ПРИГОДНЫЙ К РАСПЫЛЕНИЮ АДГЕЗИВНЫЙ К КОЖЕ/СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКЕ ПРЕПАРАТ ГЕЛЕВОГО ТИПА И СИСТЕМА ДЛЯ ВВЕДЕНИЯ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ПРЕПАРАТА Российский патент 2012 года по МПК A61K47/36 A61K9/00 A61K9/12 A61K47/18 A61K47/32 A61M11/00 A61M15/08 

Описание патента на изобретение RU2438710C2

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к составу гелевого типа, адгезивному к коже/слизистой оболочке, включающему активный фармацевтический ингредиент, и системе для введения вязкого состава гелевого типа, адгезивного к коже/слизистой оболочке, включающего активный фармацевтический ингредиент, с использованием аэрозольного контейнера для гелевого состава (аэрозольный контейнер типа безвоздушного распылителя с верхним напорным выпускным клапаном), в котором направление введения аэрозольного контейнера может регулироваться по выбору. В особенности настоящее изобретение относится к препарату для носовых капель и системе для введения препарата с использованием назального спрея, в которой препарат может быть распылен внутри носовой полости, с регулированием по выбору направления введения из аэрозольного контейнера, чтобы рассеивать и удерживать гелевый препарат на обширной площади в носовой полости.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

В настоящее время в качестве способа введения лекарственного средства часто применяется распыление жидкого лекарственного препарата, помещенного в аэрозольный контейнер, на слизистую оболочку и кожу в полости и на поверхности тела. В частности, часто используют лекарственный препарат для интраназального введения. Лекарственные средства, используемые для этой цели, были ограничены таковыми для местного применения, такого как лечение ринитов. Однако в настоящее время такое введение привлекло определенное внимание для цели системного действия. Низкомолекулярные лекарственные средства для системного действия, такие как буторфанол и суматриптан, и пептидные лекарственные препараты, такие как кальцитонин и десмопрессин, уже продавались на рынке как лекарственный препарат для интраназального введения, и, более того, были опробованы многие новые варианты применения с помощью интраназального введения, чтобы добиться улучшения всасывания или быстродействия.

Преимущества лекарственного препарата для аэрозольного введения на слизистую оболочку, в особенности лекарственного средства для интраназального введения, заключаются в том, что (1) предполагается быстрое действие лекарственного средства благодаря быстрому всасыванию его, (2) есть возможность избежать разложения лекарственного средства в результате первого прохода через печень, (3) есть возможность избежать разложения лекарственного препарата при воздействии кислоты желудочного сока или пищеварительных ферментов в желудочно-кишечном тракте, (4) есть возможность снизить дозу препарата благодаря его высокой биодоступности, (5) это представляет собой нетравматический путь введения по сравнению с инъекцией, (6) пациент может проводить лечение самостоятельно, (7) лекарственное средство может непосредственно достигать кровотока или центральной нервной системы, и т.д., в то время как недостатки лекарственного средства для интраназального введения заключаются в том, что (1) доза лекарственного средства, которая может быть введена в носовую полость, ограничивается 25-200 мкл на одно действие, (2) соединение, имеющее высокую молекулярную массу в 1 кДа или более, с трудом всасывается при таком пути введения, (3) на всасывание лекарственного средства может оказать негативное влияние патологическое состояние носовой полости, (4) состояние носовой полости варьирует среди конкретных пациентов, (5) система удаления путем мукоцилиарного клиренса может вредно сказываться на всасывании лекарственного препарата, (6) существует внутриносовой энзиматический барьер, (7) лекарственный препарат может раздражать слизистую оболочку носовой полости, и т.д.

Носовая полость представляет собой место, которое первым приходит в контакт с окружающей средой, а также ротовой полостью, которая играет особо выдающуюся роль в плане удаления посторонних материалов и профилактики. Патологическая активация таких функций или нарушение таковых может вызывать риниты, аллергический ринит и т.д. В частности, пыльцевая аллергия (сенная лихорадка) становится серьезной социальной проблемой. Для цели лечения этих заболеваний с носовой локализацией на рынок поступило множество носовых аэрозольных препаратов, содержащих сосудосуживающее средство, противоаллергический препарат, стероид и т.д.

Недавно на рынок поступили некоторые препараты типа средств для всасывания при интраназальном введении, содержащие биологически-активный пептид или водорастворимый пептид, имеющий молекулярную массу на уровне 1000-3000. Эти водорастворимые высокомолекулярные лекарственные средства являются безрезультатными при оральном введении, но эффективны только при инъекции. Однако введение через носовую полость может достигать высокой биодоступности от нескольких процентов до нескольких десятков процентов. Представляется, что главное основание для этого состоит в том, что проницаемость эпителиального слоя в носовой слизистой оболочке, который представляет собой путь всасывания водорастворимых высокомолекулярных лекарственных препаратов, оказывается даже более высокой, чем таковая желудочно-кишечного тракта или прочих слизистых оболочек. Таким образом, ожидается, что средство для всасывания при интраназальном введении, содержащее водорастворимый высокомолекулярный лекарственный препарат, который представляется средством, эффективно действующим на системном уровне, будет весьма полезным в качестве препарата неинвазивного типа вместо инъекционной лекарственной формы.

Недавно препарат типа средств для всасывания при интраназальном введении, который, как можно ожидать, снимает острую боль, был исследован/разработан как наркотический анальгетик и лекарственное средство от мигрени, на основе того факта, что проницаемость эпителиального слоя в носовой слизистой оболочке превосходит таковую у прочих слизистых оболочек. Препарат типа средств для всасывания при интраназальном введении, содержащий такое лекарственное средство, проявляющее действие на центральную нервную систему, может внести заметный вклад в улучшение качества жизни (шкала QOL) пациента, поскольку он, как предполагается, проявляет фармакологическое действие более быстро, чем препарат для орального введения, и есть возможность введения его пациентом самостоятельно. Носовая полость имеет ассоциированную с носом лимфоидную ткань (NALT), которая подобна лимфоидной ткани. В настоящее время некоторые лекарственные препараты для интраназального введения, включающие противогриппозную вакцину, противодифтерийную вакцину и т.д., были исследованы/разработаны как путь введения вакцин для вируса, передаваемого воздушно-капельным путем, благодаря высокой иммунологической реактивности носовой полости. Таким образом, предполагается, что лекарственный препарат для интраназального введения мог бы быть разработан на основе анатомических/физиологических характеристик носовой полости. Однако для разработки такового лекарственного средства требуется понимание анатомических/физиологических особенностей носовой полости и окружающих таковую тканей.

Лекарственный препарат для интраназального введения требует творческого подхода ввиду высокой степени выведения субстанций из носовой полости. Типы препаратов для носовой полости, которые были разработаны, включают препарат в виде мази, препарат в виде капель, препарат аэрозольного типа, препарат в виде порошка и т.д. Эти препараты оформлены/разработаны так, чтобы активное лекарственное средство эффективно проявляло свое действие в носовой полости или всасывалось через носовую полость, то есть должно быть улучшено распределение препарата в носовой полости или должно быть усилено фиксирование в носовой полости (адгезивное свойство), чтобы тем самым могло быть увеличено время контактирования между активным лекарственным средством и носовой слизистой оболочкой (патент JP-B-2011069).

Препарат в форме мази для носовой полости не является в должной мере гигиеническим, поскольку обычно он наносится пальцем, и в дополнение трудно вводить его с заданным количеством активного лекарственного средства, так как с помощью пальца невозможно обеспечить доступ лекарственного средства к слизистой оболочке в глубине носовой полости.

Капельный состав представлял собой самую простую лекарственную форму для носовой полости, однако затруднительно точно вносить предписанное количество такового, и, кроме того, внесенное лекарственное средство удаляется из носовой полости в глотку путем мукоцилиарного клиренса.

Препарат аэрозольного типа является более дисперсивным, чем капельная лекарственная форма, поскольку жидкий состав может быть закачан, распылен и набрызган в носовую полость.

Порошковая лекарственная форма применима во время употребления лекарственного средства, которое разлагается в растворе, или когда требуется обеспечить удерживание в носовой полости. Однако интраназальное введение порошкового состава иногда может приводить к некоторым неприятным ощущениям и расстройству слизистой оболочки, и является затруднительным изготовить препарат, имеющий однородный состав частиц.

Среди этих лекарственных форм для интраназального введения препарат аэрозольного типа является наиболее общеупотребительным типом препаратов благодаря его простоте и комфортности ощущений. В отношении препарата аэрозольного типа был предпринят ряд попыток повысить эффективность и степень всасывания лекарственного средства путем расширения площади контактирования между лекарственным препаратом и носовой слизистой оболочкой и увеличения продолжительности времени контактирования таковых, то есть улучшением удерживания лекарственного средства.

Для традиционных препаратов аэрозольного типа рекомендуется втягивать воздух носом во время операции распыления, чтобы предотвратить задержку лекарственного средства в ноздрях или воспрепятствовать вытеканию распыленного препарата в виде капель из носовой полости. Однако считается, что эластичная ткань носового клапана сужается при затягивании воздуха, и затем почти весь препарат попадает из носа в рот и в конце концов проглатывается.

Устройство для распыления жидкости, которое обычно использовалось в прошлом, изготовлено для препарата аэрозольного типа для жидкого состава, в котором жидкий состав нагнетается через трубку, которое в общем употребляется под углом между около 0-25º (смотрите фиг.3). Для этого устройства необходимо удерживать конец трубки в жидкости, и тем самым угол распыления аэрозольного контейнера для нужд введения должен составлять около 0º, и пациенту нужно наклонять его/ее голову вперед, что является причиной выдерживания угла между около 0-25º. Однако при использовании этой системы введения нормальный жидкий состав, который не является вязким, или не обладает адгезивными свойствами, или имеет низкую вязкость, немедленно будет стекать в ноздри. Напротив, при использовании этой системы введения, когда пациент наклоняет его/ее голову назад, и угол распыления аэрозольного контейнера для введения достигает около 65-90º, нормальный жидкий распыляемый состав аэрозольного типа будет попадать на внутриносовую стенку, такую как носовая раковина и носовая перегородка, и затем стекать к нижнему носовому ходу вследствие отсутствия его адгезии, что главным образом завершается переносом в его/ее рот и проглатыванием. В частности, есть возможность воспрепятствовать течению жидкости в нижний носовой ход путем добавления адгезивного полимера, далее упоминаемого как субстрат лекарственной композиции. Однако, когда в ней применяется адгезивный полимер, то представляется, что размер частиц распыляемого состава становится крупнее; жидкость не может быть должным образом диспергирована, так как угол рассеяния аэрозоля из аэрозольного контейнера становится меньшим; частицы сталкиваются между собой в носу с образованием укрупненных частиц, которые попадают на стенку; и путь многих составов завершается переносом в рот и проглатыванием. Далее, предполагается, что жидкость может быть распределена на обширной площади носовой раковины путем распыления ее под более широким углом распыления, однако тем самым становится невозможным удерживать кончик трубки для накачивания в жидкости в случае общепринятого препарата аэрозольного типа. Поэтому существовали некоторые ограничения для введения жидкого состава, когда пациент наклоняет его/ее голову назад и угол распыления аэрозольного контейнера для введения регулируется при желаемом значении угла.

Кроме того, указанное аэрозольное устройство для жидкости представляет собой систему, втягивающую воздух снаружи, и тем самым необходимо использовать определенное количество антисептического средства или другого средства.

Кроме того, размер частиц, распыляемых из аэрозольного устройства в носовую полость, также представляет собой один из факторов, которые рассматриваются в плане улучшения условий выведения лекарственного средства. Иначе говоря, носовая полость человека имеет площадь около 150-180 см2, расстояние от ноздрей до носоглотки составляет 12-14 см по прямой линии, которое является очень длинным, носовая полость имеет оптимизированную, узкую и сложную в геометрическом плане структуру, чтобы защищать нижние дыхательные пути, и узкая щель носового клапана обусловливает около половины общего значения аэродинамического сопротивления в носовой полости. Далее, существуют некоторые пространства, разделенные в щели, подобно разделению с носовой раковиной в задней части носового клапана, где скорость частиц распыляемого препарата снижается и частицы могут контактировать с носовой слизистой оболочкой и распределяться. Однако в такой сложной и извилистой носовой полости частицы распыляемого препарата должны легко сталкиваться с внутриносовой стенкой для их захватывания и осаждения. Поэтому многие из частиц препарата, распыляемого в носовую полость, размер которых составляет 5 мкм или более, должны захватываться носовой полостью, затем частицы состава, которые наталкиваются на внутриносовую слизистую оболочку носовой раковины, и захватываются, и осаждаются, должны быть перенесены назад с помощью ресничного движения клеток мерцательного эпителия, покрывающих слизистую оболочку, и, наконец, через задний отдел носовой полости и глотку стекают в рот и проглатываются. Мера противодействия выведению активного лекарственного средства, которое воспринимается ресничками и слизью как посторонний материал (мукоцилиарный клиренс), представляет собой самый важный фактор для разработки лекарственного препарата для интраназального введения. Эффективность и всасывание лекарственного средства в носовой слизистой оболочке могут быть обусловлены главным образом такими факторами, как удерживание лекарственного средства (адгезивное свойство препарата) и проницаемость для лекарственного средства в захватывающей его части носовой слизистой оболочки. Лекарственное средство, вводимое в зону эффективного захвата носовой слизистой оболочки, должно исчезать из зоны захвата как синхронный процесс, главным образом путем удаления в сторону пищевода и дыхательных путей, благодаря мукоцилиарному клиренсу, и всасывания в клетки носовой слизистой оболочки через носовую слизистую оболочку. Когда удаление в сторону пищевода и дыхательных путей из зоны эффективного захвата является быстрым, клиренс для всасывания в клетки носовой слизистой оболочки сокращается, и биодоступность такового снижается. Или же, площадь внутриносового пространства, которой достигает препарат, может быть улучшена путем ее расширения, когда размер частиц распыляемого препарата сокращен до предела, однако в этом случае возрастает опасность того, что препарат попадет в легкие. Поэтому специалисту понятна важность учета размера частиц. Соответственно этому, чтобы увеличить клиренс для всасывания в носовую слизистую оболочку и улучшить всасывание, важно оптимизировать размер частиц распыляемого препарата, распылять под подходящим углом рассеяния аэрозоля и с равномерным распределением аэрозоля, и, далее, увеличить удерживание лекарственного средства, то есть адгезивную характеристику препарата для носовой слизистой оболочки, и тем самым было необходимо добавлять полимер в качестве базового материала для состава для улучшения свойства.

Теоретически есть возможность распыления препарата в носу для доведения препарата до задней части носового клапана путем регулирования размера частиц распыляемого препарата до величины не более чем 50 мкм, с использованием распылителя, и вдыханием распыленных частиц во время распыления. Однако при использовании частиц с величиной не более чем 50 мкм, половина или более частиц может попадать в бронхи или легкие, и тем самым лекарственное средство, которое должно удерживаться внутри полости, будет исчезать, и, в дополнение, может возникать нежелательное побочное действие. Далее, устройство для операции распыления, такое как распылитель, является дорогостоящим, и не существовало какой-либо недорогой и простой системы для нанесения препарата, обеспечивающей эффективный размер частиц во всей носовой полости.

Чтобы улучшить удерживание препарата аэрозольного типа внутри носовой полости, авторы настоящего изобретения разработали материал на основе геля для аэрозольного введения на слизистую оболочку или кожу, и уже раскрыли пригодный к распылению гелевый базовый материал и пригодный к распылению гелевый препарат, включающий названный базовый материал и активное лекарственное средство, который может быть введен в носовую полость, которая представляет собой местоположение слизистой оболочки, и может быть применен в качестве препарата аэрозольного типа с высокой степенью рассеяния для носа (патент JP-B-2011069).

Однако уже была известна серьезная проблема в том, что вязкость должна быть понижена при операции распыления, даже когда распыляется высоковязкий гелевый препарат, пригодный для распыления.

Кроме того, иногда затруднительно выдерживать постоянное количество одного впрыска распыления, когда угол распыления при введении быстро изменяется, и т.д., поскольку пригодный к распылению препарат гелевого типа прилипает к боковой стенке аэрозольного контейнера при применении в качестве препарата аэрозольного типа вследствие его высокой вязкости, остаточный уровень, который показывает количество нераспыленного препарата, остающегося в контейнере, является высоким по сравнению с общепринятым жидким составом, и препарат не может легко и быстро протекать в аэрозольном контейнере. Более того, проблема состоит также в том, что частицы распыляемого препарата едва ли достигают глубоколежащих частей носовой полости ввиду их характера распределения по размерам частиц, и затруднительно отрегулировать угол рассеяния аэрозоля и производить распыление с равномерным рассеянием распыленного препарата.

