АДАПТОГЕННОЕ СРЕДСТВО Российский патент 2012 года по МПК A61K36/185 A61K35/06 A61P43/00 

Изобретение относится к медицине, конкретно к фармакологии, и касается средства, обладающего адаптогенными свойствами.

Проблема адаптации человека, заключающаяся в способности организма поддерживать определенный уровень устойчивости к воздействию неблагоприятных и в том числе экстремальных факторов, представляет собой важную медико-социальную задачу [Меерсон Ф.З., 1973]. Причиной снижения неспецифической резистентности организма служат избыточные психоэмоциональные и информационные нагрузки, гиподинамия, токсические, стрессорные и др. факторы, действующие на человека современного общества.

Создание эффективных и безопасных средств, способных влиять на процессы адаптации, - одна из ключевых задач современной медицины. Известны обще-укрепляющие средства синтетического, растительного и животного происхождения, повышающие неспецифическую резистентность организма, так называемые адаптогены. Прежде всего это препараты растительного происхождения: женьшеня, элеутерококка, родиолы розовой, аралии, лимонника; животного происхождения: пантокрин, рантарин, пантовит [Суслов Н.И., 1995; Яременко К.В., 1990]. Вместе с тем, недостатком классических адаптагенов являются ограничения к приему при гипертонии, возбуждении, бессоннице, лихорадке [Венгеровский A.M., 2001]. Классические адаптогены также не являются универсальными лекарственными средствами, а обладают определенной специфической избирательностью [Пашинский В.Г., 1989], в первую очередь, зависящей от природы действующего экстремального фактора.

Наиболее близким (прототипом) по достигаемому эффекту является экстракт бадана (Bergenia crassifolia), обладающий адаптогенными свойствами. Экстракт бадана проявляет антистрессорное, ноотропное, антигипоксическое действие [Суслов Н.И., 1995], вместе с тем он не является классическим адаптогеном.

Задачей изобретения является расширение арсенала адаптогенных средств природного происхождения.

Поставленная задача достигается использованием в качестве средства-адаптогена с противовоспалительной, стресспротекторной и антигипоксической активностью комплекса соединений растительного и природного происхождения, исходно не являющихся классическими адаптогенами - экстракта бадана и каменного масла в соотношении компонентов, вес.ч., от 1:100 до 20:1.

Экстракт бадана обладает противовоспалительным, вяжущим, кровоостанавливающим, диуретическим и бактерицидным действием, укрепляет стенки сосудов, умеренно понижает артериальное давление, незначительно увеличивает частоту сердечных сокращений [Виноградова Т.А и др., 1998]. Установлено, что экстракт бадана увеличивает физическую работоспособность, ускоряет адаптацию к физическим нагрузкам. Экстракт обладает антистрессорным действием и способен уменьшать состояние тревоги, ускорять привыкание к изменению окружающей обстановки, в том числе и в условиях хронического стресса. Экстракт бадана улучшает условно-рефлекторную деятельность при стрессе и в конфликтной ситуации, оказывает благоприятное влияние на процессы обучения и памяти, особенно при различных патологических состояниях [Суслов Н.И., 1995].

Каменное масло является средством, содержащим природные минералы и микроэлементы, обладающим противовоспалительным, противомикробным, регенерирующим, ускоряющим обменные процессы свойствами [Горбачев В.В., Горбачева В.Н., 2002]. В народной медицине каменное масло применяют при язвенной болезни желудка, заболеваниях желудочно-кишечного тракта, при переломах, воспалительных заболеваниях мочеполовой системы и кожи, сахарном диабете, онкологических и инфекционных заболеваниях. Адаптогенные свойства каменного масла в литературе не описаны.

Использование смеси экстракта бадана и каменного масла стало возможным благодаря обнаружению у нее компонентов адаптогенных свойств - противовоспалительных, стресспротекторных и антигипоксичсских, превосходящих таковые у исходных компонентов. Данные свойства были установлены в результате проведенных нами экспериментов, они не вытекают из уровня техники и неочевидны для специалистов. Адаптогенные свойства смеси экстракта бадана и каменного масла не найдены в патентной и научно-медицинской литературе. Предлагаемое в качестве изобретения средство может быть использовано в практической медицине. Исходя из вышеизложенного, следует считать предлагаемое изобретение соответствующим условиям патентоспособности «новизна», «изобретательский уровень» и «промышленная применимость».

