ПРОТЕЗ ЧЕЛЮСТИ И СПОСОБ ЕГО ИЗГОТОВЛЕНИЯ Российский патент 2014 года по МПК A61K35/32 A61L27/36 A61L27/50 A61F2/28 A61P19/00 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

[0001] Настоящее изобретение имеет отношение к медицинским протезам для имплантации в организм человека и, в частности, протезу челюстной кости, используемому в косметической хирургии челюстной кости или в восстановлении челюстной кости.

РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0002] Восстановление и удлинение челюстной кости часто выполняются в клиниках косметической и протезной хирургии. В этих хирургических клиниках обычно используются имплантаты, называемые искусственными или ортопедическими челюстными костями или протезами. Все эти имплантаты изготавливаются в настоящее время с использованием таких синтетических материалов как силиконовая резина или PTFE (политетрафторэтилен). К сожалению, данные имплантаты из синтетического материала не имеют ничего общего с челюстной костью человека в отношении состава и структуры. У таких имплантатов может произойти смещение, износ, образование трещин и обнажение вследствие эрозии после длительного периода времени по причине того, что, хотя они и могут мирно сосуществовать внутри организма, они являются инородным телом и несовместимы с тканью организма-хозяина. Помимо этого данные синтетические материалы также могут вызвать у пациента раздражение.

[0003] Таким образом, все еще остается потребность в биологическом протезе челюстной кости, с которым можно будет избежать недостатков, описанных выше.

[0004] С целью выполнения изделий согласно настоящему изобретению, настоящее изобретение предлагает биологический протез для челюстной кости, изготовленный в соответствии со способом, который включает следующие этапы:

[0005] а) отбор материала животного происхождения из организма крупного рогатого скота или свиней, причем материалом животного происхождения является челюстная кость;

[0006] b) придание формы материалу животного происхождения для получения желаемой формы имплантата для челюстной кости;

[0007] с) извлечение клеток из материала животного происхождения;

[0008] d) кросслинкинг материала животного происхождения;

[0009] е) извлечение антигенов из материала животного происхождения;

[0010] f) подвергание материала животного происхождения щелочной обработке;

[ОО11] g) ввод в материал животного происхождения активных веществ, допускающих адгезию ростового фактора и стволовых клеток; и

[0012] h) упаковка материала животного происхождения в контейнер, содержащий стерилизационный раствор.

[0013] Биологическая искусственная челюстная кость согласно настоящему изобретению не вызывает реакцию иммунологического отторжения и обладает отличной тканевой совместимостью после обработки путем процедур комплексного удаления антигенов и при помощи техник индукции ткани, потому что ее состав и структура аналогичны составу и структуре естественной кости. Протез согласно настоящему изобретению может сосуществовать с тканью челюстной кости организма-хозяина на протяжении длительного периода времени после имплантации и становится частью челюстной кости организма-хозяина, не создавая чувства дискомфорта от раздражения инородным телом и не имея таких недостатков, как смещение, износ или обнажение.

[0014] Фиг.1 - горизонтальный разрез протеза челюстной кости.

[0015] Фиг.2 - вертикальный разрез протеза с Фиг.1.

[0016] Фиг.3 - объемный вид протеза (сзади).

[0017] Фиг.4 - объемный вид протеза (спереди).

[0018] Нижеприведенное подробное описание является одним из наилучших в настоящее время способов выполнения изобретения. Данное описание не нужно воспринимать в узком смысле, это сделано просто с целью иллюстрации общих принципов осуществления изобретения. Объем изобретения наилучшим образом определяется в прилагаемой формуле изобретения.

[0019] Настоящее изобретение предлагает метод изготовления биологической искусственной челюстной кости, который использует в качестве материала кость животного. Сырье вначале подвергается очистке и обработке, клетки извлекаются, а затем материал фиксируется с применением эпоксида.