В отношении препарата для аэрозольного нанесения на кожу также существуют некоторые проблемы, подобные указанному препарату при использовании назального спрея, такие как удерживание препарата, и угол распыления из аэрозольного контейнера для введения.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Проблемы, решаемые изобретением

Как указано выше, в отношении лекарственного препарата для аэрозольного введения на слизистую оболочку, такую как носовая полость, глаз, ухо, ротовая полость, прямая кишка, влагалище и мочеиспускательный канал, в частности препарата аэрозольного типа для носа, до некоторой степени было сделано усовершенствование в том, что пригодный к распылению гелевый базовый материал используется в качестве жидкости для лекарственной формы, чтобы улучшить удерживание жидкости. Однако, когда используют общепринятое распылительное устройство для носа, указанные проблемы, такие как высокий остаточный уровень и непостоянство распыляемого количества препарата, могут сохраняться ввиду его удерживания, и есть также проблема в том, что вязкость жидкости для лекарственной формы снижается при операции распыления, и поэтому было необходимо разрешение таких проблем. Кроме того, необходимо использовать определенное количество антисептического средства или другого средства, поскольку общепринятое распылительное устройство для носа представляет собой систему, втягивающую наружный воздух, и тем самым некоторые усовершенствования были необходимыми в отношении надежности и стоимости производства.

Далее, с точки зрения усложненной структуры носовой полости, один из применимых способов состоит в том, что угол распыления при введении регулируется соответственно структуре носовой полости так, что распыляемый препарат может быть распределен по обширной площади носовой раковины, однако существует определенное ограничение угла распыления при введении жидкой лекарственной формы при использовании общепринятого препарата аэрозольного типа для носа. Поэтому было желательно разработать новую систему введения, способную к распылению под подходящим углом и распределению распыляемого состава на обширной площади носовой раковины, и нового состава для назального спрея, пригодного для такой системы.

Кроме того, также имели место сходные проблемы с указанным составом для назального спрея в плане лекарственного средства для аэрозольного нанесения на кожу, такую как рука, палец, нога, тело, паховая область, кожа головы, область заднепроходного отверстия и область гениталий.

Средства решения проблемы

Авторы настоящего изобретения провели обширное исследование указанных проблем и разработали систему для введения, включающую пригодный к распылению препарат гелевого типа, адгезивный к коже/слизистой оболочке, который помещается в аэрозольный контейнер для гелевого состава (аэрозольный контейнер типа безвоздушного распылителя с верхним напорным выпускным клапаном), который отличается от общеупотребительного аэрозольного контейнера для носовых капель, который характеризуется тем, что направление введения аэрозольного контейнера может регулироваться по выбору, то есть материал на гелевой основе может быть распылен под любым углом. Настоящее изобретение было выполнено на основании вновь найденных сведений. Более подробно, стало возможным приготовление указанного желаемого состава гелевого типа, адгезивного к коже/слизистой оболочке, путем применения адгезивного средства для фиксирования на коже/слизистой оболочке, содержащего определенное постоянное количество карбоксивинильного полимера и/или геллановой камеди. В частности, авторы изобретения нашли, что добавление геллановой камеди может предотвращать снижение вязкости препарата при воздействии носовых выделений и т.д.

Кроме того, авторы изобретения обнаружили, что есть возможность регулировать вязкость указанного состава путем приложения внешней сдвиговой нагрузки к составу для приготовления состава, имеющего сравнительно высокую вязкость (например, от 10000 мПа·с до 50000 мПа·с), которая может обеспечить возможность производить распыление равномерно и полностью предотвращать снижение вязкости состава в ходе операции распыления. Далее, неожиданно было обнаружено, что вязкость состава может быть скорректирована путем добавления модулятора вязкости и приложения внешней сдвиговой нагрузки, чтобы угол рассеяния аэрозоля из аэрозольного контейнера и распределение аэрозоля можно было настраивать соответственно характеру желаемой лечебной обработки. Другими словами, авторы настоящего изобретения выявили следующую тенденцию. Что касается адгезивного к слизистой оболочке состава гелевого типа, вязкость которого регулируется с помощью сдвиговой нагрузки, угол рассеяния аэрозоля, распыляемого из аэрозольного контейнера, проявляет склонность к сужению. Напротив, в случае приложения сдвиговой нагрузки вместе с модулятором вязкости угол рассеяния аэрозоля, распыляемого из аэрозольного контейнера, проявляет склонность к расширению. С использованием этого принципа возможно регулирование угла рассеяния аэрозоля с контролем соответственно цели, без применения разнообразных аэрозольных контейнеров. Кроме того, распределение аэрозоля, распыляемого из аэрозольного контейнера, имеет склонность локализоваться по периферии при использовании адгезивного к слизистой оболочке препарата гелевого типа, регулируемого только с помощью модулятора вязкости без приложения какой-либо сдвиговой нагрузки. Однако благодаря тому обнаруженному факту, что есть возможность равномерного распыления при приложении сдвиговой нагрузки, становится возможным контролировать распределение аэрозоля соответственно цели с использованием этих факторов.

Далее, хотя такой адгезивный к коже/слизистой оболочке препарат гелевого типа с трудом поддается устойчивому распылению вследствие его вязкости и адгезивным свойствам, и, в дополнение, затруднительно распылять препарат из контейнера, было найдено, что аэрозольный контейнер для гелевого состава (аэрозольный контейнер типа безвоздушного распылителя с верхним напорным выпускным клапаном) может обеспечить возможность распыления с постоянным количеством и заметно улучшить остаточный уровень во время распыления.

В частности, препарат по изобретению для назального спрея, использующий лекарственную форму и систему, может обеспечить возможность распределения лекарственного средства по обширной площади носовой раковины, когда распыление его в носовую полость регулируется соответственно положению тела для введения (угол наклона головы пациента) и аэрозольного контейнера под эффективным углом.

Практически настоящее изобретение относится к пригодному к распылению адгезивному к коже/слизистой оболочке препарату гелевого типа, включающему гелевый состав, который содержит активный фармацевтический ингредиент в материале на гелевой основе, включающем адгезивное средство для кожи/слизистой оболочки.

Настоящее изобретение относится к указанному пригодному к распылению адгезивному к коже/слизистой оболочке препарату гелевого типа, в котором обрабатываемая слизистая оболочка представляет собой слизистую оболочку носовой полости, глаза, уха, ротовой полости, прямой кишки, влагалища или мочеиспускательного канала; или обрабатываемая кожа представляет собой кожу руки, пальца, ноги, тела, паховой области, кожу головы, области заднепроходного отверстия или области гениталий. В частности, настоящее изобретение относится к адгезивному к слизистой оболочке препарату гелевого типа для назального спрея, включающему гелевый состав, который содержит активный фармацевтический ингредиент в материале на гелевой основе, включающем адгезивное средство для слизистой оболочки.

В дополнение, настоящее изобретение относится к указанному пригодному к распылению адгезивному к коже/слизистой оболочке препарату гелевого типа, в котором адгезивное средство для кожи/слизистой оболочки включает карбоксивинильный полимер и/или геллановую камедь. Далее настоящее изобретение относится к указанному пригодному к распылению адгезивному к коже/слизистой оболочке препарату гелевого типа, в котором адгезивное средство для кожи/слизистой оболочки содержит от 0,1% (по весу) до 2,0% (по весу) карбоксивинильного полимера или геллановой камеди или содержит карбоксивинильный полимер и геллановую камедь в совокупном количестве от 0,2% (по весу) до 4,0% (по весу).

Кроме того, настоящее изобретение представляет указанный пригодный к распылению адгезивный к коже/слизистой оболочке препарат гелевого типа, в котором адгезивное средство для кожи/слизистой оболочки содержит от 0,1% (по весу) до 2,0 % (по весу) карбоксивинильного полимера, и вязкость такового регулируется путем приложения внешней сдвиговой нагрузки. Регулируемая вязкость в общем составляет от 50 мПа·с до 5000 мПа·с, предпочтительно от 100 мПа·с до 4000 мПа·с, более предпочтительно от 500 мПа·с до 3000 мПа·с, и наиболее предпочтительно от 2000 мПа·с до 2500 мПа·с.

Кроме того, настоящее изобретение относится к указанному пригодному к распылению адгезивному к коже/слизистой оболочке препарату гелевого типа для назального спрея, который включает от 0,1% (по весу) до 2,0% (по весу) карбоксивинильного полимера в качестве адгезивного средства для кожи/слизистой оболочки, в котором путем добавления модулятора вязкости и приложения внешней сдвиговой нагрузки вязкость такового регулируется для приготовления сравнительно высоковязкого препарата (например, с вязкостью от 10000 мПа·с до 50000 мПа·с), и угол рассеяния аэрозоля из аэрозольного контейнера и распределение аэрозоля могут быть настроены по выбору для соответствия желаемому характеру лечения. Авторы изобретения обнаружили, что угол рассеяния аэрозоля имеет тенденцию становиться более узким при подвергании гелевого состава внешней сдвиговой нагрузке. Более узкий угол рассеяния аэрозоля может быть расширен путем добавления модулятора вязкости, и тем самым угол рассеяния аэрозоля может регулироваться с помощью двух факторов для соответствия желаемому характеру обработки. Кроме того, внешняя сдвиговая нагрузка может сделать более равномерным распределение аэрозоля (который локализуется по периферии при регулировании с помощью только модулятора вязкости). Поэтому, с позиции этой преимущественной характеристики, сдвиговая нагрузка является полезной для регулирования желаемого распределения аэрозоля.

Модулятор вязкости в изобретении предпочтительно выбирают из группы, состоящей из хлорида натрия, хлорида калия и хлорида кальция. Контролируемая вязкость в общем составляет от 50 мПа·с до 5000 мПа·с, предпочтительно от 100 мПа·с до 4000 мПа·с, более предпочтительно от 500 мПа·с до 3000 мПа·с, и наиболее предпочтительно от 2000 мПа·с до 2500 мПа·с.

Кроме того, настоящее изобретение относится к указанному пригодному к распылению адгезивному к коже/слизистой оболочке препарату гелевого типа, включающему загуститель для карбоксивинильного полимера, который выбирают из нейтральных или оснόвных водорастворимых аминокислот и содержится в весовом диапазоне от 1:0,5 до 1:3 (предпочтительно от 1:1 до 1:2) относительно карбоксивинильного полимера. Далее загуститель для карбоксивинильного полимера предпочтительно представляет собой аргинин, лизин и/или орнитин.

И настоящее изобретение относится к указанному пригодному к распылению адгезивному к коже/слизистой оболочке препарату гелевого типа, в котором гелевый состав содержит активный фармацевтический ингредиент в количестве 0,001-10% (по весу) в гелевом составе.

Далее настоящее изобретение относится к указанному пригодному к распылению адгезивному к коже/слизистой оболочке препарату гелевого типа, в котором активный фармацевтический ингредиент присутствует в растворенном, суспендированном или эмульгированном состоянии.

Настоящее изобретение относится к системе для введения, включающей указанный пригодный к распылению адгезивный к коже/слизистой оболочке препарат гелевого типа, который помещен в аэрозольный контейнер для гелевого состава (аэрозольный контейнер типа безвоздушного распылителя с верхним напорным выпускным клапаном), который отличается тем, что направление введения аэрозольного контейнера может быть настроено по выбору, чтобы распылять препарат на пораженную часть для лечения, то есть материал на гелевой основе может быть распылен под любым углом. В частности, настоящее изобретение относится к системе для введения, включающей пригодный к распылению адгезивный к слизистой оболочке препарат гелевого типа, который помещен в аэрозольный контейнер для гелевого состава (аэрозольный контейнер типа безвоздушного распылителя с верхним напорным выпускным клапаном), в которой препарат может быть введен интраназальным распылением, по выбору с регулированием угла рассеяния аэрозоля из аэрозольного контейнера, чтобы распределить и удержать гелевый препарат на обширной площади носовой полости.

Настоящее изобретение относится к указанной системе для введения, в которой вязкость гелевого состава варьирует в диапазоне от 50 мПа·с до 5000 мПа·с (предпочтительно от 100 мПа·с до 4000 мПа·с), и частица состава, распыляемого при операции распыления, имеет коэффициент сохранения вязкости 50% или более.

Настоящее изобретение относится к указанной системе для введения, в которой вязкость гелевого состава регулируется в диапазоне от 50 мПа·с до 5000 мПа·с путем приложения внешней сдвиговой нагрузки, и частица состава, распыляемого при операции распыления, имеет коэффициент сохранения вязкости 90% или более.

Настоящее изобретение относится к указанной системе для введения, в которой средний размер частиц распыляемого состава варьирует в диапазоне от 10 мкм до 100 мкм (предпочтительно от 50 мкм до 100 мкм).

Настоящее изобретение относится к указанной системе для введения, в которой путем приложения внешней сдвиговой нагрузки (необязательно с добавлением модулятора вязкости) вязкость гелевого состава регулируется в диапазоне от 50 мПа·с до 5000 мПа·с, угол рассеяния аэрозоля из аэрозольного контейнера регулируется в диапазоне от 10º до 70º, и распределение аэрозоля регулируется от равномерного до периферического, чтобы соответствовать желаемому характеру обработки.

Настоящее изобретение относится к указанной системе для введения, отличающейся тем, что уровень гелевого состава, остающегося в аэрозольном контейнере, составляет не более чем 20% (предпочтительно не более чем 15%, более предпочтительно не более чем 10%), когда операция распыления становится полностью невозможной ввиду израсходования, и уровень гелевого состава, распыляемого в интервале предварительно заданного количества ±10%, составляет не менее чем 70% (предпочтительно не менее чем 80%).

Настоящее изобретение относится к указанной системе для введения, в которой угол распыления аэрозольного контейнера для введения может быть отрегулирован для любого или всех углов от 0º до 360º. Кроме того, настоящее изобретение относится к указанной системе для введения для назального спрея, в которой угол распыления аэрозольного контейнера для введения может быть отрегулирован для любого или всех углов от 45º до 180º.

Настоящее изобретение относится к указанной системе для введения, отличающейся тем, что добавление антисептического средства или консерванта не требуется, или количество названной добавки, вводимой в состав, сокращается до уровня 50% или менее от обычного уровня количества.

Настоящее изобретение также относится к указанной системе для введения, в которой кольцо для сокращения бесполезного пространства устанавливается в аэрозольном контейнере для гелевого состава (аэрозольного контейнера типа безвоздушного распылителя с верхним напорным выпускным клапаном), корпус скользящего клапана имеет угол наклона 5-30º (предпочтительно 15-25º), и кольцо также имеет такой же угол наклона.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Фиг.1 показывает используемый здесь аэрозольный контейнер для гелевого состава (аэрозольный контейнер типа безвоздушного распылителя с верхним напорным выпускным клапаном). Правая половина проекции чертежа показывает вид поперечного сечения для изображения внутренней структуры.

Фиг.2 показывает увеличенную картину главной части в виде поперечного сечения на фиг.1 аэрозольного контейнера для гелевого состава (аэрозольного контейнера типа безвоздушного распылителя с верхним напорным выпускным клапаном). Правая половина проекции показывает контейнер, в котором корпус скользящего клапана имеет угол наклона (в качестве примера, 20º на чертеже), который является признаком настоящего изобретения, в то время как левая половина проекции показывает общеупотребительный аэрозольный контейнер типа безвоздушного распылителя с верхним напорным выпускным клапаном.

Фиг.3 показывает некоторые состояния, в которых настоящий препарат для назального спрея вставляется в носовую раковину человека (носовой ход) при разнообразных углах и вводится. В качестве угла с величиной 0º определяется вертикальное положение аэрозольного препарата. Фигуры показывают 7 примеров введения под углами 25º, 45º, 65º, 90º, 135º и 180º.

Фиг.4 показывает стабильность относительно количества, распыляемого из каждого аэрозольного контейнера, в условиях вязкости: 1000 мПа·с (угол распыления для введения: 0º).

Фиг.5 показывает стабильность относительно количества, распыляемого из каждого аэрозольного контейнера, в условиях вязкости: 2000 мПа·с (угол распыления для введения: 0º).

Фиг.6 показывает стабильность относительно количества, распыляемого из каждого аэрозольного контейнера, в условиях вязкости: 3600 мПа·с (угол распыления для введения: 0º).