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Исследование противовоспалительного действия проводилось на модели острого воспалительного отека, вызванного введением формалина у 80 беспородных белых мышей-самцов массой 20-24 г, и экссудативного перитонита у 60 беспородных крыс-самцов массой 180-200 г.

Острый воспалительный отек у мышей контрольной группы вызывали введением субплантарно под подошвенный апоневроз правой лапы 0,05 мл 2% раствора формалина в изотоническом растворе натрия хлорида. Опытные группы животных до развития воспаления получали смесь экстракта бадана толстолистного и каменного масла внутрижелудочно в дозах 2-200 и 10-100 мг/кг соответственно в соотношениях 1:100, 1:2, 1:1, 3:1, 20:1 курсом 4 суток и пятый раз - за 1 час до индукции воспаления (табл.1), а также экстракт бадана и каменное масло отдельно, в эффективных дозах 50 и 100 мг/кг. Через 1 час после введения исследуемых соединений мышам инъецировали субплантарно в правую лапу 0,05 мл 2% раствора формалина в изотоническом растворе натрия хлорида. В левую лапу вводили эквиобъемное количество растворителя. Через 3,5 часа, на пике воспаления, животных забивали путем дислокации шейных позвонков. Сравнивали массу отечной и здоровой лап и определяли степень подавления отека в опытных группах по сравнению с контролем по формуле:

Показано, что через 3,5 часа в контрольной группе нелеченных животных наблюдался существенный прирост массы отечной лапы по сравнению со здоровой (на 105,45 мг), что свидетельствует о развитии острой воспалительной реакции (табл.1).

После курсового внутрижелудочного введения смеси экстракта бадана и каменного масла в дозе 50 и 100 мг/кг соответственно выраженность формалинового отека конечностей у мышей исследуемой группы уменьшилась на 37%, что свидетельствует о противовоспалительном действии смеси, сохраняющемся при используемых соотношениях компонентов от 1:100 до 20:1. Каменное масло обладает незначительным противовоспалительным действием, уступающим таковому у смеси компонентов, а экстракт бадана не проявляет противовоспалительных свойств (табл.1).

Таким образом, смесь экстракта бадана и каменного масла обладает противовоспалительным действием на модели формалинового отека у крыс, превосходящим таковое у каменного масла.

Таблица 1 Влияние комплекса каменного масла и экстракта бадана на воспалительный отек конечностей у мышей (X±S_x, n=10) Группы Соотношение Прирост массы конечности, мг Подавление отека, % к контролю Контроль - 105,47±4,88 0 ЭБ+КМ, 2 и 200 мг/кг 1:100 93,87±4,15* -11 ЭБ+КМ,50и 100 мг/кг 1:2 66,47±1,55*⁺ -37 ЭБ+КМ, 100 и 100 мг/кг 1:1 73,83±2,05*⁺ -30 ЭБ+КМ, 150 и 50 мг/кг 3:1 80,16±1,85*⁺ -24 ЭБ+КМ, 200 и 10 мг/кг 20:1 92,60±1,45* -12,2 Экстракт бадана, 50 мг/кг - 102,60±2,11 +2,8 Каменное масло, 100 мг/кг - 90,70±1,28* -14 Примечание. Здесь и в табл.2-3: ЭБ - экстракт бадана, КМ - каменное масло. * - р<0,05 по сравнению с контролем, ⁺ - р<0,05 по сравнению с группой, получавшей каменное масло.

В качестве дополнительной модели, позволяющей оценить влияние исследуемой смеси на течение воспалительного процесса, использовали модель экссудативного перитонита, которую воспроизводили внутрибрюшинным введением крысам массой 180-200 г 1% раствора уксусной кислоты в дозе 1 мл на 100 г массы тела. Через 3 часа животных декапитировали, измеряли количество экссудата в брюшной полости. Комплекс каменного масла и экстракта бадана в дозах 2-200 и 10-100 мг/кг соответственно в соотношениях 1:100, 1:2, 1:1, 3:1, 20:1 вводили животным внутрижелудочно курсом 4 суток и пятый раз за 1 час до инъекции уксусной кислоты, крысы групп сравнения получали экстракт бадана (50 мг/кг) или каменное масло (100 мг/кг). Антиэкссудативную активность препаратов выражали в % по отношению к контролю, принятому за 100%.

