитов (например, гидрохлорид тиклепидина, цилостазол, этилизосапентат, берапрост-натрий, гидрохлорид сарпогрелата), ингибиторы фактора Ха (например, фондапаринукс, BAY-59-7939, DU-176b, YM-150, SR-126517, апиксабан, разаксабан, LY-517717, MLN-102, октапарин, отамиксабан, EMD-503982, ТС-10, CS-3030, AVE-3247, GSK-813893, KFA-1982) и ингибиторы плазмакарбоксипептидазы В (также известной как ингибитор фибринолиза, активируемого активированным тромбином [TAFIa]) (например, AZD-9684, EF-6265, MN-462).

Когда соединения по настоящему изобретению предоставляются в форме фармацевтических композиций, можно выбрать как подходящие различные типы дозированных форм, такие как твердые формы и растворы. В таком случае также может(гут) быть включен(ы) фармацевтически приемлемый(е) носитель(и). Примеры такого носителя включают обычно используемые эксципиенты, наполнители, связующие вещества, дезинтегрирующие вещества, вещества для формирования покрытия, сахара для формирования покрытия, регуляторы рН, солюбилизаторы и или водные, или неводные растворители. Соединения по настоящему изобретению и такие носители можно ввести в композиции в форме таблеток, пилюль, капсул, гранул, порошков, растворов, эмульсий, суспензий, инъекций или других дозированных форм.

Также соединения по настоящему изобретению можно включать, например, в α-, β- или γ-циклодекстрин или метилированный циклодекстрин для улучшения их растворимости.

Дозировка соединения по настоящему изобретению будет изменяться в зависимости от заболевания или симптома, которые подвергают лечению, массы тела, возраста, пола, способа введения и т.д. Суточная дозировка для взрослых составляет 0,1-1000 мг/кг массы тела, предпочтительно, 0,1-200 мг/кг массы тела и, более предпочтительно, 0,1-10 мг/кг массы тела, которую вводят в виде одной дозы или в раздельных дозах.

Примеры

Настоящее изобретение далее будет описано более подробно с помощью приведенных ссылочных примеров, примеров и примеров испытаний.

Ссылочный пример 1

Получение 2,3,4,6-тетра-О-бензил-5-тио-D-глюконо-1,5-лактона (соединение (XVI))

[Формула 8]

(1) Получение тетрагидро-2Н-пиран-2-ил-2,3,4,6-тетра-О-ацетил-5-тио-D-глюкопиранозы

К раствору 2,3,4,6-тетра-О-ацетил-5-тио-D-глюкопиранозы (2,0 г, 5,49 ммоль) в хлороформе (40 мл) добавляют 3,4-дигидро-2Н-пиран (1,5 мл, 16,5 ммоль) и моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (104 мг, 0,549 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. После добавления насыщенного водного раствора бикарбоната натрия реакционную смесь экстрагируют хлороформом, органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушат над безводным сульфатом магния. После отфильтровывания осушителя растворитель отгоняют при пониженном давлении полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=1:1) с получением указанного в заголовке соединения (2,56 г) в виде светло-желтого аморфного вещества.

(2) Получение тетрагидро-2Н-пиран-2-ил-2,3,4,6-тетра-О-бензил-5-тио-D-глюкопиранозы

Затем к раствору тетрагидро-2Н-пиран-2-ил-2,3,4,6-тетра-О-ацетил-5-тио-D-глюкопиранозы (2,5 г) в метаноле (40 мл) добавляют 25 мас.% раствор метоксида натрия в метаноле (0,11 мл, 0,55 ммоль) и перемешивают в течение 3 часов. Добавляют небольшое количество сухого льда для нейтрализации реакционной смеси, которую затем концентрируют. Полученный остаток растворяют в N,N-диметилформамиде (20 мл). Полученный раствор при охлаждении льдом добавляют по каплям к суспензии гидрида натрия (1,3 г, 32,9 ммоль; 60% в масле) в N,N-диметилформамиде (4 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 минут, затем охлаждают до 4°С и затем добавляют бензилбромид (5,6 г, 32,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 часов, добавляют к ней метанол (5 мл) и затем перемешивают в течение 30 минут. После добавления воды, охлажденной льдом, реакционную смесь экстрагируют этилацетатом, органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушат над безводным сульфатом магния. После отфильтровывания осушителя растворитель отгоняют при пониженном давлении, полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=6:1) с получением указанного в заголовке соединения (3,36 г, 96%; 2 стадии).

(3) Получение 2,3,4,6-тетра-О-бензил-5-тио-D-глюкопиранозы

Смесь тетрагидро-2Н-пиран-2-ил-2,3,4,6-тетра-О-бензил-5-тио-D-глюкопиранозы (3,30 г, 5,15 ммоль), п-толуолсульфоната пиридиния (518 мг, 2,06 ммоль) и этанола (58 мл) перемешивают при 80°С в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и растворитель концентрируют. Полученный остаток растворяют в этилацетате. Полученный раствор промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушат над безводным сульфатом магния. После отфильтровывания осушителя остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=3:1) с получением указанного в заголовке соединения (2,89 г, количеств.) в виде бесцветного кристаллического вещества.

13C ЯМР (125 МГц, хлороформ-d), δ 41,3, 67,8, 71,6, 73,0, 73,2, 75,6, 76,2, 81,9, 82,9, 84,4, 127,5, 127,7, 127,8, 127,9, 128,0, 128,3, 128,4, 128,5, 137,8, 138,3, 138,8.

(4) Получение 2,3,4,6-тетра-О-бензил-5-тио-D-глюконо-1,5-лактона

Смесь 2,3,4,6-тетра-О-бензил-5-тио-D-глюкопиранозы (2,82 г, 5,07 ммоль), диметилсульфоксида (47 мл) и уксусного ангидрида (39 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 12 часов. После добавления воды, охлажденной льдом, реакционную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушат над безводным сульфатом магния. После отфильтровывания осушителя растворитель отгоняют при пониженном давлении, полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=6:1) с получением указанного в заголовке соединения (2,3 г, 82%) в виде бесцветного масла.

1H ЯМР (200 МГц, хлороформ-d), δ м.д. 3,70 (д, J=4,8 Гц, 2H), 3,86-4,02 (м, 2H), 4,09-4,22 (м, 2H), 4,40-4,68 (м, 7H), 4,83 (д, J=11,4 Гц, 1H), 7,12-7,41 (м, 20H).

Ссылочный пример 2

Получение 2-[4-(бензилокси)-5-бром-2-метилфенил]-1,3-диоксолана (соединение (XXII))

[Формула 9]

(1) Получение 1-[4-(бензилокси)-2-метилфенил]этанона

К раствору 4'-гидрокси-2'-метилацетофенона (3,06 г, 20 ммоль) в N,N-диметилформамиде (20 мл) добавляют карбонат калия (3,66 г, 26,4 ммоль), бензилбромид (2,7 мл, 22,4 ммоль) и н-Bu4NI (0,75 г, 2,03 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 14 часов. Реакционную смесь при охлаждении льдом разбавляют насыщенным водным раствором хлорида аммония, затем добавляют воду и этилацетат и органический слой отделяют. Органический слой промывают 20 мас.% водным раствором тиосульфата натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушат над безводным сульфатом магния. После отфильтровывания осушителя растворитель отгоняют при пониженном давлении, полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=8:1→6:1) с получением указанного в заголовке соединения (5,05 г, количеств.) в виде бесцветного порошка.

1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d), δ м.д. 2,55 (с, 3H), 2,57 (с, 3H), 5,11 (с, 2H), 6,78-6,86 (м, 2H), 7,30-7,47 (м, 5H), 7,75 (дд, J=7,93, 1,09 Гц, 1H).

(2) Получение 4-(бензилокси)-5-бром-2-метилбензойной кислоты

К раствору 1-[4-(бензилокси)-2-метилфенил]этанона (20,9 г, 87,1 ммоль) в ацетоне (300 мл) добавляют раствор NaBr (9,86 г, 95,9 ммоль) в воде (100 мл), воду (200 мл) и оксон® (соединение моноперсульфат оксона, Aldrich) (50,9 г, 95,9 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 часов. Реакционную смесь при охлаждении льдом смешивают с раствором сульфита натрия (20 г) в воде (50 мл), затем добавляют воду и этилацетат и органический слой отделяют. Органический слой промывают 20 мас.% водным раствором сульфита натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушат над безводным сульфатом магния. После отфильтровывания осушителя растворитель отгоняют при пониженном давлении и получают смесь (27,2 г) 1-[4-(бензилокси)-5-бром-2-метилфенил]этанона и 1-[4-(бензилокси)-3-бром-2-метилфенил]этанона. К полученной смеси добавляют 5% раствор гипохлорита натрия (300 мл, 255 ммоль) и раствор гидроксида калия (4,80 г, 85,3 ммоль) в воде (10 мл) и перемешивают при 120°С в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют и отделяют выпавший в осадок нерастворимый продукт, к которому затем добавляют 2н хлористоводородную кислоту. После экстрагирования этилацетатом органический слой промывают 2н хлористоводородной кислотой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушат над безводным сульфатом магния. После отфильтровывания осушителя растворитель отгоняют при пониженном давлении, полученный остаток промывают метанолом с получением указанного в заголовке соединения (16,6 г, 59%, 2 стадии) в виде бесцветного порошка.

1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6), δ м.д. 2,45-2,57 (м, 3H), 5,28 (с, 2H), 7,18 (с, 1H), 7,31-7,54 (м, 5H), 8,03 (с, 1H), 12,83 (ушир.с, 1H).