Фиг.7 показывает стабильность относительно количества, распыляемого из каждого аэрозольного контейнера, в условиях угла распыления для введения: 45º (вязкость: 2000 мПа·с).

Фиг.8 показывает стабильность относительно количества, распыляемого из каждого аэрозольного контейнера, в условиях угла распыления для введения: 65º (вязкость: 2000 мПа·с).

Фиг.9 показывает стабильность относительно количества, распыляемого из каждого аэрозольного контейнера, в условиях угла распыления для введения: 90º (вязкость: 2000 мПа·с).

Фиг.10 показывает картину распределения аэрозоля, которая наблюдается в примере 5, в котором вязкость регулируется до 2500 мПа·с путем добавления 0% хлорида натрия и приложения внешней сдвиговой нагрузки.

Фиг.11 показывает картину распределения аэрозоля, которая наблюдается в примере 6, в котором вязкость регулируется до 2500 мПа·с путем добавления 0,125% хлорида натрия и приложения внешней сдвиговой нагрузки.

Фиг.12 показывает картину распределения аэрозоля, которая наблюдается в примере 7, в котором вязкость регулируется до 2500 мПа·с путем добавления 0,25% хлорида натрия и приложения внешней сдвиговой нагрузки.

Фиг.13 показывает картину распределения аэрозоля, которая наблюдается в примере 8, в котором вязкость регулируется до 2500 мПа·с путем добавления 0,50% хлорида натрия, без приложения внешней сдвиговой нагрузки.

Фиг.14 показывает изменение вязкости в примерах 4-10 и сравнительном примере при добавлении приготовленных носовых выделений.

НАИЛУЧШИЙ ВАРИАНТ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Материал на гелевой основе здесь означает базовый материал, включающий водорастворимое полимерное соединение в качестве адгезивного средства для слизистой оболочки, и воду и/или спирт(-ты), который имеет вязкостные характеристики. Материал на гелевой основе может включать антисептическое средство, консервант, изотоническое средство, регулятор величины рН, окрашивающий компонент и т.д., которые традиционно применяются в фармацевтических препаратах.

Водорастворимое полимерное соединение, которое используется в качестве адгезивного средства для кожи/слизистой оболочки (адгезивный полимер) в настоящем изобретении, включает гуммиарабик, альгинат натрия, пропиленгликольальгинат, карбоксивинильный полимер, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, ксантановую камедь, геллановую камедь, желатин, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, поливиниловый спирт, метилцеллюлозу и т.д. Возможно применение адгезивного средства для слизистой оболочки, приготовленного путем комбинирования 2 или более из указанных ингредиентов. Далее, чтобы (1) приготовить настоящее средство, обладающее адгезивностью в отношении кожи/слизистой оболочки, (2) обеспечить вязкость такового, сохраняемую или слегка изменяющуюся в процессе операции распыления, (3) обеспечить размещение настоящего средства в целевом месте (интраназально в случае внутриносового применения) с сохранением высокой вязкости и (4) распылить настоящее средство в виде частиц со средним размером 10-100 мкм (предпочтительно 50-100 мкм), что является достаточно тонким диспергированием, одновременно; материал на гелевой основе, включающий карбоксивинильный полимер или геллановую камедь или комбинацию карбоксивинильного полимера и геллановой камеди, предпочтительно применяется в качестве адгезивного полимера. В качестве материала на гелевой основе, включающего карбоксивинильный полимер, может быть использована гелевая основа, описанная в патенте JP-B-2011069 «Спрей на гелевой основе и аэрозольный гелевый состав с использованием такового», в котором автор описанного изобретения является также автором настоящего изобретения.

Кроме того, материал на гелевой основе может регулироваться путем (1) корректирования вязкости состава приложением внешней сдвиговой нагрузки к карбоксивинильному полимеру, или (2) корректированием вязкости состава добавлением модулятора вязкости и приложением внешней сдвиговой нагрузки к карбоксивинильному полимеру, чтобы угол рассеяния аэрозоля из аэрозольного контейнера и распределение аэрозоля могли соответствовать условиям желаемой обработки.

Операция, создающая здесь сдвиговую нагрузку, может быть проведена способом, известным квалифицированному специалисту, в каковой, например, в качестве устройства, создающего сдвиговую нагрузку, может быть использовано высокоскоростное эмульгирующее устройство типа центрифуги, эмульгирующее устройство типа коллоидной мельницы, эмульгирующее устройство высокого давления, эмульгирующее устройство типа шаровой мельницы, эмульгирующее устройство типа ультразвукового эмульгатора и эмульгирующее устройство мембранного типа. В частности, предпочтительными являются эмульгирующие устройства типа смесителя-гомогенизатора, комбинированного типа, и типа генерирования пульсирующего струйного течения, типа высокоскоростной центрифуги.

Регулируемая здесь вязкость обычно составляет от 50 мПа·с до 5000 мПа·с, предпочтительно от 100 мПа·с до 4000 мПа·с, более предпочтительно от 500 мПа·с до 3000 мПа·с, и наиболее предпочтительно от 2000 мПа·с до 2500 мПа·с.

Далее используемый здесь угол рассеяния аэрозоля определяется как 0º, когда гелевый состав распыляется по прямой линии из распылительного сопла; и означает угол рассеяния от угла 0º, под которым распыляется гелевый состав. И распределение аэрозоля означает показатель, который описывает равномерность распределения распыляемого гелевого состава. Например, он обозначается как «распыленный равномерно», «локализованный по периферии», и т.д. Эта оценка распределения аэрозоля была проведена путем визуального наблюдения гелевого состава, который был распылен на стенд из распылительного сопла и затем прилип к стенду.

Карбоксивинильный полимер, который используется в качестве адгезивного полимера в настоящем изобретении, означает водорастворимый полимер, полученный путем полимеризации акриловой кислоты, применяемой в качестве основного ингредиента, и включает общеупотребительный полимер, например, Carbopol® (фирма Noveon, США), и т.д. Концентрация карбоксивинильного полимера, используемого в настоящем изобретении, в общем составляет около 0,1-2,0% (по весу). Геллановая камедь, которая представляет собой полисахарид, производимый микроорганизмом Sphingomonas elodea, в общем используется во множестве пищевых продуктов и т.д. В частности, предпочтительно употребляются геллановая камедь с низким содержанием ацетильных групп под торговым наименованием Gelrite® и тому подобные. Концентрация геллановой камеди, используемой в настоящем изобретении, в общем составляет около 0,1-2,0% (по весу). Когда карбоксивинильный полимер и геллановая камедь используются одновременно и состав, содержащий два ингредиента, распыляется и контактирует с носовыми выделениями (носовая слизь), чувствительность носовых выделений (носовой слизи) к иону состава изменяется на противоположную, тем самым вязкость таковой снижается в первую очередь, и сам состав распыляется на обширной площади носовой полости, и затем вязкость сохраняется (повышается), обеспечивая возможность долговременного удержания в носовой полости, что является идеальной характеристикой. Общая концентрация карбоксивинильного полимера и геллановой камеди, используемых в настоящем изобретении, в общем составляет 0,2-4,0% (по весу), и соотношение обоих регулируется соответственно изменению вязкости в то время, когда состав, включающий активное лекарственное средство, контактирует с носовыми выделениями (носовой слизью).

Загуститель, который используется для загущения карбоксивинильного полимера, означает водорастворимый основный материал, который может нейтрализовать и затем ионизировать кислотный карбоксивинильный полимер, и тем самым структурно увеличить карбоксивинильный полимер для загущения карбоксивинильного полимера; и включает, например, неорганическое основание, такое как гидроксид натрия и гидроксид калия; и органическое основание, такое как амин (например, диизопропаноламин, триэтаноламин и трипропаноламин), аминокислоту (например, аргинин, лизин и орнитин); и предпочтительно аргинин, лизин и орнитин. Загуститель, принадлежащий к указанной аминокислоте, в общем содержится в весовом отношении к карбоксивинильному полимеру, варьирующем от 1:0,5 до 1:3, предпочтительно от 1:1 до 1:2. Величина рН указанного водорастворимого основного материала может быть скорректирована до желаемого интервала путем нейтрализации карбоксивинильного полимера. Загуститель может быть использован в комбинации с двумя или более указанными материалами.

«Активный фармацевтический ингредиент», растворенный здесь в гелевом основном материале, означает фармацевтическое средство, которое в общем вводится в область кожи и/или слизистой оболочки, например, фармацевтическое средство для местного лечения воспаления, аллергии и т.д., и фармацевтическое средство, которое, как предполагается, действует на все тело в целом путем всасывания из слизистой оболочки, такого как, в качестве примеров, чрескожное всасывание и назальное всасывание, но не ограничиваются таковыми. Активный фармацевтический ингредиент согласно настоящему изобретению, который может быть введен в область кожи и/или слизистой оболочки, включает, например, сосудосуживающее средство местного действия, такое как нафазолина нитрат, тетрагидрозолина гидрохлорид, оксиметазолина гидрохлорид и трамазолина гидрохлорид; стероид, такой как гидрокортизон, преднизолон, триамцинолона ацетонид, дексаметазона фосфат, флунизолид, бетаметазона фосфат, беклометазона дипропионат натрия, флутиказона пропионат, мометазона фуроат, флутиказона фуроат, будезонид, циклезонид, бетаметазона бутират пропионат и дифлукортолона валерат; нестероидное противовоспалительное средство, такое как аспирин, мефенамовая кислота, ибупрофен пиконол, супрофен, буфексамак, бендазак, уфенамат, диклофенак натрия, индометацин, фельбинак, кетопрофен, флурбипрофен, напроксен, пранопрофен, локсопрофен-натрий, альминопрофен, зальтопрофен, пироксикам, мелоксикам, лорноксикам, целекоксиб и рофекоксиб; антигистаминный препарат, такой как дифенгидрамин, клемастина фумарат, трипролидина гидрохлорид, изотипендила гидрохлорид, алимемазина тартрат, хлорфенирамина малеат и прометазина гидрохлорид; противоаллергическое средство, такое как кромолин-натрий, траниласт, кетотифена фумарат, амлексанокс, азеластина гидрохлорид, оксатомид, левокабастина гидрохлорид, фексофенадина гидрохлорид, эпинастина гидрохлорид, эбастин, цетиризина гидрохлорид, бепотастина безилат, олопатадина гидрохлорид, лоратадин, озагрела гидрохлорид, сератродаст, пранлукаст гидрат, зафирлукаст, монтелукаст натрия и суплатаст тозилат; антимикробное средство, такое как надифлоксацин, клиндамицина фосфат, левофлоксацин, цефкапен, пивоксила гидрохлорид моногидрат, кларитромицин, цефдиторен-пивоксил, ванкомицина гидрохлорид, меропенема гидрат, фломоксеф натрия, цефотиам гексетил гидрохлорид и орбифлоксацин; антигерпес-вирусное лекарственное средство, такое как ацикловир, валацикловира гидрохлорид и видарабин; антицитомегаловирусное средство, такое как ганцикловир и фоскарнет натрия гидрат; противогриппозное антивирусное средство, такое как осельтамивира фосфат и занамивира гидрат; противогрибковый препарат, такой как амфотерицин В, флуконазол, итраконазол, микафунгин натрия, тербинафина гидрохлорид, нетиконазола гидрохлорид, ланоконазол, луликоназол, лиранафтат, бутенафина гидрохлорид и аморолфина гидрохлорид; антисептическое средство, такое как повидон-йод, бензалкония хлорид, бензетония хлорид и хлоргексидина глюконат; местный анестетик, такой как лидокаин и дибукаин; иммунодепрессивное средство, такое как циклоспорин и такролимус гидрат; препарат активного витамина D3, такое как такалцитол, кальципотриол, альфакальцидол, кальцитриол и максакальцитол; лекарственное средство для лечения облысения, такое как миноксидил и карпрония хлорид; лекарственное средство для лечения кожной язвы, такое как аллантоинат хлоргидроксида алюминия, третиноин токоферил, букладезин натрия, альпростадил альфадекс и трафермин; препарат витамина В12, такой как цианокобаламин и мекобаламин; препарат витамина К, такой как фитонадион и менатетренон; антиплазмин, такой как эпсилон-аминокапроновая кислота и транексаминовая кислота; антиэпилептическое лекарственное средство, такое как клоназепам, карбамазепин и зонизамид; снотворное средство, такое как триазолам, бротизолам, зольпидем тартрат, квазепам, нитразепам и диазепам; антидепрессант, такой как пароксетина гидрохлорид гидрат, этизолам, флувоксамина малеат, милнаципрана гидрохлорид и имипрамина гидрохлорид; нейролептическое средство, такое как оланзапин, рисперидон и кветиапина фумарат; лекарственное средство для лечения слабоумия, такое как донепезила гидрохлорид и ницерголин; лекарственное средство для лечения болезни Паркинсона, такое как апоморфин, каберголин, перголида мезилат, бромокриптина мезилат, амантадина гидрохлорид и дроксидопа; лекарственное средство для нейропротекторной терапии, такое как эдаравон; болеутоляющее средство, такое как морфин, оксикодон, фентанил, бупренорфина гидрохлорид и буторфанола тартрат; средство для отказа от курения, такое как никотин; лекарственное средство для лечения мигрени, такое как эрготамина тартрат, суматриптан, зольмитриптан, элетриптана гидробромид, ризатриптана бензоат, наратриптан, фроватриптан, альмотриптан и авитриптан; витамин, такой как цианокобаламин и мекобаламин; половой стероидный гормон, такой как эстрадиол, эстриол, прогестерон и тестостерон; средство детоксикации металлов, такое как дефероксамина мезилат; противокашлевое/противокашлевое лекарственное средство, такое как кодеина фосфат и изопротеренола гидрохлорид; противорвотное средство, такое как ондансетрона гидрохлорид, рамосетрона гидрохлорид, трописетрона гидрохлорид, гранисетрона гидрохлорид, метоклопрамид, домперидон и мозаприда цитрат; противораковое средство, такое как гозерелина ацетат, бикалутамид, тегафур, паклитаксель, тамофиксена цитрат, гемцитабина гидрохлорид, доксифлуридин, капецитабин, иматиниба мезилат, ритуксимаб, гефитиниб, трастузумаб, паклитаксель и доцетаксель гидрат; противогипертоническое средство, такое как кандесартан цилексетил, вальсартан, лозартан калия, тельмизартан, ольмезартан медоксомил, амлодипина безилат, нифедипин, бенидипина гидрохлорид, никардипина гидрохлорид, нилвадипин, азелнидипин, манидипина гидрохлорид, дилтиазема гидрохлорид, эналаприла малеат, имидаприла гидрохлорид, темокаприла гидрохлорид, периндоприл эрбумин, карведилол, бисопролола фумарат, пропранолола гидрохлорид и атенолол; лекарственное средство для лечения дизурии, такое как тамсулозина гидрохлорид и нафтопидил; противоязвенное лекарственное средство, такое как циметидин, ранитидина гидрохлорид, фамотидин и низатидин; кардиотоническое средство, такое как допамина гидрохлорид и добутамина гидрохлорид; бронхорасширитель, такой как фенотерола гидробромид, ипратропиум бромид и окситропиум бромид; средство против ожирения, такое как мазиндол и пептид YY; средство от вегетативных нарушений, такое как неостигмина метилсульфат; лекарственное средство для лечения стенокардии, такое как нитроглицерин, изосорбид динитрат и никорандил; антитромбоцитарное средство, такое как тиклопидина гидрохлорид, цилостазол, сарпогрелата гидрохлорид и берапрост натрия; антидиабетическое лекарственное средство, такое как воглибоз, акарбоз, глимепирид, натеглинид, метформина гидрохлорид, пиоглитазона гидрохлорид и гликлазид; средство для снижения уровня липидов в крови, такое как правастатин натрия, симвастатин, флувастатин натрия, аторвастатин кальция гидрат, питавастатин кальция, розувастатин кальция и безафибрат; антиаритмическое лекарственное средство, такое как пильсикаинида гидрохлорид, мексилетина гидрохлорид и дизопирамида фосфат; миорелаксант, такой как баклофен, пирацетам, эперизона гидрохлорид и тизанидина гидрохлорид; противоревматическое лекарственное средство, такое как буцилламин, метотрексат, инфликсимаб, преднизолона фарнезилат и актарит, дополнительно LHRH (лютеинизирующий гормонвысвобождающий фактор) в качестве пептидно-белкового лекарственного средства; гормонвысвобождающий фактор роста; производное соматостатина; гормон задней доли гипофиза, такой как вазопрессин и десмопрессина ацетат; окситоцин; производное гирудина; энкефалин; производное АСТН (адренокортикотропного гормона); производное брадикинина; инсулин; производное глюкагона; соматотропный гормон; гормонвысвобождающий фактор роста; лютеинизирующий гормон; инсулиноподобный фактор роста; пептид, ассоциированный с кальцитониновым геном; производное атриального натрийуретического пептида; интерферон; интерлейкин; эритропоэтин; гранулоцитарный колониестимулирующий фактор; колониестимулирующий фактор макрофагов; паращитовидный гормон; паращитовидный гормонвысвобождающий фактор; пролактин; тиротропинвысвобождающий гормон; ангиотензин; кальцитонин; производное Gn-RH (гонадотропинвысвобождающего гормона), такое как лейпрорелина ацетат, бусерелина ацетат и нафарелина ацетат; тромболитическое лекарственное средство, такое как тисокиназа, альтеплаза, монтеплаза, памитеплаза и назаруплаза; вакцина, такая как противогриппозная вакцина НА, пневмококковая вакцина и рекомбинантная адсорбированная вакцина против гепатита В. Активный фармацевтический ингредиент может содержаться в количестве 0,001-10% (по весу), но содержание такового не ограничивается. И гелевый состав может содержать множество активных фармацевтических ингредиентов.

