СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СРЕДСТВА, ОБЛАДАЮЩЕГО АДАПТОГЕННОЙ АКТИВНОСТЬЮ Российский патент 2019 года по МПК A61K36/72 A61K36/23 A61K36/28 B01D11/02 A61P43/00 

Изобретение относится к области фармации и касается способа получения средства из растительного сырья, обладающего адаптогенной активностью.

В последнее десятилетие вследствие возрастающего эколого-социального прессинга отмечается существенное снижение общей сопротивляемости, связанное с депрессией адаптационно- компенсаторных механизмов. В этих условиях особую значимость приобретают профилактические мероприятия, направленные на повышение неспецифической резистентности организма. Одним из методов достижения этого состояния является применение фармакологических средств, обладающих адаптогенной активностью и повышающих сопротивляемость к широкому спектру стрессогенных факторов. Наиболее перспективным направлением является разработка новых препаратов на основе сырья природного происхождения, растущий интерес к которым отмечается во всем мире.

Связано это с тем, что препараты, получаемые из сырья растительного и животного происхождения, продуктов моря и пчеловодства, обладают рядом преимуществ по сравнению с синтетическими средствами: содержат широкий спектр биологически активных веществ; обладают несколькими видами фармакологической активности; характеризуются плавным нарастанием фармакологического эффекта. Кроме того, препараты природного происхождения отличаются низкой токсичностью и отсутствием побочных реакций при длительном приеме [3].

Перспективным направлением поиска и разработки новых адаптогенных препаратов природного происхождения является исследование средств неспецифического действия из арсенала тибетской медицины, рекомендуемых для ослабленных, а также лиц преклонного возрастав качестве общеукрепляющих, «дающих долголетие и здоровье» [11, 12].

На основе рецептурной прописи «три друга» [12] разработан растительный экстракт сухой (РЭС) из корненей и корневищ девясила высого (Inula helenium L.), плодов облепихи крушиновидной (Hippophae rhamnoides L.), плодов кориандра (Coriandrum sativum L.).

Компоненты данного средства содержат широкий набор биологически активных веществ, относящихся к различным классам химических соединений: терпены (α- пинен, лимонен, липалоол, камфора, гераниол, мирцен, азулен), флавоноиды (кверцетин, рутин, витексин, ориентин, апигенин, цинарозид, апигенин и их гликозиды), фенолкарбоновые кислоты (кофейная, салициловая, галловая, кумаровая, коричная, хлорогеновая), каротиноиды (β- каротин, лютеин, криптоксантин), антоцианы (пеонин) и др. [5, 8, 9].

Фармакологическая активность данных видов известна, так извлечения девясила высокого проявляют антиоксид антную и иммуномоделирующую активность; облепихи крушиновидной - ранозаживляющую, антиоксидантную и иммуномоделирующую активность; плоды кориандра - антиоксидантную [5, 8, 9].

Таким образом, по данным народной и научной медицины препараты девясила, облепихи и кориандра обладают выраженным антиоксидантным и иммуномодулирующим действием, что указывает на целесообразность применения данной композиции в качестве адаптогенного средства.

Целью изобретения является повышение адаптогенной активности средства за счет более высокого содержания действующих веществ (терпеноидов, флавоноидов, каротиноидов, оксикоричных кислот, антоцианов).

Для достижения указанной цели растительный материал (сырье) - корневища девясила высокого (333 г), плодов облепихи крушиновидной (333 г), плодов кориандра посевного (333 г) измельчают на мельнице до размера частиц диаметром 1 мм (сито №10 ГОСТ 214-83) и экстрагируют 50% этиловым спиртом в соотношении сырье: экстрагент, равном 1:16 (с учетом коэффициента водопоглощения), при температуре 60°С и постоянном перемешивании. Процесс повторяют трижды. Время экстракции при 1-ом и 2-ом контактах фаз - 60 мин, при 3-ем контакте фаз - 30 мин. Объединенные извлечения упаривают до 1/3 первоначального объема и очищают сепарированием. Очищенный экстракт доупаривают до 1/5 первоначального объема, высушивают в вакуумной сушилке при температуре 60°С в течение 8 ч и измельчают на мельнице пропеллерного типа. Получают 270.0 г готового продукта, что составляет 27.0±0.5% от массы воздушно-сухого сырья.

