ПРОИЗВОДНЫЕ ДИАЗЕПАНА В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ ХЕМОКИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ Российский патент 2012 года по МПК C07D243/14 C07D401/06 C07D401/14 C07D403/06 C07D405/06 C07D413/12 C07D471/10 A61K31/551 A61P9/10 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Изобретение относится к новым производным диазепана формулы (I)

где А, X, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, n и m имеют значения, указанные в описании и формуле изобретения, а также к их физиологически приемлемым солям. Данные соединения являются антагонистами хемокиновых рецепторов CCR-2, CCR-5 и/или CCR-3 рецептора и могут быть использованы в медицине в качестве лекарственных средств. 19 з.п.ф-лы, 4 табл.

1. Соединения формулы (I)

где А обозначает фенил, нафтил или пиридинил, при этом названный фенил, нафтил или пиридинил необязательно замещены от одного до трех заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоген, бензилоксигруппу, C_1-6алкил, C_1-6алкоксигруппу и галоC_1-6алкоксигруппу, или названный фенил необязательно замещен C_1-6алкилендиоксигруппой;
Х обозначает -N(R¹)(R²) или -N⁺(R¹)(R²)(R⁷);
i) R¹ и R² обозначают, независимо друг от друга, водород, C_1-6алкил, C_3-6алкенил, C_3-6алкинил, гидроксиС_2-6алкил, С_1-6алкоксиС_2-6алкил, С_3-7циклоалкил, С_3-7циклоалкилС_1-6алкил, С_7-10бициклоалкил, фенилС_1-3алкил, гетероарилC_1-3алкил, гетероциклил или гетероциклилС_1-6алкил, где циклоалкил названного С_3-7циклоалкила и названного С_3-7циклоалкилС_1-6алкила, фенил названного фенилC_1-3алкила, гетероарил названного гетероарилC_1-3алкила и гетероциклил названного гетероциклила и названного гетероциклилC_1-6алкила необязательно замещены от одного до трех заместителями, независимо выбранными из группы, включающей R^d; или
R¹ и R², вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, необязательно замещенный от одного до трех заместителями, независимо выбранными из группы, включающей R^d, и один из кольцевых атомов углерода названного гетероциклила, образованного R¹ и R², необязательно замещен карбонильной группой; и/или
один из кольцевых атомов углерода гетероциклила, образованного R¹ и R², может быть кольцевым углеродным атомом другого кольца, которое является C_3-7циклоалкилом или гетероциклилом, при этом один или два кольцевых углеродных атома названного другого кольца необязательно замещены карбонильной группой, и названное другое кольцо при этом необязательно замещено C_1-6алкилом;
R³ и R⁴ обозначают независимо друг от друга, водород, гидроксигруппу, C_1-6алкил, C_1-6алкоксигруппу, C_3-7циклоалкил, C_3-7циклоалкилC_1-6алкил, C_1-6алкоксикарбонил, карбоксильную группу, гидроксиC_1-6алкил, C_1-6алкоксиC_1-6-алкил, галоген или галоC_1-6алкил; или
ii) R¹ обозначает водород, C_1-6алкил, C_3-6алкенил, C_3-6алкинил, гидроксиC_1-6алкил, C_1-6алкоксиC_1-6алкил, C_3-7циклоалкил, C_3-7циклоалкилC_1-6алкил, C_7-10бициклоалкил, фенилC_1-3алкил, гетероарилC_1-3алкил, гетероциклил или гетероциклилC_1-6алкил, где циклоалкил названного C_3-7циклоалкила и названного C_3-7циклоалкилC_1-6алкила, фенил названного фенилC_1-3алкила, гетероарил названного гетероарилC_1-3алкила и гетероциклил названного гетероциклила и названного гетероциклилC_1-6алкила необязательно замещены от одного до трех заместителями, независимо выбранными из группы, включающей R^d;
R³ обозначает водород, C_1-6алкил, C_3-7циклоалкил, C_3-7циклоалкилC_1-6алкил, галоген или галоC_1-6алкил;
R² и R⁴ вместе с атомом азота, к которому присоединен R², атомом углерода, к которому присоединен R⁴, и С_1-2алкиленовой группой между названным атомом азота и названным атомом углерода, если она вообще имеется, образуют гетероциклил, необязательно замещенный от одного до трех заместителями, независимо выбранными из группы, включающей C_1-6алкил и фтор;
R⁵ и R⁶ обозначают независимо друг от друга, водород или C_1-6алкил;
R⁷ обозначает C_1-6алкил;
R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² и R¹³ обозначают независимо друг от друга водород или C_1-6алкил;
R^d обозначает гидроксигруппу, цианогруппу, NR^aR^b, галоген, C_1-6алкил, галоC_1-6алкил, гидроксиC_1-6алкил, C_1-6алкоксигруппу, C_1-6алкоксиC_1-6алкил, С_3-7циклоалкил, C_1-6алкоксикарбонил, ацил, -C(O)NR^aR^b, -NR^a-C(O)-R^b, -NR^a-C(O)OR^b, -NR^a-C(O)-NR^b -NR^a-SO₂-R^b, -NR^a-SO₂-NR^bR^c, -OC(O)NR^aR^b, -OC(O)OR^a, C_1-6алкилсульфонил, C_1-6алкилсульфинил, C_1-6алкилтиогруппу, фенил, фенилC_1-3алкил, гетероарил, гетероарилC_1-3алкил и гетероциклил, и при этом фенил названного фенила и названного фенилC_1-3алкила, гетероарил названного гетероарила и названного гетероарилC_1-3алкила и гетероциклил необязательно замещены от одного до трех заместителями, независимо выбранными из группы, включающей гидроксигруппу, цианогруппу, NR^aR^b, галоген, C_1-6алкил, галоC_1-6алкил, гидроксиC_1-6алкил, C_1-6алкоксикарбонил, ацил, -C(O)NR^aR^b, -NR^a-C(O)-R^b, -NR^a-C(O)-OR^b, nr^a-C(O)-nr^b, -NR^a-SO₂-R^b, -NR_a-SO₂-NR^bR^c, -OC(O)NR^aR^b, -OC(O)OR^a, C_1-6алкилсульфонил, C_1-6алкилсульфинил и C_1-6алкилтиогруппу, и при этом один или два кольцевых углеродных атома гетероциклила необязательно замещены карбонильной группой;
R^a, R^b и R^c независимо обозначают водород или C_1-6алкил;
n обозначает целое число от 0 до 3;
m обозначает целое число от 0 до 3;
m+n обозначает целое число от 1 до 5;
или их фармацевтически приемлемые соли;
где, если не указано особо,
термин "арил" обозначает фенил или нафтил;
термин "гетероциклил" обозначает неароматические, моно- или бициклические радикалы, содержащие от четырех до девяти кольцевых атомов, в которых от одного до трех кольцевых атомов являются гетероатомами, независимо выбранными из N, О или S(O)_n (где n обозначает целое число от 0 до 2), при этом оставшиеся атомы являются атомами углерода;
термин "гетероарил" обозначает моноциклический или бициклический радикал, содержащий от 5 до 10 кольцевых атомов, и включающий от одного до трех кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из N, О и S, при этом оставшиеся атомы являются атомами углерода;
термин "ацил" обозначает R-C(O)-, где R обозначает C_1-6алкил, галоC_1-6алкил, C_3-7циклоалкил или С_3-7циклоалкилC_1-6алкил.

