СПОСОБ КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ ВНЕБОЛЬНИЧНОЙ ПНЕВМОНИИ Российский патент 2009 года по МПК A61K31/495 A61K31/431 A61P11/00 A61P37/02 

Изобретение относится к медицине, а именно к терапии, и может быть использовано для лечения внебольничной пневмонии (ВП).

ВП относится к числу наиболее распространенных острых инфекционных заболеваний. Проблема ВП сохраняет актуальность вследствие высокой заболеваемости, имеющей тенденцию к увеличению. Так, в Российской Федерации за последние 30 лет показатель увеличился в 3 раза (с 5 до 15 на 1000 населения в год) (Мухина М.А., Галеева Ж.А. Принципы антибактериальной терапии внебольничной пневмонии // Фарматека. - 2006. - №16. - С.60-65).

Несмотря на имеющиеся высокие результаты в исследовании этиопатогенеза инфекционного процесса эффективность химио- и антибиотикотерапии, количество больных с тяжелым, затяжным течением болезни, а также с летальным исходом не только не снижается, но даже увеличивается (Внебольничные пневмонии у взрослых: практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике. Пособие для врачей / А.Г.Чучалин, А.И.Синопальников, Яковлев С.В. [и др.]. - М., 2003. 53 с). Вместе с тем, недостаточно разработаны вопросы патогенетической терапии ВП.

У многих больных ВП имеют место клинические проявления вторичного иммунодефицита, а именно: вялотекущий воспалительный процесс, подверженность ОРВИ, незначительный и кратковременный эффект от антибактериальной терапии (Мухина М.А., Галеева Ж.А. Принципы антибактериальной терапии внебольничной пневмонии // Фарматека. - 2006. - №16. - С.60-65).

Стратегия применения лекарственных средств при инфекционных заболеваниях традиционно ориентирована на использование широкого арсенала современных химиотерапевтических препаратов в качестве средств этиотропной терапии, в то же время повсеместное использование различных антибактериальных средств привело к существенной трансформации этиологии ВП, формированию резистентных к антибиотикотерапии штаммов возбудителей. Попытки преодоления обозначенных проблем путем оптимизации только этиотропной терапии не приводят к однозначным результатам, поэтому к одному из активно реализуемых направлений относится воздействие на реактивность организма, с целью повышения его устойчивости к этиопатогенам, иммунотропными препаратами. Однако в настоящее время для многих иммуномодулирующих препаратов не доказана клиническая эффективность в лечении внебольничных пневмоний, и имеются противоречивые данные о необходимости назначения иммунотропной терапии при данном заболевании (Мухина М.А., Галеева Ж.А. Принципы антибактериальной терапии внебольничной пневмонии // Фарматека. - 2006. - №16. - С.60-65).

Тем не менее, существует мнение о целесообразности применения иммуномодуляторов при этой инфекции с первого дня этиотропной терапии. По данным некоторых авторов, уже на ранних этапах пневмонии отмечается синдром дисфункции фагоцитоза альвеолярных макрофагов, возможно применение иммуномодуляторов, способных корректировать неспецифические факторы защиты, преимущественно воздействуя на клетки моноцитарно-макрофагальной системы. При активации этой системы приводится в движение вся совокупность специфических и неспецифических факторов защиты организма от инфекции.

Прототипом предлагаемого изобретения является способ лечения внебольничной пневмонии путем использования ликопида (Заворуева Д.В. Клинико-иммунологическая оценка эффективности иммунотропной терапии внебольничной пневмонии у лиц молодого возраста. Дис. канд. мед. наук. - Владивосток, 2006. С.47).

Задачей изобретения является разработка (обоснование) способа патогенетически ориентированного лечения ВП, обеспечивающего положительную динамику основных клинических симптомов заболевания и иммунологических показателей.

Технический результат при использовании изобретения - положительная динамика основных клинических симптомов заболевания: нормализация температуры, уменьшение слабости, кашля, головных болей, тахикардии, одышки, хрипов в легких; иммунологических показателей: фагоцитарного числа, фагоцитарного индекса, CD3, CD4, CD19, CD56, СРБ, Ig G, Ig M, Ig A.

Предлагаемый комбинированный способ лечения ВП осуществляется следующим образом: проводят стандартную антибактериальную терапию ВП (аминопенициллины, макролиды, фторхинолоны). При выявлении отклонений в иммунограмме больным с ВП на 3-4 день стационарного лечения вводят внутримышечно полиоксидоний в дозе 6 мг в течение 5 дней. Полиоксидоний является физиологически активным соединением с молекулярной массой 100 kD и обладает выраженной иммуномодулирующей активностью. По своей химической структуре он является сополимером N-окиси 1,4-этиленпиперазина и (N-карбоксиэтил) 1,4-этиленпиперазиния бромида с молекулярной массой 80 kD. Иммуностимулирующий эффект полиоксидония связан со способностью активировать клетки моноцитарно-макрофагальной системы, следствием чего является повышение функциональной активности факторов естественной резистентности (нейтрофилов, моноцитов, макрофагов, NK-клеток) и факторов приобретенного иммунитета (гуморального и клеточного).

Полиоксидоний хорошо взаимодействует с антибактериальными, противогрибковыми и противовирусными препаратами, а также с интерферонами и индукторами интерферонов.

Нарушения в иммунном ответе больных ВП доказаны многими исследователями, спектр действия полиоксидония позволяет предположить его эффективность в комплексном лечении ВП.

Предлагаемый способ иллюстрируется чертежом, на котором изображены количественные показатели субпопуляций лимфоцитов у больных внебольничной пневмонией через 10 дней в 2-х группах (группа полиоксидоний и контроль].

