БИОЛОГИЧЕСКОЕ РАНЕВОЕ ПОКРЫТИЕ И СПОСОБ ЕГО ИЗГОТОВЛЕНИЯ Российский патент 2012 года по МПК A61L15/40 A61L27/44 A61L15/32 

Описание патента на изобретение RU2438713C2

Область техники, к которой относится изобретение

Предлагаемое изобретение относится к области протезов для имплантации человеку, в частности к биологическому раневому покрытию для защиты поверхности раны в ходе лечения раны.

Уровень техники

Человеческий организм сам по себе снабжен совершенным механизмом затягивания ран, так что многие средние по величине и небольшие раны заживают сами благодаря заложенной в организм самой природой системе затягивания, если поверхность раны защищена от инфекции. В общем, лечение наружных ран включает сначала очистку, а затем стерилизацию поверхности ран, после чего следует защита поверхности раны наложением защитного раневого покрытия с целью предотвращения последующей инфекции. Поэтому в последние годы наблюдается заметный прогресс в области защитных перевязочных материалов, и на рынке появились различные защитные раневые покрытия.

Однако эти защитные материалы являются, в основном, синтетическими материалами, такими как гелевая пленка из силиконовой резины, пленки из полиамида, найлона, дакрона, полиэтилена, полипропилена и т.д. Как было обнаружено, эти синтетические материалы постепенно утрачивают совместимость с биологическими тканями и начинают проявлять неудовлетворительное лечебное действие после использования в течение некоторого промежутка времени.

В связи с этим некоторые ученые предприняли попытки приготовить раневые покрытия с использованием природных биологических материалов, таких как коллаген, но коллаген обладает плохой механической прочностью и требует усиления синтетической пленкой. Такие многокомпонентные пленки на основе коллагена и синтетического материала имеют улучшенную совместимость с тканями, но и пониженную эластичность вследствие возросшей толщины, а также обладают слабой проницаемостью для газов и ухудшают свойства покрытия.

Некоторые ученые использовали для изготовления защитных пленок также хитин и хитин-коллагеновые композиционные материалы, но эти пленки также обладают плохой механической прочностью, недолговечны и имеют плохую эластичность, и не нашли широкого применения.

В последние годы для изготовления раневых покрытий использовалась также свиная кожа, но методики их обработки сводятся к традиционной фиксации глутаровым альдегидом и к хромовому дублению без специальной обработки с целью элиминации антигенов, тем самым подвергая пациента опасности в связи с остаточной токсичностью и возможными реакциями отторжения в связи с неполной элиминацией антигенов. Такие продукты на основе свиной кожи обладают плохой эластичностью и расширенными после сушки порами, так что бактериальный барьер слаб, а свойства покрытия и лечебное действие далеки от идеала, что ограничивает их широкое использование.

Для изготовления раневого покрытия использовалась также подслизистая оболочка тонкой кишки (ПОТК) свиньи, но в качестве метода элиминации антигенов использовалась методика удаления клеток. Тем не менее белок тканей все же обладает остаточной антигенностью, поскольку антигенные детерминанты имеются в большом числе определенных участков и их конкретных конформаций. Хотя результаты применения раневых покрытий на основе бесклеточной ПОТК вполне приемлемы, все же имеется необходимость их усовершенствования.

Раскрытие изобретения

Целью предлагаемого изобретения является получение биологического раневого покрытия, имеющего хорошую биологическую совместимость, долговременную эластичность, которое является проницаемым для газов, но не проницаемым для бактерий, удобного в эксплуатации и которое может быть изготовлено при помощи простого способа.

Для достижения указанных целей предлагается биологическое раневое покрытие, которое изготавливают способом, включающим стадии отбора содержащей субстрат ткани животного, поперечного сшивания и фиксации субстрата, минимизации активности антигенов субстрата и присоединения активного слоя к субстрату.

Краткое описание чертежа

На чертеже - поперечный разрез биологического раневого покрытия согласно одному варианту осуществления изобретения.

Осуществление изобретения

Следующее подробное описание является описанием предположительно одного из лучших в настоящее время вариантов воплощения изобретения. Это описание не следует воспринимать как ограничивающее, и оно приводится только лишь с целью проиллюстрировать общие принципы воплощения предлагаемого изобретения. Объем предлагаемого изобретения лучшим образом определен в прилагаемой формуле изобретения.