Предложенный способ позволяет получить конечный продукт, сухой экстракт, представляющий собой мелкодисперсный порошок коричневого цвета с приятным запахом и сладковатым вкусом, с содержанием влаги - не более 5%.

Способ иллюстрируется нижеследующими примерами.

Пример

Растительный материал (сырье) - корневища девясила высокого (333 г), плоды облепихи крушиновидной (333 г), плоды кориандра посевного (333 г) измельчают на мельнице до размера частиц диаметром 1 мм (сито №10 ГОСТ 214-83). Измельченное сырье загружают в экстракционный аппарат с мешалкой и внешним паровым обогревом. Заливают 16 л 50% этилового спирта в соотношении сырье-экстрагент равном 1:16 с учетом коэффициента водопоглощения сырья. Экстрагируют при температуре 60°С и постоянном перемешивании в течение 60 мин. Извлечение фильтруют через серошинельное сукно в сборник. Проводят еще две экстракции в течение 60 и 30 мин, подавая каждый раз в экстрактор 50% спирт в количестве равном объему слитого извлечения (1-ый слив - 10.85 л, 2-ой слив - 9.80 л, 3-ий слив - 9.60 л). Объединенные извлечения упаривают до 1/3 первоначального объема и очищают сепарированием. Очищенный экстракт доупаривают до 1/5 первоначального объема, высушивают в вакуумной сушилке при температуре 60°С в течение 8 ч и измельчают на мельнице пропеллерного типа. Получают 270.3 г готового продукта, что составляет 27.06% от массы воздушно-сухого сырья. Экстракт сухой представляет собой мелкодисперсный порошок коричневого цвета с приятным запахом и сладковатым вкусом; комкуется, содержание влаги - 4.05%.

Острая токсичность экстракта (РЭС) определялась на белых беспородных мышах-самцах с исходной массой 20.0±1.0 г при внутрибрюшинном и внутрижелудочном введениях растворенного в воде экстракта. Каждую дозу экстракта испытывали на 10 животных. Наблюдение за животными вели в течение 14 дней. Регистрировали наблюдаемые признаки интоксикации, проводили вскрытие и осмотр погибших животных. Результаты исследований показали, что при внутрибрюшинном введении больших доз экстракта сухого белым мышам наблюдаются признаки интоксикации, выражающиеся в замедлении ориентировочной реакции, резких движениях, появлением тонических, а затем тонико-клонических судорог. Животные погибали при явлениях сердечно-сосудистой недостаточности преимущественно в течение суток от введения экстракта сухого. LD50 по Керберу при внутрибрюшинном введении экстракта сухого 1960±60.76 мг/кг. При внутрижелудочном введении данного средства в максимально возможной дозе, гибель животных не регистрировалась, и не наблюдалось явных признаков интоксикации. Эти данные позволяют отнести испытуемый экстракт сухой к группе малотоксичных веществ по классификации Сидорова [10].

В дальнейшем было исследовано влияние РЭС на физическую выносливость и устойчивость к гипоксии.

Влияние экстракта сухого на физическую выносливость и устойчивость к гипоксии.

Исследования проведены на 55 белых крысах линии Вистар обоего пола с исходной массой 160-180 г, содержащихся на стандартном рационе вивария.

Для определения общей физической выносливости использовали общепринятую методику плавания с грузом 5% от массы тела [4]. Водный раствор РЭС вводили внутрижелудочно в объеме 1.0 мл/100 г, содержащим 0.5; 1.0; 3.0% раствора экстракта однократно за 1 час до тестирования, а также многократно в течение 7 дней в объеме 1.0 мл/100 г, содержащим 3.0 мл водного настоя 1 раз в день до приема пищи. Животным контрольной группы внутрижелудочно вводили аналогичный объем дистиллированной воды. В качестве препарата сравнения использовали деалколизированный раствор экстракта элеутероккока жидкого в объеме 1 мл/100 г [3]. Оценивали продолжительность плавания животных до полного утомления, критерием которого служило 10-секундное погружение в воду. Полученные данные приведены в таблице 1

Как следует, из данных. Приведенных в таблице 1, однократное введение РЭС в объеме 0.5 и 1.0 мл/кг не оказывало существенного влияния на продолжительность плавания животных, тогда как при использовании его в объеме 3.0 мл/кг отмечалось повышение общей физической выносливости на 20% по сравнению с данными животных контрольной группы. Исходя из этого, в дальнейших экспериментах, в качестве эксперементально-терапевтического был использован объем РЭС, соответствующий 3.0 мл/ кг.