(3) Получение 2-[4-(бензилокси)-5-бром-2-метилфенил]-1,3-диоксолана

К суспензии 4-(бензилокси)-5-бром-2-метилбензойной кислоты (16,6 г, 51,7 ммоль) в хлороформе (80 мл) добавляют оксалилхлорид (5 мл, 56,9 ммоль) и N,N-диметилформамид (6 капель) и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрируют и получают 4-(бензилокси)-5-бром-2-метилбензоилхлорид. Затем к суспензии гидрохлорида N,O-диметилгидроксиламина (5,55 г, 56,9 ммоль) и триэтиламина (15 мл, 103 ммоль) в хлороформе (60 мл) при охлаждении льдом добавляют по каплям раствор 4-(бензилокси)-5-бром-2-метилбензоилхлорида в хлороформе (60 мл), перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа, затем при охлаждении льдом добавляют воду и хлороформ и органический слой отделяют. Органический слой промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушат над безводным сульфатом магния. После отфильтровывания осушителя растворитель отгоняют при пониженном давлении и получают 4-(бензилокси)-5-бром-N-метокси-N-диметилбензамид. К раствору полученного продукта реакции в ТГФ (150 мл) при -10°С добавляют алюмогидрид лития (1,96 г, 51,7 ммоль) и перемешивают при той же температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляют 1н хлористоводородной кислотой, затем добавляют этилацетат и отделяют органический слой. Органический слой промывают 1н хлористоводородной кислотой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушат над безводным сульфатом магния. После отфильтровывания осушителя растворитель отгоняют при пониженном давлении и получают 4-(бензилокси)-5-бром-2-мтеилбензальдегид. К раствору полученного продукта реакции в толуоле (120 мл) добавляют этиленгликоль (30 мл, 517 ммоль) и моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (0,50 г, 2,58 ммоль) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 часов, используя прибор Дина-Старка. К реакционной смеси добавляют этилацетат и отделяют органический слой. Органический слой промывают водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушат над безводным сульфатом магния. После отфильтровывания осушителя растворитель отгоняют при пониженном давлении, полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=5:1), дополнительно очищают колоночной хроматографией на силикагеле NH-типа (хлороформ) с получением указанного в заголовке соединения (12,8 г, 71%, 3 стадии) в виде бесцветного порошка.

1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d), δ м.д. 2,34 (с, 3H), 3,92-4,19 (м, 4H), 5,15 (с, 2H), 5,87 (с, 1H), 6,74 (с, 1H), 7,27-7,51 (м, 5H), 7,72 (с, 1H).

ESI m/z=348, 350 (M+2).

Ссылочный пример 3

Получение (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-[2-(бензилокси)-5-(4-бромбензил)-4-метилфенил]-1-тио-D-глюцитола

[Формула 10]

(1) Получение 2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-С-[2-(бензилокси)-5-(1,3-диоксолан-2-ил)-4-метилфенил]-5-тио-D-глюкопиранозы

К раствору 2-[4-(бензилокси)-5-бром-2-метилфенил]-1,3-диоксолана (12,9 г, 36,9 ммоль) в ТГФ (100 мл) при -78°С в атмосфере азота добавляют по каплям 2,67 М раствор н-бутиллития в гексане (14,5 мл, 36,9 ммоль) и перемешивают при той же температуре в течение 30 минут. Затем добавляют по каплям раствор 2,3,4,6-тетра-О-бензил-5-тио-D-глюконо-1,5-лактона (9,77 г, 17,6 ммоль) в тетрагидрофуране (40 мл) и перемешивают при той же температуре в течение 15 минут. После добавления насыщенного водного раствора хлорида аммония реакционную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония и насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушат над безводным сульфатом магния. После отфильтровывания осушителя растворитель отгоняют при пониженном давлении, полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=3:1→2:1) с получением указанного в заголовке соединения (10,6 г, 73%) в виде бесцветного и прозрачного аморфного вещества.

1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d), δ м.д. 2,39 (с, 3H), 3,46-3,72 (м, 2H), 3,86-4,22 (м, 8H), 4,43-5,00 (м, 8H), 5,10 (с, 2H), 5,92 (с, 1H), 6,66-6,90 (м, 3H), 7,00-7,38 (м, 23H), 7,57 (ушир.с, 1H).

ESI m/z=847 (M+Na).

(2) Получение 2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-С-[2-(бензилокси)-5-формил-4-метилфенил]-5-тио-D-глюкопиранозы

К раствору 2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-С-[2-(бензилокси)-5-(1,3-диоксолан-2-ил)-4-метилфенил]-5-тио-D-глюкопиранозы (11,1 г, 13,5 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) при охлаждении льдом добавляют 6н хлористоводородную кислоту (100 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 12 часов. После добавления воды при охлаждении льдом реакционную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушат над безводным сульфатом магния. После отфильтровывания осушителя растворитель отгоняют при пониженном давлении, полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=2:1) с получением указанного в заголовке соединения (10,1 г, количеств.) в виде светло-желтого маслянистого соединения.

1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d), δ м.д. 2,64 (с, 3H), 3,51-3,70 (м, 2H), 3,84-4,29 (м, 4H), 4,46-4,97 (м, 8H), 5,04-5,24 (м, 2H), 6,62-6,82 (м, 3H), 6,99-7,38 (м, 23H), 7,60 (ушир.с, 1H), 10,05 (с, 1H).

ESI m/z=803 (M+Na).

(3) Получение (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-[2-(бензилокси)-5-(4-бромбензил)-4-метилфенил]-1-тио-D-глюцитола

К раствору 1,4-дибромбензола (6,08 г, 25,8 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) при -78С в атмосфере азота добавляют по каплям 2,67 М раствор н-бутиллития в гексане (10,0 мл, 25,8 ммоль). Затем добавляют по каплям раствор 2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-С-[2-(бензилокси)-5-формил-4-метилфенил]-5-тио-D-глюкопиранозы (10,0 г, 13,0 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) и перемешивают при той же температуре в течение 15 минут. После добавления насыщенного водного раствора хлорида аммония реакционную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония и насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушат над безводным сульфатом магния. После отфильтровывания осушителя растворитель отгоняют при пониженном давлении, полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=3:1→2:1) с получением неочищенного соединения (8,89 г) в виде желтого аморфного вещества.

К раствору полученного неочищенного соединения (8,89 г) в ацетонитриле (60 мл) при -10°С в атмосфере азота добавляют Et3SiH (4,6 мл, 28,4 ммоль) и BF3.Et2O (2,88 мл, 22,7 ммоль) и перемешивают при той же температуре в течение 20 минут. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры, добавляют к ней хлороформ (30 мл) и затем перемешивают в течение 3,5 часов. После добавления при охлаждении льдом насыщенного водного раствора бикарбоната натрия реакционную смесь экстрагируют хлороформом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушат над безводным сульфатом магния. После отфильтровывания осушителя растворитель отгоняют при пониженном давлении, полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=15:1→10:1) с получением указанного в заголовке соединения (2,34 г, 20%, 2 стадии) в виде бесцветного и прозрачного аморфного вещества.

1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d), δ м.д. 2,14 (с, 3H), 3,05-3,18 (м, 1H), 3,55 (т, J=8,63 Гц, 1H), 3,64-4,10 (м, 7H), 4,48-4,69 (м, 5H), 4,81-5,13 (м, 5H), 6,71-6,95 (м, 4H), 7,03-7,52 (м, 27H).

ESI m/z=922 (M+NH4), 924 (M+2+NH4).

Ссылочный пример 4

Получение (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-[2-(бензилокси)-5-(4-хлор-2-метилбензил)-4-метилфенил]-1-тио-D-глюцитола

[Формула 11]

К раствору 2-бром-5-хлортолуола (2,59 г, 12,6 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) при -78°С в атмосфере аргона добавляют по каплям 2,64 М раствор н-бутиллития в гексане (4,6 мл, 12,2 ммоль). Затем добавляют по каплям раствор 2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-С-[2-(бензилокси)-5-формил-4-метилфенил]-5-тио-D-глюкопиранозы (3,19 г, 4,08 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл). После добавления воды реакционную смесь экстрагируют этилацетатом и органический слой сушат над безводным сульфатом магния. После отфильтровывания осушителя растворитель отгоняют при пониженном давлении, полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле NH-типа (хлороформ) с получением неочищенного соединения (3,44 г) в виде желтого аморфного вещества.

К раствору полученного неочищенного соединения (3,44 г) в смеси ацетонитрил-хлороформ (1:1, 76 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляют Et3SiH (1,8 мл, 11,4 ммоль) и BF3·Et2O (0,53 мл, 4,16 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. После добавления при охлаждении льдом насыщенного водного раствора бикарбоната натрия реакционную смесь экстрагируют этилацетатом и органический слой сушат над безводным сульфатом магния. После отфильтровывания осушителя растворитель отгоняют при пониженном давлении, полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=10:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,39 г, 39%) в виде бесцветного и прозрачного аморфного вещества.

1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d), δ м.д. 2,15 (с, 3H), 2,21 (с, 3H), 3,06-3,18 (м, 1H), 3,48-3,61 (м, 1H), 3,62-3,92 (м, 6H), 3,95-4,07 (м, 1H), 4,45-4,64 (м, 5H), 4,73-4,94 (м, 3H), 5,00-5,14 (м, 2H), 6,52-6,65 (м, 1H), 6,75-6,89 (м, 3H), 6,95-7,50 (м, 26H).

Ссылочный пример 5

Получение (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-{2-(бензилокси)-5-[4-((1Е)-3-карбоксипроп-1-ен-1-ил)бензил]-4-метилфенил}-1-тио-D-глюцитола

[Формула 12]

К раствору (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-[2-(бензилокси)-5-(4-бромбензил)-4-метилфенил]-1-тио-D-глюцитола (1,0 г, 1,10 ммоль) в ацетонитриле (11 мл) добавляют винилуксусную кислоту (227 мг, 2,64 ммоль), ацетат палладия(II) (49 мг, 0,218 ммоль), три-О-толилфосфин (135 мг, 0,218 ммоль) и триэтиламин (558 мг, 5,51 ммоль) и проводят взаимодействие при 120°С в течение 20 минут с использованием системы микроволнового облучения Biotage. Реакционную смесь упаривают при пониженном давлении, полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=5:1→1:1→1:2) с получением указанного в заголовке соединения (598 мг, 60%) в виде оранжево-желтого аморфного вещества.