Согласно изобретению предлагается биологическое раневое покрытие, содержащее субстрат, приготовленный из оболочки кишечника животного, обработанный неальдегидным фиксатором для поперечного сшивания и фиксации и имеющий минимизированную активность антигенов.

Ткани животных легко разрушаются или разлагаются микроорганизмами, в связи с чем необходимо проводить поперечное сшивание и фиксацию при помощи фиксатора. Обычно в качестве фиксатора используется глутаровый альдегид, но он образует токсичные радикалы. Альдегиды вызывают поперечное сшивание белков в результате реакции ацетализации, при разложении сшитых продуктов высвобождаются токсичные альдегиды, в связи с чем продукты фиксации альдегидами имеют долговременную остаточную токсичность. При использовании в качестве фиксаторов вместо альдегидов неальдегидных фиксаторов, таких как эпоксиды, диацилдиамиды, диизоцианаты, полиэтиленгликоль или карбодиимиды, эта токсичность может быть сведена к минимуму или даже полностью устранена. Например, при использовании эпоксидов вместо фиксатора альдегидного типа реакция раскрытия кольца/поперечного сшивания протекает быстро, поскольку эпоксиды нестойки, но продукт поперечного сшивания может быть получен в виде очень стойкого и трудно разлагающегося соединения за счет контроля условий проведения реакции. Оно медленно разлагается до полипептидов и аминокислот и абсорбируется только тогда, когда рост ткани и регенерация начинают поглощать его в результате секреции калликреина, фибринолизина и глюкокотикоидного гормона с целью способствования разложению в результате действия коллагеназы. Такое пассивное разложение и регенерация ткани протекают синхронно, что оказывает благоприятное действие на регенеративное восстановление ткани, в то же время не проявляется остаточная токсичность, связанная с альдегидами. Согласно современной иммунологической теории антигенность животных тканей вызвана, главным образом, наличием активных групп, расположенных в определенных участках и в конкретных конформациях, и эти активные группы включают -OH, -NH2, -SH и т.д. Конкретные конформации возникают, в основном, вследствие образования определенных водородных связей в спиральных участках молекул белков. Эти определенные участки и конформации называются антигенными детерминантами. Один или более реагентов (например, ангидриды кислот, ацилхлориды, амиды, эпоксиды и т.д.), легко реагирующие с этими группами, используются для связывания с этими группами и их блокирования при обработке животных тканей с тем, чтобы активность антигенов была сведена к минимуму или элиминирована. Одновременно используются реагенты с сильными водородными связями (например, соединения гуанидина) для перемещения водородных связей, приводящих к существованию определенных конфигураций, для того, чтобы эти конфигурации изменились, и антигенность была эффективно устранена.

Способ

Способ изготовления биологического раневого покрытия согласно предлагаемому изобретению включает следующие стадии, с использованием тканей животных в качестве субстрата:

1. Отбор материалов: Отбирают свежие образцы тонких кишок животных. Одним из примеров служит подслизистая оболочка тонких кишок животных.

2. Предварительная обработка: Отобранные образцы тонких кишок очищают и стерилизуют, а слизистые оболочки и подлежащие соединительные ткани удаляют для сохранения прочности оболочки, которую подравнивают и высушивают с целью получения субстрата.

3. Обезжиривание: Жиры и жирорастворимые примеси, содержащиеся в субстрате, экстрагируют органическим растворителем.

4. Фиксация с поперечным сшиванием: Молекулы коллагена субстрата подвергают поперечной сшивке и фиксируют при помощи неальдегидного фиксатора, как описано более подробно ниже.

5. Минимизация активности антигенов: Используется активный реагент для блокирования определенных активных групп молекул белков субстрата, таких как -OH, -NH2, -SH и т.д., и используется реагент с высокой способностью к образованию водородных связей с целью замены имеющихся в них водородных связей в спиральных участках белковых молекул субстрата и изменения свойственной им конфигурации.

6. Присоединение активного слоя: Активированный слой внедряют в поверхностный слой субстрата. Согласно одному варианту воплощения изобретения активированный слой может содержать фибронектин, муцин или витреин, прикрепленный к поверхности субстрата за счет абсорбции/прилипания для формирования активированного слоя. Согласно другому варианту воплощения изобретения активированный слой может быть покрыт композицией, включающей биологический адгезив и антибактериальное средство с широким спектром действия с целью получения антибактериального слоя с контролируемым высвобождением.