Семидневное превентивное введение РЭС в объеме 3.0 мл/кг сопровождалось более существенным повышением общей физической выносливости, о чем свидетельствует увеличение продолжительности плавания животных опытной группы в среднем на 30% по сравнению с показателями контрольной группы.

Таким образом, полученные данные свидетельствуют, что РЭС оказывает стимулирующее действие на общую физическую выносливость, характеризующуюся преобладанием аэробных процессов энергообеспечения тканей. Установлено, что наиболее выраженной актопротективной активностью испытуемое средство обладает при введении в объеме 3.0 мл/кг, содержащей 3.0 мл водного настоя; эффективность повышается при многократном введении.

Влияние РЭС на физическую выносливость и устойчивость к гипоксии.

Исследования проведены на 55 белых крысах линии Вистар обоего пола с исходной массой 160-180 г, содержащихся на стандартном рационе вивария.

Для определения скоростной физической выносливости использовали общепринятую методику бега животных на 10-дорожечном третбане при скорости движения полотна 40 м/мин [6]. Острую гипобарическую гипоксию воспроизводили в борокамере при отмосферном давлении 198.8 мм ртутного столба, парциальном давлении кислорода 50 мм ртутного столба, что соответствует «подьему» животных на высоту 1000 м над уровнем моря. Для воспроизведения гистотоксической гипоксии животным внутрибрюшиннон однократно вводили натрия нитропруссид в дозе 20 мг/кг [4]. Устойчивость к гипоксии оценивали по продолжительности жизни животных.

Водный раствор экстракта вводили внутрижелудочно в объеме 1.0 мл/100 г, содержащим 3.0% раствора экстракта однократно за 1 час до тестирования, а также многократно в течение 7 дней в объеме 1.0 мл/100 г, содержащим 3.0 мл водного настоя 1 раз в день до приема пищи. Животным контольной группы внутрижелудочно вводили аналогичный объем дистиллированной воды. В качестве препарата сравнения использовали деалколизированный раствор экстракта элеутероккока жидкого в объеме 1 мл/100 г. Полученные данные приведены в таблице 2.

Как следует из таблицы, превентивно-курсовое введение экстракта сопровождается увеличением продолжительности бега на 26% по сравнению с данными животных контрольной группы. Установлено, что профилактическое введение экстракта увеличивало время жизни крыс при гистотоксической и гипобарической гипоксии на 20 и 38% соответственно, по отношению к контролю. При этом актопротективная и антигипоксическая активность экстракта была аналогичной таковой у препарата сравнения «экстракта элеутероккока».

Влияние экстракта сухого на выраженность катаболических изменений органов белых крыс при иммобилизационнном и эмоциональном стрессе.

Исследования проведены на 55 белых крысах линии Вистар обоего пола с исходной массой 160-180 г, содержащихся на стандартном рационе вивария. Иммобиллизационный стресс воспроизводили общепринятым методом путем фиксации животных на спине в течение 20 ч. Для воспроизведения эмоционального стесса, животных иммобилизировали в пластиковых пеналах и погружали в воду (23 С) по мечевидный отросток грудины на 2 часа [7]. Статистическую обработку результатов проводили с использованием U-критерия Манна-Уитни.

Как видно из таблицы 3, в результате иммобилизационного и эмоционального стресса у животных развивается комплекс дистрофических изменений внутренних органов, характерных для стесс-реакции: инволюция лимфоидных органов, гипертрофия надпочечников, появление деструктивных поражений слизистой оболочки желудка. Более выраженные изменения внутренних органов отмечены при иммобилизационном стрессе, что очевидно связано с более длительным стрессорным воздействием. Профилактическое введение растительного экстракта сухого в объеме 3.0 мл/ 100 г, оказало выраженное антистрессорное действие, о чем свидетельствует уменьшение относительной массы надпочечников крыс опытной группы при иммобилизационном и эмоциональном стрессе в среднем на 27.9%; увеличении относительной массы тимуса - на 30% и селезенки - на 18% по сравнению с аналогичными показателями животных контрольной группы. Антистессорная активность испытуемого средства была сопоставима с таковой у препарата сравнения - экстракта элеутероккока.

