МОДУЛЯТОРЫ MGLUR5 Российский патент 2012 года по МПК C07D401/14 C07D413/14 A61K31/42 A61P25/22 A61P23/00 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Описываются новые соединения общей формулы I:

,

(где значения R¹-R⁵, X и Z определены в описании изобретения) фармацевтическая композиция, их содержащая, и применение данных соединений в качестве модуляторов MGLUR5 для ингибирования транзиторных релаксаций нижнего пищеводного сфинктера или для лечения или предупреждения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.

3 н. и 11 з.п. ф-лы.

1. Соединение формулы (I)
,
где R¹ выбран из группы, состоящей из метила, галогена и циано;
R² выбран из группы, состоящей из водорода и фторо;
R³ представляет собой метил;
R⁴ выбран из группы, состоящей из водорода и С₁-С₃алкила;
R⁵ представляет собой метил;
Х выбран из группы, состоящей из:
; или ;
и Z выбран из группы, состоящей из:
и
где R⁶ выбран из группы, состоящей из водорода, C₁-С₃алкила, C₁-С₃галогеноалкила, C₁-С₃алкокси, C₁-С₃галогеноалкокси и галогена;
R⁷ выбран из группы, состоящей из водорода, C₁-С₃алкила, C₁-С₃галогеноалкила, C₁-С₃алкокси, C₁-С₃галогеноалкокси и галогена;
или его фармацевтически приемлемые соль, гидрат, таутомер или энантиомер.

2. Соединение по п.1, где R¹ выбран из метила и хлоро;
R² представляет собой водород;
R³ представляет собой метил;
R⁴ представляет собой водород; и
R⁵ представляет собой метил.

3. Соединение по п.1, где R⁶ выбран из группы, состоящей из водорода и C₁-С₃алкила; и
R⁷ выбран из группы, состоящей из водорода и C₁-С₃алкила.

4. Соединение по п.1, где R⁶ представляет собой водород или метил; и R⁷ представляет собой водород.

5. Соединение по любому из пп.1-4, где R⁶ представляет собой водород, и R⁷ представляет собой водород.

6. Соединение по любому из пп.1-4, где R⁶ представляет собой метил, и R⁷ представляет собой водород.

7. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из:
4-(5-{(1R)-1-[5-(3-хлорфенил)изоксазол-3-ил]этокси}-4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метилпиридин-2(1Н)-она,
4-(5-{(1R)-1-[5-(3-хлорфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]этокси}-4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)-1-метилпиридин-2(1Н)-она,
4-(5-{1-[5-(3-хлорфенил)изоксазол-3-ил]этокси}-4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-2(1Н)-она,
4-(5-{[5-(3-хлорфенил)изоксазол-3-ил]метокси}-4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-2(1Н)-она,
4-(5-{(1R)-1-[5-(3-хлорфенил)изоксазол-3-ил]этокси}-4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-2(1Н)-она,
4-(5-{(1R)-1-[5-(3-хлорфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]этокси}-4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-2(1Н)-она,
4-(5-{(1R)-1-[2-(3-хлорфенил)-2Н-тетразол-5-ил]этокси}-4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридин-2(1Н)-она,
5-(5-{(1R)-1-[2-(3-хлорфенил)-2Н-тетразол-5-ил]этокси}-4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридазин-3(2Н)-она,
5-(5-{(1R)-1-[5-(3-хлорфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]этокси}-4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридазин-3(2Н)-она,
5-(5-{(1R)-1-[5-(3-хлорфенил)изоксазол-3-ил]этокси}-4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридазин-3(2Н)-она,
5-(4-метил-5-{(1R)-1-[2-(3-метилфенил)-2Н-тетразол-5-ил]этокси}-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридазин-3(2Н)-она и
5-(4-метил-5-{(1R)-1-[5-(3-метилфенил)изоксазол-3-ил]этокси}-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридазин-3(2Н)-она.

8. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из:
5-(5-{(1R)-1-[2-(3-хлорфенил)-2Н-тетразол-5-ил]этокси}-4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридазин-3(2Н)-она,
5-(4-метил-5-{(1R)-1-[2-(3-метилфенил)-2Н-тетразол-5-ил]этокси}-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридазин-3(2Н)-она и
5-(5-{(1R)-1-[5-(3-хлорфенил)изоксазол-3-ил]этокси}-4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридазин-3(2Н)-она.

9. Соединение по п.1, представляющее собой 5-(5-{(1R)-1-[2-(3-хлорфенил)-2Н-тетразол-5-ил]этокси}-4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридазин-3(2Н)-он или его фармацевтически приемлемые соль, гидрат, таутомер или энантиомер.

10. Соединение по п.1, представляющее собой 5-(4-метил-5-{(1R)-1-[2-(3-метилфенил)-2Н-тетразол-5-ил]этокси}-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридазин-3(2Н)-он или его фармацевтически приемлемые соль, гидрат, таутомер или энантиомер.

11. Соединение по п.1, представляющее собой 5-(5-{(1R)-1-[5-(3-хлорфенил)изоксазол-3-ил]этокси}-4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)пиридазин-3(2Н)-он или его фармацевтически приемлемые соль, гидрат, таутомер или энантиомер.

12. Соединение по любому из пп.1-4, обладающее активностью модулятора метаботропных глутаматных рецепторов.

13. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью модулятора метаботропных глутаматных рецепторов, содержащая соединение по любому из пп.1-4 в качестве активного ингредиента вместе с фармакологически и фармацевтически приемлемым носителем.

14. Применение соединения по любому из пп.1-4 или его фармацевтически приемлемой соли или оптического изомера для изготовления лекарственного средства для ингибирования транзиторных релаксаций нижнего пищеводного сфинктера или для лечения или предупреждения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.