[0020] Затем применяются технология комплексного извлечения антигенов, технология индукции ткани и ряд других биохимических технологических процедур. Протез ополаскивается и упаковывается. Для важных биохимических процедур применяются техники глубокого проникновения, для того чтобы реактивы для обработки могли проникнуть внутрь и произвести воздействие глубоко внутри микрополостей костной ткани. Реактор глубокого проникновения, который управляется комплексом ультразвуковых вибраций и вакуумных импульсов, используется для того, чтобы позволить реактивам для обработки произвести свое воздействие в реакторе глубокого проникновения. Точная последовательность технологии приготовления - следующая:

[0021] 1. Предварительная обработка (стерилизация и удаление инородных тел)

[0022] 2. Механическая обработка/формовка

[0023] 3. Извлечение клеток

[0024] 4. Кросслинкинг

[0025] 5. Обработка каустической содой (только когда источником является организм быка)

[0026] 6. Извлечение антигенов

[0027] 7. Техническая обработка поверхности ткани

[0028] 8. Промывание

[0029] 9. Стерилизация, запечатывание и упаковка

ОСУЩЕСТВЛЕНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0030] Этап 1: На этапе предварительной обработки челюстная кость как материал отбирается из организма крупного рогатого скота и свиней с использованием техник, широко известных в отрасли. Кость погружается и стерилизуется в разнообразном комплекте антибактериальных средств, и посторонние тела, например, костные мембраны, удаляются сдиранием с использованием техник, широко известных в отрасли.

[0031] Этап 2: На этапе механической обработки/формовки, кость как материал, проходит обработку с помощью широко известных инструментов и методов для получения желаемой формы, показанной на Фиг.1, которая наиболее оптимально соответствует челюстной кости человека.

[0032] Этап 3: На этапе извлечения клеток клетки (то есть, все типы клеток, присутствующие в кости) извлекаются методом ферментативного расщепления веществ и/или промыванием моющим веществом (поверхностно-активным веществом). Ферментами, используемыми в методе ферментативного расщепления веществ, могут быть пепсин или трипсин. Примерами ПАВ, используемых в качестве промывочной жидкости для обработки путем промывания, могут быть Tween-20, эмульсификатор ОР-10 и Triton Х-100.

[0033] Этап 4: Этап сшивания и фиксации включает выполнение реакции сшивания между эпоксидом, используемым в качестве фиксажа для сшивания, и веществами на органической основе в искусственной кости. Реакция может выполняться при температуре 5-50°С на протяжении 8-96 часов, и эпоксид может отбираться из следующих веществ:

R=C_nH_2n+1-группа или ^,

при этом n выбирается из 0, 1, 2…12. Концентрация реагента составляет 0.1-1.5N.

[0034] Этап 5: Согласно современной иммунологической теории, антигенные свойства тканей животного являются производной преимущественно активных групп, расположенных в особых точках и в особых конформациях, и данные активные группы включают -NН₂ ^*, -ОН^*, -SH^* и др. Данные особые конформациии преимущественно являются результатом образования некоторых специфических водородных связей посредством спирально закрученных белковых цепочек. Активные точки и особые конформации называются «антигенными детерминантами». На этапе извлечения антигенов используются комплексные реактивы для блокирования активных групп и изменения особых конформаций. Реактивами, используемыми для блокирования особых активных групп, являются преимущественно нуклеофильные реагенты, которые легко вступают в реакцию с NН₂ ^*, -ОН^*, -SH^* и другими аналогичными группами. Данные реагенты включают ангидриды карбоновой кислоты, хлорангидриды, ациламиды, эпоксисоединения и др. Реактивы, которые могут быть использованы для изменения особых конформаций, включают класс одного из агентов для образования сильных водородных связей - гидрохлорид гуанидина. Поскольку особые конформации преимущественно получаются в результате образования некоторых специфических водородных связей посредством спирально закрученных белковых цепочек, использование агентов для образования сильных водородных связей для замены специфических водородных связей способствует изменению особых конформаций. Здесь символ ^* возле групп указывает на то, что они представляют собой небольшое количество особых групп, которые расположены на особых участках и способны производить ответ на иммунологические сигналы, и они не являются стандартными группами -NH₂, -ОН, -SH. Данные особые группы пребывают в состоянии высокоэнергетической активности, предпочтительной для реакций, инициированных нуклеофильными реагентами, равно как и активный центр катализатора является предпочтительным для реактанта или реакции токсинов.

