СПОСОБ ВЫБОРА ТАКТИКИ СТАРТОВОЙ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ПНЕВМОНИИ Российский патент 2012 года по МПК A61B10/00 G01N33/48 A61K31/542 A61K31/43 A61P11/00 

Предлагаемое изобретение относится к области медицины, а именно к терапии, и может быть использовано в пульмонологии при выборе стартовой антибактериальной терапии внебольничной пневмонии (АБТ ВП) у пациентов с пристрастием к злостному табакокурению.

Пневмония - острое инфекционное заболевание преимущественно бактериальной этиологии, характеризующееся очаговым поражением респираторных отделов легких с внутриальвеолярной экссудацией, выявляемым при объективном и рентгенологическом обследовании, выраженными в различной степени лихорадочной реакцией и интоксикацией. Согласно современным данным около 75% всех назначений антибиотиков приходится на инфекцию верхних (отит, синусит, фарингит) и нижних (обострение хронического бронхита, пневмония) инфекций дыхательных путей. В этой связи представляется чрезвычайно актуальной разработка подходов к рациональной антибактериальной терапии респираторных инфекций, прежде всего пневмонии как патологии, имеющей наиболее медико-социальное значение. В России ежегодно регистрируется до 500 тыс. случаев внебольничной пневмонии, что составляет около 1/3 от истинного количества. В США заболеваемость пневмониями взрослых - 12-17 случаев на 1000 человек, летальность колеблется от 1-3% у лиц до 60 лет, до 9-25% - у лиц старше 60 лет (Бартлетт Дж. Инфекции дыхательных путей. Пер. с англ. М. - СПб.: ЗАО «Издательство БИНОМ» - Невский диалект, 2000 - 192 с.).

В настоящее время пневмонии разделяют на внебольничные и внутрибольничные, так как этиологические агенты этих пне.вмоний обычно различаются и, соответственно, требуют различных подходов к лечению. Наиболее частыми бактериальными возбудителями внебольничных пневмоний являются пневмококки и гемофильные палочки (Чучалин А.Г, Синопальников А.И., Чернеховская Н.Е. Пневмония. - М.: Экономика и информатика, 2002. - 480 с.). У молодых лиц пневмонии чаще вызываются моноинфекцией, а у лиц старше 60 лет - ассоциациями возбудителей, 3/4 которых представлены сочетаниями грамположительной и грамотрицательной флоры. Частота микоплазменных и хламидийных пневмоний значительно варьирует (4-20%) в зависимости от эпидемиологической ситуации. Микоплазменной и хламидийной инфекции более подвержены молодые люди.

При наличии симптоматики пневмонии врач обязан немедленно начать стартовую антибактериальную терапию, иначе существует опасность прогрессирования воспаления, что может привести к тяжелым осложнениям, затяжному течению и летальному исходу (Диагностика и лечение пневмоний: Основные принципы: Учебное пособие. / Под редакцией Г.К.Сторожакова, А.А.Карабиненко. - М.: Мед. информ. агенство, 2008 - 168 с.). Стартовая АБТ ВП на ранней стадии носит эмпирический характер в связи с тем, что в это время еще нет микробиологического подтверждения возбудителя заболевания (Радбиль О.С., Комаров Ю.М. Курение. - М.: Медицина, 1988 - 160 с.)

Известен способ выбора тактики стартовой антибактериальной терапии при лечении пневмонии, включающий сбор анамнеза и определение факторов риска, влияющих на планируемую терапию (см. Радбиль О.С., Комаров Ю.М. Курение. - М.: Медицина, 1988 - 160 с.).

Известный способ осуществляют следующим образом.

Больному на основании сбора анамнеза, учитывая факторы риска больного, которые могут повлиять на выбор антибиотика, и предварительно установленного диагноза пневмонии врач назначает стартовую антибактериальную терапию, т.е. осуществляет выбор антибиотика первого ряда, его суточную дозу, способ применения и кратность введения препарата. Для успешного выбора антибиотика первого ряда принципиальное значение имеет ориентация врача в эпидемиологической ситуации региона, включая сведения о наиболее частых возбудителях пневмоний и их антибиотикорезистентности. Существенна правильная оценка фоновой патологии, характера предшествующей терапии, особенностей аллергологического анамнеза и обстоятельств развития пневмонии. Крайне важны твердые знания спектра действия антибиотиков и особенностей их применения. По предложенным стандартам стартовой АБТ ВП [Внебольничная пневмония у взрослых. Клинические рекомендации Российского респираторного общества (под ред. А.Г.Чучалина и А.И.Синопальникова. - М.: Атмосфера, 2005 - 200 с.) для лечения пациентов назначают ингибиторзащищенные пенициллины, цефалоспорины II-III поколения (ЦIIП и ЦIIIП), макролиды, фторхинолоны и др.

