18-МЕТИЛ-19-НОРАНДРОСТ-4-ЕН-17,17-СПИРОЭФИР (18-МЕТИЛ-19-НОР-20-СПИРОКС-4-ЕН-3-ОН) И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ, КОТОРЫЕ ЕГО СОДЕРЖАТ Российский патент 2012 года по МПК C07J53/00 A61K31/58 A61P5/34 A61P5/42 

Настоящее изобретение относится к 18-метил-15β, 16β-метилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-онам [соответствующим [(17S)-спиро[18а-гомо-15α, 16α-дигидро-3'Н-циклопропа[15,16]эстр-4-ен-17,2'-пергидрофуран]-3-онам] общей формулы 1

в которой

Z представляет собой атом кислорода, два атома водорода, группу =NOR или =NNHSO₂R, где R представляет собой атом водорода или прямоцепочечную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 4 или от 3 до 4 атомов углерода,

R⁴ представляет собой атом водорода, атом галогена или трифторметильную группу,

R⁶ и/или R⁷ могут иметь α или β конфигурацию, и R⁶ и R⁷ независимо друг от друга представляют собой атом водорода или прямоцепочечную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 4 или от 3 до 4 атомов углерода, или прямоцепочечную или разветвленную алкенильную группу, содержащую от 2 до 4 или от 3 до 4 атомов углерода, или насыщенную циклоалкильную группу, содержащую от 3 до 5 атомов углерода, или вместе представляют собой метиленовую группу или двойную связь.

Z представляет собой предпочтительно атом кислорода.

В тех случаях, когда Z представляет собой группу =NOR или =NNHSO₂R, то R предпочтительно представляет собой атом водорода.

Подходящей прямоцепочечной или разветвленной алкильной группой, содержащей от 1 до 4 или от 3 до 4 атомов углерода, является метильная, этильная, н-пропильная или н-бутильная группа или изопропильная, изо- или трет-бутильная группа.

В тех случаях, когда R⁶ и/или R⁷ представляет собой насыщенную циклоалкильную группу, то такой подходящей группой является циклопропильная, -бутильная или

-пентильная группа.

R⁴ предпочтительно представляет собой атом водорода, метильную группу или атом хлора.

Подходящий атом галогена R⁴ или R⁶ представляет собой атом фтора, хлора, брома или йода.

Хлор является предпочтительным для R⁴; R⁶ предпочтительно представляет собой атом фтора. Атом галогена R⁶ предпочтительно находится в β положении.

В тех случаях, когда R⁶ и/или R⁷ представляет собой прямоцепочечную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 4 или от 3 до 4 атомов углерода, то такой подходящей группой является метильная, этильная, н-пропильная или н-бутильная группа, или изопропильная, изо- или трет-бутильная группа. R⁶ и R⁷ предпочтительно представляют собой атом водорода и метильную, этильную или пропильную группу или вместе представляют собой метиленовую группу или двойную связь. В случае алкенильного радикала R⁶ и/или R⁷, он представляет собой, в особенности, этенильный радикал. Предпочтительным характерным примером насыщенной циклоалкильной группы R⁶ и/или R⁷, содержащей от 3 до 5 атомов углерода, является циклопропильный радикал.

Соединения, приведенные ниже, являются особенно предпочтительными в соответствии с изобретением:

18-метил-15β,16β-метилен-19-нор-20-спирокса-4,6-диен-3-он

18-метил-15β,16β-метилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он

18-метил-6β,7β,15β,16β-диметилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он

18-метил-6α,7α,15β,16β-диметилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он

18-метил-15β,16β-метилен-7α-пропил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он

18-метил-15β,16β-метилен-7β-пропил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он

7α,18-диметил-15β,16β-метилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он

7β,18-диметил-15β,16β-метилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он

7α-этил-18-метил-15β,16β-метилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он

7β-этил-18-метил-15β,16β-метилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он

7α-этенил-18-метил-15β,16β-метилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он

7β-этенил-18-метил-15β,16β-метилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он

7α-циклопропил-18-метил-15β,16β-метилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он

7β-циклопропил-18-метил-15β,16β-метилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он

4,18-диметил-15β,16β-метилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он

4-хлор-18-метил-15β,16β-метилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он

4,18-диметил-6β,7β,15β,16β-диметилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он

4,18-диметил-6α,7α,15β,16β-диметилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он

4-хлор-18-метил-6β,7β,15β,16β-диметилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он

4-хлор-18-метил-6α,7α,15β,16β-диметилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он

6β-фтор-18-метил-15β,16β-метилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он.

Дроспиренон (6β,7β-15β,16β-диметилен-3-охо-17-прегн-4-ен-21,17β-карболактон) является новым прогестогеном, который содержится, например, в противозачаточном средстве для перорального применения YASMIN^® и в продукте ANGELIQ^® для лечения постклимактерических симптомов (оба производства SCHERING AG). В связи с его сравнительно низкой аффинностью к рецептору прогестогена и его сравнительно высокой дозой для ингибирования овуляции,

дроспиренон присутствует в YASMIN^® в относительно высокой суточной дозе 3 мг. Известно, что дроспиренон обладает дополнительно к действию, способствующему наступлению или сохранению беременности, также альдостерон-антагонистическим (антиминералокортикоидным) и антиандрогенным действием.

Оба эти свойства делают дроспиренон очень сходным по его фармакологическому профилю с природным прогестогеном прогестерону, который в отличие от прогестерона обладает недостаточной пероральной биодоступностью.