[0035] Этап 6: Техническая обработка индукции ткани включает ввод активных веществ, допускающих адгезию ростового фактора и стволовых клеток для способствования аккумуляции ростовых факторов и стволовых клеток, вырабатываемых механизмом самовосстановления тела, на имплантате и их доставки до участка с раной наряду со способствованием высокой экспрессии на протяжении длительного периода времени и содействию ассимиляции искусственной челюстной кости и челюстной кости организма-хозяина. Вводимые активные вещества могут включать некоторые особые полипептиды или гликозаминогликановые соединения. Основными особыми полипептидами, преимущественно, являются полипептиды, состоящие из олигопептидов лизина₍₁₆₎ и аргинина, глицина и аспарагиновой кислоты, например, -лизин₍₁₆₎- глицин-аргинин-аспарагиновая кислота-серин-пролин-цистеин; примеры гликозаминогликанов включают гиалуроновую кислоту, хондроитинсульфат, дерматансульфат, кератина сульфат, гепарин и ацетил-гепарин сульфат. Метод введения может быть выполнен путем сопряжения, химической адсорбции, физической адсорбции или инкапсулирования коллагена мембран. Предпочтительно сопряжение, и связующие вещества, которые можно применять, включают такие дифункциональные соединения как ангидриды дикарбоновой кислоты, диацилдиамины, диацилдихлориды, диэпоксиды и карбодиимиды.

[0036] Этап 7: Промывание включает смывание избыточных химических или биологических средств дистиллированной водой.

[0037] Этап 8: На этапе стерилизации, запечатывания и упаковки протез запечатывается в двухслойный пластиковый пакет, содержащий физиологический раствор для хранения. Упакованный продукт далее может быть стерилизован γ-облучением при минимум 25 кГр. Данный метод стерилизации доказал свою эффективность для уничтожения известных патогенных микроорганизмов, за исключением прионов.

[0038] Этап 4а: Дополнительный этап "Обработка каустической содой" необходим как промежуточный между процедурой фиксации сшивания и вариативным удалением антигенов, если кость является взятой из организма быка. На данном этапе изделие погружается в 1N каустической соды при температуре 25-50°С на более чем 60 минут для уничтожения потенциально присутствующих прионовых вирусов.

[0039] Этапы 3-7 вышеупомянутой процедуры обработки могут осуществляться в реакторе глубокого проникновения. Реактор может быть воздухонепроницаемым сосудом, оснащенным аппаратом для ультразвуковых вибраций и аппаратом для вакуумных импульсов. Вакуумные импульсы могут быть использованы для удаления воздуха внутри кости, а при использовании совместно с ультразвуковыми вибрациями реактивы могут проникать глубоко внутрь микропор кости, используемой в качестве материала, для обеспечения полной обработки материала всеми необходимыми реактивами. В этом отношении все виды обработки на этапах 3-7 могут выполняться в одном и том же реакторе, хотя на различных этапах могут быть использованы различные реактивы.

[0040] Преимущество биологической искусственной челюстной кости согласно настоящему изобретению над традиционными ортопедическими челюстными костями, изготовленными из силиконовой резины или PTFE (политетрафторэтилена), основывается на том факте, что биологическая искусственная челюстная кость изготавливается из природных материалов без примеси и ее состав и структура аналогичны составу и структуре натуральной челюстной кости человека, вследствие чего она обладает отличной биологической совместимостью наряду с тем, что не вызывает реакцию иммунологического отторжения. В результате протез может врастать в ткань челюстной кости организма-хозяина и оба могут ассимилироваться в одну структуру. Таких недостатков, известных по опыту у традиционных протезов для костной челюсти, как постоянное раздражение от инородного тела, смещение, износ, образование трещин ткани кожи или обнажение вследствие эрозии, можно благодаря этому избежать.

ПРИМЕР

[0041] Свежая здоровая кость свиньи тщательно отбирается и стерилизуется погружением в 0.1% бензалконий бромида. Костная мембрана удаляется после извлечения кости, после чего следует обработка и формовка для приобретения формы, изображенной на Фиг.1, с использованием специального чистого инструмента. Изделие помещается в реактор глубокого проникновения и добавляется 40-200 мг/л пепсина или трипсина для выполнения ферментативного расщепления веществ при температуре 18-45°C на протяжении 2-16 часов. Затем, после элюирования и деактивации фермента, изделие помещается в реактор глубокого проникновения и добавляется 0.1-2N эпоксида для реакции при температуре 5-40°C на протяжении 8-96 часов. Эпоксид выбирается из следующих веществ:

, R=C_nH_2n+1- группа или ,

где n выбирается из 0, 1…12. Затем эпоксид нейтрализуется, и изделие промывается, затем следует выполнение реакции удаления антигенов при температуре 5-50°C на протяжении 2-24 часов в реакторе глубокого проникновения (это может быть тот же реактор, который описан выше) с добавлением средств для удаления антигенов. Примерами используемых средств для удаления антигенов являются ангидриды карбоновой кислоты, хлорангидриды, эпоксиды и хлоргидрат гуанидина. С целью обеспечения полного извлечения антигенов для реакции используются два или более средства для удаления антигенов. Изделие промывается и подвергается реакции при температуре 5-30°C на протяжении 2-24 часов в реакторе глубокого проникновения (который может быть тем же реактором, что и описанный выше) с добавлением двух активных веществ, а именно полипептида, состоящего из: лизин₍₁₆₎- -глицин-аргинин-аспарагиновая кислота-серин-пролин-цистеин, и связующего вещества, ангидрида глутаровой кислоты. Изделие промывается, упаковывается и запечатывается с последующей стерилизацией облучением для получения конечного продукта.