Фиксатор

Фиксатором, использующимся в стадии 4 описанного выше способа, может быть реагент, который легко образует поперечные связи с молекулами белков и является одним или двумя реагентами, выбранными из эпоксидов, диацилдиамидов, диизоцианатов, полиэтиленгликолей или карбодиимидов. Этот фиксатор может быть эпоксидным соединением, которое имеет углеводородный скелет, растворимым в воде и не содержащим простых и сложных эфирных связей в своем скелете. Этот фиксатор описан в патенте США №6106555, полное описание изобретения к которому включено посредством настоящей ссылки, которое тем не менее изложено здесь в полном объеме. Примеры включают эпоксид, диамид, диизоцианат, полиэтиленгликоль или карбодиимид, причем эпоксид может быть моноциклическим эпоксидом, или бициклическим эпоксидом, или он может быть низкомолекулярным полиэпоксидом (таким как низкомолекулярный полиэтиленоксид или глицидиловый эфир). Эпоксид может быть моноциклическим эпоксидом , или бициклическим эпоксидом, , где R=CnH2n+1-, и n=0-10, и может быть низшим полиэпоксидом, таким как полипропиленоксидом.

Активные реагенты

Активными реагентами в стадии 5 описанного выше способа могут быть ангидриды низкомолекулярных органических кислот, ацилхлориды, ациламиды, моноциклические оксиды или эпоксиды, а реагентами, имеющими высокую способность к образованию водородных связей, являются соединения гуанидина.

Активный слой

В одном варианте воплощения предлагаемого изобретения активный слой в стадии 6 описанного выше способа может содержать фибронектин, или муцин, или витреин, которые способны прикрепляться к клеткам и усиливать адгезию защищающей рану пленки к клеткам эпителия и фибробластам для того, чтобы клетки эпителия и фибробласты накапливались с целью ускорения затягивания и заживления ран. В другом варианте воплощения предлагаемого изобретения активированный слой в стадии 6 может быть снабжен пленкой с контролируемым высвобождением, содержащей антибактериальное средство с широким спектром действия для того, чтобы раневое покрытие проявляло антибактериальное и антиинфекционное действие.

Предлагаемое изобретение обеспечивает получение следующих преимуществ. Биологическое раневое покрытие согласно предлагаемому изобретению приготовлено из тонкой и прочной стенки кишечника животных для того, чтобы оно было легким, мягким и удобным в употреблении. Кишечная стенка является полупрозрачной мембраной с небольшими и плотными микропорами, легко проницаемой для газов, в то же время она непроницаема для бактерий, и поскольку она обработана несколькими методами элиминации антигенов, ее иммуногенность эффективно устранена. Кроме того, поверхность активирована с целью содействия накоплению эпителиальных клеток и фибробластов для ускорения заживления ран. Альтернативно, с целью повышения антиинфекционной активности введено медленно высвобождающееся антибактериальное средство для того, чтобы свойства покрытия и защитное действие на рану превосходили таковые для перевязочных материалов или защитных пленок, приготовленных из свиной кожи.

Пример 1

Как показано на чертеже, биологическое раневое покрытие содержит субстрат 1, приготовленный из стенки кишечника животных при помощи поперечной сшивки и фиксации неальдегидным фиксатором и минимизации активности антигенов, в котором активный слой 2, содержащий фибронектин, муцин или витреин, способный прикрепляться к клеткам, либо антибактериальный слой 2 с медленным высвобождением антибактериального средства внедрен в поверхностный слой субстрата 1.

Способ изготовления биологического раневого покрытия согласно предлагаемому изобретению включает следующие стадии:

1. Отбор материалов: отбирают свежие образцы тонких кишок животных (такие как подслизистая оболочка тонких кишок).

2. Предварительная обработка: свежие образцы тонких кишок очищают и стерилизуют, а слизистые оболочки и подлежащие соединительные ткани удаляют, сохраняя прочную оболочку, которую подравнивают и высушивают с целью получения субстрата 1.

3. Обезжиривание: жиры и жирорастворимые примеси, содержащиеся в субстрате 1, экстрагируют органическим растворителем.

4. Фиксация с поперечной сшивкой: молекулы коллагена в субстрате 1 подвергают поперечной сшивке и фиксации раствором эпоксидного фиксатора при комнатной температуре.

5. Минимизация активности антигенов: определенная активная группа, а именно -OH, -NH2, или -SH, в молекулах белков субстрата блокируется активным реагентом, таким как масляный ангидрид, и определенная водородная связь в спиральных участках белков субстрата 1 замещается под действием раствора гуанидина гидрохлорида в трис-буфере, изменяя конфигурацию.