Следовательно, объектом настоящего изобретения является обеспечение новых соединений, которые имеют менее разобщенный профиль по сравнению с дроспиреноном относительно их связывания с рецептором прогестерона и минералокортикоидным рецептором и предпочтительно имеют более сильное связывание, чем дроспиренон, с рецептором прогестерона. Вследствие этого, предпочтительно эти новые соединения обладают более эффективным действием, способствующим наступлению или сохранению беременности, по сравнению с дроспиреноном, но обладают более слабым антиминералокортикоидным действием, чем дроспиренон, или сравнимым с действием дроспиренона.

Эта задача решается с помощью обеспечения 18-метил-15β,16β-метилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-онов общей формулы I, описанных в настоящем изобретении. Новые соединения отличаются в исследовании связывания рецептора прогестерона, используя цитозоль из гомогената матки кролика и 3^H-прогестерон в качестве сравнительного вещества, и они обладают сопоставимой или более высокой аффинностью к рецептору прогестерона, чем дроспиренон, и более низкой аффинностью к минералокортикоидному рецептору из гомогената почки кролика (см. таблицу 1).

Таблица 1: Пример PR [KF] MR [KF] PR [RBA] MR [RBA] DRSP 2,5 0,3 40 333 2 2,34 0,4 43 250 6 1,13 0,6 88 167 7 1,08 0,5 93 200 9 4,295 42 23 2 12 2,355 0,7 42 143 14 3,245 7,6 31 13 17 3,45 7,8 29 13 18 3,01 88 33 1 20 0,9 0,1 111,11 1000 PR [KF]: ³Н-прогестерон=1; MR [KF]: ³Н-альдостерон=1;
PR [RBA]: ³H-прогестерон=100; MR [RBA]: ³Н-альдостерон=100

Соединения по изобретению неожиданно отличаются сильным действием, способствующим наступлению или сохранению беременности, и являются чрезвычайно эффективными после подкожного введения в тесте на сохранение беременности у крыс.

Методика теста на сохранение беременности у крыс

Удаление желтого тела или кастрация у беременных крыс вызывает аборт. Экзогенное введение прогестинов (прогестогенов) в комбинации с подходящей дозой эстрогена обеспечивает сохранение беременности. Тест на сохранение беременности у овариэктомированных крыс служит для определения периферической активности соединения, способствующей наступлению или сохранению беременности.

Крыс спаривали при проэструсе в течение ночи. Спаривание проверяли на следующее утро, исследуя мазок из влагалища. Наличие спермы в этом случае считали как день 1 начала беременности. На 8-й день беременности крыс подвергали овариэктомии под эфирным наркозом. Лечение тестируемым соединением и экзогенным эстрогеном (эстрон, 5 мкг/кг/сутки) осуществляли путем подкожного введения один раз в сутки от 8-го дня до 15-го дня или 21-го дня беременности. Первое введение на 8-й день осуществляли за 2 часа до кастрации. Интактный контроль получали только наполнитель.

Оценка

После окончания эксперимента (день 15 или день 21) животных умертвляли в атмосфере CO₂ и подсчитывали живые плоды (плоды с пульсирующим сердцем) и участки имплантации (ранней резорбции и мертвые плоды, включая аутолизированные и с атрофической плацентой) в обоих рогах матки. В день 22 дополнительно можно исследовать плоды относительно наличия пороков развития. В матке без плодов или участках имплантации определяли количество участков нидации путем окрашивания 10% концентрированным раствором сульфида аммония. Степень сохранения беременности рассчитывали в виде соотношения количества живых плодов к общему числу участков нидации (как резорбированных, так и мертвых плодов, а также участков нидации).

Соединения по изобретению общей формулы 1 обладают очень эффективной активностью, способствующей наступлению или сохранению беременности, и в то же время незначительным связыванием с рецептором андрогена (диссоциация).

Дополнительно было обнаружено, что соединения по изобретению обладают натрийудерживающим, наутрийуретическим (антиминералокортикоидным) действием у адреналэктомированных крыс.

Благодаря их активности, способствующей наступлению или сохранению беременности, новые соединения общей формулы 1 могут использоваться самостоятельно или в комбинации с эстрогеном в фармацевтических препаратах для контрацепции. Вследствие их благоприятного профиля действий, соединения по изобретению особенно пригодны для лечения предменструальных симптомов, таких как головные боли, депрессивного настроения, удержания воды и мастодинии.

Дозировка соединений по изобретению в контрацептивных продуктах составляет от 0,01 до 5 мг, предпочтительно от 0,01 до 2 мг в сутки.

Суточная доза для лечения предменструальных симптомов составляет приблизительно от 0,1 до 20 мг.

Составные компоненты контрацептивных продуктов с активностью, способствующей наступлению или сохранению беременности, и эстрогенной активностью предпочтительно совместно вводятся перорально. Суточная доза предпочтительно вводится один раз в сутки.

Подходящими эстрогенами являются синтетические эстрогены, предпочтительно этинилэстрадиол, но также и местранол.

Эстроген вводится в суточном количестве, которое соответствует от 0,01 до 0,04 мг этинилэстрадиола.

Новые соединения общей формулы 1 также могут применяться в фармацевтических препаратах для лечения пред-, пери- и постклимактерических симптомов и в препаратах для гормональнозаместительной терапии (HRT).

Эстрогены, используемые в таких препаратах, главным образом представляют собой природные эстрогены, в особенности эстрадиол или его сложные эфиры, например эстрадиола валерат или еще конъюгированные эстрогены (СЕЕ = конъюгированные конские эстрогены), как они представлены, например, в продукте PREMARIN^®.

Фармацевтические препараты на основе новых соединений приготавливают способом, известным per se, путем обработки активного компонента, если это является подходящим, в комбинации с эстрогеном, с веществами-носителями, разбавителями, если это является подходящим, ароматизаторами и т.д., которые обычно используются в фармацевтике, и превращения в желательную форму для введения.