1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d), δ м.д. 2,15 (с, 3H), 3,00-3,34 (м, 3H), 3,35-4,18 (м, 8H), 4,45-4,68 (м, 5H), 4,82-4,95 (м, 3H), 4,97-5,16 (м, 2H), 6,00-6,26 (м, 1H), 6,33-6,50 (м, 1H), 6,68-7,51 (м, 31H).

ESI m/z=909 (M-H).

Ссылочный пример 6

Получение N-аллил-N'-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)мочевины

[Формула 13]

К раствору аллиламина (1,5 г, 26,3 ммоль) в хлороформе (60 мл) добавляют триэтиламин (4,9 мл, 35,5 ммоль), затем при 4°С добавляют 4-нитрофенилхлорформиат (6,09 г, 30,2 ммоль) и затем перемешивают в течение 1 часа. К полученной реакционной смеси при той же температуре добавляют раствор 2-амино-2-метилпропанола (2,58 г, 28,9 ммоль) в хлороформе (3 мл) и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель из реакционной смеси отгоняют при пониженном давлении, полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=1:1→хлороформ:метанол=10:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,09 г, 24%) в виде желтого маслянистого соединения.

1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d), δ м.д. 1,26 (с, 6H), 3,55 (с, 2H), 3,71-3,80 (м, 2H), 4,85-5,08 (м, 2H), 5,08-5,24 (м, 2H), 5,77-5,91 (м, 1H).

ESI m/z=195 (M+Na).

Пример 1

Получение (1S)-1,5-ангидро-1-[2-гидрокси-5-(4-{4-[(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)амино]-4-оксобутил}бензил)-4-метилфенил]-1-тио-D-глюцитола

[Формула 14]

(1) Получение (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-[2-(бензилокси)-5-(4-{(1Е)-4-[(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)амино]-4-оксобут-1-ен-1-ил}бензил)-4-метилфенил]-1-тио-D-глюцитола

К раствору (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-{2-(бензилокси)-5-[4-((1Е)-3-карбоксипроп-1-ен-1-ил)бензил]-4-метилфенил}-1-тио-D-глюцитола (410 мг, 0,449 ммоль) в хлороформе (4,5 мл) добавляют 2-амино-2-метил-1-пропанол (100 мг, 1,12 ммоль), моногидрат 1-гидроксибензотриазола (114 мг, 0,846 ммоль) и гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (162 мг, 0,846 ммоль) и перемешивают в течение ночи. После добавления воды реакционную смесь экстрагируют хлороформом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушат над безводным сульфатом магния. После отфильтровывания осушителя растворитель отгоняют при пониженном давлении, полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=1:1→1:2) с получением указанного в заголовке соединения (200 мг, 45%) в виде оранжево-желтого маслянистого соединения.

1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d), δ м.д. 1,26 (с, 6H), 2,16 (с, 3H), 3,05-3,16 (м, 3H), 3,49-3,61 (м, 3H), 3,64-3,98 (м, 6H), 4,00-4,13 (м, 1H), 4,49-4,65 (м, 5H), 4,81-4,94 (м, 3H), 4,99-5,11 (м, 2H), 5,55-5,62 (м, 1H), 6,04-6,20 (м, 1H), 6,39-6,49 (м, 1H), 6,71-6,83 (м, 3H), 6,92-7,46 (м, 28H).

ESI m/z=1005 (M+Na).

(2) Получение (1S)-1,5-ангидро-1-[2-гидрокси-5-(4-{4-[(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)амино]-4-оксобутил}бензил)-4-метилфенил]-1-тио-D-глюцитола

К раствору (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-[2-(бензилокси)-5-(4-{(1Е)-4-[(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)амино]-4-оксобут-1-ен-1-ил}бензил)-4-метилфенил]-1-тио-D-глюцитола (190 мг, 0,193 ммоль) в этаноле (6 мл) добавляют гидроксид палладия (200 мг) и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере водорода. После фильтрования реакционной смеси через целит растворитель отгоняют при пониженном давлении, полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=5:1) с получением указанного в заголовке соединения (86 мг, 83%) в виде бесцветного порошка. Данные ЯМР и МС приведены в таблице 1-1.

Пример 2

Получение (1S)-1,5-ангидро-1-{2-гидрокси-5-[4-(4-{[2-гидрокси-1-(гидроксиметил)-1-метилэтил]амино}-4-оксобутил)бензил]-4-метилфенил}-1-тио-D-глюцитола

[Формула 15]

(1) Получение (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-{2-(бензилокси)-5-[4-((1Е)-4-{[2-гидрокси-1-(гидроксиметил)-1-метилэтил]амино}-4-оксобут-1-ен-1-ил)бензил]-4-метилфенил}-1-тио-D-глюцитола

Повторяют методику аналогично описанной в примере 1(1), за исключением того, что 2-амино-2-метил-1-пропанол заменяют 2-амино-2-метил-1,3-пропандиолом, получая указанное в заголовке соединение (310 мг) в виде светло-желтого аморфного вещества.

1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d), δ м.д. 1,18 (с, 3H), 2,17 (с, 3H), 3,06-3,19 (м, 3H), 3,48-4,12 (м, 12H), 4,49-4,64 (м, 5H), 4,81-5,11 (м, 5H), 5,99-6,22 (м, 2H), 6,42-6,52 (м, 1H), 6,72-6,85 (м, 3H), 6,93-7,03 (м, 2H), 7,06-7,44 (м, 26H).

ESI m/z=1021 (M+Na).

(2) Получение (1S)-1,5-ангидро-1-{2-гидрокси-5-[4-(4-{[2-гидрокси-1-(гидроксиметил)-1-метилэтил]амино}-4-оксобутил)бензил]-4-метилфенил}-1-тио-D-глюцитола

Повторяют методику аналогично описанной в примере 1(2), за исключением того, что (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-[2-(бензилокси)-5-(4-{(1Е)-4-[(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)амино]-4-оксобут-1-ен-1-ил}бензил)-4-метилфенил]-1-тио-D-глюцитол заменяют (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-{2-(бензилокси)-5-[4-((1Е)-4-{[2-гидрокси-1-(гидроксиметил)-1-метилэтил]амино}-4-оксобут-1-ен-1-ил)бензил]-4-метилфенил}-1-тио-D-глюцитолом, получая указанное в заголовке соединение (62 мг, 36%) в виде бесцветного порошка. Данные ЯМР и МС приведены в таблице 1-1.

Пример 3

Получение (1S)-1,5-ангидро-1-{2-гидрокси-5-[4-(4-{[2-гидрокси-1,1-бис(гидроксиметил)этил]амино}-4-оксобутил)бензил]-4-метилфенил}-1-тио-D-глюцитола

[Формула 16]

(1) Получение (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-{2-(бензилокси)-5-[4-((1Е)-4-{[2-гидрокси-1,1-бис(гидроксиметил)этил]амино}-4-оксобут-1-ен-1-ил)бензил]-4-метилфенил}-1-тио-D-глюцитола

Повторяют методику аналогично описанной в примере 1(1), за исключением того, что 2-амино-2-метил-1-пропанол заменяют трис(гидроксиметил)аминометаном, получая указанное в заголовке соединение (290 мг, 70%) в виде светло-желтого порошка.

1H ЯМР (600 МГц, хлороформ-d), δ м.д. 2,19 (с, 3H), 3,06-3,23 (м, 3H), 3,47-4,05 (м, 15H), 4,45-4,69 (м, 5H), 4,79-4,94 (м, 3H), 4,97-5,11 (м, 2H), 6,09-6,23 (м, 1H), 6,48 (д, J=17,88 Гц, 1H), 6,64-6,84 (м, 4H), 6,92-7,02 (м, 2H), 7,09-7,44 (м, 25H).

ESI m/z=1036 (M+Na).

(2) Получение (1S)-1,5-ангидро-1-{2-гидрокси-5-[4-(4-{[2-гидрокси-1,1-бис(гидроксиметил)этил]амино}-4-оксобутил)бензил]-4-метилфенил}-1-тио-D-глюцитола

Повторяют методику аналогично описанной в примере 1(2), за исключением того, что (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-[2-(бензилокси)-5-(4-{(1Е)-4-[(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)амино]-4-оксобут-1-ен-1-ил}бензил)-4-метилфенил]-1-тио-D-глюцитол заменяют (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-{2-(бензилокси)-5-[4-((1Е)-4-{[2-гидрокси-1,1-бис(гидроксиметил)этил]амино}-4-оксобут-1-ен-1-ил)бензил]-4-метилфенил}-1-тио-D-глюцитолом, получая указанное в заголовке соединение (45 мг, 28%) в виде бесцветного порошка. Данные ЯМР и МС приведены в таблице 1-1.

Пример 4

Получение (1S)-1-[5-(4-{4-[(2-амино-1,1-диметил-2-оксоэтил)амино]-4-оксобутил}бензил)-2-гидрокси-4-метилфенил]-1,5-ангидро-1-тио-D-глюцитола

[Формула 17]

(1) Получение (1S)-1-[5-(4-{(1Е)-4-[(2-амино-1,1-диметил-2-оксоэтил)амино]-4-оксобут-1-ен-1-ил}бензил)-2-(бензилокси)-4-метилфенил]-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-тио-D-глюцитола

Повторяют методику аналогично описанной в примере 1(1), за исключением того, что 2-амино-2-метил-1-пропанол заменяют 2-амино-2-метилпропионамидом, получая указанное в заголовке соединение (183 мг, 45%) в виде бесцветного маслянистого соединения.