Таким образом, исследование адаптогенной активности растительного экстракта сухого показало, что его превентивное введение в объеме 3.0 мл/100 г сопровождается повышением сопротивляемости организма животных к действию экстремальных факторов различной природы: интенсивных физических нагрузок (общих и скоростных); гипобарической и тканевой гипоксии; иммобилизационного и эмоционального стресса. Можно полагать, что в основе адаптационной перестройки организма, развивающейся под влиянием испытуемого средства, лежит ряд функциональных и метаболических изменений, происходящих на различных уровнях биологической организации и обеспечиваемых широким спектром биологически активных веществ, входящих в его состав, таких как терпеновые, флавоноиды, каротиноиды, антоцианы, фенолкарбоновые кислоты. Можно полагать, что указанные биологически активные вещества стимулируют эрготропные и трофотропные процессы в клетках и тем самым формируют состояние неспецифически повышенной сопротивляемости организма к действию экстремальных факторов различной природы. В частности, при интенсивных физических нагрузках, реализация актопротективного эффекта испытуемого средства связана с оптимизацией энергетического обмена в клетках, обеспечивающего активацию ресинтеза АТФ и уменьшении метаболического анида, являющегося, как известно главным лимитирующим фактором физической работоспособности. Показано, что активация ресинтеза АТФ под влиянием растительного экстракта сухого обеспечивается как повышением кислородтранспортной функции крови, так и оптимизацией лимитирующих звеньев энергетического обмена в клетках, что подтверждается полученными данными о выраженной антигипоксической активности растительного экстракта сухого при кислороддефицитных состояниях различного генеза.

Таким образом, полученные данные свидетельствуют, что растительный экстракт сухой обладает широким спектром адаптогенной активности, что аргументирует перспективность его дальнейшего исследования и внедрения в клиническую практику в качестве средства, предназначенного для повышения неспецифической сопротивляемости организма, предупреждения утомления при физических и психических нагрузках, а также для повышения работоспособности.

На основании качественного фитохимического анализа [1, 2, 13] в полученном сухом экстракте установлено наличие следующих биологически активных веществ.

1. Фенолкарбоновые кислоты. Двумерная восходящая хроматография на бумаге марки FN-12 в системах растворителей:

- н-Бутанол - уксусная кислота - вода (4:1:2);

- 15% уксусная кислота.

При просмотре хроматограммы в УФ-свете, после обработки парами аммиака, идентифицированы со стандартными образцами:

- кофейная кислота - R_f=0.80 (А), 0.42 (Б);

- феруловая - R_f=0.67 (А), 0.70 (Б).

2. Флавоноиды. При использовании пластинок «Сорбфил ПТСХ-АФ-А-УФ» (система растворителей хлороформ - метанол - вода, 26:14:3) на хроматограмме обнаруживается пятна рутина (Rf около 0.6), кверцетина (Rf около 0.7), цинарозида (Rf около 0.8), апигенина (0.9).

2. Количественное определение

Около 0.05 г (точная навеска) экстракта растворяют в мерной колбе вместимостью 25 мл в 10 мл теплой воды (40-60°С), прибавляют 5.2 мл 96% спирта, доводят объем раствора до метки водой (раствор А). 3 мл раствора А помещают в мерную колбу вместимостью 25 мл, прибавляют 2 мл 2% раствора алюминия хлорида в 96% спирте, доводят объем раствора 20% спиртом до метки. Через 40 мин измеряют оптическую плотность раствора на спектрофотометре при длине волны 405 нм в кювете с толщиной слоя 10 мм. В качестве раствора сравнения используют раствор состоящий из 3 мл раствора А, 1 капли разведенной уксусной кислоты и доведенный 20% спиртом до метки в мерной колбе вместимостью 25 мл. Параллельно измеряют оптическую плотность государственного стандартного образца (ГСО) цинарозида. 1 мл приготовленного раствора ГСО цинарозида помещают в мерную колбу вместимостью 25 мл, прибавляют 1 мл 2% раствора алюминия хлорида в 95% спирте и доводят объем раствора 20% спиртом до метки. Раствором сравнения является раствор, состоящий из 1 мл ГСО цинарозида, 1 капли разведенной уксусной кислоты и доведенный 20% спиртом до метки в мерной колбе вместимостью 25 мл.