Подходящими для предпочтительного перорального введения являются, в частности, таблетки, таблетки с оболочкой, капсулы, пилюли, суспензии или растворы.

Особенно пригодными для перорального введения являются масляные растворы, такие как, например, растворы в кунжутном масле, касторовом масле и хлопковом масле. Для повышения растворимости представляется возможным добавлять солюбилизаторы, такие как, например, бензилбензоат или бензиловый спирт.

Также представляется возможным включать вещества по изобретению в трансдермальную систему и использовать ее для трансдермального введения.

Новые соединения общей формулы 1 приготавливают в соответствии с изобретением, как описано ниже. Путь синтеза для новых 19-нор-20-спироксенонов приведен на схеме с использованием в качестве исходного соединения, например, диенолового простого эфира 2 (Hofmeister и др. Arzneim.-Forsch. 36(1), 781, 1986).

После этого соединение 3 (R=метил) получают путем метенилирования 15-ацетата 2 с помощью известных методов, например, с метилидом диметилсульфоксония и гидроксидом натрия (см., например, DE-A 11 83 500, DE-A 29 22 500, EP-A 0 019 690, US-A 4,291,029; E.J.Соrey и М. Chaykovsky, J. Am. Chem. Soc. 84, 867 (1962)).

Затем осуществляют аллилирование в положении 17, например, с бромидом аллилмагния в простом диэтиловом эфире, получая соединение 4. При осуществлении обработки гидроборированием, например, с 9-борабицикло[3.3.1]нонаном и окислительной обработки, например, с перекисью водорода получали в первичном спирте соединение 5.

Введение Δ⁶ двойной связи осуществляли путем бромирования 3,5-диенольного эфира 5 и последующего удаления бромистого водорода (см., например, J.Fried, J.A.Edwards, Organic Reactions in Steroid Chemistry, van Nostrand Reinhold Company 1972, cc.265-374).

Бромирование диенольного эфира можно осуществлять аналогично, например, методу J.A.Zderic, Humberto Carpio, A.Bowers и Carl Djerassi в Steriods 1, 233 (1963). Удаление бромистого водорода осуществляли путем нагревания 6-бром-соединения со щелочными реагентами, такими как, например, LiBr или Li₂СО₃ в апротонных растворителях, таких как диметилформамид, при температурах 50-120°С или еще путем нагревания 6-бром-соединений в растворителе, таком как коллидин или лутидин, получая соединение 6.

Затем соединение 6 превращали путем метенилирования Δ⁶ двойной связи с помощью известных методов, например, с метилидом диметилсульфоксония (см., например, DE-A 1183500, DE-A 2922500, EP-A 0019690, US-A 4,291,029; E.J.Соrеу и М.Chaykovsky, J.Am. Chem., Soc. 84, 867 (1962)) в соединение 7, получая в результате смесь α и β изомеров (соединения 3а/3b), которые могут быть разделены на отдельные изомеры, например, путем хроматографии.

Введение заместителя R⁴ можно осуществлять, используя в качестве исходного вещества, например, соединение формулы (6) путем эпоксидирования Δ⁴ двойной связи с перекисью водорода в щелочных условиях и взаимодействия полученных эпоксидов в подходящем растворителе с обработкой кислотами общей формулы H-R⁴, где -R⁴ может представлять собой атом галогена или псевдогалоген, или взаимодействия каталитических количеств минеральной кислоты, и если это является подходящим, то полученные 4-бром-соединения общей формулы 1 (где R⁴ = бром) подвергают реакции с метил 2,2-дифтор-2-(фторсульфонил)ацетатом в диметилформамиде в присутствии йодида меди (I).

Введение 6-метиленовой группы можно осуществлять, используя в качестве исходного вещества, например, производное 3-амино 3,5-диена путем взаимодействия с формалином в спиртовом растворе с образованием 6α-гидроксиметильной группы и последующего кислотного удаления воды, например, с соляной кислотой в диоксане/воде. Однако удаление воды также можно осуществить таким образом, чтобы в исходном положении гидроксигруппу заменяли лучше уходящей группой и затем удаляли. Примерами подходящих уходящих групп являются мезилат, тозилат или бензоат (см. DE-A 34023291, ЕР-А 0150157, US-A 4,584,288; К.Nickisch и др., J.Med. Chem. 34, 2464 (1991)).

Дальнейшей возможностью получения 6-метиленовых соединений является непосредственное взаимодействие 4(5) незамещенных 3-кетонов с ацеталями формальдегида в присутствии ацетата натрия, например, с оксихлоридом фосфора или пентахлоридом фосфора в подходящих растворителях, таких как хлороформ (см., например, К.Annen, H.Hofmeister, H.Laurent и R.Wiechert, Synthesis 34 (1982)).

6-Метиленовые соединения можно использовать для получения соединений общей формулы I, в которой R⁶ представляет собой метил, и R⁶ и R⁷ вместе образуют дополнительную связь.

Для этой цели представляется возможным применять, например, способ, описанный D. Burn и др. в Tetrahedron 21, 1619 (1965), в котором изомеризацию двойной связи осуществляют путем нагревания 6-метиленовых соединений в этаноле с катализатором 5% палладием на угле, который предварительно обрабатывают или водородом или путем нагревания с небольшим количеством циклогексена. Изомеризацию также можно осуществлять с не подвергавшимся предварительной обработке катализатором, если в реакционную смесь добавляют небольшое количество циклогексена. Появления небольших количеств гидрированных продуктов можно предотвратить путем добавления избытка ацетата натрия.

Однако также можно прямо получить производные 6-метил-4,6-диен-3-она (см. К.Annen, H.Hofmeister, H.Laurent и R.Wiechert, Lieb. Ann. 712 (1983)).