1H ЯМР (600 МГц, хлороформ-d), δ м.д. 1,57 (с, 6H), 2,15 (с, 3H), 3,12 (д, J=7,34 Гц, 3H), 3,46-4,02 (м, 8H), 4,06 (д, J=11,46 Гц, 1H), 4,46-4,73 (м, 5H), 4,78-4,96 (м, 3H), 4,96-5,13 (м, 2H), 6,04-6,26 (м, 2H), 6,39-6,56 (м, 2H), 6,67-6,85 (м, 3H), 6,90-7,03 (м, 2H), 7,08-7,43 (м, 26H).

ESI m/z=1017 (M+Na).

(2) Получение (1S)-1-[5-(4-{4-[(2-амино-1,1-диметил-2-оксоэтил)амино]-4-оксобутил}бензил)-2-гидрокси-4-метилфенил]-1,5-ангидро-1-тио-D-глюцитола

Повторяют методику аналогично описанной в примере 1(2), за исключением того, что (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-[2-(бензилокси)-5-(4-{(1Е)-4-[(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)амино]-4-оксобут-1-ен-1-ил}бензил)-4-метилфенил]-1-тио-D-глюцитол заменяют (1S)-1-[5-(4-{(1Е)-4-[(2-амино-1,1-диметил-2-оксоэтил)амино]-4-оксобут-1-ен-1-ил}бензил)-2-(бензилокси)-4-метилфенил]-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-тио-D-глюцитолом, получая указанное в заголовке соединение (59 мг, 59%) в виде бесцветного порошка. Данные ЯМР и МС приведены в таблице 1-1.

Пример 5

Получение (1S)-1,5-ангидро-1-[2-гидрокси-5-(4-{4-[(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)амино]-4-оксобутил)-2-метилбензил)-4-метилфенил]-1-тио-D-глюцитола

[Формула 18]

(1) Получение (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-[2-(бензилокси)-5-(4-{(1Е)-4-[(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)амино]-4-оксобут-1-ен-1-ил}-2-метилбензил)-4-метилфенил]-1-тио-D-глюцитола

К раствору (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-[2-(бензилокси)-5-(4-хлор-2-метилбензил)-4-метилфенил]-1-тио-D-глюцитола (661 мг, 0,755 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляют винилуксусную кислоту (0,15 мл, 1,81 ммоль), дихлорид бис(трициклогексилфосфин)палладия (172 мг, 0,233 ммоль) и карбонат цезия (836 мг, 2,57 ммоль) и перемешивают при 160°С в течение 2 часов, используя систему микроволнового облучения Biotage. После добавления насыщенного водного раствора хлорида аммония реакционную смесь экстрагируют этилацетатом и органический слой сушат над безводным сульфатом магния. После отфильтровывания осушителя и палладиевого катализатора через целит растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=4:1) с получением неочищенного соединения (577 мг) в виде светло-желтого аморфного вещества.

Затем неочищенное соединение, полученное таким образом (324 мг), используют вместо (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-{2-(бензилокси)-5-[4-((1Е)-3-карбоксипроп-1-ен-1-ил)бензил]-4-метилфенил}-1-тио-D-глюцитола, повторяют методику, аналогично описанной в примере 1(1), с получением указанного в заголовке соединения (43 мг, 10%).

1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d), δ м.д. 1,26 (с, 6H), 2,17 (с, 3H), 2,25 (с, 3H), 3,03-3,19 (м, 3H), 3,46-3,65 (м, 3H), 3,63-3,94 (м, 6H), 3,97-4,10 (м, 1H), 4,43-4,71 (м, 5H), 4,74-4,95 (м, 3H), 4,98-5,17 (м, 2H), 5,64-5,73 (м, 1H), 6,04-6,24 (м, 1H), 6,43 (д, J=14,77 Гц, 1H), 6,55-7,54 (м, 30H).

(2) Получение (1S)-1,5-ангидро-1-[2-гидрокси-5-(4-{4-[(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)амино]-4-оксобутил)-2-метилбензил)-4-метилфенил]-1-тио-D-глюцитола

Повторяют методику аналогично описанной в примере 1(2), за исключением того, что (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-[2-(бензилокси)-5-(4-{(1Е)-4-[(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)амино]-4-оксобут-1-ен-1-ил}бензил)-4-метилфенил]-1-тио-D-глюцитол заменяют (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-[2-(бензилокси)-5-(4-{(1Е)-4-[(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)амино]-4-оксобут-1-ен-1-ил}-2-метилбензил)-4-метилфенил]-1-тио-D-глюцитол (43 мг) с получением указанного в заголовке соединения (22 мг, 93%). Данные ЯМР и МС приведены в таблице 1-1.

Пример 6

Получение (1S)-1-{5-[4-(3-{[(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)аминокарбонил]амино}пропил)бензил]-2-гидрокси-4-метилфенил}-1,5-ангидро-1-тио-D-глюцитола

[Формула 19]

(1) Получение (1S)-1-{5-[4-((1Е)-3-{[(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)аминокарбонил]аминопроп-1-ен-1-ил)бензил]-2-(бензилокси)-4-метилфенил}-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-тио-D-глюцитола

К раствору (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-[2-(бензилокси)-5-(4-бромбензил)-4-метилфенил]-1-тио-D-глюцитола (318 мг, 0,351 ммоль) в ацетонитриле (3,5 мл) добавляют N-аллил-N'-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)мочевину (181 мг, 1,05 ммоль), ацетат палладия(II) (20 мг, 0,0912 ммоль), три-О-толилфосфин (70 мг, 0,231 ммоль) и триэтиламин (0,24 мл, 1,75 ммоль) и перемешивают при 120°С в течение 20 минут с использованием системы микроволнового облучения Biotage. После удаления растворителя из реакционной смеси при пониженном давлении полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ→хлороформ:метанол=50:1), дополнительно очищают колоночной хроматографией на силикагеле NH-типа (хлороформ→хлороформ:метанол=50:1) с получением указанного в заголовке соединения (137 мг, 40%) в виде светло-желтого аморфного вещества.

1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d), δ м.д. 1,21 (с, 6H), 2,14 (с, 3H), 3,06-3,18 (м, 1H), 3,45-3,62 (м, 2H), 3,62-3,99 (м, 8H), 4,01-4,13 (м, 1H), 4,32-4,70 (м, 5H), 4,79-5,17 (м, 6H), 5,52-5,65 (м, 1H), 5,96-6,12 (м, 1H), 6,31-6,43 (м, 1H), 6,70-6,84 (м, 3H), 6,89-7,46 (м, 28H).

ESI m/z=997 (M+H).

(2) Получение (1S)-1-{5-[4-(3-{[(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)аминокарбонил]амино}пропил)бензил]-2-гидрокси-4-метилфенил}-1,5-ангидро-1-тио-D-глюцитола

Повторяют методику аналогично описанной в примере 1(2), за исключением того, что (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-[2-(бензилокси)-5-(4-{(1Е)-4-[(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)амино]-4-оксобут-1-ен-1-ил}бензил)-4-метилфенил]-1-тио-D-глюцитол заменяют (1S)-1-{5-[4-((1Е)-3-{[(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)аминокарбонил]аминопроп-1-ен-1-ил)бензил]-2-(бензилокси)-4-метилфенил}-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-тио-D-глюцитолом, получая указанное в заголовке соединение (20 мг, 30%) в виде бесцветного порошка. Данные ЯМР и МС приведены в таблице 1-1.

Пример 7

Получение (1S)-1-[5-(4-{3-[(аминокарбонил)амино]пропил}бензил)-2-гидрокси-4-метилфенил]-1,5-ангидро-1-тио-D-глюцитола

[Формула 20]

(1) Получение (1S)-1-[5-(4-{3-[(аминокарбонил)амино]пропил}бензил)-2-(бензилокси)-4-метилфенил]-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-тио-D-глюцитола

Повторяют методику аналогично описанной в примере 6(1), за исключением того, что N-аллил-N'-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)мочевину заменяют аллилмочевиной, получая указанное в заголовке соединение (200 мг, 53%) в виде желтого маслянистого соединения.

1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d), δ м.д. 2,15 (с, 3H), 3,06-3,18 (м, 1H), 3,42-4,13 (м, 10H), 4,32-4,75 (м, 5H), 4,78-5,22 (м, 5H), 5,94-6,12 (м, 1H), 6,39 (д, J=16,16 H, 1H), 6,67-6,84 (м, 3H), 6,86-7,46 (м, 28H).

ESI m/z=947 (M+Na).

(2) Получение (1S)-1-[5-(4-{3-[(аминокарбонил)амино]пропил}бензил)-2-гидрокси-4-метилфенил]-1,5-ангидро-1-тио-D-глюцитола

Повторяют методику аналогично описанной в примере 1(2), за исключением того, что (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-[2-(бензилокси)-5-(4-{(1Е)-4-[(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)амино]-4-оксобут-1-ен-1-ил}бензил)-4-метилфенил]-1-тио-D-глюцитол заменяют (1S)-1-[5-(4-{3-[(аминокарбонил)амино]пропил}бензил)-2-(бензилокси)-4-метилфенил]-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-тио-D-глюцитолом, получая указанное в заголовке соединение (51 мг, 52%) в виде бесцветного порошка. Данные ЯМР и МС приведены в таблице 1-2.