6. Активация поверхности: фибронектин, муцин или витреин прикрепляются к поверхности субстрата 1 за счет абсорбции/прилипания для формирования активированного слоя 2. В качестве альтернативы, поверхность субстрата 1 покрывают композицией, включающей биологический адгезив и антибактериальное средство с широким спектром действия с целью получения антибактериального слоя 2 с контролируемым высвобождением.

7. Последующая обработка: Готовый продукт получают после вакуумной сушки, придания нужной формы, упаковки и стерилизации эпоксидными соединениями или облучением.

Хотя приведенное выше описание относится к конкретным вариантам осуществления предлагаемого изобретения, следует иметь в виду, что в пределах его сущности могут иметь место различные модификации. Прилагаемая формула изобретения позволяет охватить такие модификации, как подпадающие под объем и сущность предлагаемого изобретения.

Похожие патенты RU2438713C2

название год авторы номер документа
БИОЛОГИЧЕСКАЯ ЗАПЛАТА И СПОСОБ ЕЕ ИЗГОТОВЛЕНИЯ 2006
  • Ксу Гуофень
RU2438714C2
ИСКУССТВЕННАЯ РОГОВИЦА И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ 2006
  • Ксу Гуофень
RU2421185C2
ИСКУСCТВЕННЫЙ БИОЛОГИЧЕСКИЙ ИМПЛАНТАТ ДЛЯ НАПРАВЛЯЮЩЕЙ ОБОЛОЧКИ НЕРВА И СПОСОБ ЕГО ИЗГОТОВЛЕНИЯ 2006
  • Ксу Гуофень
RU2432968C2
БИОЛОГИЧЕСКАЯ ИСКУССТВЕННАЯ СВЯЗКА И СПОСОБ ЕЕ ИЗГОТОВЛЕНИЯ 2006
  • Ксу Гуофен
RU2381017C2
СПОСОБ ИЗГОТОВЛЕНИЯ БИОЛОГИЧЕСКОГО ИСКУССТВЕННОГО КРОВЕНОСНОГО СОСУДА 2006
  • Ксу Гуофен
RU2385689C2
ЗАЖИМ С БИОМЕМБРАНОЙ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ГЕМАНГИОМЫ И МЕТОД ЕГО ИЗГОТОВЛЕНИЯ 2006
  • Куи Сонгтао
  • Ксу Гуофен
RU2423938C2
ПРОТЕЗ ЧЕЛЮСТИ И СПОСОБ ЕГО ИЗГОТОВЛЕНИЯ 2009
  • Ксу Гуофень
  • Ксу Бин
RU2530717C2
БИОЛОГИЧЕСКИЙ ИМПЛАНТ ПЕРЕНОСИЦЫ И СПОСОБ ЕГО ИЗГОТОВЛЕНИЯ 2009
  • Ксу Гуофень
  • Ксу Бин
RU2499612C2
СПОСОБ ОПЕРАТИВНОГО ЛЕЧЕНИЯ ОЖОГОВЫХ РАН 2018
  • Мелерзанов Александр Викторович
  • Петерсен Елена Владимировна
RU2673806C1
МЕДИЦИНСКИЙ МАТЕРИАЛ И ИЗДЕЛИЯ НА ЕГО ОСНОВЕ 2002
  • Адамян А.А.
  • Добыш С.В.
  • Килимчук Л.Е.
  • Голованова П.М.
  • Фрончек Э.В.
  • Малый В.П.
  • Воронцова Н.Н.
RU2249467C2

Иллюстрации к изобретению RU 2 438 713 C2

Реферат патента 2012 года БИОЛОГИЧЕСКОЕ РАНЕВОЕ ПОКРЫТИЕ И СПОСОБ ЕГО ИЗГОТОВЛЕНИЯ

Изобретение относится к медицине. Описано биологическое раневое покрытие, изготовленное способом, включающим стадии отбора ткани животного, содержащей субстрат, поперечного сшивания и фиксации субстрата, минимизации активности антигенов субстрата и присоединения активного слоя к субстрату. Биологическое раневое покрытие имеет хорошую биологическую совместимость, долговременную эластичность, является проницаемым для газов, но не проницаемым для бактерий. 3 н. и 17 з.п. ф-лы, 1 ил.