Соединения, в которых R⁶ представляет собой функциональную α-метильную группу, могут быть получены из 6-метиленовых соединений путем гидрирования в подходящих условиях. Наилучших результатов (селективное гидрирование экзо-метиленовой функциональной группы) достигают путем трансферного гидрирования (Е.A.Brande, R.P.Linstead и Р.W.D.Mitchell, J.Chem. Sос. 3578 (1954)). Нагревание производных 6-метилена в подходящем растворителе, таком как, например, этанол, в присутствии донора гидрида, такого как, например, циклогексен, приводит к очень хорошему выходу 6α-метильных производных. Небольшие порции 6β-метильных соединений могут быть изомеризированы с кислотой (см., например, D.Burn, D.N.Kirk и V.Petrow, Tetrahedron 1619 (1965)).

Также возможно целевое получение 6β-алкильных соединений. Для этой цели 4(5)-ненасыщенные 3-кетоны подвергают реакции, например, с этиленгликолем, триметилортоформиатом в дихлорметане в присутствии каталитического количества кислоты (например, п-толуолсульфоновой кислоты) с получение соответствующих 3-кеталей. Двойная связь в 5(6) положении изомеризуется при осуществлении этой кетализации. Селективное эпоксидирование этой 5(6) двойной связи осуществляют, например, с помощью органических перкислот, например м-хлорпербензойной кислоты, в подходящих растворителях, таких как дихлорметан. В качестве альтернативы этому пути эпоксидирование также можно осуществлять с перекисью водорода в присутствии, например, гексахлорацетона или 3-нитротрифторацетофенона. После этого образованные 5α,6α-эпоксиды можно открывать аксиально с помощью подходящих галогенидов алкилмагния или соединений алкиллития. Таким образом получают 5α-гидрокси-6β-алкильные соединения. Можно осуществлять расщепление 3-кето-защитной группы для получения функциональной 5α-гидрокси группы путем обработки в мягких кислотных условиях (уксусной кислоты или 4н. соляной кислоты при 0°С). При щелочном удалении функциональной 5α-гидрокси группы, например, с разведенным водным раствором гидроксида натрия получают 3-кето 4-ен-соединения с 6-алкильной группой в β конфигурации. В качестве альтернативы этому пути, при кетальном расщеплении в более жестких условиях (водная соляная кислота или другая сильная кислота) получают соответствующие 6α-алкильные соединения.

Соединения, замещенные в положении 7 алкильной, алкенильной или циклоалкильной группой, могут быть получены, как описано в примерах или аналогично этим методам, используя реагенты, аналогичные описанным.

Полученные соединения общей формулы I, в которой Z представляет собой атом кислорода, можно, если это является желательным, превращать путем взаимодействия с гидрохлоридом гидроксиламина в присутствии третичного амина при температурах в интервале от -20 до +40°С в их соответствующие оксимы (общей формулы 1 с значением Z=NOH, где гидрокси группа может быть синтетической или анти). Подходящими третичными основаниями являются, например, триметиламин, триэтиламин, пиридин, N,N-диметиламинопиридин, 1,5-диазабицикло[4,3,0]нон-5-ен (DBN) и 1,5-диазабицикло[5,4,0]ундец-5-ен (DBU), предпочтительным является пиридин. Это осуществляют аналогично описанному в заявке WO 98/24801 для получения соответствующих 3-оксиимино производных дроспиренона.

Удаление 3-оксо группы для получения конечного продукта общей формулы I, где Z представляет собой два атома водорода, можно осуществлять, например, с помощью метода, описанного в DE-A 2805490, путем восстановительного расщепления тиокеталя 3-кето соединения.

Следующие примеры служат для более подробного пояснения изобретения.

Пример 1

18-Метил-15β,16β-метилен-19-нор-20-спирокса-4,6-диен-3-он

а) 3-Метокси-18-метил-15β,16β-метилен-эстра-3,5-диен-17-он

Суспензию 92,0 г 15α-ацетокси-3-метокси-18-метилэстра-3,5-диен-17-она (Hofmeister и др. Arzneim.-Forsch. 36(1), 781, 1986) в 500 мл диметилсульфоксида добавляли к суспензии 254 г йодида триметилсульфоксония в 1165 мл диметилсульфоксида, который предварительно перемешивали с 43,5 г гидроксида натрия при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение 2 часов. Его перемешивали при комнатной температуре дополнительно в течение 1,5 часа. После этого осуществляли перемешивание в 15 л ледяной воды/хлорида натрия, и осадок отфильтровывали, промывали водой и высушивали в вакууме при 60°С. 94,5 г 3-метокси-18-метил-15β, 16β-метилен-эстра-3,5-диен-3-она получали в виде неочищенного продукта. 134-135°С, [α]_D-215,2° (хлороформ, с=9,9 мг/мл).

б) 3-Метокси-18-метил-15β,16β-метилен-17α-(проп-2-енил)-эстра-3,5-диен-17β-ол

574 мл 1М раствора бромида аллилмагния в простом диэтиловом эфире добавляли к раствору 75,8 г 3-метокси-18-метил-15β, 16β-метилен-эстра-3,5-диен-17-она в 920 мл дихлорметана при 0°С и перемешивали при 0°С в атмосфере аргона в течение 1 часа. После этого по каплям добавляли 290 мл насыщенного раствора хлорида аммония при 0°С, перемешивали при 0°С в течение 0,5 часа, добавляли воду, ресуспендировали в этилацетате, промывали водой до достижения нейтрального состояния, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. 86,5 г 3-метокси-18-метил-15β, 16β-метилен-17α-(проп-2-енил)-эстра-3,5-диен-17β-ола получали в виде неочищенного продукта. Кристаллы очищенного соединения имели точку плавления 110-112°С, [α]_D=-80,2° (хлороформ, с=9,94 мг/мл).