Пример 8

Получение (1S)-1,5-ангидро-1-[2-гидрокси-5-(4-{5-[(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)амино]-5-оксопентил}бензил)-4-метилфенил]-1-тио-D-глюцитола

[Формула 21]

(1) Получение (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-{2-(бензилокси)-5-[4-((1Е)-4-карбоксибут-1-ен-1-ил)бензил]-4-метилфенил}-1-тио-D-глюцитола

Повторяют методику аналогично описанной в ссылочном примере 5, за исключением того, что винилуксусную кислоту заменяют 4-пентеновой кислотой, получая указанное в заголовке соединение (470 мг, 92%) в виде коричневого масла.

1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d), δ м.д. 2,20 (с, 3H), 2,33-2,55 (м, 4H), 3,02-5,13 (м, 19H), 5,45-5,93 (м, 2H), 6,70-7,46 (м, 31H).

ESI m/z=923 (M-H).

(2) Получение (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-[2-(бензилокси)-5-(4-{(1Е)-5-[(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)амино]-5-оксопент-1-ен-1-ил}бензил)-4-метилфенил]-1-тио-D-глюцитола

Повторяют методику аналогично описанной в примере 1(1), за исключением того, что (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-{2-(бензилокси)-5-[4-((1Е)-3-карбоксипроп-1-ен-1-ил)бензил]-4-метилфенил}-1-тио-D-глюцитол заменяют (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-{2-(бензилокси)-5-[4-((1Е)-4-карбоксибут-1-ен-1-ил)бензил]-4-метилфенил}-1-тио-D-глюцитолом, получая указанное в заголовке соединение (410 мг, 81%) в виде светло-коричневого масла.

1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d), δ м.д. 1, 28 (с, 6H), 2,12-2,54 (м, 7H), 2,85-5,15 (м, 21H), 5,39-5,90 (м, 2H), 6,71-7,47 (м, 31H).

ESI m/z=1018 (M+Na).

(3) Получение (1S)-1,5-ангидро-1-[2-гидрокси-5-(4-{5-[(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)амино]-5-оксопентил}бензил)-4-метилфенил]-1-тио-D-глюцитола

Повторяют методику аналогично описанной в примере 1(2), за исключением того, что (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-[2-(бензилокси)-5-(4-{(1Е)-4-[(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)амино]-4-оксобут-1-ен-1-ил}бензил)-4-метилфенил]-1-тио-D-глюцитол заменяют (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-[2-(бензилокси)-5-(4-{(1Е)-5-[(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)амино]-5-оксопент-1-ен-1-ил}бензил)-4-метилфенил]-1-тио-D-глюцитолом, получая указанное в заголовке соединение (92 мг, 41%) в виде бесцветного порошка. Данные ЯМР и МС приведены в таблице 1-2.

Пример 9

Получение (1S)-1,5-ангидро-1-[2-гидрокси-5-(4-{3-[(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)амино]-1-метил-3-оксопропил}бензил)-4-метилфенил]-1-тио-D-глюцитола

[Формула 22]

(1) Получение (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-{2-(бензилокси)-5-[4-((Е)-4-карбокси-1-метилэтенил)бензил]-4-метилфенил}-1-тио-D-глюцитола

Повторяют методику аналогично описанной в ссылочном примере 5, за исключением того, что винилуксусную кислоту заменяют кротоновой кислотой, получая неочищенную смесь (280 мг), содержащую указанное в заголовке соединение.

1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d), δ м.д. 2,17 (с, 3H), 2,47-2,54 (м, 3H), 3,06-4,11 (м, 11H), 4,44-5,12 (м, 10H), 6,05-6,09 (м, 1H), 6,71-7,46 (м, 31H).

ESI m/z=933 (M+Na).

(2) Получение (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-[2-(бензилокси)-5-(4-{(1Е)-3-[(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)амино]-1-метил-3-оксопроп-1-ен-1-ил}бензил)-4-метилфенил]-1-тио-D-глюцитола

Повторяют методику аналогично описанной в примере 1(1), за исключением того, что (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-{2-(бензилокси)-5-[4-((1Е)-3-карбоксипроп-1-ен-1-ил)бензил]-4-метилфенил}-1-тио-D-глюцитол заменяют (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-{2-(бензилокси)-5-[4-((Е)-2-карбокси-1-метилэтенил)бензил]-4-метилфенил}-1-тио-D-глюцитолом, получая указанное в заголовке соединение (120 мг, 15% (2 стадии)) в виде бесцветного масла.

1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d), δ м.д. 1,33 (с, 6H), 2,19 (с, 3H), 2,40-2,52 (м, 3H), 3,07-3,17 (м, 1H), 3,48-4,07 (м, 10H), 4,44-4,63 (м, 5H), 4,83-5,10 (м, 5H), 5,48 (ушир.с, 1H), 5,81-5,86 (м, 1H), 6,73-6,81 (м, 3H), 6,97-7,46 (м, 28H).

ESI m/z=1004 (M+Na).

(3) Получение (1S)-1,5-ангидро-1-(2-гидрокси-5-(4-(3-((2-гидрокси-1,1-диметилэтил)амино)-1-метил-3-оксопропил)бензил)-4-метилфенил)-1-тио-D-глюцитола

Повторяют методику аналогично описанной в примере 1(2), за исключением того, что (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-[2-(бензилокси)-5-(4-{(1Е)-4-[(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)амино]-4-оксобут-1-ен-1-ил}бензил)-4-метилфенил]-1-тио-D-глюцитол заменяют (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-[2-(бензилокси)-5-(4-{(1Е)-3-[(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)амино]-1-метил-3-оксопроп-1-ен-1-ил}бензил)-4-метилфенил]-1-тио-D-глюцитолом, получая указанное в заголовке соединение (31 мг, 48%) в виде бесцветного порошка. Данные ЯМР и МС приведены в таблице 1-2.

Пример 10

Получение (1S)-1,5-ангидро-1-[2-гидрокси-5-(4-{3-[(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)амино]-3-оксопропил}бензил)-4-метилфенил]-1-тио-D-глюцитола

[Формула 23]

(1) Получение (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-{2-(бензилокси)-5-[4-((Е)-4-карбоксиэтенил)бензил]-4-метилфенил}-1-тио-D-глюцитола

Повторяют методику аналогично описанной в ссылочном примере 5, за исключением того, что винилуксусную кислоту заменяют акриловой кислотой, получая указанное в заголовке соединение (365 мг, 74%) в виде светло-желтого порошка.

1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d), δ м.д. 2,16 (с, 3H), 3,05-3,19 (м, 1H), 3,47-4,12 (м, 7H), 4,52 (с, 6H), 4,80-5,12 (м, 5H), 6,25-6,38 (м, 1H), 6,73-6,82 (м, 3H), 6,95-7,47 (м, 28H), 7,60-7,73 (м, 1H).

(2) Получение (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-[2-(бензилокси)-5-(4-{(1Е)-3-[(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)амино]-3-оксопроп-1-ен-1-ил}бензил)-4-метилфенил]-1-тио-D-глюцитола

Повторяют методику аналогично описанной в примере 1(1), за исключением того, что (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-{2-(бензилокси)-5-[4-((1Е)-3-карбоксипроп-1-ен-1-ил)бензил]-4-метилфенил}-1-тио-D-глюцитол заменяют (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-{2-(бензилокси)-5-[4-((Е)-2-карбоксиэтенил)бензил]-4-метилфенил)}-1-тио-D-глюцитолом, получая указанное в заголовке соединение (342 мг, 88%) в виде бесцветного порошка.

1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d), δ м.д. 1,36 (с, 6H), 2,16 (с, 3H), 3,05-3,19 (м, 1H), 3,48-4,09 (м, 10H), 4,34-5,12 (м, 10H), 6,23 (д, J=16,32 Гц, 1H), 6,75 (с, 3H), 6,95-7,59 (м, 29H).

(3) Получение (1S)-1,5-ангидро-1-[2-гидрокси-5-(4-{3-[(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)амино]-3-оксопропил}бензил)-4-метилфенил]-1-тио-D-глюцитола

Повторяют методику аналогично описанной в примере 1(2), за исключением того, что (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-[2-(бензилокси)-5-(4-{(1Е)-4-[(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)амино]-4-оксобут-1-ен-1-ил}бензил)-4-метилфенил]-1-тио-D-глюцитол заменяют (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-[2-(бензилокси)-5-(4-{(1Е)-3-[(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)амино]-3-оксопроп-1-ен-1-ил}бензил)-4-метилфенил]-1-тио-D-глюцитолом, получая указанное в заголовке соединение (84 мг, 46%) в виде бесцветного порошка. Данные ЯМР и МС приведены в таблице 1-2.

Пример 11

Получение (1S)-1,5-ангидро-1-[2-гидрокси-5-(4-{2-[(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)амино]-3-оксоэтокси}бензил)-4-метилфенил]-1-тио-D-глюцитола

[Формула 24]

(1) Получение 2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-С-[2-(бензилокси)-5-{гидрокси[4-(метоксиметокси)фенил]метил}-4-метилфенил]-5-тио-α-D-глюкопиранозы

К раствору 1-бром-4-(метоксиметокси)бензола (1,55 г, 7,13 ммоль) в тетрагидрофуране (7,5 мл) при -60°С в атмосфере азота добавляют по каплям 2,67 М раствор н-бутиллития в гексане (2,58 мл, 6,9 ммоль). Затем добавляют по каплям раствор 2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-С-[2-(бензилокси)-5-формил-4-метилфенил]-5-тио-D-глюкопиранозы (1,88 г, 2,30 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) и перемешивают при -78°С в течение 10 минут. После добавления насыщенного водного раствора хлорида аммония реакционную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния. После отфильтровывания осушителя растворитель отгоняют при пониженном давлении, полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=3:1→1:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,2 г, 57%) в виде желтого аморфного вещества.

1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d), δ м.д. 2,19 (ушир.с, 3H), 3,46 (с, 7H), 3,89-4,03 (м, 2H), 4,47-4,56 (м, 2H), 4,64 (д, J=11,35 Гц, 1H), 4,73-4,97 (м, 4H), 4,99-5,22 (м, 5H), 5,79-5,95 (м, 1H), 6,66-7,39 (м, 31H).