В контрольной группе (нелеченные животные) через 3 часа после введения раствора уксусной кислоты в брюшной полости появлялся экссудат красновато-бурого цвета в количестве 2,28±0,11 мл. В группе животных, получавших комплекс каменного масла и экстракта бадана в соотношении 1:2, выделившийся экссудат имел светло-желтую окраску, и его количество достоверно уменьшалось - процент угнетения экссудации составил 43,8% (табл.2).

Таблица 2 Антиэкссудативное действие комплекса экстракта бадана и каменного масла (X±S_x; n=6-8) Группы Соотношение Количество экссудата, мл Количество экссудата в % к контролю, принятому за 100% Угнетение экссудации в % Фон - 0,50±0,10 - - Контроль - 2,28±0,11 100,0±4,82 0 ЭБ+КМ, 2 и 200 мг/кг 1:100 1,50±0,14* 66,0±9,33* 34,0 ЭБ+КМ, 50 и 100 мг/кг 1:2 1,28±0,18*⁺ 56,2±14,06* 43,8 ЭБ+КМ, 100 и 100 мг/кг 1:1 1,40±0,12*⁺ 61,5±8,57* 38,5 ЭБ+KM, 150 и 50 мг/кг 3:1 1,72±0,14* 75,7±8,14* 24,3 ЭБ+КМ, 200 и 10 мг/кг 20:1 2,05±0,08* 89,8±3,9* 10,2 Экстракт бадана, 50 мг/кг - 2,19±0,10 96,2±4,57 3,8 Каменное масло, 100 мг/кг - 1,72±0,09* 75,5±5,23* 24,5

Угнетение экссудации сохранялось также во всех группах животных, получавших исследуемую смесь. Судя по полученным данным, экстракт бадана на данной модели не проявлял противовоспалительных свойств. Противовоспалительные свойства каменного масла уступали таковым у смеси компонентов в соотношении 1:2 и 1:1.

Следовательно, смесь каменного масла с экстрактом бадана проявляла выраженные противовоспалительные свойства, превосходящие таковые у каменного масла, ограничивая воспалительную инфильтрацию на модели острого экссудативного перитонита у крыс.

Пример 2. Исследование антигипоксического действия проводили на 80 белых беспородных мышах-самцах массой 22-25 г. Животным вводили комплекс экстракта бадана и каменного масла внутрижелудочно профилактически курсом 4 суток и пятый раз за 1 час до гипоксии в дозах 2-200 и 10-100 мг/кг и соотношениях 1:100, 1:2, 1:1, 3:1, 20:1, а также каменное масло и экстракт бадана раздельно в дозах 100 и 50 мг/кг [Суслов Н.И., 1995]. На 5-й день животных помещали в герметическую камеру объемом 0,2 л и фиксировали продолжительность их жизни до первого агонального вдоха в минутах. Контролем служила группа мышей, получавших растворитель 1% крахмальный гель.

Таблица 3 Влияние комплекса экстракта бадана и каменного масла на продолжительность жизни мышей в условиях гипоксии (Х±S_х, n=10) Группы Соотношение Время жизни, мин Изменение времени жизни по отношению к контролю, % Гипоксия - 24,7±2,1 0 ЭБ+КМ, 2 и 200 мг/кг 1:100 27,4±1,5 +11 ЭБ+КМ, 50 и 100 мг/кг 1:2 31,4±3,7*⁺ +27 ЭБ+КМ, 100 и 100 мг/кг 1:1 33,8±1,2*⁺ +37 ЭБ+КМ, 150 и 50 мг/кг 3:1 30,9±1,6*⁺ +25 ЭБ+КМ, 200 и 10 мг/кг 20:1 29,9±1,2*⁺ +21 Экстракт бадана, 50 мг/кг - 28,2±2,1* +14 Каменное масло, 100 мг/кг - 24,4±1,8 -1,3

Судя по показателям, комплекс экстракта бадана и каменного масла в соотношении 1:2 проявлял наиболее выраженную антигипоксическую активность (табл.3), увеличивая время жизни животных в условиях гипоксии. Коэффициент защиты для исследуемого комплекса составил 1,37. Антигипоксическая активность также была обнаружена у экстракта бадана, однако она уступала по степени проявления эффектам смеси экстракта бадана и каменного масла в соотношениях 1:2, 1:1, 3:1, 20:1. Каменное масло не проявило антигипоксической активности. Следовательно, смесь экстракта бадана и каменного масла обладает антигипоксическим действием, превосходящим таковое у экстракта бадана.