Когда используют активное лекарственное средство, нерастворимое в воде, состав, содержащий лекарственное средство, может стать мутным. Однако активное лекарственное средство не выпадает в осадок, и тем самым не возникает проблемы с его применением в процессе нормальной операции распыления. Напротив, является предпочтительным употребление солюбилизатора в составе, или приготовление состава с активным лекарственным средством, которое заранее растворено в водорастворимом органическом растворителе, когда активное лекарственное средство, растворимое в составе, может в большей степени всасываться в целевом месте (носовой слизистой оболочке в случае назального спрея). Водорастворимый органический растворитель включает низший спирт, такой как этанол и изопропанол; гликоль, такой как пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль и полиэтиленгликоль, имеющий молекулярную массу 300-500. Кроме того, используемый солюбилизатор может быть выбран из множества поверхностно-активных веществ, в зависимости от растворимости активного лекарственного средства.

Кроме того, можно суспендировать активное лекарственное средство путем добавления подходящего суспендирующего средства. Суспендирующее средство включает, например, разнообразные поверхностно-активные вещества, такие как сложный эфир алифатической кислоты и сахарозы, полиоксилстеарат 40, полиоксиэтилен (60), полиоксиэтилен-гидрированное касторовое масло, полисорбат 80, глицерилмоностеарат, сорбитанмоностеарат и сорбитанмонопальмитат.

Можно также эмульгировать материал на гелевой основе путем добавления подходящего эмульгатора и затем добавления к нему активного лекарственного средства; или эмульгировать само активное лекарственное средство. Используемый здесь эмульгатор может быть выбран из множества поверхностно-активных веществ.

Термин «слизистая оболочка», используемый здесь, касается эпителиального слоя, образующегося из эктодермы, дифференцированной на эпителиальный слой клетки; и в качестве примера таковой приведены носовая полость, глаз, ухо, ротовая полость, прямая кишка, влагалище, мочеиспускательный канал, заднепроходное отверстие и т.д. И термин «кожа», используемый здесь, касается слоя, покрывающего поверхность тела; и пример таковой включает слой на руке, пальце, ноге, теле, паховой области, коже головы, области заднепроходного отверстия, области гениталий и т.д.

Термин «кожа/слизистая оболочка», используемый здесь, означает «кожа и/или слизистая оболочка» и охватывает целевое место, которое имеет как кожу, так и слизистую оболочку, такое как область заднепроходного отверстия или область гениталий.

Вязкость, определяемая здесь, может быть измерена, например, при измерении вязкости капиллярным вискозиметром, при измерении вязкости ротационным вискозиметром и т.д., которые описаны в главе «Определение вязкости» в книге “Japanese Pharmacopoeia” (раздел «Общее тестирование»).

Вязкость гелевого состава, используемого здесь, в общем составляет от 50 мПа·с до 5000 мПа·с, предпочтительно от 100 мПа·с до 4000 мПа·с, более предпочтительно от 500 мПа·с до 3000 мПа·с, и наиболее предпочтительно от 2000 мПа·с до 2500 мПа·с.

Термин «коэффициент сохранения вязкости», указанный здесь, касается уровня вязкости частиц состава, только что распыленного, сравнительно с гелевым составом перед его распылением.

В настоящем изобретении коэффициент сохранения вязкости частиц состава, распыленного в ходе этой операции распыления, предпочтительно составляет 50% или более.

Средний размер частиц состава, распыляемого в настоящем изобретении, может быть измерен, например, с помощью анализатора размера частиц, который использует способ рассеяния лазерного излучения.

Средний размер частиц такового в настоящем изобретении предпочтительно варьирует в диапазоне от 10 мкм до 100 мкм, и далее предпочтительно в диапазоне от 50 мкм до 100 мкм.

Указанный здесь термин «остаточный уровень» касается уровня количества гелевого состава, который остается в аэрозольном контейнере для гелевого состава (аэрозольном контейнере типа безвоздушного распылителя с верхним напорным выпускным клапаном) во время, когда адгезивный к слизистой оболочке состав гелевого типа для носовых капель распыляется полностью, и операция распыления не может уже выполняться, относительно общего количества до применения.

Остаточный уровень согласно настоящему изобретению в общем составляет 20% или менее, предпочтительно 15% или менее, и более предпочтительно 10% или менее.

Термин «предварительно заданное количество», определяемый здесь, касается количества или количественного диапазона состава, которое распыляется в процессе одного акта впрыска в носовую полость, которое задается предварительно. Например, когда определено, что около 100 мг состава впрыскиваются в ходе одного впрыска при операции распыления, предварительно заданное количество составляет 100 мг.

В настоящем изобретении является предпочтительным, если состав, распыляемый в предварительно заданном количестве ±10%, составляет 70% или более, и более предпочтительно 80% или более.

Определенное здесь антисептическое средство включает, но не ограничивается таковыми, бензалкония хлорид и бензетония хлорид. Консервант включает, но не ограничивается таковыми, парабен, такой как метилпарабен и пропилпарабен. Здесь обычное количество добавки означает количество добавки, которое разрешено, например, как утверждение фармацевтического препарата, которое легко определяется квалифицированным специалистом по количеству утвержденного лекарственного препарата, структуре такового и т.д.

Аэрозольный контейнер для гелевого состава (аэрозольный контейнер типа безвоздушного распылителя с верхним напорным выпускным клапаном), применяемый здесь, включает контейнер, как изображено примером на фиг.1 сопроводительных чертежей.

Аэрозольный контейнер представляет собой контейнер с безвоздушным насосом, который работает следующим образом:

удаление крышки контейнера; и

нажатие на кольцевой фланец насоса, который присоединен к головке контейнера,

для распыления из выходного распылительного сопла содержимого всасывающей камеры насоса, в которую уже втянут состав изнутри контейнера, и одновременно

для смещения корпуса скользящего клапана вверх, соответственно поглощению по мере освобождения внутренней части контейнера, в котором окружность корпуса скользящего клапана скомпонована так, чтобы кольцевая наружная поверхность корпуса могла двигаться подобно уплотнительной заглушке, плотно контактируя с внутренней поверхностью контейнера.

Аэрозольный контейнер, имеющий указанный механизм, уже был описан в публикациях как контейнер с безвоздушным насосом при условии, что не указано его применение для назального спрея (патент JP-A-2003-212262). Однако было желательно сократить бесполезное пространство, которое не вносит вклада в доведение операции распыления до максимальной степени, и сделать возможным беспроблемное замещение воздуха во всасывающей камере составом при заполнении всасывающей камеры, как в аэрозольном контейнере (типа безвоздушного распылителя с верхним напорным выпускным клапаном) для состава гелевого типа подобно настоящему изобретению. В частности, предполагалось, что остаточное количество в контейнере в то время, когда нежидкий состав гелевого типа согласно настоящему изобретению распылялся, могло бы быть больше, чем таковое для общеупотребительного состава вследствие его плохого удерживания. Таким образом, авторы изобретения далее усовершенствовали общепринятый контейнер для безвоздушного распыления, то есть путем размещения кольца для уменьшения бесполезного пространства, как показано в правой половине проекции на фиг.2, и, далее, создания определенного угла наклона на корпусе скользящего клапана, который обычно имеет плоскую поверхность. С помощью усовершенствований авторы изобретения нашли, что есть возможность легко удалять воздух в контейнере и, далее, почти полностью устранять мертвое пространство путем установки кольца, имеющего такой угол наклона, для почти полного соответствия поверхностей между корпусом скользящего клапана и кольцом во время выполнения распыления. Таким образом, авторы настоящего изобретения разработали систему, в которой остаточное количество может быть очень малым во время процесса распыления. Более того, аэрозольный контейнер для гелевого состава (аэрозольный контейнер типа безвоздушного распылителя с верхним напорным выпускным клапаном), который применяется в настоящем изобретении и имеет указанные характеристики, как показано на фиг.1 и 2, может обеспечивать точное распыляемое количество, как обычное лекарственное средство. Когда определенный угол наклона корпуса скользящего клапана невелик, может оставаться воздушное пространство в сегменте заплечика корпуса контейнера; в то время как, когда угол велик, может оставаться воздушное пространство в нижней части скользящего клапана; обе ситуации являются неудобными. Угол предпочтительно составляет 5-30º, более предпочтительно 15-25º.

В дополнение, аэрозольный контейнер для гелевого состава (аэрозольный контейнер типа безвоздушного распылителя с верхним напорным выпускным клапаном), используемый здесь, не является системой, всасывающей наружный воздух, и тем самым имеет весьма полезное свойство как фармацевтический препарат, который обеспечивает защиту от загрязнения микроорганизмами из окружающего воздуха. Поэтому аэрозольный контейнер представляет собой очень полезную систему введения для назального спрея с точки зрения безопасности и стоимости производства, поскольку не требуется применение какого-либо дополнительного антисептического средства или консерванта.

Угол распыления аэрозольного контейнера для введения согласно изобретению может быть настроен для применения под любым или всеми углами от 0º до 360º. Например, указанный пригодный к распылению состав для назального спрея может быть использован так, что положение тела для введения (угол наклона головы пациента) и угол распыления из аэрозольного контейнера для введения могут варьировать, как показано на фиг.3 сопроводительных чертежей. Другими словами, состав по изобретению может быть распылен под любыми углами: то есть примерно 0º, каковой представляет собой доступный угол в общепринятом назальном спрее, 45-90º, который сложен для распыления, и 180º, который невозможен для распыления.

В настоящем изобретении, когда пациент наклоняет голову назад и использует аэрозольный контейнер под углом 65-180º, носовая раковина (носовой ход) представляется измененной с параллельного направления на вертикальное направление так, что состав может быть распределен и зафиксирован сначала в передней части носовой раковины. И затем состав, захваченный/фиксированный в носовой раковине, переносится назад под влиянием силы тяжести и ресничного движения клеток мерцательного эпителия, покрывающих слизистую оболочку, для растекания по обширной площади носовой раковины.

Поэтому угол между положением тела для введения и углом распыления аэрозольного контейнера для введения может быть отрегулирован под любым углом 0-180º, предпочтительно 45-180º, далее предпочтительно 65-180º, наиболее предпочтительно около 135º, при которых носовая раковина (носовой ход) ориентирована в вертикальном направлении, и это является наиболее преимущественным состоянием для распыления по обширной площади носовой раковины. Положение тела может быть выбрано из стоячего положения, сидячего положения, лежачего положения на спине, лежачего положения на одном боку и т.д., то есть пригодно любое положение. Препарат для назального спрея согласно изобретению может быть применен под любым углом распыления для введения.

ПРИМЕР

Далее изобретение иллюстрируется на основе примеров и экспериментов, но они не ограничиваются таковыми. Некоторые препараты согласно настоящему изобретению, которые были составлены с использованием реального активного фармацевтического ингредиента, были показаны в последней части сего в качестве примеров приготовления, тогда как для некоторых физико-химических испытаний нижеследующие 9 видов адгезивных к коже/слизистой оболочке препаратов гелевого типа, каждый из которых имел различную вязкость, были приготовлены с некоторыми ингредиентами, упомянутыми ниже, без какого-либо активного фармацевтического ингредиента, и подвергнуты следующим физико-химическим испытаниям.

В нижеследующих примерах и экспериментах каждая вязкость была измерена при температуре 20ºС с помощью вискозиметра типа С.

Примеры 1-3 представляют собой гелевые составы, которые приготовлены добавлением одного и того же количества хлорида натрия в качестве модулятора вязкости к каждому составу, без приложения какой-либо сдвиговой нагрузки, которые имеют вязкости 1000, 2000 и 3000 мПа·с соответственно. (Вязкости примеров 1-3, которые приготовлены без добавления хлорида натрия в качестве модулятора вязкости, составляют 31000 мПа·с, 35000 мПа·с и 36000 мПа·с соответственно.)

Примеры 4-7 представляют собой гелевые составы, которые приготовлены с приложением сдвиговой нагрузки. К примерам 6 и 7 далее добавлен хлорид натрия в качестве модулятора вязкости, вместе со сдвиговой нагрузкой. Каждая вязкость в примерах 4-7 отрегулирована до уровня 2500 мПа·с. (Вязкость примера 4, который приготовлен без приложения какой-либо сдвиговой нагрузки, составляет 23000 мПа·с. Вязкость примера 5, который приготовлен без приложения какой-либо сдвиговой нагрузки, и вязкости примера 6 и примера 7, которые приготовлены без применения хлорида натрия в качестве модулятора вязкости и без какой-либо сдвиговой нагрузки, все составляют 34000 мПа·с.)

Пример 8 представляет собой композицию, имеющую такой же состав, как пример 4-7, в котором вязкость отрегулирована на уровень 2500 мПа·с, с модулятором вязкости, без какой-либо сдвиговой нагрузки. (Вязкость примера 8, который приготовлен без добавления хлорида натрия в качестве модулятора вязкости, составляет 34000 мПа·с.)

Сравнительный пример как контрольный состав для примеров 4-8 был приготовлен без применения какого-либо модулятора вязкости или любой внешней сдвиговой нагрузки, в котором вязкость была 2500 мПа·с.

Ингредиенты Количество (% (по весу)) Пример 1 Пример 2 Пример 3 Карбоксивинильный полимер 0,42 0,53 0,56 L-аргинин 0,74 0,95 1,0 Динатрия эдетат 0,05 0,05 0,05 Полисорбат 80 0,1 0,1 0,1 Концентрированный глицерин 1,0 1,0 1,0 Хлорид натрия 0,5 0,5 0,5 Очищенная вода 97,19 96,87 96,79 Всего 100% 100% 100% Обнаруженная вязкость 1000 мПа·с 2000 мПа·с 3600 мПа·с

Ингредиенты Количество (% (по весу)) Пример 4 Пример 5 Пример 6 Пример 7 Пример 8 Сравнительный пример Карбоксивинильный полимер 0,25 0,5 0,5 0,5 0,5 0,085 L-аргинин 0,5 1,0 1,0 1,0 1,0 0,17 Хлорид натрия - - 0,125 0,25 0,5 - Очищенная вода 99,25 98,5 98,375 98,25 98,0 99,745 Всего 100% 100% 100% 100% 100% 100% Обнаруженная вязкость Регулирование вязкости: регулирование вязкости до значения 2500 мПа·с путем приложения сдвиговой нагрузки, то есть вращением состава при скорости 15000 об/мин при охлаждении в эмульгирующем устройстве типа генерирования пульсирующего струйного течения типа высокоскоростной центрифуги (Тип: CLM-0.8S). 2500 мПа·с 2500 мПа·с

Контейнеры, использованные для испытаний, представляют собой следующий аэрозольный контейнер, который может распылять около 100 мг в одну операцию.

Контейнер согласно настоящему изобретению: аэрозольный контейнер для гелевого состава (аэрозольный контейнер типа безвоздушного распылителя с верхним напорным выпускным клапаном) (насос, пригодный для распыления 100 мг, загружаемое количество: 5 г).

Контрольный контейнер (1): аэрозольный контейнер промышленного производства, который имеет двойную структуру, в которой внутренняя структура представляет собой чашеобразную форму, характеризуемую минимальным остаточным количеством в контейнере (насос для распыления 100 мг, загружаемое количество: 5 г).

Контрольный контейнер (2): общеупотребительный аэрозольный контейнер (насос для распыления 100 мг, загружаемое количество: 5 г).