в) 17α-(3-Гидроксипропанил)-3-метокси-18-метил-15β, 16β-метилен-эстра-3,5-диен-17β-ол

1,5 л 0,5М раствора 9-борабицикло[3.3.1]нонана в тетрагидрофуране добавляли к раствору 86,5 г 3-метокси-18-метил-15β, 16β-метилен-17α-(проп-2-енил)эстра-3,5-диен-17β-ола в 1 л тетрагидрофурана при 25°С, и смесь перемешивали при 25°С в атмосфере аргона в течение 4 часов и затем, при 0°С, медленно по каплям добавляли 33,77 г гидроксида натрия в 475 мл воды и, после перемешивания при 25°С в течение 5 минут, медленно по каплям добавляли 172 мл 30% концентрированного раствора перекиси водорода и перемешивали при 25°С в течение 18 часов. После этого осуществляли перемешивание в ледяной воде/хлориде натрия, осадок удаляли путем фильтрации, промывали водой и высушивали насухо в вакууме при 60°С. 91,5 г 17α-(3-гидроксипропанил)-3-метокси-18-метил-15β,16β-метилен-эстра-3,5-диен-17β-ола получали в виде неочищенного продукта. Кристаллы очищенного соединения имели точку плавления 152-154°С, [α]_D=-155,2° (хлороформ, с=9,76 мг/мл).

г) 17β-Гидрокси-17α-(3-гидроксипропанил)-18-метил-15β,16β-метилен-эстра-4,6-диен-3-он

К суспензии 91,5 г 17α-(3-гидроксипропанил)-3-метокси-18-метил-15β,16β-метилен-эстра-3,5-диен-17β-ола в 915 мл 1-метил-2-пирролидона последовательно добавляли, при 0°С, 91,5 мл 10% концентрированного раствора ацетата натрия и, при этой температуре, 35,9 г 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоина порциями, смесь перемешивали при 0°С (ледяная баня) в течение 0,5 часа, добавляли 34 г бромида лития и 29,9 г карбоната лития, и смесь перемешивали при температуре бани 100°С в течение 3,5 часов. Затем перемешивали в ледяной воде/хлориде натрия, и осадок удаляли путем фильтрации, промывали водой и перемешивали во влажном состоянии с 250 мл этилацетата. 44,1 г 17β-гидрокси-17α-(3-гидроксипропанил)-18-метил-15β,16β-метилен-эстра-4,6-диен-3-она получали в виде кристаллов с точкой плавления 132-135°С,

[α]_D=-14,0° (пиридин, с=4,28 мг/мл).

д) 18-Метил-15β, 16β-метилен-19-нор-20-спирокса-4,6-диен-3-он

720 мг хлорида п-толуолсульфонила добавляли к раствору 1,07 г 17β-гидрокси-17α-(3-гидроксипропанил)-18-метил-15β,16β-метилен-эстра-4,6-диен-3-она в 2,5 мл пиридина, и смеси перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. После этого добавляли воду и три раза экстрагировали этилацетатом, и объединенные органические фазы промывали 1М соляной кислотой, водой и соляным раствором до достижения нейтрального состояния, высушивали над сульфатом натрия, концентрировали в вакууме и хроматографировали на силикагеле с гексаном/этилацетатом. Получали 630 мг очищенного 18-метил-15β,16β-метилен-19-нор-20-спирокса-4,6-диен-3-она. При осуществлении кристаллизации из ацетона/гексана получали кристаллы с точкой плавления 134-135°С, [α]_D=-80,6°С (хлороформ, с=10,03 мг/мл).

Пример 2

18-Метил-6α,7α,15β,16β -диметилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он

Суспензию 9,41 г йодида триметилсульфоксония в 210 мл диметилсульфоксида перемешивали с 1,71 г гидрида натрия (60% в масле) при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение 2 часов и, после добавления 5,7 г 18-метил-15β,16β-метилен-19-нор-20-спирокса-4,6-диен-3-она (=пример 1), перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. Обычная обработка включала добавление воды, экстрагирование три раза этилацетатом, промывание водой и соляным раствором до достижения нейтрального состояния, высушивание над сульфатом натрия, упаривание насухо в вакууме и хроматографирование на силикагеле с дихлорметаном/ацетоном. Фракция II хроматографии предоставляла 438 мг 18-метил-6α,7α,15β,16β-диметилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-она. При осуществлении кристаллизации из ацетона получали кристаллы с точкой плавления 228-230°С,

[α]_D=+40,2°+/-0,2° (хлороформ, с=11,1 мг/мл).

Пример 3

18-Метил-6β,7β,15β,16β-диметилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он

При осуществлении метода согласно примеру 2, из фракции I хроматографии получали 1,2 г 18-метил-6β,7β,15β,16β-диметилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-она. При осуществлении кристаллизации из ацетона/гексана получали кристаллы с точкой плавления 154-155°С, [α]_D=-175,1° (хлороформ, с=9,5 мг/мл).

Пример 4

18-Метил-15β, 16β-метилен-7α-пропил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он

31,2 мг хлорида меди (I) добавляли к раствору 1,0 г 18-метил-15β,16β-метилен-19-нор-20-спирокса-4,6-диен-3-она (=пример 1) в 20 мл тетрагидрофурана при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение 10 минут, после этого охлаждали до -15°С, добавляли 200 мг хлорида алюминия, перемешивали при этой температуре в течение 30 минут, по каплям добавляли 3,34 мл раствора бромида пропилмагния (2М в тетрагидрофуране) и перемешивали при -15°С в течение одного часа. Обычная обработка включала добавление 3 мл 2М соляной кислоты к реакционной смеси при -15°С, перемешивание при комнатной температуре в течение 0,5 часа, добавление воды, экстрагирование три раза с этилацетатом, высушивание над сульфатом натрия, концентрированно в вакууме и хроматографирование на силикагеле с гексаном/этилацетатом. При осуществлении кристаллизации фракции 1 получали 233 мг 18-метил-15β,16β-метилен-7α-пропил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-она в виде кристаллов с точкой плавления 142-143°С, [α]_D=-2,7° (хлороформ, с=9,5 мг/мл).