ESI m/z=942 (M+Na).

(2) Получение (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-[2-(бензилокси)-5-(4-гидроксибензил)-4-метилфенил]-1-тио-D-глюцитола

К раствору полученной выше 2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-С-[2-(бензилокси)-5-{гидрокси[4-(метоксиметокси)фенил]метил}-4-метилфенил]-5-тио-α-D-глюкопиранозы (410 мг) в ацетонитриле при -15°С добавляют Et3SiH (0,214 мл, 1,34 ммоль) и BF3.Et2O (0,062 мл, 0,491 ммоль) и перемешивают при той же температуре в течение 10 минут. После добавления хлороформа реакционную смесь нагревают до 0°С, добавляют к ней BF3.Et2O (0,062 мл, 0,491 ммоль) и затем перемешивают в течение 30 минут. После добавления при охлаждении льдом насыщенного водного раствора бикарбоната натрия реакционную смесь экстрагируют хлороформом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния. После отфильтровывания осушителя растворитель отгоняют при пониженном давлении, полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=4:1) с получением указанного в заголовке соединения (0,420 г, 40%) в виде бесцветного масла.

1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d), δ м.д. 2,17 (с, 3H), 3,06-3,18 (м, 1H), 3,75-3,98 (м, 4H), 4,09-4,15 (м, 1H), 4,43-4,66 (м, 5H), 4,68-4,74 (м, 1H), 4,80-4,95 (м, 3H), 4,98-5,11 (м, 2H), 6,52-7,47 (м, 31H).

(3) Получение (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-{2-(бензилокси)-5-[4-(2-метокси-2-оксоэтокси)бензил]-4-метилфенил}-1-тио-D-глюцитола

К суспензии полученного выше (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-[2-(бензилокси)-5-(4-гидроксибензил)-4-метилфенил]-1-тио-D-глюцитола (256 мг, 0,304 ммоль) и карбоната калия (147 мг, 1,06 ммоль) в ДМФА (2,5 мл) добавляют метилбромацетат (139 мг, 0,912 ммоль) и иодид тетрабутиламмония (5 мг) и перемешивают при комнатной температуре в течение 7 часов. После добавления воды реакционную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния. После отфильтровывания осушителя растворитель отгоняют при пониженном давлении, полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=4:1) с получением указанного в заголовке соединения (0,230 г, 83%) в виде бесцветного масла.

1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d), δ м.д. 2,16 (с, 3H), 3,06-3,17 (м, 1H), 3,45-4,13 (м, 10H), 4,34-4,72 (м, 7H), 4,79-4,96 (м, 3H), 4,96-5,11 (м, 2H), 5,19-5,24 (м, 1H), 6,55-7,49 (м, 31H).

ESI m/z=933 (M+NH4).

(4) Получение (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-[2-(бензилокси)-5-(4-{2-[(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)амино]-2-оксоэтокси}бензил)-4-метилфенил]-1-тио-D-глюцитола

К раствору синтезированного выше (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-{2-(бензилокси)-5-[4-(2-метокси-2-оксоэтокси)бензил]-4-метилфенил}-1-тио-D-глюцитола (210 мг, 0,229 ммоль) в ТГФ (1 мл) добавляют 2 М раствор NaOH и перемешивают при 50°С в течение 3 часов. После охлаждения до 4°С реакционную смесь нейтрализуют 1н HCl и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и затем отфильтровывают осушитель. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и получают остаток в виде бесцветной жидкости (230 мг).

(5) К раствору полученного остатка в хлороформе (2,0 мл) последовательно добавляют 2-амино-2-метил-1-пропанол (31 мг, 0,344 ммоль), моногидрат 1-гидроксибензотриазола (53 мг, 0,344 ммоль) и гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (66 мг, 0,344 ммоль) и перемешивают в течение 2 часов. После добавления воды реакционную смесь экстрагируют хлороформом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушат над безводным сульфатом магния. После отфильтровывания осушителя растворитель отгоняют при пониженном давлении, полученный остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=1:1) с получением указанного в заголовке соединения (150 мг, 67%) в виде бесцветного маслянистого соединения.

1H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d), δ м.д. 1,31 (с, 6H), 2,17 (с, 3H), 3,07-3,16 (м, 1H), 3,49-3,63 (м, 3H), 3,64-4,09 (м, 7H), 4,25-4,69 (м, 7H), 4,84 (с, 2H), 4,91 (д, J=10,72 Гц, 1H), 5,01-5,11 (м, 2H), 6,51-6,82 (м, 5H), 6,90-7,46 (м, 26H).

ESI m/z=945 (M+Na).

(6) Получение (1S)-1,5-ангидро-1-[2-гидрокси-5-(4-{2-[(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)амино]-3-оксоэтокси}бензил)-4-метилфенил]-1-тио-D-глюцитола

Повторяют методику аналогично описанной в примере 1(2), за исключением того, что (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-[2-(бензилокси)-5-(4-{(1Е)-4-[(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)амино]-4-оксобут-1-ен-1-ил}бензил)-4-метилфенил]-1-тио-D-глюцитол заменяют (1S)-1,5-ангидро-2,3,4,6-тетра-О-бензил-1-[2-(бензилокси)-5-(4-{2-[(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)амино]-2-оксоэтокси}бензил)-4-метилфенил]-1-тио-D-глюцитолом, получая указанное в заголовке соединение (40 мг, 50%) в виде бесцветного порошка. Данные ЯМР и МС приведены в таблице 1-2.

Таблица 1 Пример Структурная формула ЯМР, МС 1 1H ЯМР (600 МГц, метанол-d4), δ м.д. 1,25 (с, 6H), 1,82-1,89 (м, 2H), 2,08 (с, 3H), 2,13-2,17 (м, 2H), 2,57 (т, J=7,57 Гц, 2H), 2,96-3,02 (м, 1H), 3,26 (т, J=8,71 Гц, 1H), 3,54-3,62 (м, 3H), 3,73 (дд, J=11,46, 6,42 Гц, 1H), 3,81-3,86 (м, 3H), 3,94 (дд, J=11,46, 3,67 Гц, 1H), 4,30 (д, J=10,55 Гц, 1H), 6,60 (с, 1H), 6,99-7,03 (м, 2H), 7,04-7,08 (м, 3H). ESI m/z-556 (M+Na). 2 1H ЯМР (600 МГц, метанол-d4), δ м.д. 1,22 (с, 3H), 1,83-1,90 (м, 2H), 2,08 (с, 3H), 2,17-2,21 (м, 2H), 2,58 (т, J=7,79 Гц, 2H), 2,96-3,01 (м, 1H), 3,26 (т, J=8,94 Гц, 1H), 3,56-3,67 (м, 5H), 3,73 (дд, J=11,46, 6,42 Гц, 1H), 3,81-3,85 (м, 3H), 3,94 (дд, J=11,46, 3,67 Гц, 1H), 4,29 (д, J=10,85 Гц, 1H), 6,61 (с, 1H), 6,99-7,03 (м, 2H), 7,03-7,10 (м, 3H). ESI m/z-548 (M-H). 3 1H ЯМР (600 МГц, метанол-d4), δ м.д. 1,84-1,93 (м, 2H), 2,08 (с, 3H), 2,21-2,27 (м, 2H), 2,60 (т, J=7,57 Гц, 2H), 2,95-3,01 (м, 1H), 3,26 (т, J=8,71 Гц, 1H), 3,55-3,61 (м, 2H), 3,69-3,76 (м, 6H), 3,79-3,87 (м, 3H), 3,94 (дд, J=11,46, 3,67 Гц, 1H), 4,29 (д, J=10,55 Гц, 1H), 6,60 (с, 1H), 6,99-7,10 (м, 5H). ESI m/z=588 (M+Na). 4 1H ЯМР (600 МГц, метанол-d4), δ м.д. 1,44 (с, 6H), 1,82-1,92 (м, 2H), 2,08 (с, 3H), 2,15-2,22 (м, 2H), 2,58 (т, J=7,79 Гц, 2H), 2,95-3,02 (м, 1H), 3,26 (т, J=8,94 Гц, 1H), 3,56-3,60 (м, 1H), 3,74 (дд, J=11,46, 6,42 Гц, 1H), 3,79-3,87 (м, 3H), 3,94 (дд, J=11,46, 3,67 Гц, 1H), 4,29 (д, J=10,55 Гц, 1H), 6,60 (с, 1H), 6,99-7,09 (м, 5H). ESI m/z=569 (M+Na). 5 1H ЯМР (300 МГц, метанол-d4), δ м.д. 1,26 (с, 6H), 1,80-1,94 (м, 2H), 2,10 (с, 3H), 2,12-2,20 (м, 2H), 2,24 (с, 3H), 2,50-2,60 (м, 2H), 2,91-3,01 (м, 1H), 3,23 (т, J=8,94 Гц, 1H), 3,48-3,60 (м, 3H), 3,62-3,81 (м, 4H), 3,92 (дд, J=11,35, 3,73 Гц, 1H), 4,26 (д, J=10,41 Гц, 1H), 6,64 (с, 1H), 6,73 (д, J=7,77 Гц, 1H), 6,83-6,91 (м, 2H), 6,98 (с, 1H). ESI m/z=570 (M+Na). 6 1H ЯМР (600 МГц, метанол-d4), δ м.д. 1,23 (с, 6H), 1,65-1,77 (м, 2H), 2,07 (с, 3H), 2,57 (т, J=7,79 Гц, 2H), 2,95-3,02 (м, 1H), 3,05 (т, J=7,11 Гц, 2H), 3,25-3,28 (м, 1H), 3,51 (с, 2H), 3,55-3,64 (м, 1H), 3,74 (дд, J=11,69, 6,42 Гц, 1H), 3,79-3,88 (м, 3H), 3,94 (дд, J=11,69, 3,90 Гц, 1H), 4,30 (д, J=10,55 Гц, 1H), 6,60 (с, 1H), 6,96-7,12 (м, 5H). ESI m/z=549 (M+H). 7 1H ЯМР (600 МГц, метанол-d4), δ м.д. 1,72-1,79 (м, 2H), 2,08 (с, 3H), 2,58 (т, J=7,57 Гц, 2H), 2,99-3,12 (м, 3H), 3,29-3,33 (м, 1H), 3,62-3,68 (м, 1H), 3,74-3,95 (м, 5H), 4,33 (д, J=10,55 Гц, 1H), 6,63 (с, 1H), 6,97-7,09 (м, 5H). ESI m/z=499 (M+Na). 8 1H ЯМР (600 МГц, метанол-d4), δ м.д. 1,24 (с, 6H), 1,55-1,62 (м, 4H), 2,07 (с, 3H), 2,13-2,19 (м, 2H), 2,54-2,60 (м, 2H), 2,95-3,02 (м, 1H), 3,26 (т, J=8,94 Гц, 1H), 3,53-3,61 (м, 3H), 3,73 (дд, J=l1,46, 6,42 Гц, 1H), 3,81-3,87 (м, 3H), 3,94 (дд, J=11,46, 3,67 Гц, 1H), 4,29 (д, J=10,55 Гц, 1H), 6,60 (с, 1H), 6,97-7,02 (м, 2H), 7,03-7,07 (м, 3H). ESI m/z=570 (M+Na). 9 1H ЯМР (600 МГц, метанол-d4), δ м.д. 1,09, 1,10, 1,13, 1,14 (каждый с, 6H), 1,24 (д, J=6,88 Гц, 3H), 2,07 (с, 3H), 2,31-2,40 (м, 2H), 2,96-3,01 (м, 1H), 3,09-3,17 (м, 1H), 3,27 (т, J=8,71 Гц, 1H), 3,38-3,48 (м, 2H), 3,58 (т, J=9,63 Гц, 1H), 3,73 (дд, J=11,46, 6,42 Гц, 1H), 3,81-3,89 (м, 3H), 3,95 (дд, J=11,46, 3,67 Гц, 1H), 4,29 (д, J=10,55 Гц, 1H), 6,60 (с, 1H), 7,00-7,05 (м, 2H), 7,07-7,12 (м, 3H). ESI m/z=556 (M+Na).