Испытания на остаточное количество в контейнере, количество, распыляемое в пределах заранее заданного диапазона, и частоту распыления

Около 5,0 г каждого состава из примера 1-8 точно отвесили и поместили в три типа аэрозольных контейнеров: контейнер согласно изобретению, контрольный контейнер (1) и контрольный контейнер (2), которые были взвешены заблаговременно в пустом состоянии. Контейнеры были наклонены на угол между 0-180º, показанный в таблицах 1 и 2. Количество аэрозоля при каждом впрыске операции распыления измерили путем расчета разности веса между состоянием до и после впрыска, и измерение повторяли, пока состав был распылен почти полностью. Таблица 1 показывает результат при использовании контейнера согласно изобретению, и таблица 2 показывает применение контрольных контейнеров.

В дополнение, в качестве распределения (%) состава, помещенного в контейнер, после распыления,

остатки (%) в контейнере во время, когда операция распыления с помощью насоса становится невозможной,

«состав (%), распыленный в пределах 100±10 мг», что означает уровень совокупного количества состава, распыленного в пределах заранее заданного количества (100 мг) ±10%, относительно общего количества состава, и

«состав (%), распыленный за пределами 100±10 мг», что означает количество состава, распыленного за пределами диапазона

были рассчитаны с использованием нижеследующих формул. Результаты также показаны в таблицах 1 и 2.

Остатки в контейнере (%) = остатки в контейнере (г)/начальное количество наполнения (г) ×100

Состав (%), распыленный в пределах 100±10 мг = совокупное количество (г) состава, распыленного в диапазоне 100±10 мг/начальное количество наполнения (г) ×100

Состав (%), распыленный за пределами 100±10 мг = совокупное количество (г) состава, распыленного вне диапазона 100±10 мг/начальное количество наполнения (г) ×100

Далее здесь показана частота впрысков, с которой возможно распыление в диапазоне 100±10 мг.

Таблица 1
Результаты испытаний с использованием контейнера согласно изобретению
Тип контей-нера Угол распыле-ния для введения Состав Вязкость (мПа·с) Распределение (%) состава, помещенного в контейнер, после распыления Число впрыс-ков, распы-ленных в преде-лах 100±10 мг Остатки в контейнере Состав, распылен-ный в пределах 100±10 мг Состав, распылен-ный вне пределов 100±10 мг Контей-нер согласно изобре-тению Пример 1 1000 7,1 87,8 5,1 44 Пример 2 2000 7,2 87,6 5,2 44 Пример 3 3600 7,3 87,7 5,0 44 Пример 4 2500 7,1 87,9 5,0 44 Пример 5 2500 7,2 87,7 5,1 44 Пример 6 2500 7,2 87,8 5,0 45 Пример 7 2500 7,2 87,6 5,2 44 Пример 8 2500 7,1 87,9 5,0 45 25º Пример 2 2000 - - - - Пример 7 2500 7,1 87,8 5,1 45 45º Пример 2 2000 7,1 87,7 5,2 44 Пример 7 2500 7,2 87,6 5,2 44 65º Пример 2 2000 7,1 87,4 5,5 44 Пример 7 2500 7,1 87,7 5,2 45 90º Пример 2 2000 7,1 87,8 5,1 44 Пример 7 2500 7,2 87,5 5,3 44 180º Пример 2 2000 7,1 87,7 5,2 44 Пример 7 2500 7,2 87,8 5,0 45

Таблица 2
Результаты испытаний с использованием контрольного контейнера (1) и контрольного контейнера (2)
Тип контей-нера Угол распыле-ния для введения Состав Вязкость (мПа·с) Распределение (%) состава, помещенного в контейнер, после распыления Число впрыс-ков, распы-ленных в преде-лах 100±10 мг Остатки в контейнере Состав, распылен-ный в пределах 100±10 мг Состав, распылен-ный вне пределов 100±10 мг Контро-льный контей-нер (1) Пример 1 1000 24,4 65,4 10,2 33 Пример 2 2000 27,7 61,0 11,3 31 Пример 3 3600 31,3 54,7 14,0 28 Пример 4 2500 26,2 62,1 11,7 32 Пример 5 2500 28,1 59,7 12,2 30 Пример 6 2500 27,3 60,0 12,7 30 Пример 7 2500 28,4 58,4 13,2 30 Пример 8 2500 28,0 59,7 12,3 30 Контро-льный контей-нер (2) Пример 1 1000 28,5 55,1 16,4 28 Пример 2 2000 32,8 47,2 20,0 24 Пример 3 3600 38,6 39,2 22,2 20 Пример 4 2500 30,9 50,5 18,6 26 Пример 5 2500 31,6 49,2 19,2 25 Пример 6 2500 31,8 48,1 20,1 24 Пример 7 2500 32,7 47,3 20,1 24 Пример 8 2500 34,5 46,8 18,7 24

При применении настоящей системы, использующей контейнер согласно настоящему изобретению, показатель распределения (%) состава, помещенного в контейнер, после распыления мог быть почти постоянным, даже если состав является высоковязким, то есть почти постоянным без влияния вязкости или угла распыления для введения. Результаты показали, что остаточные количества в контейнере были малыми (около 7,1%), и количество состава, распыленного в пределах заранее заданного диапазона, было высоким (около 87,7%). В то же время, когда использовались Контрольный контейнер (1) и Контрольный контейнер (2), на показатель распределения оказывала влияние вязкость, как показано в следующей таблице 2, то есть остаточные количества в контейнерах увеличивались, и количество состава, распыленного в пределах заранее заданного диапазона, снижалось по мере роста вязкости.

Далее результаты, показанные в вышеприведенных таблице 1 и таблице 2, были воспроизведены путем классификации результатов на основе угла распыления для введения и типа состава, и воспроизведенные результаты показаны в таблицах от таблицы 3 до таблицы 8.

Результаты, в которых угол распыления для введения составляет 0º, обобщены в таблице 3, таблице 4 и таблице 5, которые классифицированы на основе каждой вязкости и каждого аэрозольного контейнера. Результаты показали, что настоящая система, использующая контейнер согласно изобретению, является весьма практичной. В дополнение, фиг.4, фиг.5 и фиг.6, вычерченные на основе результатов в таблицах 3-5, показывают соотношение между вязкостью и стабильностью в отношении распыляемого количества, при сравнении между каждым из аэрозольных контейнеров. Эти графики также показывают, что настоящая система является практичной.

Таблица 3
Показатель распределения (%) состава после распыления, который имеет вязкость (1000 мПа·с),
в каждом аэрозольном контейнере
Тип контейнера Угол рас-пыле-ния для введе-ния Состав Вязкость (мПа·с) Распределение (%) состава, помещенного в контейнер, после распыления Число впрыс-ков, распы-ленных
в преде-лах
100±10 мг
Остатки
в контейнере
Состав, распылен-ный в пределах 100±10 мг Состав, распылен-ный вне пределов 100±10 мг
Контейнер согласно изобретению Пример 1 1000 7,1 87,8 5,1 44 Контрольный контейнер (1) Пример 1 1000 24,4 65,4 10,2 33 Контрольный контейнер (2) Пример 1 1000 28,5 55,1 16,4 28

Таблица 4
Показатель распределения (%) состава после распыления, который имеет вязкость (2000 мПа·с),
в каждом аэрозольном контейнере
Тип контейнера Угол распы-ления для введе-ния Состав Вязкость (мПа·с) Распределение (%) состава, помещенного в контейнер, после распыления Число впрыс-ков, распы-ленных
в преде-лах
100±10 мг
Остатки
в контейнере
Состав, распылен-ный в пределах 100±10 мг Состав, распылен-ный вне пределов 100±10 мг
Контейнер согласно изобретению Пример 2 2000 7,2 87,6 5,2 44 Контрольный контейнер (1) Пример 2 2000 27,7 61,0 11,3 31 Контрольный контейнер (2) Пример 2 2000 32,8 47,2 20,0 24

Таблица 5
Показатель распределения (%) состава после распыления, который имеет вязкость (3600 мПа·с),
в каждом аэрозольном контейнере
Тип контейнера Угол распы-ления для введе-ния Состав Вязкость (мПа·с) Распределение (%) состава, помещенного в контейнер, после распыления Число впрыс-ков, распы-ленных
в преде-лах
100±10 мг
Остатки
в контейнере
Состав, распылен-ный в пределах 100±10 мг Состав, распылен-ный вне пределов 100±10 мг
Контейнер согласно изобретению Пример 3 3600 7,3 87,7 5,0 44 Контрольный контейнер (1) Пример 3 3600 31,3 54,7 14,0 28 Контрольный контейнер (2) Пример 3 3600 38,6 39,2 22,2 20

В дополнение, результаты распределения (%) состава, помещенного в контейнер, после распыления, в котором пример 2 или пример 7 выбран как содержимое состава, обобщены в таблицах от таблицы 6 до таблицы 11, которые классифицированы на основе каждого угла распыления для введения и каждого аэрозольного контейнера. Результаты показали, что настоящая система, использующая контейнер согласно изобретению, имеет низкий остаточный уровень и способна обеспечить очень стабильный аэрозоль под любым углом распыления. В дополнение, фиг.7-9, вычерченные на основе результатов в таблице 6-8, показывают отношение между углом распыления для введения и стабильностью в отношении распыляемого количества, при сравнении между каждым из аэрозольных контейнеров. Эти графики показывают, что только система согласно настоящему изобретению пригодна к применению под углом распыления 65º или 90º.

Таблица 6
Показатель распределения (%) состава после распыления, который имеет вязкость (2000 мПа·с), и угол распыления (45º), в каждом аэрозольном контейнере
Тип контейнера Угол распы-ления
для введения
Состав Вязкость (мПа·с) Распределение (%) состава, помещенного в контейнер, после распыления Число впрыс-ков, распы-ленных
в преде-лах
100±10 мг
Остатки
в контейнере
Состав, распыленный
в пределах 100±10 мг
Состав, распыленный вне пределов 100±10 мг
Контейнер согласно изобретению 45º Пример 2 2000 7,1 87,7 5,2 44 Контрольный контейнер (1) Пример 2 2000 35,7 48,5 15,8 25 Контрольный контейнер (2) Пример 2 2000 40,3 34,3 25,4 18

Таблица 7
Показатель распределения (%) состава после распыления, который имеет вязкость (2000 мПа·с), и угол распыления (65º), в каждом аэрозольном контейнере
Тип контейнера Угол распыле-ния
для введения
Состав Вязкость (мПа·с) Распределение (%) состава, помещенного в контейнер, после распыления Число впрыс-ков, распы-ленных
в преде-лах
100±10 мг
Остатки
в контейнере
Состав, распыленный
в пределах 100±10 мг
Состав, распыленный вне пределов 100±10 мг
Контейнер согласно изобретению 65º Пример 2 2000 7,1 87,4 5,5 44 Контрольный контейнер (1) Пример 2 2000 60,7 9,4 29,9 5 Контрольный контейнер (2) Пример 2 2000 72,8 0,0 27,2 0

Таблица 8
Показатель распределения (%) состава после распыления, который имеет вязкость (2000 мПа·с), и угол распыления (90º), в каждом аэрозольном контейнере
Тип контейнера Угол распыле-ния
для введения
Состав Вязкость (мПа·с) Распределение (%) состава, помещенного в контейнер, после распыления Число впрыс-ков, распы-ленных
в преде-лах
100±10 мг
Остатки
в контейнере
Состав, распыленный
в пределах 100±10 мг
Состав, распыленный вне пределов 100±10 мг
Контейнер согласно изобретению 90º Пример 2 2000 7,1 87,8 5,1 44 Контрольный контейнер (1) Пример 2 2000 70,7 0,0 29,3 0 Контрольный контейнер (2) Пример 2 2000 81,4 0,0 18,6 0

Таблица 9
Показатель распределения (%) состава после распыления, который имеет вязкость (2500 мПа·с), и угол распыления (45º), в каждом аэрозольном контейнере
Тип контейнера Угол распы-ления
для введе-ния
Состав Вязкость (мПа·с) Распределение (%) состава, помещенного в контейнер, после распыления Число впрыс-ков, распы-ленных
в преде-лах
100±10 мг
Остатки
в контейнере
Состав, распыленный
в пределах 100±10 мг
Состав, распыленный вне пределов 100±10 мг
Контейнер согласно изобретению 45º Пример 7 2500 7,1 87,9 5,0 45 Контрольный контейнер (1) Пример 7 2500 36,1 46,8 17,1 24 Контрольный контейнер (2) Пример 7 2500 47,2 30,5 22,3 15

Таблица 10
Показатель распределения (%) состава после распыления, который имеет вязкость (2500 мПа·с), и угол распыления (65º), в каждом аэрозольном контейнере
Тип контейнера Угол распыле-ния
для введения
Состав Вязкость (мПа·с) Распределение (%) состава, помещенного в контейнер, после распыления Число впрыс-ков, распы-ленных
в преде-лах
100±10 мг
Остатки
в контейнере
Состав, распыленный
в пределах 100±10 мг
Состав, распыленный вне пределов 100±10 мг
Контейнер согласно изобретению 65º Пример 7 2500 7,2 87,5 5,3 44 Контрольный контейнер (1) Пример 7 2500 62,9 8,1 29,0 4 Контрольный контейнер (2) Пример 7 2500 79,2 0,0 20,8 0

Таблица 11
Показатель распределения (%) состава после распыления, который имеет вязкость (2500 мПа·с), и угол распыления (90º), в каждом аэрозольном контейнере
Тип контейнера Угол распыле-ния
для введения
Состав Вязкость (мПа·с) Распределение (%) состава, помещенного в контейнер, после распыления Число впрыс-ков, распы-ленных
в преде-лах
100±10 мг
Остатки
в контейнере
Состав, распыленный
в пределах 100±10 мг
Состав, распыленный вне пределов 100±10 мг
Контейнер согласно изобретению 90º Пример 7 2500 7,1 87,8 5,1 45 Контрольный контейнер (1) Пример 7 2500 77,5 0,0 22,5 0 Контрольный контейнер (2) Пример 7 2500 84,5 0,0 15,5 0

Сравнение среднего размера частиц

Каждый средний размер частиц адгезивных к коже/слизистой оболочке составов гелевого типа, которые были распылены, измеряли с помощью анализатора размера частиц, который использует способ рассеяния лазерного излучения, и анализировали (таблица 12). Все использованные здесь контейнеры представляли собой тот же аэрозольный контейнер для гелевого состава (аэрозольный контейнер типа безвоздушного распылителя с верхним напорным выпускным клапаном).

Было найдено, что распыленный адгезивный к коже/слизистой оболочке состав гелевого типа согласно настоящему изобретению имеет малый размер частиц, в частности идеальный размер частиц (50-100 мкм), как лекарственный препарат для интраназального введения, несмотря на то, что он является высоковязким.

Таблица 12
Сравнение среднего размера частиц каждого состава
Состав Вязкость (мПа·с) Угол распыления аэрозольного контейнера для введения Средний размер частиц (мкм) Пример 1 1000 74,8 Пример 2 2000 75,3 Пример 3 3600 87,5 Пример 4 2500 71,1 Пример 5 2500 233,4 Пример 6 2500 69,8 Пример 7 2500 66,6 Пример 8 2500 77,3 Сравнительный пример 2500 77,5 Гидроксипропилцеллюлоза 1000 294,1 Гидроксипропилцеллюлоза 2000 531,6 Кармеллоза натрия 400 88,4 Кармеллоза натрия 1000 192,5 Кармеллоза натрия 2000 254,9

Сравнение вязкости, сохраняемой в ходе операции распыления

Каждая вязкость адгезивного к коже/слизистой оболочке состава гелевого типа согласно настоящему изобретению и другого адгезивного к коже/слизистой оболочке состава гелевого типа во время до/после распыления была измерена, и вариации вследствие распыления сравнены между собой (таблица 13). Все использованные здесь контейнеры представляли собой тот же аэрозольный контейнер для гелевого состава (аэрозольный контейнер типа безвоздушного распылителя с верхним напорным выпускным клапаном). Было найдено, что только адгезивный к коже/слизистой оболочке состав гелевого типа согласно настоящему изобретению проявляет очень высокое значение коэффициента сохранения вязкости. В частности, в примерах 4-7, которые были приготовлены приложением сдвиговой нагрузки для регулирования вязкости, не было вариации вязкости во время до/после распыления, и был очень высокий коэффициент сохранения вязкости.