Пример 3. Исследование антистрессорных свойств комплекса экстракта бадана и каменного масла выполнено на 60 белых половозрелых беспородных мышах-самцах возраста 3 мес массой 22-28 г.Мыши профилактически внутрижелудочно получали комплекс экстракта бадана и каменного масла в дозах 2-200 и 10-100 мг/кг и соотношениях 1:100, 1:2, 1:1, 3:1, 20:1, а также каменное масло и экстракт бадана раздельно в дозах 100 и 50 мг/кг курсом 5 суток. Для моделирования стресс-реакции мышей подвергали иммобилизационному стрессу путем подвешивания за шейную складку продолжительностью 24 часа. По нашим данным эта модель стресса приводит к инволюции тимико-лимфатической системы и развитию стадии истощения общего адаптационного синдрома [Зимина Т.А., 1989]. Контрольные и стресс-контрольные животные получали в эквиобъемном количестве растворитель 1% крахмальный гель.

После этого у мышей забирали кровь из хвостовой вены, животных декапитировали, вскрывали и оценивали тяжесть стресса по Г.Селье [Сслье Г., 1982]. Для этого выделяли и взвешивали тимус, селезенку и надпочечники и определяли их относительную массу (отношение массы органа в мг к массе тела животного в г). Количество лейкоцитов в периферической крови оценивали стандартными гематологическими методиками, используя камеру Горяева [Волчегородский И.А. и др., 2000].

Судя по относительной массе исследуемых органов у мышей и картине белой крови (табл.4), иммобилизационный стресс продолжительностью 24 часа вызывает выраженную инволюцию тимико-лимфоидных органов - тимуса, селезенки и приводит к гипертрофии надпочечников.

Количество лейкоцитов при 24-часовом иммобилизационном стрессе в периферической крови у мышей уменьшалось с 8,75±0,35·10⁹/л до 4,14±0,23·10⁹/л, что свидетельствует о развитии выраженной лейкопении и наряду со снижением массы тимуса и селезенки (кроветворных органов у этого вида животных) говорит о значительном иммунодепрессивном действии применяемой модели патологии [Селье Г., 1982; Зимина Т.А., 1989].

Таблица 4
Влияние комплекса экстракта бадана и каменного масла на развитие стресс--реакции у мышей (X±S_X, n=6-7) Группы Соотношение Масса тимуса, мг/г массы тела Масса селезенки, мг/г массы тела Масса обоих надпочечников, мг/г массы тела Кол-во лейкоцитов в крови, ·10⁹/л Контроль - 2,39±0,16 3,89±0,18 0,28±0,02 8,75±0,35 Стресс,24 ч - 1,34±0,15* 2,41±0,17* 0,48±0,01* 4,14±0,23* ЭБ+КМ, 2 и 200 мг/кг 1:100 1,88±0,05^# 2,95±0,07^# 0,40±0,02^# 5,35±0,31^# ЭБ+КМ,50 и 100 мг/кг 1:2 2,03±0,20^#,+ 3,46±0,35^#,+ 0,34±0,025^# 6,54±0,30^# ЭБ+КМ, 100 и 100 мг/кг 1:1 2,25±0,10^#,+ 3,78±0,22^#,+ 0,26±0,04^#,+ 7,50±0,20^#,+ ЭБ+КМ, 150 и 50 мг/кг 3:1 2,10±0,10^#,+ 3,56±0,15^#,+ 0,34±0,03^#,+ 7,20±0,10^#,+ ЭБ+КМ, 200 и 10 мг/кг 20:1 2,15±0,11^#,+ 3,30±0,08^#,+ 0,30±0,01^#,+ 7,15±0,23^#,+ Экстракт бадана, 50 мг/кг - 1,78±0,10^# 3,05±0,22^# 0,35±0,03^# 6,33±0,55^# Каменное масло, 100 мг/кг - 1,45±0,16 2,22±0,12 0,51±0,06 4,85±0,40 Примечание. * - р<0,05 с контролем, # - р<0,05 с группой, подвергнутой стрессу, + - р<0,05 получавшей экстракт бадана до стресса.