10 1H ЯМР (600 МГц, метанол-d4), δ м.д. 1,16 (с, 6H), 2,05 (с, 3H), 2,39 (д, J=7,57 Гц, 2H), 2,80 (т, J=7,57 Гц, 2H), 2,93-3,00 (м, 1H), 3,24 (т, J=8,94 Гц, 1H), 3,48 (с, 2H), 3,56 (дд, J=10,55, 8,94 Гц, 1H), 3,72 (дд, J=11,46, 6,88 Гц, 1H), 3,79-3,87 (м, 3H), 3,93 (дд, J=11,46, 3,67 Гц, 1H), 4,27 (д, J=10,55 Гц, 1H), 6,58 (с, 1H), 6,97-7,01 (м, 2H), 7,03-7,09 (м, 3H). ESI m/z=542 (M+Na), 520 (M+H). 11 1H ЯМР (600 МГц, метанол-d4), δ м.д. 1,26 (с, 6H), 2,01 (с, 3H), 2,90-2,95 (м, 1H), 3,21 (т, J=8,94 Гц, 1H), 3,50 (с, 2H), 3,52 (дд, J=10,55, 8,94 Гц, 1H), 3,67 (дд, J=11,46, 6,42 Гц, 1H), 3,74-3,80 (м, 3H), 3,88 (дд, J=11,46, 3,67 Гц, 1H), 4,24 (д, J=10,55 Гц, 1H), 4,33 (с, 2H), 6,55 (с, 1H), 6,79 (д, J=8,71 Гц, 2H), 6,96-7,01 (м, 3H). ESI m/z=544 (M+Na), 522 (M+H).

Пример композиции

Методика получения

Лекарственное средство (любое соединение по настоящему изобретению) смешивают с моногидратом лактозы, кристаллической целлюлозой, кальцийкарбоксиметилцеллюлозой и гидроксипропилцеллюлозой и затем измельчают в мельнице. Смолотую смесь перемешивают в течение 1 минуты в грануляторе с перемешиванием и затем гранулируют с водой в течение 4-8 минут. Полученный гранулированный продукт сушат при 70°С в течение 40 минут. Сухой гранулированный порошок просеивают через сито 500 мкм. Просеянный сухой гранулированный порошок и стеарат магния смешивают с использованием смесителя V-типа при 30 об/мин в течение 3 минут. Полученные таким образом гранулы для таблетирования прессуют, формуют на роторной таблетирующей машине и получают таблетки массой 200 мг и диаметром 8 мм (круглые). Отдельные ингредиенты используют в количествах, указанных в таблице 2.

Таблица 2 Состав таблеток, содержащих 100 мг лекарственного средства Содержание на таблетку Лекарственное средство 108,35 мг Моногидрат лактозы 38,65 мг Кристаллическая целлюлоза 22,00 мг Кальцийкарбоксиметилцеллюлоза 20,00 мг Гидроксипропилцеллюлоза 10,00 мг Стеарат магния 1,00 мг 200,00 мг

Пример испытания 1

(1) Клонирование человеческого SGLT1 и человеческого SGLT2 и их введение в экспрессирующие векторы

Последовательность человеческого SGLT1 (NM_000343) обратно транскрибируют и амплифицируют из мРНК тонкого кишечника человека и затем вводят в pCMV-tag5A (Stratagene). Подобным образом, таким же способом получают последовательность человеческого SGLT2 (NM_003041) из мРНК почки человека и вводят в pcDNA3.1+hydro (Invitrogen). Подтверждают, что отдельные клонированные последовательности идентичны последовательностям, указанным в литературе.

(2) Создание клеток СНО-k1, устойчиво экспрессирующих человеческие SGLT1 и SGLT2

Векторы, экспрессирующие человеческие SGLT1 и SGLT2, каждый трансфицируют в клетки СНО-К1 с использованием липофектамина 2000 (Invitrogen). Клетки культивируют в присутствии 500 мкг/мл генетицина (SGLT1) или гидромицина (SGLT2) для отбора устойчивых штаммов и специфическую активность поглощения сахаров в системе, показанной ниже, используют в качестве индикатора для получения клеток, экспрессирующих SGLT.

(3) Испытание на ингибирование натрийзависимого поглощения сахаров в клетках

Клетки, устойчиво экспрессирующие человеческий SGLT1 или человеческий SGLT2, используют в испытании на ингибирование активности натрийзависимого поглощения глюкозы.

Буфер для предварительной обработки (140 мМ хлорида холина, 2 мМ KCl, 1 мМ CaCl2, 1 мМ MgCl2, 10 мМ HEPES/5 мМ трис, рН 7,4) добавляют в объеме 200 мкл к клеткам, экспрессирующим человеческий SGLT1, и 2 мл к клеткам, экспрессирующим человеческий SGLT2, и затем инкубируют в течение 20 минут. Буфер для предварительной обработки удаляют и заменяют буфером для поглощения, содержащим испытываемое соединение (1 мМ метил-α-D-глюкопиранозида (содержащего [14C]метил-α-D-глюкопиранозид), 145 мМ NaCl, 2 мМ KCl, 1 мМ CaCl2, 1 мМ MgCl2, 10 мМ HEPES/5 мМ трис, рН 7,4) в объеме 75 мкл для SGLT1 и 200 мкл для SGLT2. Реакцию поглощения осуществляют при 37°С в течение 30 минут (SGLT1) или 1 часа (SGLT2). После взаимодействия клетки дважды промывают буфером для промывки (10 мМ метил-α-D-глюкопиранозида, 140 мМ хлорида холина, 2 мМ KCl, 1 мМ CaCl2, 1 мМ MgCl2, 10 мМ HEPES/5 мМ трис, рН 7,4) в объеме 200 мкл для SGLT1 и 2 мл для SGLT2 и затем растворяют в 0,2 М растворе NaOH (75 мкл для SGLT1 и 400 мкл для SGLT2). Добавляют жидкий сцинтиллятор (Perkin Elmer), тщательно смешивают с каждым образцом и затем измеряют радиоактивность с использованием микроВЕТА для SGLT1 и жидкостного сцинтилляционного счетчика для SGLT2 (Beckman Coulter). Для контрольной группы получают буфер, не содержащий испытываемое соединение. Кроме того, для основного поглощения также получают еще один буфер для поглощения, содержащий хлорид холина вместо NaCl.

Для определения величин IC50 используют 6 соответствующих концентраций испытуемых соединений и вычисляют их концентрации, требуемые для 50% ингибирования количества поглощаемого сахара (величины IC50), относительно количества поглощаемого сахара в контрольной группе (100%). Полученные результаты испытаний приведены в таблице 3.

Таблица 3 Пример Человеческий SGLT1 (нМ) Человеческий SGLT2 (нМ) 1 11 17 2 22 21 3 35 31 4 47 49 5 20 99 6 22 32 8 79 38

Пример испытаний 2

Испытание для подтверждения гипогликемического действия на крысиной модели диабета, вызванного стрептозотоцином

(1) Получение крысиной модели диабета

Крыс SD/IGC в возрасте 7 недель (самцы, Charles River Laboratories Japan Inc.) не кормят в течение примерно 16 часов и затем инъецируют 50 мг/кг стрептозотоцина (STZ) в хвостовую вену под эфирным наркозом и получают модели диабета на крысах. Подобным образом другой группе крыс SD/IGC инъецируют 1,25 ммоль/л раствор лимонной кислоты в физиологическом растворе (1 мл/кг в хвостовую вену под эфирным наркозом) и получают здоровых контрольных крыс. Через одну неделю (в возрасте 8 недель) после инъекции STZ или 1,25 ммоль/л раствора лимонной кислоты в физиологическом растворе крыс передают на пероральное испытание на толерантность к глюкозе.