Формула изобретения RU 2 438 713 C2

1. Способ изготовления биологического раневого покрытия, включающий следующие стадии:
подготовка субстрата из ткани животного;
поперечное сшивание и фиксация субстрата раствором эпоксидного фиксатора;
минимизация активности антигенов субстрата, при которой для блокировки особых активных групп, таких как -ОН, NH2 или -SH, в молекулах белков субстрата используется активный реагент, такой как масляный ангидрид, а определенная водородная связь в спиральных участках белков субстрата замещается под действием раствора гуанидина гидрохлорида в трис-буфере с целью изменения конфигурации антигенов;
и присоединение активного слоя к субстрату за счет абсорбции/прилипания.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что активный слой содержит фибронектин, или муцин, или витреин.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве активного слоя используют пленку с контролируемым высвобождением, содержащую антибактериальное средство с широким спектром действия.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что стадию поперечного сшивания и фиксации выполняют с использованием эпоксидного соединения, имеющего углеводородный скелет, растворимого в воде и не содержащего простых и сложных эфирных связей в своем скелете.

5. Способ по п.4, отличающийся тем, что эпоксидное соединение выбирают из группы, включающей эпоксид, диамид, диизоцианит и карбодиамид.

6. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве ткани животного используют тонкую кишку животного.

7. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве ткани животного используют подслизистую оболочку тонкой кишки животного.

8. Биологическое раневое покрытие, содержащее субстрат из ткани животного, поперечно сшитый раствором эпоксидного фиксатора, с минимизированной активностью антигенов, при которой для блокировки особых активных групп, таких как -ОН, NH2 или -SH, в молекулах белков субстрата используется активный реагент, такой как масляный ангидрид, а определенная водородная связь в спиральных участках белков субстрата замещается под действием раствора гуанидина гидрохлорида в трис-буфере с целью изменения конфигурации антигенов; и присоединенный к нему активный слой за счет абсорбции/прилипания.

9. Покрытие по п.8, отличающееся тем, что активный слой содержит фибронектин, или муцин, или витреин.

10. Покрытие по п.8, отличающееся тем, что активный слой представляет собой пленку с контролируемым высвобождением, содержащую антибактериальное средство с широким спектром действия.

11. Покрытие по п.8, отличающееся тем, что субстрат фиксирован эпоксидным соединением, имеющим углеводородный скелет, растворимым в воде и не содержащим простых и сложных эфирных связей в своем скелете.

12. Покрытие по п.11, отличающееся тем, что эпоксидное соединение выбрано из группы, включающей эпоксид, диамид, диизоцианит и карбодиамид.

13. Покрытие по п.8, отличающееся тем, что в качестве ткани животного использована тонкая кишка животного.

14. Покрытие по п.13, отличающееся тем, что в качестве ткани животного использована подслизистая оболочка тонкой кишки животного.

15. Биологическое раневое покрытие, изготовленное способом по п.1, включающим:
подготовка субстрата из ткани животного;
поперечное сшивание и фиксация субстрата раствором эпоксидного фиксатора;
минимизация активности антигенов субстрата, при которой для блокировки особых активных групп, таких как -ОН, NH2 или -SH, в молекулах белков субстрата используется активный реагент, такой как масляный ангидрид, а определенная водородная связь в спиральных участках белков субстрата замещается под действием раствора гуанидина гидрохлорида в трис-буфере с целью изменения конфигурации антигенов;
и присоединение активного слоя к субстрату за счет абсорбции/прилипания.

16. Покрытие по п.15, отличающееся тем, что субстрат фиксирован эпоксидным соединением, имеющим углеводородный скелет, растворимым в воде и не содержащим простых и сложных эфирных связей в своем скелете.

17. Покрытие по п.15, отличающееся тем, что в качестве ткани животного использована тонкая кишка животного.

18. Покрытие по п.17, отличающееся тем, что в качестве ткани животного использована подслизистая оболочка тонкой кишки животного.

19. Покрытие по п.15, отличающееся тем, что активный слой содержит фибронектин, или муцин, или витреин.

20. Покрытие по п.15, отличающееся тем, что активный слой представляет собой пленку с контролируемым высвобождением, содержащую антибактериальное средство с широким спектром действия.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2012 года RU2438713C2

Топчак-трактор для канатной вспашки 1923
  • Берман С.Л.
SU2002A1
US 5976192 A, 02.11.1999
RU 2063705 C1, 20.07.1996.

RU 2 438 713 C2

Авторы

Ксу Гуофень

Даты

2012-01-10Публикация

2006-12-18Подача