Полученные изделия в общем количестве 56 образцов были предоставлены нескольким клиникам пластической хирургии, которые использовали их при операциях установки импланта верхней или нижней челюсти (ментопластики) для коррекции подбородочной области и приведения формы подбородка в эстетическое соответствие с другими частями лица. Операции проведены 45 женщинам в возрасте от 16 до 38 лет и 21 мужчине в возрасте от 18 до 42 лет.

Показаниями к ментопластике служили врожденные и приобретенные деформации при значительной атрофии нижней челюсти, недостаточно развитый подбородок, глубокая борозда между щекой и подбородком, нарушающая общее восприятие лица человека.

Операции проводились под общей анестезией и длились около 45 минут. Для введения импланта использовался, как правило, доступ через наружный разрез, располагаемый в области кожной складки под подбородком, или внутренний разрез, производимый на расстоянии 5-6 мм от складки в области перехода слизистой нижней губы в слизистую десен.

После пластики установкой импланта пациент мог через день или два дня покинуть клинику. Синяков после установки импланта практически никогда не было. Косметикой можно было пользоваться уже в ближайшие дни, а значит находиться в многолюдном месте с обновленным подбородком можно уже через неделю. Операция имплантации протеза челюсти может выполняться отдельно и в комплексе с другими методиками омоложения - подтяжкой лица, инъекциями красоты и аппаратными процедурами.

При этом, за исключением одной женщины и одного мужчины, пациенты практически не отмечали не только явлений иммунологического отторжения протеза, но и явлений различного вида дискомфорта под воздействием движущихся мышц в период врастания импланта в ткани организма-хозяина, рассасывания и замещения новой костной тканью. Это может объясняться только отличной тканевой совместимостью имплантов.

В течение ряда лет в тех же клиниках пластической хирургии предшествующая практика установки имплантов, изготовленных с использованием таких синтетических материалов, как силиконовая резина или PTFE (политетрафторэтилен), показывала наличие до 8% случаев иммунологического отторжения и до 25% случаев возникновения различного вида дискомфорта под воздействием движущихся мышц в послеоперационный период до нескольких месяцев и иногда даже в дальнейшем.

Сравнение указанных результатов позволяет сделать вывод о преимуществах заявляемого импланта.

[0042] Вышеприведенное описание касается частных случаев осуществления настоящего изобретения, это толкуется таким образом, что допускается множество модификаций без отделения их от общего изобретательского замысла. Заявляемая формула изобретения включает такие модификации в рамках объема настоящей группы изобретений.

При реализации заявленной группы изобретений, объединенных единым изобретательским замыслом, технический результат заключается в исключении возникновения или, по меньшей мере, минимизации явлений различного вида дискомфорта под воздействием движущихся мышц в период врастания импланта в ткани организма-хозяина, рассасывания и замещения новой костной тканью с одновременным обеспечением максимальной тканевой совместимости при исключении или, по меньшей мере, минимизации явлений иммунологического отторжения биологического протеза (импланта) челюсти (челюстной кости).

[0043]

Группа изобретений касается медицинских протезов для имплантации в организм человека и способов их изготовления, в частности протеза челюстной кости, который может быть использован в косметической хирургии челюстной кости или в восстановлении челюстной кости. Предлагается имплантат челюстной кости, изготовленный в соответствии со способом, включающим следующие этапы: отбор материала животного происхождения из организма крупного рогатого скота или свиней, причем материалом животного происхождения является челюстная кость; придание формы материалу животного происхождения для получения желаемой формы имплантата челюстной кости; извлечение клеток из материала животного происхождения; кросслинкинг материала животного происхождения; извлечение антигенов из материала животного происхождения; подвергание материала животного происхождения щелочной обработке; ввод в материал животного происхождения активных веществ, способствующих адгезии на имплантате ростового фактора и стволовых клеток, вырабатываемых организмом человека; упаковка материала животного происхождения в контейнер, содержащий стерилизационный раствор. Имплантат челюстной кости, изготовленный указанным способом, обладает высокой тканевой совместимостью. Заявленная группа изобретений обеспечивает исключение возникновения или, по меньшей мере, минимизацию явлений различного вида дискомфорта под воздействием движущихся мышц в период врастания имплантата в ткани организма-хозяина, рассасывания и замещения новой костной тканью с одновременным обеспечением высокой тканевой совместимости при исключении, или, по меньшей мере, минимизации явлений иммунологического отторжения биологического протеза челюстной кости. 2 н. и 12 з.п. ф-лы, 1 пр., 4 ил.