2. Соединения по п.1, где
R³ и R⁴ обозначают независимо друг от друга водород, C_1-6алкил, C_3-7циклоалкил, С_3-7циклоалкилC_1-6алкил, галоген или галоC_1-6алкил;
R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² и R¹³ обозначают водород;
R^d обозначает гидроксигруппу, цианогруппу, NR^aR^b, галоген, C_1-6алкил, галоC_1-6алкил, гидроксиC_1-6алкил, C_1-6алкоксигруппу, C_1-6алкоксиC_1-6алкил, C_1-6алкоксикарбонил, ацил, -C(O)NR^aR^b, -NR^aC(O)-R^b, -NR^a-C(O)-OR^b, -NR^a-C(O)-NR^b, NR^a-SO₂-R^b, -NR^a-SO₂-NR^bR^c, -OC(O)NR^aR^b, -OC(O)OR^a, C_1-6алкилсульфонил, C_1-6алкилсульфинил, C_1-6алкилтиогруппу, фенил, фенилC_1-3алкил, гетероарил, гетероарилC_1-3алкил и гетероциклил, и при этом фенил названного фенила и названного фенилC_1-3алкила, гетероарил названного гетероарила и названного гетероарилC_1-3алкила, и гетероциклил необязательно замещены от одного до трех заместителями, независимо выбранными из группы, включающей гидроксигруппу, цианогруппу, NR^aR^b, галоген, C_1-6алкил, галоC_1-6алкил, гидроксиC_1-6алкил, C_1-6алкоксикарбонил, ацил, -C(O)NR^aR^b, -NR^a-С(О)-R^b, -NR^a-C(O)-OR^b, -NR^a-C(O)-NR^b, -NR^a-SO₂-R^b, -NR^a-SO₂-NR^bR^c, -OC(O)NR^aR^b, -OC(O)OR^a, C_1-6алкилсульфонил, C_1-6алкилсульфинил и C_1-6алкилтиогруппу, и при этом один или два кольцевых углеродных атома гетероциклила необязательно замещены карбонильной группой.