Антибактериальная терапия составляет основу лечения пневмоний. От ее эффективности зависит течение и исход заболевания. В то же время единственной задачей химиотерапии является подавление инфекционного агента. Излишне интенсивная и продолжительная терапия нежелательна, потому что она почти всегда создает риск суперинфекции и ведет к сенсибилизации больных. В современной медицине используется широкий арсенал антибактериальных средств, что теоретически обеспечивает подавление любых микроорганизмов. Тем не менее, клиническая практика свидетельствует, что назначение антибиотиков не является абсолютной гарантией успешного лечения. Безуспешность антибактериальной терапии может объясняться как объективными, так и субъективными причинами. Объективной реальностью является возрастание эпидемиологической значимости ранее малоизвестных возбудителей пневмонии, таких как легионелла, микоплазма, хламидия, пневмоцисты, различные микобактерии со своеобразным спектром чувствительности к антибиотикам. Серьезной проблемой является приобретенная резистентность к антибиотикам многих микроорганизмов. Наконец, к реалиям современной жизни следует отнести увеличение численности иммуноскомпрометированных лиц. Это люди пожилого и старческого возраста, страдающие серьезными хроническими заболеваниями; больные с новообразованиями, диабетом, заболеваниями почек и печени, алкоголики и наркоманы; лица, получающие кортикостероиды и иммунодепрессанты. Тяжесть заболевания и летальность при пневмониях весьма существенно зависят от имеющихся у пациента факторов риска (Чучалин А.Г, Синопальников А.И., Чернеховская Н.Е. Пневмония. - М.: Экономика и информатика, 2002 - 480 с.)

Одним из важнейших и чрезвычайно распространенных факторов риска является табакокурение, так как по официальным данным курят до 80% взрослых мужчин и до 20% женщин (Чучалин А.Г. Табакокурение и болезни органов дыхания. // РМЖ. - 2008; 16(22):1477 - 1481).

В литературе обсуждается также вопрос о возможных изменениях в фармакокинетике лекарственных препаратов под влиянием курения (см. Чучалин А.Г. Табакокурение и болезни органов дыхания. // РМЖ. - 2008; 16(22):1477-1481).

Таким образом, вышесказанное свидетельствует о существовании серьезных проблем в выборе тактики стартовой антибактериальной терапии ВП. Прежде всего это - необоснованный выбор антибактериальных препаратов, частое применение лекарственных средств с недоказанной при ВП клинической эффективностью и, как следствие, значительная частота клинических неудач.

Задачей предлагаемого изобретения является разработка адекватной антимикробной терапии с учетом активности препарата в отношении наиболее частых возбудителей ВП у больных, склонных к злостному табакокурению.

Поставленная задача решается тем, что в известном способе выбора тактики стартовой антибактериальной терапии при лечении пневмонии, включающем анализ анамнеза и определение факторов риска, влияющих на планируемую терапию, в качестве фактора риска рассматривают злостное табакокурение, при этом дополнительно оценивают индивидуальную чувствительность организма пациента к препарату цефотаксим, для чего после введения больному дозы цефатоксима хроматографически определяют концентрацию этого препарата в сыворотке крови больного и при значении цефотаксима в крови менее 2,24 рекомендуют ингибиторзащищенные пенициллины и другие препараты, не содержащие цефотаксим, и/или у больного табакокурильщика определяют индекс курения и при его значении более 25 пачек/лет рекомендуют ингибиторзащищенные пенициллины и другие препараты, не содержащие цефатоксим.

Предлагаемое изобретение отвечает критерию «новизна», так как проведенные патентно-информационные исследования не выявили источников патентной и научно-технической литературы, которые бы порочили новизну предлагаемого способа.

Предлагаемое изобретение отвечает критерию «изобретательский уровень», так как в процессе поиска не выявлены технические решения с существенными признаками предлагаемого способа.

При разработке предлагаемого способа авторы учитывали следующее:

1) прогноз лекарственной устойчивости к АБП основного возбудителя внебольничной пневмонии многокурящих больных (H.influenzae), причем в качестве фактора риска рассматривался фактор злостного пристрастия к табакокурению,

2) снижение концентрации в крови цефотаксима (ЦIIIП) у злостных табакокурильщиков.