Содержание суммы флавоноидов в пересчете на цинарозид абсолютно сухой экстракт в процентах (X) рассчитывают по формуле:

где D - оптическая плотность испытуемого раствора;

D_o - оптическая плотность раствора ГСО цинарозида;

m - масса экстракта в граммах;

m_o - масса ГСО цинарозида в граммах;

W - потеря в массе при высушивании экстракта в процентах.

Примечание. Приготовление раствора ГСО цинарозида: около 0.05 г (точная навеска) ГСО цинарозида, предварительно высушенного при температуре 130-135°С в течение 3 ч, растворяют в 85 мл 95% спирта в мерной колбе вместимостью 100 мл при нагревании на водяной бане, охлаждают, количественно переносят в мерную колбу вместимостью 100 мл, доводят объем раствора тем же спиртом до метки и перемешивают.

Найдено: 10.72±0.18%.

Предложенный способ получения достаточно прост, не требует сложной схемы очистки, позволяет получать продукт постоянного состава. Технология может быть внедрена на предприятиях, выпускающих лекарственные препараты.

Для выявления оптимальных технологических режимов нами были изучены основные факторы, влияющие на процесс экстрагирования растительного сырья: природа экстрагента, его соотношение с сырьем, температурный режим, степень измельчения сырья, продолжительность и количество экстракций.

Количественная оценка проводилась по выходу экстрактивных веществ [1, 2] и суммы флавоноидов. Метрологические характеристики представлены в таблице 7.

В качестве экстрагентов были использованы вода и этиловый спирт различных концентраций (20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 96%).

Как видно из таблицы 8, 50-55% спирт является оптимальным экстрагентом, так как позволяет добиться максимального выхода суммы флавоноидов с учетом выхода экстрактивных веществ.

Выявление оптимальной степени измельчения сырья проводили отдельно для каждого вида сырья. Количественную оценку проводили по выходу экстрактивных веществ. На основании полученных данных (таблица 9) и с учетом того, что слишком мелкое измельчение растительного материала ведет к загрязнению извлечения труднофильтруемыми высокомолекулярными соединениями, измельчение каждого вида сырья следует проводить совместно - 1 мм.

В связи с тем, что в исходном растительном сырье содержатся термолабильные вещества (витамины, иридоиды), изучение влияния температуры на процесс экстракции проводили в интервале температур от 20 до 60°С. Данные представлены в таблице 10, оптимальная температура - 60±5°С.

При изучении влияния соотношения сырье-экстрагент на процесс экстракции установлено (таблица 11), что с увеличением количества экстрагента возрастает выход экстрактивных веществ и суммы флавоноидов, но рост этот для соотношений 1:16 и выше незначителен, поэтому для предотвращения дополнительного расхода экстрагента выбрано соотношение равное 1:16 (с учетом коэффициента водопоглощения).

Для определения продолжительности и необходимого количества экстракций установлено время достижения равновесных концентраций экстрактивных веществ и флавоноидов в системе сырье-экстрагент в ходе трехкратной экстракции. Для этого проводили экстракцию измельченного сырья 40% этиловым спиртом в соотношении 1:16 на водяной бане при температуре 60°С и постоянном перемешивании в колбе с обратным. холодильником. Извлечения полученные через определенные промежутки времени (15, 30, 45, 60, 75, 90 мин) в процессе трех экстракций, анализировали на содержание экстрактивных веществ и флавоноидов. Установлено, что равновесные концентрации устанавливаются при 1-ом и 2-ом контактах фаз через 60 мин, при 3-ем контакте фаз через 30 мин (таблица 12). Трехкратная экстракция обеспечивает достаточно полное истощение сырья - извлекается до 96% действующих веществ.

Предлагаемый способ по позволяет получить препарат постоянного состава с более высокой адаптогенной активностью за счет более высокого содержания действующих веществ (флавоноидов).

Посчитать экономическую эффективность предлагаемого способа в настоящее время не представляется возможным, однако вышеуказанные преимущества в сочетании с простой схемой получения способствуют рациональному использованию лекарственного растительного сырья и открывают перспективу внедрения данного способа в фармацевтическую промышленность.