(2) Пероральное испытание на толерантность к глюкозе

После того как крыс не кормили в течение примерно 16 часов, каждой группе для лекарственного средства вводят перорально лекарственное средство (1 мг/кг), суспендированное в 0,5% водном растворе карбоксиметилцеллюлозы (СМС), в то время как контрольной группе вводят перорально только 0,5% водный раствор СМС. Через 5 минут после введения лекарственного средства вводят перорально раствор глюкозы (2 г/кг) и берут образцы крови в 5 точках: перед введением лекарственного средства (0 часов) и через 0,25, 0,5, 1 и 2 часа после перорального введения.

Кровь берут из глазничного венозного синуса каждой крысы под эфирным наркозом с использованием пробирок для отбора крови с гепариновым покрытием и центрифугируют для отделения плазмы. Концентрации глюкозы в плазме определяют количественно, осуществляя измерения с помощью Glucose CII-Test Wako (Wako Pure Chemical Industries. Ltd., Япония). Для того чтобы определить интенсивность глипогликемического действия, уровни глюкозы в крови, измеренные в промежутке между 0 и 1 часом в каждой группе с лекарственным средством, анализируют трапецеидальным методом для вычисления площади под кривой зависимости содержания глюкозы в крови от времени (AUC) с последующим вычитанием уровня отсчета и получают инкремент глюкозы в крови (ΔAUC). Результаты выражают в виде падения ΔAUC относительно ΔAUC контрольной группы и приведены в таблице 4.

Таблица 4 Пример Крысы c STZ для OGTT (2 г/кг) % ингибирования, ΔAUC 0-1 час (мг/дл) при 1 мг.час/кг 1 70,4 2 65,4 3 60,8 4 66,5 6 69,2

Можно предполагать, что настоящее изобретение предоставляет профилактическое или лечебное средство против диабета, которое содержит в качестве активного ингредиента С-фенил-1-тиоглюцитол, обладающий подавляющим действием на абсорбцию глюкозы и других сахаров через ингибирование активности SGLT1 (натрийзависимый переносчик глюкозы 1), экспрессируемого в эпителии тонкого кишечника. Кроме того, можно предполагать, что настоящее изобретение предоставляет профилактическое или лечебное средство против диабета, которое содержит в качестве активного ингредиента С-фенил-1-тиоглюцитол, обладающий не только таким действием, основанным на ингибировании активности SGLT1, но также эффектом выведения сахара в моче, основанным на ингибировании активности SGLT2 (натрийзависимого переносчика глюкозы 1), экспрессируемого в почках.

Похожие патенты RU2434862C2

название год авторы номер документа
СОЕДИНЕНИЕ С-ФЕНИЛГЛИЦИТОЛА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ДИАБЕТА 2007
  • Какинума Хироюки
  • Кобаси Йохеи
  • Хасимото Юко
  • Ои Такахиро
  • Такахаси Хитоми
  • Амада Хидеаки
  • Ивата Юки
RU2437876C2
ПРОИЗВОДНЫЕ 1-ТИО-D-ГЛЮЦИТОЛА 2006
  • Какинума Хироюки
  • Хасимото Юко
  • Ои Такахиро
  • Такахаси Хитоми
RU2387649C2
АЗУЛЕНОВОЕ ПРОИЗВОДНОЕ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ЕГО ОСНОВЕ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ДИАБЕТА 2003
  • Томияма Хироси
  • Нода Ацуси
  • Китта Кайоко
  • Кобаяси Йосинори
  • Имамура Масаказу
  • Мураками Такеси
  • Икегаи Казухиро
  • Сузуки Такаюки
  • Куросаки Ейдзи
RU2295522C2
ПРОИЗВОДНЫЕ СПИРОКЕТАЛЕЙ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ПРОТИВ ДИАБЕТА 2006
  • Кобаяси Такамицу
  • Сато Цутому
  • Нисимото Масахиро
RU2416617C2
С-ГЛИКОЗИДНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ И ИХ СОЛИ 2004
  • Имамура Масаказу
  • Мураками Такеси
  • Сираки Риота
  • Икегай Казухиро
  • Сугане Такаси
  • Ивасаки Фумийоси
  • Куросаки Эйдзи
  • Томияма Хироси
  • Нода Ацуси
  • Китта Кайоко
  • Кобаяси Йосинори
RU2317288C2
ПРОФИЛАКТИЧЕСКОЕ ИЛИ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЕ ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАПОРА 2014
  • Ямамото Дайсуке
  • Ио Фусайо
  • Ямамото Кодзи
RU2648467C2
ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛА, ЛЕКАРСТВЕННЫЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ЭТИ ПРОИЗВОДНЫЕ, ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В МЕДИЦИНЕ И ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ 2003
  • Тераниси Хиротака
  • Фусими Нобухико
  • Йонекубо Сигеру
  • Симизу Казуо
  • Сибазаки Тосихиде
  • Исадзи Масаюки
RU2356906C2
ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛА, МЕДИЦИНСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ИХ, ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В МЕДИЦИНЕ И ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ 2003
  • Фусими Нобухико
  • Симизу Казуо
  • Йонекубо Сигеру
  • Тераниси Хиротака
  • Томае Масаки
  • Исадзи Масаюки
RU2369613C2
НОВОЕ ЦИКЛОГЕКСАНОВОЕ ПРОИЗВОДНОЕ, ЕГО ПРОЛЕКАРСТВО И ЕГО СОЛЬ И СОДЕРЖАЩЕЕ ИХ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО ОТ ДИАБЕТА 2005
  • Мацуока Хирохару
  • Сато Цутому
  • Нисимото Масахиро
  • Симма Нобуо
RU2394015C2
ПРОИЗВОДНЫЕ АРИЛ 5-ТИО-β-D-ГЛЮКОПИРАНОЗИДА И ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА ПРИ ДИАБЕТЕ, СОДЕРЖАЩИЕ ИХ 2003
  • Сато Масаказу
  • Какинума Хироюки
  • Асанума Хадзиме
RU2322449C2

Реферат патента 2011 года С-ФЕНИЛ-1-ТИОГЛЮЦИТОЛЫ

Изобретение относится к С-Фенил-1-тиоглюцитолам формулы (I),

[Формула I]

,

где Х представляет собой атом водорода или C1-6алкильную группу, Y представляет собой C1-6алкиленовую группу или -O-(СН2)n- (где n равен целому числу от 1 до 5), и Z представляет собой -CONHRA или -NHCONHRB (при условии, что когда Z представляет собой -NHCONHRB, n не равен 1), где RA представляет собой C1-6алкильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы и -CONH2, и RB представляет собой атом водорода или C1-6алкильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы и -CONH2, или к их фармацевтически приемлемым солям или к их гидратам. Изобретение также относится к ингибитору активности натрийзависимого переносчика глюкозы 1 (SGLT1), к ингибитору как активности натрийзависимого переносчика глюкозы 1 (SGLT1), так и активности натрийзависимого переносчика глюкозы 2 (SGLT2), a также к профилактическому или лечебному средству против диабета. Технический результат - получение новых биологически активных соединений, которые являются ингибитороми активности натрийзависимого переносчика глюкозы 1 (SGLT1) и активности натрийзависимого переносчика глюкозы 2 (SGLT2). 4 н. и 1 з.п. ф-лы, 4 табл.

Формула изобретения RU 2 434 862 C2

1. С-фенил-1-тиоглюцитол формулы (I),
[Формула I]
,
где X представляет собой атом водорода или С1-6алкильную группу,
Y представляет собой C1-6алкиленовую группу или -O-(СН2)n- (где n равен целому числу от 1 до 5), и
Z представляет собой -CONHRA или -NHCONHRB (при условии, что когда Z представляет собой -NHCONHRB, n не равен 1),
где RA представляет собой C1-6алкильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы и -CONH2, и
RB представляет собой атом водорода или С1-6алкильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксильной группы и -CONH2,
или его фармацевтически приемлемая соль или его гидрат.

2. С-фенил-1-тиоглюцитол по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль или его гидрат, где Y представляет собой C1-6алкиленовую группу, и RB представляет собой атом водорода или С1-6алкильную группу, замещенную гидроксильной(ыми) группой(ами).

3. Ингибитор активности натрийзависимого переносчика глюкозы 1 (SGLT1), содержащий в качестве активного ингредиента С-фенил-1-тиоглюцитол по п.1 или 2 или его фармацевтически приемлемую соль или его гидрат.

4. Ингибитор как активности натрийзависимого переносчика глюкозы 1 (SGLT1), так и активности натрийзависимого переносчика глюкозы 2 (SGLT2), содержащий в качестве активного ингредиента С-фенил-1-тиоглюцитол по п.1 или 2 или его фармацевтически приемлемую соль или его гидрат.

5. Профилактическое или лечебное средство против диабета, содержащее в качестве активного ингредиента С-фенил-1-тиоглюцитол по п.1 или 2 или его фармацевтически приемлемую соль или его гидрат.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2011 года RU2434862C2

WO 2004014930 A1, 19.02.2004
Десульфитатор для виноградных и плодовоягодных соков 1959
  • Федорович А.Г.
SU127128A1
WO 2004013118 A1, 12.02.2004
RU 2004135914 A, 10.05.2005.

RU 2 434 862 C2

Авторы

Какинума Хироюки

Ои Такахиро

Кобаси Йохеи

Хасимото Юко

Такахаси Хитоми

Даты

2011-11-27Публикация

2007-06-28Подача