Выбор фактора риска обусловлен тем, что табакокурению подвержено 57,0-63% больных пневмониями (Внебольничная пневмония у взрослых. Клинические рекомендации Российского респираторного общества (Под ред. А.Г.Чучалина и А.И.Синопальникова. - М.: Атмосфера, 2005 - 200 с.), продолжающейся эпидемией табакокурения, несмотря на уменьшение распространенности курения в ряде развитых стран (в основном - среди мужчин), во многих развитых (на 0,8%) и развивающихся (на 2,8%) странах его частота продолжает возрастать большей частью за счет женщин и молодежи. Индекс курения подсчитывается так: число сигарет, выкуриваемых в среднем за сутки, умножают на количество лет курения и делят на число сигарет в пачке, т.е. на 20. Злостными курильщиками считают лиц с индексом курения ≥25, у них, как правило, имеются выраженные поражения внутренних органов [(Комплексное лечение табачной зависимости и профилактика обструктивной болезни легких, вызванной курением табака. Методические рекомендации №2002 / 154. А.Г.Чучалин, Г.М.Сахарова, Н.С.Антонов и др. М. 2003).

Для экспериментального подтверждения теоретических предпосылок авторами предлагаемого изобретения проведены лабораторные исследования чувствительности к АБП H.influenzae. В опытах использовался штамм H.influenzae, выделенный из мокроты больных с пневмонией, и референс-штамм H.influenzae АТСС 49247. Проведено 6 серий экспериментов. При изучении чувствительности H.influenzae к АБП из суточных культур микроорганизмов готовили микробную взвесь, соответствующую по плотности 0,5 ед. по Мак Фарланду (содержащую 1.5×10⁸ КОЕ/мл). Культуры H.influenzae выращивали на среде с добавлением конденсата табачного дыма (КТД), который является универсальным международным показателем кумулятивного действия курения на организм человека. В каждом эксперименте применяли 5 разведений КТД (от 0,02 мкг/см² до 2×10³ мкг/см²) и контроль культуры.

Антибиотикочувствительность определялась диско-диффузионным методом. Фиксировался диаметр зон задержки (ингибиции) роста микроорганизмов в мм. Как видно из таблицы 1, при сравнении результатов опытных штаммов с контролем выявлено уменьшение диаметров зон задержки роста, больше выраженное в 3 и 4 разведениях КТД, что может говорить о возможности развития к ним лекарственной устойчивости.

Таблица 1 Среднее значение (6- ти опытов) диаметров зон задержки роста H.influenzae на средах с различными разведениями конденсата табачного дыма (в мм) АБП Разведения конденсата табачного дыма Контроль культуры 1 2 3 4 5 Ампициллин 22 21 21 23 21 21 Амоксиклав 24 25 23 25 24 25 Гентамицин 21 20 20 20 19 20 Цефотаксим 23 23 19 21 26 27 Тетрациклин 19 18 18 20 20 18 Пефлоксацин 20 19 18 18 18 20 Левомицетин 25 23 25 23 24 27

Согласно данным, которые получены авторами предлагаемого изобретения, для гемофильной палочки после роста на средах с добавлением конденсата табачного дыма характерно увеличение устойчивости к пефлоксацину, левомицетину и особенно к цефотаксиму на 25-30%.

Во второй части исследований проведено определение концентрации цефотаксима в сыворотке крови у 11 больных пневмониями, в том числе 7 табакокурильщиков (индекс курения 25 пачек/лет и больше) и 4 некурящих больных (группа сравнения). Среди курящих больных выделялась подгруппа из 3-х злостных курильщиков (в день 2 пачки сигарет). Исследование проводилось на жидком хроматографе "KNAUER" (Германия) со спектрофотометрическим детектором (K-2501) по общепринятой методике [Zendelovska D., Stafilov T., Milosevski P. High-performance liquid chromatographic method for determination of cefixime and cefotaxime in human plasma. "Bulletin of the Chemists and Technologists of Macedonia, vol.22, №1, p.39-45 (2003). Полученные данные представлены в таблице 2.

Таблица 2 Концентрация цефотаксима в сыворотке крови (мкг/мл) Категории пациентов Время взятия анализа 8:00
Перед введением лекарства 10:00 12:00 14:00 16:00 Концентрация (среднее значение) Некурящие (n=4) 1,36 7,30 10,25 7,25 0,33 5,30 Табакокурильщики (n=7) 0,23 4,10 2,92 3,25 0,71 2,24 В т.ч. «злостные» курильщики 0 4,21 1,50 0,38 0,07 1,23

Как видно из таблицы 2, в среднем концентрация цефотаксима в сыворотке крови у курящих пациентов более чем, в 2 раза, а у злостных табакокурильщиков в 4,5 раза меньше, чем у некурящих. Если проанализировать концентрацию цефотаксима во временном интервале, то минимальная разница между курящими и некурящими наблюдается через 2 и 8 часов после введения цефотаксима, а максимальная - у всех курящих через 4 часа, у многокурящих - через 6 часов после введения препарата.