Комплекс экстракта бадана и каменного масла при профилактическом введении экспериментальным животным в соотношении 1:1 предотвращал инволюцию селезенки, тимуса, вызванную 24-часовым иммобилизационным стрессом (табл.3); предотвращал гипертрофию надпочечников и нормализовал их массу, обладал наиболее выраженным антистрессорным действием. Защитное (антистрессорное) действие реализовалось также у экстракта бадана, однако оно уступало таковому у смеси компонентов в соотношениях 1:2, 1:1, 3:1, 20:1. Каменное масло согласно полученным данным не обладало антистрессорным действием на применяемой модели стресса.

Из полученных данных видно, что применяемый комплекс экстракта бадана и каменного масла при курсовом введении мышам обладает антистрессорным действием, проявляющимся при тяжелом иммобилизационном стрессе продолжительностью 24 часа. Антистрессорное действие смеси экстракта бадана и каменного масла превосходило таковое у экстракта бадана.

Источники литературы

1. Венгеровский А.И. Лекции по фармакологии. - Томск, STT, 2001, - 576 с.

2. Зимина Т.А. Влияние п-тирозола на окислительный метаболизм сукцината и процессы перекисного окисления липидов в митохондриях мозга крыс при стрессе: Автореф. дис… канд. мед. наук. - Томск, 1989, - 21 с.

3. Суслов Н.И. Патогенетическое обоснование психофармакологических эффектов препаратов природного происхождения (экспериментальное исследование): Автореф. дис… д-ра мед. наук. Томск, 1995, - 48 с.

4. Селье Г. Стресс без дистресса. - М.: Прогресс, 1982, - 128 с.

5. Волчегородский И.А., Долгушин И.И., Колесников О.Л., Цейликман В.Э. Экспериментальное моделирование и лабораторная оценка адаптивных реакций организма. - Челябинск, Изд-во Челябинского пед. ун-та, 2000, - 167 с.

6. Меерсон Ф.З. Общий механизм адаптации и профилактики. - М.: Медицина, 1973, - 360 с.

7. Горбачев В.В., Горбачева В.Н. Витамины, микро- и макроэлементы. Справочник. - Минск, Книжный дом; Интерпериодика, 2002, - 544 с.

8. Виноградова Т.А., Гажев Б.Н., Виноградов В.М., Мартынов В.К. Практическая фитотерапия. - М., «ОЛМА-ПРЕСС», 1998, - 640 с.

9. Пашинский В.Г. Растения в терапии и профилактике заболеваний. Томск, 1989.

10. Яременко К.В. Адаптогены как средство профилактической медицины. Томск, Изд-во ТГУ, 1990, - 96 с.

Изобретение относится к медицине, конкретно к фармакологии, и касается средства, обладающего адаптогенными свойствами. Средство представляет собой комплекс соединения растительного происхождения экстракта бадана и каменного масла, содержащего микроэлементы и минералы в соотношении компонентов, вес. ч., от 1:100 до 20:1, причем количество экстракта бадана составляет 5-500 мг, а каменного масла 25-500 мг. Предлагаемое средство обладает противовоспалительным, антигипоксическим и стресспротекторным действием, превосходящим таковые свойства у отдельных компонентов, и может применяться для активизации компенсаторно-приспособительных процессов в организме в условиях экстремальных воздействий в качестве адаптогенного средства. 1 з.п. ф-лы, 4 табл.

1. Средство с адаптогенной активностью, обладающее противовоспалительным, антигипоксическим и стресспротекторным действием на основе экстракта бадана, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит каменное масло.

2. Средство по п.1, отличающееся тем, что композиция содержит экстракт бадана и каменное масло в соотношениях, вес.ч., от 1:100 до 20:1, при этом количество экстракта бадана составляет 5-500 мг, а каменного масла 25-500 мг.