Таблица 13
Сравнение сохранения вязкости в ходе операции распыления
Состав Вязкость до распыления (мПа·с) Вязкость после распыления (мПа·с) Коэффициент сохранения вязкости (%) Пример 1 1000 850 85,0 Пример 2 2000 1750 87,5 Пример 3 3600 3200 88,9 Пример 4 2500 2500 100,0 Пример 5 2500 2500 100,0 Пример 6 2500 2500 100,0 Пример 7 2500 2500 100,0 Пример 8 2500 2180 87,2 Сравнительный пример 2500 1010 40,4 Гидроксипропилцеллюлоза 1000 55 5,5 Гидроксипропилцеллюлоза 2000 120 6,0 Кармеллоза натрия 400 1 0,3 Кармеллоза натрия 1000 18 1,8 Кармеллоза натрия 2000 75 3,8

Сравнение угла рассеяния аэрозоля и распределения аэрозоля в ходе операции распыления

С использованием каждого из приготовленных выше адгезивных к коже/слизистой оболочке препаратов гелевого типа, которые имеют различные вязкости и приготовлены различными способами, были измерены и сравнены между собой угол рассеяния аэрозоля и распределение аэрозоля в таковых (таблица 14). Все использованные здесь контейнеры представляли собой тот же аэрозольный контейнер для гелевого состава (аэрозольный контейнер типа безвоздушного распылителя с верхним напорным выпускным клапаном).

Разница каждой вязкости не оказывала влияния на каждый угол рассеяния аэрозоля (например, смотрите сравнение между примерами 1-3). В примерах 4-7, которые представляли собой адгезивные к слизистой оболочке препараты гелевого типа, приготовленные с приложением сдвиговой нагрузки для регулирования вязкости, каждый угол рассеяния аэрозоля проявлял тенденцию к сужению. Среди этих примеров пример 6 и пример 7, включающие хлорид натрия в качестве модулятора вязкости, проявляли тенденцию к расширению угла рассеяния аэрозоля по сравнению с примером 5, который не включал хлорид натрия.

В дополнение, приложение сдвиговой нагрузки также оказывало влияние на распределение каждого аэрозоля. Другими словами, было найдено, что в примерах 1-3 и примере 8, к которым не применялась сдвиговая нагрузка, каждое распределение аэрозоля локализовалось на периферии, тогда как в примерах 4-7, к которым применялась сдвиговая нагрузка, каждое распределение аэрозоля было равномерным (смотрите фиг.10-13).

В свете этих обнаруженных фактов адгезивный к коже/слизистой оболочке препарат гелевого типа согласно настоящему изобретению может контролироваться путем регулирования вязкости с помощью добавления модулятора вязкости и приложения внешней сдвиговой нагрузки, так что угол рассеяния аэрозоля из аэрозольного контейнера и распределение аэрозоля могут соответствовать цели. Например, когда активный фармацевтический ингредиент представляет собой ионное соединение и находится в растворенном состоянии, есть возможность регулировать угол рассеяния аэрозоля из аэрозольного контейнера и обеспечивать равномерность распределения аэрозоля только путем приложения внешней сдвиговой нагрузки, поскольку ингредиент работает как модулятор вязкости.

Таблица 14
Сравнение угла рассеяния аэрозоля и распределения аэрозоля
в ходе операции распыления
Состав Угол рассеяния аэрозоля Распределение аэрозоля Результат Фигура для иллюстрации Пример 1 57,8 локализован по периферии - Пример 2 57,3 локализован по периферии - Пример 3 56,0 локализован по периферии - Пример 4 46,4 распылен равномерно - Пример 5 18,8 распылен равномерно фиг.10 Пример 6 40,5 распылен равномерно фиг.11 Пример 7 45,5 распылен равномерно фиг.12 Пример 8 57,5 локализован по периферии фиг.13

Сравнение вязкости состава, варьирующей при воздействии приготовленных носовых выделений

С использованием следующих ингредиентов были приготовлены адгезивные к коже/слизистой оболочке препараты гелевого типа, включающие геллановую камедь. Вышеназванные препараты, пример 4-8 и сравнительный пример, были вовлечены в сравнительный эксперимент на предмет вариации вязкости с использованием приготовленных носовых выделений (состав показан ниже).

Приготовленные носовые выделения представляют собой жидкий состав, включающий ионы и концентрации, подобные таковым для носовых выделений человека. Приготовленные носовые выделения были добавлены к каждому составу, и смеси были гомогенизированы. Примерно через 5 минут была измерена каждая вязкость. (Количество добавленных приготовленных носовых выделений было показано как количество, добавленное к 10 г каждого состава.)

Ингредиенты Количество (% (по весу)) Пример 9 Пример 10 Карбоксивинильный полимер 0,15 0,35 Геллановая камедь 0,15 0,15 L-аргинин 0,30 0,70 Хлорид натрия - 0,27 Очищенная вода 99,40 98,53 Всего 100% 100% Обнаруженная вязкость 2500 мПа·с 2500 мПа·с

Состав приготовленных носовых выделений

NaCl 6,81 г KCl 1,91 г CaCl2·2H2O 0,59 г MgCl2·6H2O 0,13 г Всего 1000 мл

Вышеназванные «приготовленные носовые выделения» приготовлены на основе состава, описанного в издании Japanese Society of Public Health (авторы Morio SABURI, et al., Том 39, № 6, стр. 341-346, 1992).

Вариация вязкости для каждого адгезивного к слизистой оболочке препарата гелевого типа согласно настоящему изобретению путем добавления приготовленных носовых выделений показана на фиг.14. Все контейнеры, использованные в эксперименте, представляли собой тот же аэрозольный контейнер для гелевого состава (аэрозольный контейнер типа безвоздушного распылителя с верхним напорным выпускным клапаном). В Сравнительном примере, в котором вязкость не регулировали добавлением модулятора вязкости или приложением сдвиговой нагрузки, наблюдалось, что вязкость заметно снижалась при добавлении приготовленных носовых выделений. В то же время, в примерах 4-10, в которых вязкость регулировали одним из указанных способов воздействия, снижение вязкости можно было остановить на уровне высокого значения. В частности, следует отметить, что примеры 9 и 10, которые содержат геллановую камедь, были более устойчивыми к воздействию при изменении вязкости путем увеличения добавляемых приготовленных носовых выделений, чем прочие примеры, которые не содержат геллановую камедь.

Сравнение устойчивости против микроорганизма

0,2%-ный раствор геллановой камеди был стерилизован нагреванием, будучи компонентом препарата. В аэрозольный контейнер для гелевого состава (аэрозольный контейнер типа безвоздушного распылителя с верхним напорным выпускным клапаном) и Контрольный контейнер (2), которые были стерилизованы EOG-способом (газообразным этиленоксидом), поместили по 5 г содержимого. 2,5 г содержимого были распылены из каждого контейнера, пока остальное количество содержимого в каждом контейнере не составило 50%, и каждый контейнер выдержали в инкубаторе при температуре 37ºС, или при комнатной температуре. Каждое количество микроорганизма наблюдали с течением времени, и сравнивали между собой устойчивость каждого контейнера против микроорганизма (таблица 15). Было показано, что устойчивость против микроорганизма при использовании аэрозольного контейнера для гелевого состава согласно настоящему изобретению превосходит таковую общеупотребительного контейнера для назального спрея.

Таблица 15
Сравнение устойчивости против микроорганизма
Состав Контейнер В инкубаторе при температуре 37ºС При комнатной температуре 0,2%-ный раствор геллановой камеди Контейнер согласно изобретению Нет изменений со временем Нет изменений со временем 0,2%-ный раствор геллановой камеди Контрольный контейнер (2) Колония микроорганизмов наблюдалась визуально через 3 недели 10 - Колония микроорганизмов наблюдалась визуально через 7 недель

Сравнение интраназального удерживания с использованием сахаринового препарата

Препарат, приготовленный добавлением натриевой соли сахарина (имеющей сладкий вкус) к составу примера 2, в котором концентрация натриевой соли сахарина составляет 0,5%, и 0,5%-ный раствор натриевой соли сахарина в воде были введены интраназально (каждый одним впрыском в обе ноздри, в целом: 200 мг) субъектам (3 субъекта: А, В, С) под различными углами с использованием контейнера для назального спрея с гелевым составом (аэрозольный контейнер типа безвоздушного распылителя с верхним напорным выпускным клапаном), оснащенного насосом, который может распылять 100 мг на впрыск. Спустя определенный период времени после введения голову каждого субъекта привели в вертикальное положение. Время, каковое потребовалось от момента введения до момента, когда субъект начинал ощущать сладкий вкус, в каждом эксперименте фиксировали и сравнивали между собой (таблица 16-19). Во всех случаях адгезивный к коже/слизистой оболочке препарат гелевого типа примера 2 потребовал даже больше времени, чем нормальный раствор негелевого типа, для каждого субъекта, чтобы начать ощущать сладкий вкус, тем самым показывая, что интраназальное удерживание препарата гелевого типа было существенно выше.

Таблица 16
Сравнение интраназального удерживания с использованием препарата сахарина
(Случай, когда голова была приведена в вертикальное положение вскоре после введения)
Угол распыления Препарат, включающий 0,5% натриевой соли сахарина, из примера 2 0,5%-ный раствор натриевой соли сахарина в воде А 32 минуты
10 секунд
Среднее А 3 минуты
15 секунд
Среднее
В 37 минут
30 секунд
37 минут
12 секунд
В 4 минуты
30 секунд
4 минуты
22 секунды
С 41 минуты
55 секунд
С 5 минут
20 секунд
25º А 29 минут
45 секунд
Среднее А 5 минут
10 секунд
Среднее
В 39 минут
45 секунд
35 минут
57 секунд
В 3 минуты
35 секунд
3 минуты
37 секунд
С 38 минут
20 секунд
С 2 минуты
05 секунд
45º А 28 минут
20 секунд
Среднее А 4 минуты
15 секунд
Среднее
В 36 минут
35 секунд
34 минуты
40 секунд
В 2 минуты
30 секунд
3 минуты
22 секунды
С 39 минут
05 секунд
С 3 минуты
20 секунд
65º А 31 минута
15 секунд
Среднее А 2 минуты
20 секунд
Среднее
В 35 минут
05 секунд
35 минут
58 секунд
В 1 минута
45 секунд
1 минута
48 секунд
С 41 минута
35 секунд
С 1 минута
20 секунд
90º А 33 минуты
25 секунд
Среднее А 45 секунд Среднее
В 39 минут
25 секунд
39 минут
35 секунд
В 15 секунд 23 секунды
С 45 минут
55 секунд
С 10 секунд

Таблица 17
Сравнение интраназального удерживания с использованием препарата сахарина
(Случай, когда голова была приведена в вертикальное положение через 15 секунд после введения)
Угол распыления Препарат, включающий 0,5% натриевой соли сахарина, из примера 2 0,5%-ный раствор натриевой соли сахарина в воде 65º А 36 минут
05 секунд
Среднее А 55 секунд Среднее
В 39 минут
05 секунд
39 минут
50 секунд
В 1 минута
15 секунд
1 минута
02 секунды
С 44 минуты
20 секунд
С 55 секунд
90º А 42 минуты
20 секунд
Среднее А 15 секунд Среднее
В 33 минуты
10 секунд
38 минут
07 секунд
В 10 секунд 12 секунд
С 38 минут
50 секунд
С 5 секунд

Таблица 18
Сравнение интраназального удерживания с использованием препарата сахарина
(Случай, когда голова была приведена в вертикальное положение через 30 секунд после введения)
Угол распыления Препарат, включающий 0,5% натриевой соли сахарина, из примера 2 0,5%-ный раствор натриевой соли сахарина в воде 65º А 35 минут
10 секунд
Среднее А 55 секунд Среднее
В 40 минут
55 секунд
38 минут
37 секунд
В 15 секунд 27 секунд
С 39 минут
45 секунд
С 10 секунд
90º А 42 минуты
30 секунд
Среднее А 5 секунд Среднее
В 35 минут
45 секунд
40 минут
22 секунды
В 10 секунд 7 секунд
С 42 минуты
50 секунд
С 5 секунд

Таблица 19
Сравнение интраназального удерживания с использованием препарата сахарина
(Случай введения в лежачем положении на спине (135º) и сохранении положения в течение 5 минут)
Угол распыления Препарат, включающий 0,5% натриевой соли сахарина, из примера 2 0,5%-ный раствор натриевой соли сахарина в воде 135º А 45 минут
05 секунд
Среднее А 5 секунд Среднее
В 29 минут
50 секунд
36 минут
42 секунды
В 5 секунд 5 секунд
С 35 минут
10 секунд
С 5 секунд

Далее в качестве примера состава описаны некоторые примеры, которые были реально приготовлены с использованием активного фармацевтического ингредиента. Но настоящее изобретение не ограничивается таковыми.

Пример приготовления 01 (пример 11): Лекарственный состав, применимый для носовой полости, включающий оксиметазолин

Ингредиенты Количество (% (по весу)) Оксиметазолина гидрохлорид 0,05 Карбоксивинильный полимер 0,40 L-аргинин 0,30 Бензалкония хлорид 0,01 Очищенная вода 99,24 Всего 100%

Регулирование вязкости: регулирование вязкости до значения 1000 мПа·с путем приложения сдвиговой нагрузки, то есть вращением состава при скорости 15000 об/мин при охлаждении в эмульгирующем устройстве типа генерирования пульсирующего струйного течения типа высокоскоростной центрифуги (Тип: CLM-0.8S).

Пример приготовления 02 (пример 12): Лекарственный состав, применимый для носовой полости, включающий тетрагидрозолин

Ингредиенты Количество (% (по весу)) Тетрагидрозолина гидрохлорид 0,10 Хлорфенирамина малеат 0,50 Лидокаин 0,30 Глицирризинат дикалий 0,20 Бензетония хлорид 0,01 Карбоксивинильный полимер 0,55 L-аргинин 0,35 Гидроксид натрия 0,05 Макрогол 400 3,00 Очищенная вода 94,94 Всего 100%

Регулирование вязкости: регулирование вязкости до значения 2000 мПа·с путем приложения сдвиговой нагрузки, то есть вращением состава при скорости 20000 об/мин при охлаждении в эмульгирующем устройстве типа генерирования пульсирующего струйного течения типа высокоскоростной центрифуги (Тип: CLM-0.8S).

Пример приготовления 03 (пример 13): Лекарственный состав, применимый для носовой полости, включающий флутиказона пропионат

Ингредиенты Количество (% (по весу)) Флутиказона пропионат 0,51 Карбоксивинильный полимер 0,53 L-аргинин 0,95 Полисорбат 80 0,10 Концентрированный глицерин 2,00 Хлорид натрия 0,125 Очищенная вода 95,785 Всего 100%

Регулирование вязкости: регулирование вязкости до значения 2200 мПа·с путем приложения сдвиговой нагрузки, то есть вращением состава при скорости 15000 об/мин при охлаждении в эмульгирующем устройстве типа генерирования пульсирующего струйного течения типа высокоскоростной центрифуги (Тип: CLM-0.8S).

Пример приготовления 04 (пример 14): Лекарственный состав, применимый для носовой полости, включающий флутиказона пропионат

Ингредиенты Количество (% (по весу)) Флутиказона пропионат 0,51 Карбоксивинильный полимер 0,35 Геллановая камедь 0,15 L-аргинин 0,55 Полисорбат 80 0,10 Концентрированный глицерин 1,00 Хлорид натрия 0,25 Очищенная вода 97,09 Всего 100%

Пример приготовления 05 (пример 15): Лекарственный состав, применимый для носовой полости, включающий мометазона фуроат

Ингредиенты Количество (% (по весу)) Мометазона фуроат 0,50 Карбоксивинильный полимер 0,56 L-аргинин 1,00 Полисорбат 80 0,10 Концентрированный глицерин 2,00 Хлорид натрия 0,25 Очищенная вода 95,59 Всего 100%

Регулирование вязкости: регулирование вязкости до значения 2500 мПа·с путем приложения сдвиговой нагрузки, то есть вращением состава при скорости 15000 об/мин при охлаждении в эмульгирующем устройстве типа генерирования пульсирующего струйного течения типа высокоскоростной центрифуги (Тип: CLM-0.8S).

Пример приготовления 06 (пример 16): Лекарственный состав, применимый для носовой полости, включающий инсулин (50 U/г)

Ингредиенты Количество (% (по весу)) Инсулин 0,1887 Карбоксивинильный полимер 0,30 L-аргинин 0,55 Концентрированный глицерин 1,00 Хлорид натрия 0,125 Очищенная вода 97,8363 Всего 100%

Инсулин смешивают в 10 частях очищенной воды по весу. В это время смешивают прочие ингредиенты и вязкость смеси корректируют способом, как упомянутый ниже, и затем раствор инсулина добавляют к смеси, и полученную смесь перемешивают до однородности.