Пример 5

18-Метил-15β, 16β-метилен-7β-пропил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он

При осуществлении метода согласно примеру 4, из фракции II хроматографии получали 241 мг 18-метил-15β, 16β-метилен-7β-пропил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-она в виде твердого вещества с точкой плавления 87-88°С, [α]_D=-10,8° (хлороформ, с=10,0 мг/мл).

Пример 6

7α,18-Диметил-15β,16β-метилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он

При осуществлении метода согласно примеру 4 с 3М бромида метилмагния в простом эфире вместо бромида пропилмагния, из фракции 1 хроматографии получали 483 мг 7α,18-диметил-15β,16β-метилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-она в виде твердого вещества с точкой плавления 190-191°С, [α]_D=6,5° (хлороформ, с=10,16 мг/мл).

Пример 7

7β,18-Диметил-15β,16β-метилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он

При осуществлении метода согласно примеру 6, из фракции II хроматографии получали 201 мг 7β,18-диметил-15β,16β-метилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-она в виде твердого вещества с точкой плавления 172-173°С, [α]_D=-11,2° (хлороформ, с=10,35 мг/мл).

Пример 8

7α-Этил-18-метил-15β,16β-метилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он

При осуществлении метода согласно примеру 4 с 3М бромидом этилмагния в простом эфире вместо бромида пропилмагния, из фракции 1 хроматографии получали 453 мг 7α-этил-18-метил-15β,16β-метилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-она в виде твердого вещества с точкой плавления 197-198°С, [α]_D=-6,7° (хлороформ, с=10,42 мг/мл).

Пример 9

7β-Этил-18-метил-15β,16β-метилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он

При осуществлении метода согласно примеру 8, из фракции II хроматографии получали 113 мг 7β-этил-18-метил-15β,16β-метилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-она в виде твердого вещества с точкой плавления 185-187°С, [α]_D=-11,7° (хлороформ, с=9,4 мг/мл).

Пример 10

7α-Этенил-18-метил-15β,16β-метилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он

При осуществлении метода согласно примеру 4, из фракции 1 хроматографии получали 280,6 мг 7α-этенил-18-метил-15β,16β-метилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-она в виде твердого вещества с точкой плавления 188-190°С, [α]_D=-59,8° (хлороформ, с=9,87 мг/мл).

Пример 11

7β-Этенил-18-метил-15β,16β-метилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он

При осуществлении метода согласно примеру 4, из фракции II хроматографии получали 54,4 мг 7β-Этенил-18-метил-15β,16β-метилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-она в виде твердого вещества с точкой плавления 149-150°С. [α]_D=-37,6° (хлороформ, с=5,11 мг/мл).

Пример 12

7α-Циклопропил-18-метил-15β,16β-метилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он

При осуществлении метода согласно примеру 4, из фракции 1 хроматографии получали 360 мг 7α-циклопропил-18-метил-15β,16β-метилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-она в виде твердого вещества с точкой плавления 167-168°С. [α]_D=-55,3° (хлороформ, с=10,14 мг/мл).

Пример 13

7β-Циклопропил-18-метил-15β,16β-метилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он

При осуществлении метода согласно примеру 4, из фракции II хроматографии получали 63 мг 7β-циклопропил-18-метил-15β,16β-метилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-она в виде твердого вещества с точкой плавления 124-126°С. [α]_D=-16,9° (хлороформ, с=10,18 мг/мл).

Пример 14

4,18-Диметил-15β,16β-метилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он

а) 15α-Ацетокси-3,3-этилендиокси-18-метил-19-нор-андрост-5-ен-17-он

40 мл этиленгликоля и 27,5 мл триметилортоформиата добавляли к раствору 10 г 15α-ацетокси-3-метокси-18-метил-эстра-3,5-диен-17-она в 140 мл дихлорметана и после добавления 670 мг пара-толуолсульфоновой кислоты смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После этого добавляли 1,85 мл пиридина, разводили дихлорметаном, промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой и соляным раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Получали 11,1 г неочищенного 15α-ацетокси-3,3-этилендиокси-18-метил-19-нор-андрост-5-ен-17-она.

б) 3,3-Этилендиокси-18-метил-15β, 16β-метилен-19-нор-андрост-5-ен-17-он

Суспензию 28,75 г йодида триметилсульфоксония в 210 мл диметилсульфоксида перемешивали с 4,92 г гидрида натрия (60% в масле) при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение 2 часов и после добавления 11,1 г 15α-ацетокси-3,3-этилендиокси-18-метил-19-нор-андрост-5-ен-17-она перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. Обычная обработка включала добавление воды, экстракцию три раза этилацетатом, промывание водой и соляным раствором до достижения нейтрального состояния, высушивание над сульфатом натрия и концентрирование насухо в вакууме. Получали 10,2 г неочищенного 3,3-этилендиокси-18-метил-15β, 16β-метилен-19-нор- андрост-5-ен-17-она. При осуществлении кристаллизации из ацетона получали кристаллы с точкой плавления 221,7°С.