3. Соединения по п.1, где А обозначает фенил, необязательно замещенный от одного до трех заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоген, бензилоксигруппу, C_1-6алкил, C_1-6алкоксигруппу и галоC_1-6алкоксигруппу, или А обозначает фенил, необязательно замещенный C_1-6алкилендиоксигруппой.

4. Соединения по п.1, где А обозначает фенил, замещенный одним или двумя атомами галогена, независимо выбранными из группы, включающей хлор и фтор.

5. Соединения по п.1, где А обозначает фенил, замещенный двумя атомами галогена, независимо выбранными из группы, включающей хлор и фтор в положении 3, 4 или 3, 5.

6. Соединения по п.1, где Х обозначает -N(R¹)(R²).

7. Соединения по п.6, где по крайней мере один из R¹ и R² является отличным от водорода.

8. Соединения по п.6, где R¹ обозначает водород, C_1-6алкил или гидроксиС_2-6алкил, и R² обозначает C_3-7циклоалкил, гетероциклил, гетероциклилC_1-6алкил, С_7-10бициклоалкил, гидроксиС_2-6алкил или С_1-6алкоксиС_2-6алкил, где циклоалкил и гетероциклил названного гетероциклила и названного гетероциклилС_1-6алкила необязательно замещены одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей C_1-6алкил, гидроксигруппу, гетероарил и C_1-6алкоксигруппу.

9. Соединения по п.6, где R¹ обозначает водород и R² обозначает гетероциклил.

10. Соединения по п.6, где m+n обозначает целое число 1 или 2.

11. Соединения по п.6, где R³, R⁴, R⁵ и R⁶ обозначают водород.

12. Соединения по п.6, где R¹ и R², вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, необязательно замещенный от одного до трех заместителями, независимо выбранными из группы, включающей R^d, и при этом один из кольцевых атомов углерода названного гетероциклила, образованного R¹ и R², необязательно замещен карбонильной группой; и/или
один из кольцевых атомов углерода гетероциклила, образованного R¹ и R², может быть кольцевым углеродным атомом другого кольца, которое является С_3-7циклоалкилом или гетероциклилом, при этом один или два кольцевых углеродных атома названного другого кольца необязательно замещены карбонильной группой, и названное другое кольцо при этом необязательно замещено C_1-6алкилом.

13. Соединения по п.12, где гетероциклил, образованный R¹ и R², вместе с атомом азота, к которому они присоединены, является моноциклическим радикалом, включающим пять или шесть атомов углерода, в котором один или более кольцевых атомов дополнительно к атому азота могут быть гетероатомами, независимо выбранными из N, О и S(O)_n (где n обозначает целое число от 0 до 2).

14. Соединения по п.12, где гетероциклил, образованный R¹ и R², вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляет собой пиперидил, пирролидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил или 1,1-диоксотиоморфолинил.

15. Соединения по п.12, где гетероциклил, образованный R¹ и R², вместе с атомом азота, к которому они присоединены, представляет собой пиперидил или пирролидинил.

16. Соединения по п.12, где гетероциклил, образованный R¹ и R², вместе с атомом азота, к которому они присоединены, необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей гидроксигруппу, фенил и гидроксиC_1-6алкил, и/или
один из кольцевых атомов углерода гетероциклила, образованного R¹ и R², может входить в другое кольцо, которое является 5- или 6-членным моноциклическим гетероциклилом, при этом один или два кольцевых атома углерода названного другого кольца необязательно замещены карбонильной группой.

17. Соединения по п.12, где m+n обозначает целое число от 1 до 3.

18. Соединения по п.12, где R³, R⁴, R⁵ и R⁶ обозначают водород.