Таким образом, данные авторов показывают, что у многокурящих больных с пневмониями применение цефотаксима нецелесообразно, т.к., во-первых, курение, особенно злостное, приводит к резкому снижению в 3-5 раз концентрации препаратов в сыворотке крови. Во-вторых, у культуры гемофильной палочки (значимого возбудителя пневмоний у многокурящих пациентов) при воздействии продуктов табачного дыма возможно развитие лекарственной устойчивости к цефотаксиму.

На основании вышеизложенного положительный эффект предлагаемого способа состоит в назначении адекватной стартовой антибактериальной терапии с учетом такого фактора риска, как табакокурение, и на основе прогнозирования лекарственной устойчивости и снижения концентрации в крови цефотаксима. Способ повышает эффективность лечения пневмоний у данного контингента больных, снижает лекарственную нагрузку на организм и сокращает сроки лечения.

Предлагаемый способ осуществляют следующим образом.

У больного табакокурильщика после исследования анамнеза и определения в качестве фактора риска злостное табакокурение оценивают индивидуальную чавствительность организма пациента к препарату цефотаксим. Для этого больному вводят дозу цефотаксима и далее проводят хроматографический анализ сыворотки крови. Определяют концентрацию цефотаксима и при значении цефотаксима в крови менее 2,24 мкг/мл назначают ингибиторозащищенные и другие антибиотики первого ряда, не содержащие цефотаксим. Или у больного злостного табакокурильщика определяют индекс курения и при индексе курения более 25 пачек/лет назначают ингибиторзащищенные пенициллины и другие препараты, не содержащие цефотаксим.

Осуществимость способа подтверждается примерами

Пример 1. Больная А., 61 год. Поступила с диагнозом: «Внебольничная неспецифическая нижнедолевая пневмония справа». Не курит. У больной отсутствует фактор риска «табакокурение». Концентрация цефотаксима в сыворотке крови в среднем 5,24 мкг/мл. Стартовую антибактериальную терапию проводят цефотаксимом в течение 10 дней с хорошим эффектом.

Пример 2. Больной В., 49 лет. Поступил с диагнозом: «Внебольничная неспецифическая нижнедолевая пневмония справа». Курит более 20 сигарет в день. Индекс курения 30 пачек/лет. У больного прогнозируют лекарственную устойчивость и снижение концентрации в крови цефотаксима. Лечение пневмонии проводят амоксиклавом с хорошим эффектом.

Пример 3. Больной К., 50 лет. Поступил с диагнозом: «Внебольничная неспецифическая нижнедолевая пневмония справа, осложненная плевритом». Курит 20 сигарет в день. Индекс курения 26 пачек/лет. У больного прогнозируется лекарственная устойчивость и снижение концентрации цефотаксима в крови. Учитывая осложнение (плеврит), лечение проводится с назначением фторхинолона с хорошим эффектом.

Изобретение относится к области медицины, а именно к терапии, и может быть использовано в пульмонологии при выборе стартовой антибактериальной терапии внебольничной пневмонии (АБТ ВП) у пациентов с пристрастием к злостному табакокурению. Способ включает анализ анамнеза и определение в качестве фактора риска злостного табакокурения. При этом дополнительно оценивают индивидуальную чувствительность организма пациента к препарату цефотаксим. Для этого после введения больному дозы цефотаксима хроматографически определяют концентрацию этого препарата в сыворотке крови. При значении концентрации менее 2,24 мкг/мл в терапии используют ингибиторзащищенные пенициллины и другие антибактериальные препараты, не содержащие цефотаксим. У больного табакокурильщика определяют индекс курения и при его значении более 25 пачек/лет также используют в терапии ингибиторзащищенные пенициллины и другие препараты, не содержащие цефатоксим. Способ позволяет проводить адекватную стартовую антибактериальную терапию с учетом такого фактора риска, как табакокурение, и на основе прогнозирования лекарственной устойчивости и снижения концентрации в крови цефотаксима, что обеспечивает повышение эффективности лечения пневмоний у данного контингента больных, снижая лекарственную нагрузку на организм и сокращая сроки лечения. 2 табл.

Способ выбора тактики стартовой антибактериальной терапии при лечении пневмонии, включающий анализ анамнеза и определение факторов риска, влияющих на планируемую терапию, отличающийся тем, что в качестве фактора риска рассматривают злостное табакокурение, при этом дополнительно оценивают индивидуальную чувствительность организма пациента к препарату цефотаксим, для чего после введения больному дозы цефотаксима хроматографически определяют концентрацию этого препарата в сыворотке крови больного и при значении цефотаксима в крови менее 2,24 мкг/мл рекомендуют ингибиторзащищенные пенициллины и другие препараты, не содержащие цефотаксим, и/или у больного табакокурильщика определяют индекс курения и при его значении более 25 пачек/лет рекомендуют ингибиторзащищенные пенициллины и другие препараты, не содержащие цефотаксим.