в) 3,3-Этилендиокси-18-метил-15β,16β-метилен-17α-(проп-2-енил)-19-нор-андрост-5-ен-17β-ол

71 мл 1М раствора бромида аллилмагния в простом диэтиловом эфире медленно добавляли к раствору 10,2 г 3,3-этилендиокси-18-метил-15β,16β-метилен-19-нор-андрост-5-ен-17-она в 120 мл дихлорметана при 0°С, и смесь перемешивали при 0°С в течение одного часа. После этого по каплям добавляли 40 мл насыщенного раствора хлорида аммония, перемешивали при 0°С в течение 0,5 часа, добавляли воду, экстрагировали этилацетатом, промывали водой и соляным раствором до достижения нейтрального состояния, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали насухо в вакууме. При осуществлении хроматографии на силикагеле с гексаном/этилацетатом получали 7,33 г очищенного 3,3-этилендиокси-18-метил-15β, 16β-метилен-17α-(проп-2-енил)-19-нор-андрост-5-ен-17β-ола.

г) 3,3-Этилендиокси-17α-(3-гидроксипропил)-18-метил-15β, 16β-метилен-19-нор-андрост-5-ен-17β-ол

1,4 л 0,5М раствора раствора 9-борабицикло[3.3.1]нонана в тетрагидрофуране добавляли к раствору 80,3 г 3,3-этилендиокси-18-метил-15β,16β-метилен-17α-(проп-2-енил)-19-нор-андрост-5-ен-17β-ола в 900 мл тетрагидрофурана при 25°С, и смесь перемешивали при 25°С в атмосфере аргона в течение 4 часов, затем медленно по каплям добавляли 30,5 г гидроксида натрия а 425 мл воды при 0°С, перемешивали при 25°С в течение 5 минут, медленно по каплям добавляли 155 мл 30% концентрированной перекиси водорода и перемешивали при 25°С в течение 18 часов. После этого разводили этилацетатом, промывали водой, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали насухо в вакууме при 60°С. Получали 80,7 г 3,3-этилендиокси-17α-(3- гидроксипропил)-18-метил-15β,16β-метилен-19-нор-андрост-5-ен-17β-ола в виде масла.

д) 3,3-Этилендиокси-18-метил-15β,16β-метилен-19-нор-20-спирокс-5-ен

Раствор 80,7 г 3,3-этилендиокси-17α-(3-гидроксипропил)-18-метил-15β, 16β-метилен-19-нор-андрост-5-ен-17β-ола в 170 мл пиридина смешивали с 48 г пара-толуолсульфонилхлорида и перемешивали при 25°С в течение 24 часов. Затем его разводили этилацетатом, промывали водой и насыщенным соляным раствором до достижения нейтрального состояния, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали насухо в вакууме при 60°С. Получали 75,8 г неочищенного продукта. При осуществлении хроматографии на силикагеле с гексаном/этилацетатом получали 50,5 г очищенного 3,3-этилендиокси-18-метил-15β, 16β-метилен-19-нор-20-спирокс-5-ена. Кристаллы очищенного соединения имели точку плавления 58-60°С,

[α]_D=-9,3° (хлороформ, с=10,59 мг/мл).

е) 18-Метил-15β,16β-метилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он

50 мл водной серной кислоты (концентрация 8%) добавляли к раствору 50,5 г 3,3-этилендиокси-18-метил-15β,16β-метилен-19-нор-20-спирокс-5-ена в 500 мл метанола, и смесь перемешивали при 25°С в течение 8,5 часов. После этого добавляли раствор бикарбоната натрия, экстрагировали три раза этилацетатом, промывали водой до достижения нейтрального состояния, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали насухо в вакууме при 50°С. Получали 46,2 г неочищенного продукта. При осуществлении хроматографии на силикагеле с дихлорметаном/ацетоном получали 25,8 г очищенного 18-метил-15β, 16β-метилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-она. Кристаллы очищенного соединения имели точку плавления 208-210°С, [α]_D=+4,4° (хлороформ, с=10,1 мг/мл).

ж) 4,18-Диметил-15β,16β-метилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он

К раствору 508 мг трет-бутилата калия в 20 мл трет-бутанола добавляли, при температуре бани 100°С, раствор 1 г 18-метил-15β, 16β-метилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-она в 20 мл трет-бутанола и, в течение 4 часов, второй раствор 1,46 мл йодметана в 50 мл трет-бутанола, и смесь перемешивали при температуре бани 100°С в течение дополнительного часа. Затем его концентрировали в вакууме до одной трети объема, разводили этилацетатом, два раза промывали водой и три раза насыщенным соляным раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали насухо в вакууме. Получали 1,1 г неочищенного продукта. При осуществлении хроматографии на силикагеле с гексаном/этилацетатом получали 301,2 мг 4,18-диметил-15β, 16β-метилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-она в виде твердого вещества с точкой плавления 155-156°С. [α]_D=+1° (хлороформ, с=10,75 мг/мл).

Пример 15

4-Хлор-18-метил-15β,16β-метилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он

0,38 мл сульфурилхлорида добавляли к раствору 1 г 18-метил-15β, 16β-метилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-она в 10 мл пиридина при температуре бани 0°С и продолжали перемешивать в течение 3 часов. После этого добавляли воду, экстрагировали три раза этилацетатом, промывали водой до достижения нейтрального состояния, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали насухо в вакууме. Получали 1,2 г неочищенного продукта. При осуществлении хроматографии на силикагеле с гексаном/этилацетатом получали 604,8 мг очищенного 4-хлор-18-метил-15β, 16β-метилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-она в виде твердого вещества с точкой плавления 149-151°С. [α]_D=+9,4° (хлороформ, с=11,06 мг/мл).