1. Способ изготовления имплантата челюстной кости, включающий следующие этапы.
- отбор материала животного происхождения из организма крупного рогатого скота или свиней, причем материалом животного происхождения является челюстная кость;
- придание формы материалу животного происхождения для получения желаемой формы имплантата челюстной кости;
- извлечение клеток из материала животного происхождения;
- кросслинкинг материала животного происхождения;
- извлечение антигенов из материала животного происхождения;
- подвергание материала животного происхождения щелочной обработке;
- ввод в материал животного происхождения активных веществ, способных содействовать адгезии на имплантате ростового фактора и стволовых клеток, вырабатываемых организмом человека;
- упаковка материала животного происхождения в контейнер, содержащий стерилизационный раствор.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что на этапе извлечения клеток для их извлечения применяется ферментативный способ и/или промывание поверхностно-активным веществом.

3. Способ по п.2, отличающийся тем, что для ферментативного расщепления используется трипсин или пепсин.

4. Способ по п.2, отличающийся тем, что поверхностно-активное вещество может быть выбрано из группы: Triton Х100, Tween-20 и эмульсификатор ОР-10.

5. Способ по п.1, отличающийся тем, что этап кросслинкинга осуществляется с использованием эпоксисоединения

n=0, 1, 2, 3…12
в качестве сшивающего агента

6. Способ по п.1, отличающийся тем, что на этапе извлечения антигенов используются нуклеофильные реагенты, которые активизируют реакцию водорода с группами -NH₂, -ОН, -SH и блокируют данные группы, расположенные на участках, способных производить ответ на иммунологические сигналы, и связующие агенты для образования сильных водородных связей.

7. Способ по п.6, отличающийся тем, что нуклеофильные реагенты включают ангидриды карбоновой кислоты, хлорангидриды, ациламиды и эпоксиды.

8. Способ по п.6, отличающийся тем, что связующие агенты для образования сильных водородных связей включают соединения гуанидина.

9. Способ по п.1, отличающийся тем, что активными веществами являются полипептиды, содержащие последовательность (лизин)₁₆-глицин-аргинин-аспарагиновая кислота.

10. Имплантат челюстной кости, изготовленный способом, включающим следующие этапы:
- отбор материала животного происхождения из организма крупного рогатого скота или свиней, причем материалом животного происхождения является челюстная кость;
- придание формы материалу животного происхождения для получения желаемой формы имплантата челюстной кости;
- извлечение клеток из материала животного происхождения;
- кросслинкинг материала животного происхождения;
- извлечение антигенов из материала животного происхождения;
- подвергание материала животного происхождения щелочной обработке;
- ввод в материал животного происхождения активных веществ, способных содействовать адгезии на имплантате ростового фактора и стволовых клеток, вырабатываемых организмом человека;
- упаковка материала животного происхождения в контейнер, содержащий стерилизационный раствор.

11. Имплантат по п.10, отличающийся тем, что на этапе извлечения клеток для их извлечения применяется ферментативный способ и/или промывание поверхностно-активным веществом.

12. Имплантат по п.10, отличающийся тем, что этап кросслинкинга выполняется с использованием эпоксисоединения

n=0, 1, 2, 3…12
в качестве сшивающего агента.

13. Имплантат по п.10, отличающийся тем, что на этапе извлечения антигенов используются нуклеофильные реагенты, которые активизируют реакцию водорода с группами -NH₂, -ОН, -SH и блокируют данные группы, расположенные на участках, способных производить ответ на иммунологические сигналы, и связующие агенты для образования сильных водородных связей.

14. Имплантат по п.10, отличающийся тем, что активными веществами являются полипептиды, содержащие последовательность (лизин)₁₆-глицин-аргинин-аспарагиновая кислота.