Источники информации

1. Государственная Фармакопея СССР. Вып. 1. Общие методы анализа / МЗ СССР. - 11-е изд., доп. - М.: Медицина, 1987. - 336 с.

2. Государственная Фармакопея СССР: Вып. 2. Общие методы анализа. Лекарственное растительное сырье /МЗ СССР. - 11-е изд., доп. - М.: Медицина, 1989. - 400 с.

3. Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М., 2008. - 1200 с.

4. Методические рекомендации по экспериментальному изучению препаратов, предлагаемых для клинического изучения в качестве антигипоксических средств. - М., 1990. - 57 с. )

5. Нерсесян З.М. Химическое исследование кориандра посевного (Coriandrum sativum L.) с целью получения фармакологически активных веществ. Автореф. дис. канд. фарм. н. - Пятигорск, 2007. - 17 с

6. Определение безопасности и эффективности биологически активных добавок к пище. Методологические указания. - М., 1999. - 87 с.

7. Перцов С.С. Язвенные поражения желудка у крыс Август и Вистар при остром и эмоциональном стрессе //Бюл. эксп. биол. и медицины. - 1995. - №11. - С. 469 - 473].

8. Растительные ресурсы России: Дикорастущие цветковые растения, их компонентный состав и биологическая активность. В 6 т. Т.3. Семейства Fabaceae-Apiaceae. / сост. Л.М. Беленовская, Е.Е. Лесиовская, Н.С. Бобылева - СПб., М, 2010. - 601 с.

9. Растительные ресурсы России: Дикорастущие цветковые растения, их компонентный состав и биологическая активность. В 6 т. Т.5.2. Семейства Asteraceae (роды Echinops - Youngia) / сост. Беленовская Л.М., Лесиовская Е.Е., Бобылева Н.С. - СПб., М, 2013. - 312 с.

10. Сидоров К.К. О классификации токсичности ядов при парентеральных способах ведения //Токсикология новых промышленных химических веществ. - М. - 1973. - Вып. 13. - С. 47-51.

11. Сумати Праждня. Большой рецептурник Агинского дацана. Ксилограф Агинского дацана. - Нач. ХХ в. - 151 л. Рукопись, перевод Дашиева Д.Б.

12. «Чжуд-ши»: Канон тибетской медицины. Пер. с тибетского Д.Б. Дашиева. - М.: «Восточная литература», 2001. - 766 с.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к способу получения средства, обладающего адаптогенной активностью. Способ получения лекарственного средства, обладающего адаптогенной активностью, представляющего собой сухой экстракт, полученный из следующего растительного сырья в соотношении: корневища девясила высокого 333 г, плодов облепихи крушиновидной 333 г, плодов кориандра посевного 333 г, которое измельчают на мельнице до размера частиц диаметром 1 мм и экстрагируют 50% этиловым спиртом в соотношении сырье:экстрагент, равном 1:16, при температуре 60°С и постоянном перемешивании, процесс повторяют трижды, после чего объединенные извлечения упаривают до 1/3 первоначального объема и очищают сепарированием, полученный очищенный экстракт доупаривают до 1/5 первоначального объема, высушивают в вакуумной сушилке при температуре 60°С в течение 8 ч и измельчают на мельнице пропеллерного типа. Вышеописанное средство обладает выраженной адаптогенной активностью, предназначено для повышения неспецифической сопротивляемости организма, предупреждения утомления при физических и психических нагрузках, а также для повышения работоспособности. 9 табл.

Способ получения лекарственного средства, обладающего адаптогенной активностью, представляющего собой сухой экстракт, полученный из следующего растительного сырья в соотношении: корневища девясила высокого 333 г, плодов облепихи крушиновидной 333 г, плодов кориандра посевного 333 г, которое измельчают на мельнице до размера частиц диаметром 1 мм и экстрагируют 50% этиловым спиртом в соотношении сырье:экстрагент, равном 1:16, при температуре 60°С и постоянном перемешивании, процесс повторяют трижды, после чего объединенные извлечения упаривают до 1/3 первоначального объема и очищают сепарированием, полученный очищенный экстракт доупаривают до 1/5 первоначального объема, высушивают в вакуумной сушилке при температуре 60°С в течение 8 ч и измельчают на мельнице пропеллерного типа.