Пример 16

4,18-Диметил-6α,7α,15β,16β-диметилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он

При осуществлении метода согласно примеру 14 с 0,5 г 18-метил-6α,7α,15β,16β-диметилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-она получали 220 мг 4,18-диметил-6α,7α,15β,16β-диметилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-она в виде твердого вещества с точкой плавления 190-191°С. [α]_D=+103,3° (хлороформ, с=10,22 мг/мл).

Пример 17

4,18-Диметил-6β,7β,15β,16β-диметилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он

При осуществлении метода согласно примеру 14 с 0,66 г 18-метил-6β,7β,15β,16β-диметилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-она получали 186,7 мг 4,18-диметил-6β,7β,15β,16β-диметилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-она в виде твердого вещества с точкой плавления 175-177°С. [α]_D=-230,7° (хлороформ, с=10,79 мг/мл).

Пример 18

4-Хлор-18-метил-6β,7β,15β,16β-диметилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он

При осуществлении метода согласно примеру 15 с 0,66 г 18-метил-6β,7β,15β,16β-диметилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-она получали 303,4 мг 4-хлор-18-метил-6β,7β,15β,16β-диметилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-она в виде твердого вещества с точкой плавления 152-153°С. [α]_D=-222,7° (хлороформ, с=10,30 мг/мл).

Пример 19

4-Хлор-18-метил-6α,7α,15β,16β-диметилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он

При осуществлении метода согласно примеру 15 с 534 мг 18-метил-6α,7α,15β,16β-диметилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-она получали 128 мг 4-хлор-18-метил-6α,7α,15β,16β-диметилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-она в виде твердого вещества с точкой плавления 177-178°С. [α]_D=+80,0° (хлороформ, с=9,94 мг/мл).

Пример 20

6β-Фтор-18-метил-15β,16β-метилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он

а) 3-Ацетокси-18-метил-15β,16β-метилен-19-нор-20-спирокс-3,5-диен

Суспензию 0,25 г 18-метил-15β,16β-метилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-она в 2,5 мл изопропенилацетата смешивали с 24 мг пара-толуолсульфоновой кислоты и перемешивали при 80°С в атмосфере аргона в течение 1 часа. Для осуществления обработки добавляли 0,1 мл триэтиламина и концентрировали насухо в вакууме. Получали 0,28 г очищенного 3-ацетокси-18-метил-15β,16β-метилен-19-нор-20-спирокса-3,5-диена.

б) 6β-Фтор-18-метил-15β,16β-метилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он

0,26 г 1-хлорметил-4-фтор-1,4-диазониабицикло[2,2,2]октана бис(тетрафторбората) добавляли к раствору 0,28 г 3-ацетокси-18-метил-15β,16β-метилен-19-нор-20-спирокса-3,5-диена в 7,8 мл ацетонитрила при комнатной температуре в атмосфере аргона, и смесь перемешивали в течение 15 минут. Обычная обработка включала добавление этилацетата, промывание водой и соляным раствором, высушивание над сульфатом натрия, концентрирование насухо в вакууме и хроматографирование на силикагеле с гексаном/этилацетатом. Из фракции 1 хроматографии получали 23 мг 6β-фтор-18-метил-15β,16β-метилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-она в виде пены.

В изобретении описаны новые 18-метил-19-норандрост-4-ен 17,17-спироэфиры общей формулы 1

в которой Z представляет собой атом кислорода, R⁴ представляет собой атом водорода, атом хлора, R⁶ и/или R⁷ могут иметь α или β конфигурацию, и R⁶ и R⁷ независимо друг от друга представляют собой атом водорода или прямоцепочечную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 4 или от 3 до 4 атомов углерода, или прямоцепочечную или разветвленную алкенильную группу, содержащую от 2 до 4 или от 3 до 4 атомов углерода, или насыщенную циклоалкильную группу, содержащую от 3 до 5 атомов углерода, или вместе представляют собой метиленовую группу или двойную связь. Новые соединения обладают действием, способствующим наступлению или сохранению беременности, и антиминералокортикоидным действием. 1 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Соединения общей формулы I

в которой Z представляет собой атом кислорода,
R⁴ представляет собой атом водорода или атом хлора,
R⁶ и/или R⁷ могут иметь α или β конфигурацию, и R⁶ и R⁷ независимо друг от друга представляют собой атом водорода или прямоцепочечную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 4 или от 3 до 4 атомов углерода, или прямоцепочечную или разветвленную алкенильную группу, содержащую от 2 до 4 или от 3 до 4 атомов углерода, или насыщенную циклоалкильную группу, содержащую от 3 до 5 атомов углерода, или вместе представляют собой метиленовую группу или двойную связь.

2. Соединения по п.1, в частности
18-метил-15β,16β-метилен-19-нор-20-спирокса-4,6-диен-3-он
18-метил-15β,16β-метилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он
18-метил-6β,7β,15β,16β-диметилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он
18-метил-6α,7α,15β,16β-диметилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он
18-метил-15β,16β-метилен-7α-пропил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он
18-метил-15β,16β-метилен-7β-пропил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он
7α,18-диметил-15β,16β-метилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он
7β,18-диметил-15β,16β-метилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он
7α-этил-18-метил-15β,16β-метилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он
7β-этил-18-метил-15β,16β-метилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он
7α-этенил-18-метил-15β,16β-метилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он
7β-этенил-18-метил-15β,16β-метилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он
7α-циклопропил-18-метил-15β,16β-метилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он
7β-циклопропил-18-метил-15β,16β-метилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он
4-хлор-18-метил-15β,16β-метилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он
4-хлор-18-метил-6β,7β,15β,1β-диметилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он
4-хлор-18-метил-6α,7α,15β,16β-диметилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он
6β-фтор-18-метил-15β,16β-метилен-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он.