Регулирование вязкости: регулирование вязкости до значения 750 мПа·с путем приложения сдвиговой нагрузки, то есть вращением состава при скорости 15000 об/мин при охлаждении в эмульгирующем устройстве типа генерирования пульсирующего струйного течения типа высокоскоростной центрифуги (Тип: CLM-0.8S).

Пример приготовления 07 (пример 17): Лекарственный состав, применимый для носовой полости, включающий левокабастин

Ингредиенты Количество (% (по весу)) Левокабастина гидрохлорид 0,027 Карбоксивинильный полимер 0,50 L-аргинин 1,05 Сложный эфир алифатической кислоты и сахарозы 0,10 Концентрированный глицерин 2,00 Хлорид натрия 0,125 Очищенная вода 96,198 Всего 100%

Регулирование вязкости: регулирование вязкости до значения 2700 мПа·с путем приложения сдвиговой нагрузки, то есть вращением состава при скорости 20000 об/мин при охлаждении в эмульгирующем устройстве типа генерирования пульсирующего струйного течения типа высокоскоростной центрифуги (Тип: CLM-0.8S).

Пример приготовления 08 (пример 18): Лекарственный состав, применимый для носовой полости, включающий кромолин-натрий

Ингредиенты Количество (% (по весу)) Кромолин-натрий 1,00 Хлорфенирамина малеат 0,25 Нафазолина гидрохлорид 0,025 Карбоксивинильный полимер 0,65 L-аргинин 0,65 Хлорид натрия 0,05 Эдетат динатрий 0,10 Бензалкония хлорид 0,01 Очищенная вода 97,265 Всего 100%

Регулирование вязкости: регулирование вязкости до значения 2000 мПа·с путем приложения сдвиговой нагрузки, то есть вращением состава при скорости 15000 об/мин при охлаждении в эмульгирующем устройстве типа генерирования пульсирующего струйного течения типа высокоскоростной центрифуги (Тип: CLM-0.8S).

Пример приготовления 09 (пример 19): Лекарственный состав, применимый для носовой полости, включающий фентанил

Ингредиенты Количество (% (по весу)) Фентанила цитрат 0,157 Карбоксивинильный полимер 0,55 L-аргинин 0,50 Полисорбат 80 0,10 Концентрированный глицерин 1,00 Бензалкония хлорид 0,01 Хлорид натрия 0,125 Очищенная вода 97,558 Всего 100%

Регулирование вязкости: регулирование вязкости до значения 2500 мПа·с путем приложения сдвиговой нагрузки, то есть вращением состава при скорости 15000 об/мин при охлаждении в эмульгирующем устройстве типа генерирования пульсирующего струйного течения типа высокоскоростной центрифуги (Тип: CLM-0.8S).

Пример приготовления 10 (пример 20): Лекарственный состав, применимый для носовой полости, включающий фентанил

Ингредиенты Количество (% (по весу)) Фентанила цитрат 0,157 Карбоксивинильный полимер 0,175 Геллановая камедь 0,175 L-аргинин 0,155 Полисорбат 80 0,10 Концентрированный глицерин 1,00 Бензалкония хлорид 0,01 Очищенная вода 98,228 Всего 100%

Пример приготовления 11 (пример 21): Лекарственный состав, применимый для носовой полости, включающий фентанил

Ингредиенты Количество (% (по весу)) Фентанила цитрат 0,628 Карбоксивинильный полимер 0,55 L-аргинин 0,50 Полисорбат 80 0,10 Концентрированный глицерин 1,00 Бензалкония хлорид 0,01 Очищенная вода 97,212 Всего 100%

Регулирование вязкости: регулирование вязкости до значения 2500 мПа·с путем приложения сдвиговой нагрузки, то есть вращением состава при скорости 15000 об/мин при охлаждении в эмульгирующем устройстве типа генерирования пульсирующего струйного течения типа высокоскоростной центрифуги (Тип: CLM-0.8S).

Пример приготовления 12 (пример 22): Лекарственный состав, применимый для носовой полости, включающий суматриптан

Ингредиенты Количество (% (по весу)) Суматриптан 2,00 Карбоксивинильный полимер 0,50 L-аргинин 0,50 Полисорбат 80 0,10 Концентрированный глицерин 1,00 Бензалкония хлорид 0,01 Очищенная вода 95,89 Всего 100%

Регулирование вязкости: регулирование вязкости до значения 2500 мПа·с путем приложения сдвиговой нагрузки, то есть вращением состава при скорости 15000 об/мин при охлаждении в эмульгирующем устройстве типа генерирования пульсирующего струйного течения типа высокоскоростной центрифуги (Тип: CLM-0.8S).

Пример приготовления 13 (пример 23): Лекарственный состав, применимый для носовой полости, включающий бусерелин

Ингредиенты Количество (% (по весу)) Бусерелина ацетат 0,1575 Карбоксивинильный полимер 0,50 L-аргинин 0,45 Хлорид натрия 0,25 Концентрированный глицерин 1,50 Бензалкония хлорид 0,01 Очищенная вода 97,1325 Всего 100%

Бусерелина ацетат смешивают в 10 частях очищенной воды по весу. В это время смешивают прочие ингредиенты и вязкость смеси корректируют способом, как упомянутый ниже, и затем раствор бусерелина ацетата добавляют к смеси, и полученную смесь перемешивают до однородности.

Регулирование вязкости: регулирование вязкости до значения 1500 мПа·с путем приложения сдвиговой нагрузки, то есть вращением состава при скорости 15000 об/мин при охлаждении в эмульгирующем устройстве типа генерирования пульсирующего струйного течения типа высокоскоростной центрифуги (Тип: CLM-0.8S).

Пример приготовления 14 (пример 24): Лекарственный состав, применимый для носовой полости, включающий десмопрессин

Ингредиенты Количество (% (по весу)) Десмопрессина ацетат 0,01 Карбоксивинильный полимер 0,50 L-аргинин 0,40 Хлорид натрия 0,125 Концентрированный глицерин 1,50 Бензалкония хлорид 0,01 Очищенная вода 97,455 Всего 100%

Десмопрессина ацетат смешивают в 10 частях очищенной воды по весу. В это время смешивают прочие ингредиенты и вязкость смеси корректируют способом, как упомянутый ниже, и затем раствор десмопрессина ацетат добавляют к смеси, и полученную смесь перемешивают до однородности.

Регулирование вязкости: регулирование вязкости до значения 2000 мПа·с путем приложения сдвиговой нагрузки, то есть вращением состава при скорости 15000 об/мин при охлаждении в эмульгирующем устройстве типа генерирования пульсирующего струйного течения типа высокоскоростной центрифуги (Тип: CLM-0.8S).

Пример приготовления 15 (пример 25): Лекарственный состав, применимый для кожи, включающий локсопрофен натрия

Ингредиенты Количество (% (по весу)) Локсопрофен натрия 1,134 Карбоксивинильный полимер 1,00 Триэтаноламин 1,30 Этанол 20,00 1,3-бутиленгликоль 5,00 Очищенная вода 71,566 Всего 100%

Регулирование вязкости: регулирование вязкости до значения 3500 мПа·с путем приложения сдвиговой нагрузки, то есть вращением состава при скорости 15000 об/мин при охлаждении в эмульгирующем устройстве типа генерирования пульсирующего струйного течения типа высокоскоростной центрифуги (Тип: CLM-0.8S).

Пример приготовления 16 (пример 26): Лекарственный состав, применимый для кожи, включающий локсопрофен натрия

Ингредиенты Количество (% (по весу)) Локсопрофен натрия 1,134 N-метил-2-пирролидон 2,50 Карбоксивинильный полимер 1,00 Октилдодеканол 10,00 Полиоксилстеарат 40 1,00 Глицерилмоностеарат 1,00 Гидроксид натрия 0,40 1,3-бутиленгликоль 5,00 Очищенная вода 77,966 Всего 100%

Регулирование вязкости: регулирование вязкости до значения 3000 мПа·с путем приложения сдвиговой нагрузки, то есть вращением состава при скорости 15000 об/мин при охлаждении в эмульгирующем устройстве типа генерирования пульсирующего струйного течения типа высокоскоростной центрифуги (Тип: CLM-0.8S).

Пример приготовления 17 (пример 27): Лекарственный состав, применимый для кожи, включающий хлорфенирамина малеат

Ингредиенты Количество (% (по весу)) Хлорфенирамина малеат 1,00 Лидокаин 0,50 l-ментол 5,00 dl-камфора 2,00 Карбоксивинильный полимер 1,20 Триэтаноламин 1,68 Этанол 50,00 1,3-бутиленгликоль 10,00 Очищенная вода 28,62 Всего 100%

Регулирование вязкости: регулирование вязкости до значения 5000 мПа·с путем приложения сдвиговой нагрузки, то есть вращением состава при скорости 15000 об/мин при охлаждении в эмульгирующем устройстве типа генерирования пульсирующего струйного течения типа высокоскоростной центрифуги (Тип: CLM-0.8S).

Пример приготовления 18 (пример 28): Лекарственный состав, применимый для кожи, включающий ацикловир

Ингредиенты Количество (% (по весу)) Ацикловир 5,00 Полисорбат 80 1,00 Карбоксивинильный полимер 1,20 Октилдодеканол 5,00 Полиоксилстеарат 40 0,50 Глицерилмоностеарат 0,50 L-аргинин 0,75 1,3-бутиленгликоль 5,00 Очищенная вода 81,05 Всего 100%

Регулирование вязкости: регулирование вязкости до значения 2500 мПа·с путем приложения сдвиговой нагрузки, то есть вращением состава при скорости 20000 об/мин при охлаждении в эмульгирующем устройстве типа генерирования пульсирующего струйного течения типа высокоскоростной центрифуги (Тип: CLM-0.8S).

Пример приготовления 19 (пример 29): Лекарственный состав, применимый для кожи, включающий лидокаин

Ингредиенты Количество (% (по весу)) Лидокаин 7,00 Карбоксивинильный полимер 1,20 Октилдодеканол 10,00 Полиоксилстеарат 40 1,00 Глицерилмоностеарат 1,00 Гидроксид натрия 0,48 1,3-бутиленгликоль 5,00 Очищенная вода 74,32 Всего 100%

Регулирование вязкости: регулирование вязкости до значения 3500 мПа·с путем приложения сдвиговой нагрузки, то есть вращением состава при скорости 15000 об/мин при охлаждении в эмульгирующем устройстве типа генерирования пульсирующего струйного течения типа высокоскоростной центрифуги (Тип: CLM-0.8S).

Пример приготовления 20 (пример 30): Лекарственный состав, применимый для кожи, включающий тербинафин

Ингредиенты Количество (% (по весу)) Тербинафина гидрохлорид 1,00 Кротамитон 5,00 Карбоксивинильный полимер 0,60 Октилдодеканол 5,00 Полиоксилстеарат 40 0,50 Глицерилмоностеарат 0,50 Гидроксид натрия 0,40 1,3-бутиленгликоль 5,00 Очищенная вода 82,00 Всего 100%

Регулирование вязкости: регулирование вязкости до значения 3000 мПа·с путем приложения сдвиговой нагрузки, то есть вращением состава при скорости 15000 об/мин при охлаждении в эмульгирующем устройстве типа генерирования пульсирующего струйного течения типа высокоскоростной центрифуги (Тип: CLM-0.8S).

Пример приготовления 21 (пример 31): Лекарственный состав, применимый для кожи, включающий ланоконазол

Ингредиенты Количество (% (по весу)) Ланоконазол 1,0 Кротамитон 5,0 Полиоксиэтилен-гидрированное касторовое масло 40 1,0 Карбоксивинильный полимер 1,0 Триэтаноламин 1,0 Этанол 55,0 1,3-бутиленгликоль 10,0 Очищенная вода 26,0 Всего 100%

Регулирование вязкости: регулирование вязкости до значения 3000 мПа·с путем приложения сдвиговой нагрузки, то есть вращением состава при скорости 10000 об/мин при охлаждении в эмульгирующем устройстве типа генерирования пульсирующего струйного течения типа высокоскоростной центрифуги (Тип: CLM-0.8S).

Пример приготовления 22 (пример 32): Лекарственный состав, применимый для кожи, включающий ланоконазол

Ингредиенты Количество (% (по весу)) Ланоконазол 1,00 Кротамитон 5,00 Карбоксивинильный полимер 1,00 Октилдодеканол 10,00 Полиоксилстеарат 40 0,50 Глицерилмоностеарат 0,50 Гидроксид натрия 0,40 1,3-бутиленгликоль 5,00 Очищенная вода 76,60 Всего 100%

Регулирование вязкости: регулирование вязкости до значения 3500 мПа·с путем приложения сдвиговой нагрузки, то есть вращением состава при скорости 15000 об/мин при охлаждении в эмульгирующем устройстве типа генерирования пульсирующего струйного течения типа высокоскоростной центрифуги (Тип: CLM-0.8S).

Пример приготовления 23 (пример 33): Лекарственный состав, применимый для кожи, включающий бетаметазон бутират пропионат

Ингредиенты Количество (% (по весу)) Бетаметазон бутират пропионат 0,05 Кротамитон 5,00 Карбоксивинильный полимер 1,00 Октилдодеканол 10,00 Макрогол 400 5,00 Полиоксилстеарат 45 0,50 Глицерилмоностеарат 0,50 Гидроксид натрия 0,25 Эдетат динатрий 0,01 Очищенная вода 77,69 Всего 100%

Регулирование вязкости: регулирование вязкости до значения 4500 мПа·с путем приложения сдвиговой нагрузки, то есть вращением состава при скорости 20000 об/мин при охлаждении в эмульгирующем устройстве типа генерирования пульсирующего струйного течения типа высокоскоростной центрифуги (Тип: CLM-0.8S).

Пример приготовления 24 (пример 34): Лекарственный состав, применимый для кожи, включающий максакальцитол

Ингредиенты Количество (% (по весу)) Максакальцитол 0,0025 Карбоксивинильный полимер 0,85 Октилдодеканол 10,00 Концентрированный глицерин 5,00 Полиоксилстеарат 45 0,50 Глицерилмоностеарат 0,50 Гидроксид натрия 0,25 Эдетат динатрий 0,005 Очищенная вода 82,8925 Всего 100%

Регулирование вязкости: регулирование вязкости до значения 3000 мПа·с путем приложения сдвиговой нагрузки, то есть вращением состава при скорости 20000 об/мин при охлаждении в эмульгирующем устройстве типа генерирования пульсирующего струйного течения типа высокоскоростной центрифуги (Тип: CLM-0.8S).

Пример приготовления 25 (пример 35): Лекарственный состав, применимый для области заднепроходного отверстия, включающий преднизолон

Ингредиенты Количество (% (по весу)) Преднизолона ацетат 0,10 Дибукаин 0,50 Бензалкония хлорид 0,10 l-ментол 0,10 Полисорбат 80 1,00 Карбоксивинильный полимер 0,95 L-аргинин 0,35 Эдетат динатрий 0,05 Очищенная вода 96,85 Всего 100%

Регулирование вязкости: регулирование вязкости до значения 4000 мПа·с путем приложения сдвиговой нагрузки, то есть вращением состава при скорости 15000 об/мин при охлаждении в эмульгирующем устройстве типа генерирования пульсирующего струйного течения типа высокоскоростной центрифуги (Тип: CLM-0.8S).

Пример приготовления 26 (пример 36): Лекарственный состав, применимый для области заднепроходного отверстия, включающий дифлукортолона валерат

Ингредиенты Количество (% (по весу)) Дифлукортолона валерат 0,01 Лидокаин 2,00 Карбоксивинильный полимер 0,85 L-аргинин 0,55 Октилдодеканол 5,00 Полисорбат 80 1,00 Полиоксилстеарат 45 1,00 Глицерилмоностеарат 1,00 Очищенная вода 88,59 Всего 100%

Регулирование вязкости: регулирование вязкости до значения 3000 мПа·с путем приложения сдвиговой нагрузки, то есть вращением состава при скорости 15000 об/мин при охлаждении в эмульгирующем устройстве типа генерирования пульсирующего струйного течения типа высокоскоростной центрифуги (Тип: CLM-0.8S).