19. Соединения по п.1, представляющие собой:
1-[(Е)-3-(3,4-Дихлорфенил)акрилоил]-4-(4-пиперидин-1-илбутил)-[1,4]диазепан-5-он,
1-[(Е)-3-(3-Хлор-4-фторфенил)акрилоил]-4-(3-пиперидин-1-илпропил)-[1,4]диазепан-5-он,
1-[(Е)-3-(4-Хлор-3-фторфенил)акрилоил]-4-(3-пиперидин-1-илпропил)-[1,4]диазепан-5-он,
8-(3-{4-[(Е)-3-(3,4-Дихлорфенил)акрилоил]-7-оксо-[1,4]диазепан-1-ил}пропил)--1,3,8-триаза-спиро[4.5]декан-2,4-дион,
1-[(Е)-3-(3,4-Дихлорфенил)акрилоил]-4-[3-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)пропил]-[1,4]диазепан-5-он,
(+/-)-1-[(Е)-3-(3,4-Дихлорфенил)акрилоил]-4-[3-(3-гидроксипиперидин-1-ил)пропил]-[1,4]диазепан-5-он,
8-(3-{4-[(Е)-3-(3,4-Дихлорфенил)акрилоил]-7-оксо-[1,4]диазепан-1-ил}пропил)-1-окса-3,8-диаза-спиро[4.5]декан-2-он,
1-[(E)-3-(3,4-Диxлopфeнил)aкpилoил]-4-[3-(тeтpaгидpoпиpaн-4-иламино)этил]-[1,4]диазепан-5-он,
(S)-1-[(Е)-3-(3,4-Дихлорфенил)акрилоил]-4-[3-(2-гидроксиметилпирролидин-1-ил)этил]-[1,4]диазепан-5-он, или
1-[(Е)-3-(3,4-Дихлорфенил)акрилоил]-4-(2-пирролидин-1-илэтил)-[1,4]диазепан-5-он.

20. Соединения по п.1, представляющие собой:
1-[(Е)-3-(3-Хлор-4-фторфенил)акрилоил]-4-[3-((-,цис)-3-гидрокси-4-метилпиперидин-1-ил)пропил]-[1,4]диазепан-5-он,
1-[(Е)-3-(3-Хлор-4-фторфенил)акрилоил]-4-[3-(3-гидрокси-4,4-диметилпиперидин-1-ил)пропил]-[1,4]диазепан-5-он,
(цис)-1-[(Е)-3-(3-Хлор-4-фторфенил)акрилоил]-4-[3-(3-гидрокси-5-метилпиперидин-1-ил)пропил]-[1,4]диазепан-5-он,
1-[(Е)-3-(3,4-Дихлорфенил)акрилоил]-4-[2-гидрокси-3-(3-гидрокси-4-метилпиперидин-1-ил)пропил]-[1,4]диазепан-5-он,
1-[(Е)-3-(3,4-Дихлорфенил)акрилоил]-4-[(S)-2-гидрокси-3-((-)-4-гидрокси-6-аза-спиро[2.5]окт-6-ил)пропил]-[1,4]диазепан-5-он,
1-[(E)-3-(3-Xлop-4-фтopфeнил)aкpилoил]-4-[(S)-2-гидpoкcи-3-(3-гидpoкcи-4,4-диметилпиперидин-1-ил)пропил]-[1,4]диазепан-5-он,
1-[(Е)-3-(3-Хлор-4-фторфенил)акрилоил]-4-[(S)-2-гидрокси-3-(цис-3-гидрокси-5-метилпиперидин-1-ил)пропил]-[1,4]диазепан-5-он,
1-[(Е)-3-(4-Хлор-3-фторфенил)акрилоил]-4-[4-((-)-4-гидрокси-6-аза-спиро[2.5]окт-6-ил)бутил]-[1,4]диазепан-5-он,
(цис)-1-[(Е)-3-(3-Хлор-4-фторфенил)акрилоил]-4-[4-(3-гидрокси-5-метилпиперидин-1-ил)бутил]-[1,4]диазепан-5-он,
1-[(Е)-3-(3-Хлорфенил)акрилоил]-4-[3-((-)-4-гидрокси-6-аза-спиро[2.5]окт-6-ил)пропил]-[1,4]диазепан-5-он или
1-[(Е)-3-(5,6-Дихлорпиридин-3-ил)акрилоил]-4-[3-((-)-4-гидрокси-6-аза-спиро[2.5]окт-6-ил)пропил]-[1,4]диазепан-5-он.