Пример приготовления 27 (пример 37): Лекарственный состав, применимый для кожи головы, включающий миноксидил

Ингредиенты Количество (% (по весу)) Миноксидил 1,00 Карбоксивинильный полимер 0,50 Триэтаноламин 0,50 Этанол 55,00 1,3-бутиленгликоль 10,00 Очищенная вода 33,00 Всего 100%

Регулирование вязкости: регулирование вязкости до значения 4000 мПа·с путем приложения сдвиговой нагрузки, то есть вращением состава при скорости 20000 об/мин при охлаждении в эмульгирующем устройстве типа генерирования пульсирующего струйного течения типа высокоскоростной центрифуги (Тип: CLM-0.8S).

Пример приготовления 28 (пример 38): Лекарственный состав для офтальмологического применения, включающий кетотифен

Ингредиенты Количество (% (по весу)) Кетотифена фумарат 0,069 Полисорбат 80 0,005 Карбоксивинильный полимер 0,25 L-аргинин 0,20 Концентрированный глицерин 1,00 Эдетат динатрий 0,005 Бензалкония хлорид 0,005 Очищенная вода 98,466 Всего 100%

Регулирование вязкости: регулирование вязкости до значения 100 мПа·с путем приложения сдвиговой нагрузки, то есть вращением состава при скорости 15000 об/мин при охлаждении в эмульгирующем устройстве типа генерирования пульсирующего струйного течения типа высокоскоростной центрифуги (Тип: CLM-0.8S).

Пример приготовления 29 (пример 39): Лекарственный состав для орального применения, включающий триамцинолона ацетонид

Ингредиенты Количество (% (по весу)) Триамцинолона ацетонид 0,025 Полисорбат 80 0,050 Карбоксивинильный полимер 0,50 L-аргинин 0,45 Концентрированный глицерин 1,00 Эдетат динатрий 0,01 Бензалкония хлорид 0,01 Очищенная вода 97,955 Всего 100%

Регулирование вязкости: регулирование вязкости до значения 4000 мПа·с путем приложения сдвиговой нагрузки, то есть вращением состава при скорости 20000 об/мин при охлаждении в эмульгирующем устройстве типа генерирования пульсирующего струйного течения типа высокоскоростной центрифуги (Тип: CLM-0.8S).

Пример приготовления 30 (пример 40): Ветеринарный лекарственный состав, применимый для тела, включающий орбифлоксацин

Ингредиенты Количество (% (по весу)) Орбифлоксацин 1,00 Миконазола нитрат 1,00 Триамцинолона ацетонид 0,10 Кротамитон 5,00 Концентрированный глицерин 5,00 Карбоксивинильный полимер 0,64 Октилдодеканол 10,00 Полиоксилстеарат 45 0,50 Глицерилмоностеарат 0,50 Гидроксид натрия 0,10 Эдетат динатрий 0,005 Очищенная вода 76,155 Всего 100%

Регулирование вязкости: регулирование вязкости до значения 5000 мПа·с путем приложения сдвиговой нагрузки, то есть вращением состава при скорости 20000 об/мин при охлаждении в эмульгирующем устройстве типа генерирования пульсирующего струйного течения типа высокоскоростной центрифуги (Тип: CLM-0.8S).

Пример приготовления 31 (пример 41): Ветеринарный лекарственный состав, применимый для ушей, включающий орбифлоксацин

Ингредиенты Количество (% (по весу)) Орбифлоксацин 1,00 Миконазола нитрат 1,00 Кротамитон 5,00 Концентрированный глицерин 5,00 Карбоксивинильный полимер 0,55 Октилдодеканол 10,00 Полиоксилстеарат 45 0,50 Глицерилмоностеарат 0,50 Гидроксид натрия 0,086 Эдетат динатрий 0,005 Очищенная вода 76,359 Всего 100%

Регулирование вязкости: регулирование вязкости до значения 500 мПа·с путем приложения сдвиговой нагрузки, то есть вращением состава при скорости 20000 об/мин при охлаждении в эмульгирующем устройстве типа генерирования пульсирующего струйного течения типа высокоскоростной центрифуги (Тип: CLM-0.8S).

ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ

Как упомянуто выше, пригодный к распылению адгезивный к коже/слизистой оболочке препарат гелевого типа согласно изобретению улучшен в плане удерживания, по сравнению с общепринятым жидким составом, и, далее, применением аэрозольного контейнера типа безвоздушного распылителя с верхним напорным выпускным клапаном, который отличается от общеупотребительного контейнера, в котором жидкий состав накачивается через трубку, и также стало возможным приготовление препарата, пригодного для состава гелевого типа. В частности, при использовании его в назальном спрее стало возможным выполнение введения с помощью назального спрея под углом 45º или более, под каковым до сих пор распыление было невозможным.

Далее, в аэрозольном контейнере типа безвоздушного распылителя с верхним напорным выпускным клапаном авторы настоящего изобретения усовершенствовали корпус скользящего клапана в контейнере для создания аэрозольного контейнера, который характеризуется тем, что остаточный уровень является малым и распыляемое количество стабильно. Тем самым стало возможным приготовление адгезивного к коже/слизистой оболочке препарата гелевого типа, который является надежным и экономичным в плане стоимости.

Поэтому при применении пригодного к распылению адгезивного к коже/слизистой оболочке препарата гелевого типа согласно изобретению и системы введения, включающей препарат, всасывание и клиренс при лечении ринитов или других заболеваний были улучшены, и есть возможность распыления под углом, пригодным для применения, далее есть возможность израсходовать препарат почти полностью, в то же время поддерживая постоянство количества в одном впрыске до конца. Поэтому настоящее изобретение позволяет приготовить более эффективный и применимый препарат для назального спрея. В дополнение, предполагается, что настоящее изобретение станет очень полезной системой введения при исследовании и разработке лекарственных средств для интраназального введения, которое представляет собой путь введения лекарственного средства для системного действия.

Похожие патенты RU2438710C2

название год авторы номер документа
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГЕЛЕВОЙ ОСНОВЫ АЭРОЗОЛЯ И СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЭРОЗОЛЯ 1990
  • Такузо Камисита[Jp]
  • Такаси Миязаки[Jp]
  • Есихиде Окуно[Jp]
RU2028146C1
МУКОАДГЕЗИВНЫЕ КСИЛОГЛЮКАНСОДЕРЖАЩИЕ ПРЕПАРАТЫ, ПОЛЕЗНЫЕ В МЕДИЦИНСКИХ УСТРОЙСТВАХ И В ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТАХ 2006
  • Боттони Джузеппе
  • Маффей Паола
  • Сфорцини Аннализа
  • Федеричи Масчия
  • Карамелла Карла
  • Росси Сильвия
  • Вискоми Джузеппе Клаудио
RU2403012C2
ЛЕГКО ДОЗИРУЕМЫЙ ТВЕРДЫЙ ПРЕПАРАТ 2011
  • Кудоу Юмио
  • Варабино Куниоми
RU2574018C2
ЖИДКИЙ ПРЕПАРАТ, СОДЕРЖАЩИЙ ТОБРАМИЦИН 2004
  • Линтц Франк-Кристоф
  • Келлер Манфред
RU2341267C2
ВОДНЫЙ АЭРОЗОЛЬНЫЙ ПРЕПАРАТ 2004
  • Яуэрниг Юрген
  • Линтц Франк-Кристоф
  • Келлер Манфред
RU2363449C2
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ПРЕПАРАТ АБСОРБЦИОННОГО ТИПА ДЛЯ ЧРЕЗКОЖНОГО ВВЕДЕНИЯ 2006
  • Иносака Кеиго
  • Секия Дзунити
  • Такада Акио
  • Цуда Тосинобу
RU2432179C2
ЖИДКИЕ ДЕПО-ПРЕПАРАТЫ 2005
  • Турессон Кристер
  • Тиберг Фредрик
  • Йоханссон Маркус
  • Харвигссон Иан
  • Йоабссон Фредрик
  • Йохнссон Маркус
RU2390331C2
НАЗАЛЬНАЯ ВАКЦИННАЯ КОМПОЗИЦИЯ ПРОТИВ ГЕПАТИТА B И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ 2018
  • Камисита, Таидзоу
  • Миязаки, Такаси
  • Кохара, Митинори
  • Санада, Такахиро
  • Хиаса, Йоити
  • Йосида, Осаму
  • Кохара, Киоко
  • Хасегава, Хидеки
RU2773357C2
НАЗАЛЬНОЕ РАСПЫЛИТЕЛЬНОЕ СОПЛО, ИСПОЛЬЗУЕМОЕ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ШПРИЦА 2015
  • Камисита Таидзоу
  • Миязаки Такаси
  • Хосино Синья
RU2710346C2
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ВОДНОЙ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ КОМПОЗИЦИИ, ВКЛЮЧАЮЩЕЙ ГИДРОКСИПРОПИЛМЕТИЛЦЕЛЛЮЛОЗУ, И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, ПОЛУЧЕННЫЕ УКАЗАННЫМ СПОСОБОМ 2006
  • Попов Тодор Александров
  • Тзачев Кристо Тзачев
RU2389476C2

Иллюстрации к изобретению RU 2 438 710 C2

Реферат патента 2012 года ПРИГОДНЫЙ К РАСПЫЛЕНИЮ АДГЕЗИВНЫЙ К КОЖЕ/СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКЕ ПРЕПАРАТ ГЕЛЕВОГО ТИПА И СИСТЕМА ДЛЯ ВВЕДЕНИЯ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ПРЕПАРАТА

Настоящее изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается пригодного к распылению адгезивного к коже/слизистой оболочке препарата гелевого типа, включающего гелевый состав, который содержит активный фармацевтический ингредиент в материале на гелевой основе, включающий адгезивное средство для кожи/слизистой оболочки, причем адгезивное средство для кожи/слизистой оболочки включает карбоксивинильный полимер и, в случае необходимости, геллановую камедь, и его вязкость регулируется приложением внешней сдвиговой нагрузки, и к системе для введения, включающей этот препарат. Препарат обладает высокой адгезионной способностью и высокой стабильностью. 2 н. и 20 з.п. ф-лы, 19 табл., 14 ил.

Формула изобретения RU 2 438 710 C2

1. Пригодный к распылению адгезивный к коже/слизистой оболочке препарат гелевого типа, включающий гелевый состав, который содержит активный фармацевтический ингредиент в материале на гелевой основе, включающем адгезивное средство для кожи/слизистой оболочки, причем адгезивное средство для кожи/слизистой оболочки включает карбоксивинильный полимер и в случае необходимости геллановую камедь, и его вязкость регулируется приложением внешней сдвиговой нагрузки.

2. Пригодный к распылению адгезивный к коже/слизистой оболочке препарат гелевого типа по п.1, в котором обрабатываемая слизистая оболочка представляет собой слизистую оболочку носовой полости, глаза, уха, ротовой полости, прямой кишки, влагалища или мочеиспускательного канала; или обрабатываемая кожа представляет собой кожу руки, пальца, ноги, тела, паховой области, кожу головы, области заднепроходного отверстия или области гениталий.

3. Пригодный к распылению адгезивный к коже/слизистой оболочке препарат гелевого типа по п.1, в котором обрабатываемая слизистая оболочка представляет собой слизистую оболочку носовой полости.

4. Пригодный к распылению адгезивный к коже/слизистой оболочке препарат гелевого типа по любому из пп.1-3, в котором адгезивное средство для кожи/слизистой оболочки содержит от 0,1% (по весу) до 2,0% (по весу) карбоксивинильного полимера или геллановой камеди.

5. Пригодный к распылению адгезивный к коже/слизистой оболочке препарат гелевого типа по любому из пп.1-3, в котором адгезивное средство для кожи/слизистой оболочки содержит карбоксивинильный полимер и геллановую камедь в совокупном количестве от 0,2% (по весу) до 4,0% (по весу).

6. Пригодный к распылению адгезивный к коже/слизистой оболочке препарат гелевого типа по п.4, причем его вязкость регулируется до значения от 50 мПа·с до 5000 мПа·с путем приложения внешней сдвиговой нагрузки.

7. Пригодный к распылению адгезивный к коже/слизистой оболочке препарат гелевого типа по п.4, причем его вязкость регулируется до значения от 50 мПа·с до 5000 мПа·с путем добавления модулятора вязкости и приложения внешней сдвиговой нагрузки.

8. Пригодный к распылению адгезивный к коже/слизистой оболочке препарат гелевого типа по п.7, в котором модулятор вязкости выбран из группы, состоящей из хлорида натрия, хлорида калия и хлорида кальция.

9. Пригодный к распылению адгезивный к коже/слизистой оболочке препарат гелевого типа по любому из пп.1-8, далее включающий загуститель для карбоксивинильного полимера, который выбран из нейтральных или основных водорастворимых аминокислот и содержится в весовом диапазоне от 1:0,5 до 1:3 относительно карбоксивинильного полимера.

10. Пригодный к распылению адгезивный к коже/слизистой оболочке препарат гелевого типа по п.9, в котором загуститель представляет собой аргинин, лизин и/или орнитин.

11. Пригодный к распылению адгезивный к коже/слизистой оболочке препарат гелевого типа по любому из пп.1-10, в котором гелевый состав содержит активный фармацевтический ингредиент в количестве 0,001-10% (по весу) в гелевом составе.

12. Пригодный к распылению адгезивный к коже/слизистой оболочке препарат гелевого типа по любому из пп.1-11, в котором активный фармацевтический ингредиент находится в растворенном состоянии.

13. Пригодный к распылению адгезивный к коже/слизистой оболочке препарат гелевого типа по любому из пп.1-11, в котором активный фармацевтический ингредиент находится в суспендированном состоянии.

14. Пригодный к распылению адгезивный к коже/слизистой оболочке препарат гелевого типа по любому из пп.1-11, в котором активный фармацевтический ингредиент находится в эмульгированном состоянии.

15. Система для введения, включающая пригодный к распылению адгезивный к коже/слизистой оболочке препарат гелевого типа по любому из пп.1-14, который помещен в аэрозольный контейнер для гелевого состава (аэрозольный контейнер типа безвоздушного распылителя с верхним напорным выпускным клапаном), который отличается тем, что направление введения аэрозольного контейнера может быть по выбору отрегулировано, чтобы распылять препарат на обрабатываемую часть для лечения, то есть материал на гелевой основе может быть распылен под любым углом.

16. Система для введения по п.15, в которой вязкость гелевого состава варьирует в диапазоне между 50 мПа·с до 5000 мПа·с, и частица распыляемого состава при операции распыления имеет коэффициент сохранения вязкости 50% или более.

17. Система для введения по п.15, в которой вязкость гелевого состава регулируется в диапазоне между 50 мПа·с до 5000 мПа·с, и частица распыляемого состава при операции распыления имеет коэффициент сохранения вязкости 90% или более.

18. Система для введения по любому из пп.15-17, в которой средний размер частиц распыляемого состава варьирует в диапазоне от 10 мкм до 100 мкм.

19. Система для введения по п.15, в которой вязкость гелевого состава регулируется в диапазоне от 50 мПа·с до 5000 мПа·с, угол рассеяния аэрозоля из аэрозольного контейнера регулируется в диапазоне от 10° до 70°, и распределение аэрозоля регулируется от равномерного до периферического.

20. Система для введения по любому из пп.15-19, отличающаяся тем, что уровень гелевого состава, остающегося в аэрозольном контейнере, составляет не более чем 20%, когда операция распыления становилась полностью невозможной ввиду израсходования, и уровень гелевого состава, распыляемого в диапазоне заранее заданного количества ±10%, составляет не менее чем 70%.

21. Система для введения по любому из пп.15-19, отличающаяся тем, что уровень гелевого состава, остающегося в аэрозольном контейнере, составляет не более чем 15%, когда операция распыления становилась полностью невозможной ввиду израсходования, и уровень гелевого состава, распыляемого в диапазоне заранее заданного количества ±10%, составляет не менее чем 80%.

22. Система для введения по любому из пп.15-21, в которой угол распыления аэрозольного контейнера для введения может быть отрегулирован на любой или все углы от 0° до 360°.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2012 года RU2438710C2

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГЕЛЕВОЙ ОСНОВЫ АЭРОЗОЛЯ И СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЭРОЗОЛЯ 1990
  • Такузо Камисита[Jp]
  • Такаси Миязаки[Jp]
  • Есихиде Окуно[Jp]
RU2028146C1
Способ приготовления мыла 1923
  • Петров Г.С.
  • Таланцев З.М.
SU2004A1
Datta R., et al., Development of a new nasal drug delivery system of diazepam with natural mucoadhesive agent from Trigonella foenum-graecum L., Journal of Scientific & Industrial Research, 2005, Vol.64, N 12, p.p.973-977.

RU 2 438 710 C2

Авторы

Камисита Таидзоу

Даты

2012-01-10Публикация

2007-04-20Подача