Нами обследовано 60 больных ВП со среднетяжелым и тяжелым течением. Диагноз пневмонии и степень ее тяжести определялись в соответствии с рекомендациями Всероссийского научного общества пульмонологов. В зависимости от проводимой терапии все больные ВП со среднетяжелой и тяжелой степенью тяжести были распределены на 2 группы:

I-я группа - 25 человек, получавших в комплексном лечении иммуномодулятор полиоксидоний;

II-я группа - 45 человек, больные ВП, получавшие стандартную терапию (контрольная группа).

Кроме общеклинических, лабораторных, инструментальных методов исследования проведен комплекс иммунологических исследований. Наблюдение в динамике показало, что у больных с ВП, получавших в комплексной терапии полиоксидоний, уже после 2-3 инъекций отмечалось уменьшение таких симптомов, как слабости (85% больных против 75,7%), кашля (75% больных против 69%), нормализации температуры (73% против 68,9%), головных болей (61% против 58,2%), тахикардии (86% против 80%), одышки (55% против 35,9%), хрипов в легких (55% против 35,9%). В иммунологическом статусе у всех больных с тяжелым течением ВП до проведения иммунокоррегирующей терапии наблюдалось снижение фагоцитарного числа (р<0,001), фагоцитарного индекса (р<0,001), CD3 (р<0,01), CD4 (р<0,01), CD 19 (р<0,01), снижение CD56 (р<0,01), повышение СРБ (р<0,001).

Результаты иммунологического обследования пациентов, получавших в составе комплексной терапии полиоксидоний, по сравнению с группой, получавшей стандартную терапию, выявили выраженную положительную динамику со стороны показателей клеточного звена иммунитета и фагоцитарной активности нейтрофилов. В группе больных (получавших полиоксидоний) при анализе показателей клеточного иммунитета нами установлено достоверное повышение относительного содержания CD3⁺лимфоцитов - 78,3±1,4%, CD4⁺-хелперов 45,3±1,3%, по сравнению с показателями больных, получавших только стандартную терапию - 53,9±41,9% (р<0,01) и 30,4±1,6% (р<0,05) соответственно; увеличился иммунорегуляторный индекс, который составил 1,52±0,06, что достоверно выше его значений у больных контрольной группы - 1,27±0,05 (р<0,01) (см. чертеж).

Показатели гуморального иммунитета также реагировали на иммунокоррегирующую терапию полиоксидонием: отмечалась тенденция к нормализации Ig G у пациентов, получавших в составе комплексной терапии полиоксидоний, в то время как в группе контроля существенной динамики показателей гуморального иммунитета не наблюдалось через 10-14 дней лечения.

Параллельно с исследованиями иммунного статуса нами изучалась динамика цитокинов в сыворотке крови обеих групп: наблюдалась тенденция к нормализации уровней TNF-α и IL-6, однако их значения оставались достоверно выше группы здоровых (таблица).

На фоне проводимой терапии полиоксидонием имеет место повышение общего количества Т-лимфоцитов, Т-хелперов, иммунорегуляторного индекса, фагоцитарного индекса и фагоцитарного числа.

Пример

Больной С., 40 лет, поступил на 4-й день болезни. При поступлении предъявлял жалобы на слабость, потливость, повышение температуры тела до 40°С, кашель с мокротой желто-зеленого цвета, боль в правой половине грудной клетки. Объективно: состояние тяжелое. Кожа бледная, акроцианоз. Перкуторно притупление легочного звука справа в нижних отделах, там же дыхание везикулярное ослабленное, влажные мелкопузырчатые хрипы, крепитация.

Рентгенография ОГК: правосторонняя нижнедолевая пневмония, междолевой плеврит.

В общем анализе крови: лейкоциты 11,7·10⁹/л, палочкоядерные нейтрофилы 22, сегментоядерные 53, лимфоциты 15, моноциты 6, эозинофилы 4, СОЭ 61 мм/ч.

Иммунограмма: Ig М 0,60 г/л; Ig G 4,7 г/л; Ig A 3,14 г/л; CD19 6,7%, CD3 55,9%, CD4 49,5%, CD8 32,4%.

Содержание интерлейкинов в сыворотке крови: IL-4 29,8 пг/мл; IL-6 72,5 пг/мл; TNF-α 8 пг/мл.

Клинический диагноз: внебольничная бактериальная правосторонняя нижнедолевая пневмония, тяжелое течение.

Осл. ДН 1-2. Осумкованный междолевой плеврит справа.

Больному проведено лечение предлагаемым способом. Комплекс лечения включал: антибактериальные препараты (амоксициллин, макропен), дезинтоксикационную терапию, муколитики, на 3-й день лечения - полиоксидоний внутримышечно в дозе 6 мг в течение 5 дней.

На фоне проведенной терапии больной отмечает улучшение самочувствия в виде уменьшения слабости, кашля, нормализации температуры, уменьшения, а затем исчезновения одышки, хрипов в легких на 7-8-й день стационарного лечения.

В иммунологическом статусе в динамике: повышение относительного и абсолютного количества CD3⁺ лимфоцитов - 78,3%, CD4⁺-хелперов 45,3%, CD56⁺ лимфоцитов 15,3%, нормализация иммунорегуляторного индекса 1,9, снижение СРБ до 0,6 нг/мл, Ig М 1,55 г/л; Ig G 11,3 г/л; Ig A 3,14 г/л (результаты достоверно не отличаются от показателей здоровых). Содержание интерлейкинов в сыворотке крови: TL-4 14,3 пг/мл; IL-6 45,5 пг/мл; TNF-α 4,02 пг/мл (наблюдается тенденция к нормализации уровней TNF-α, IL-4 и IL-6, однако их значения остаются достоверно выше группы здоровых).

Таким образом, комплексная терапия ВП с включением иммуномодулятора полиоксидония, в сравнении со стандартной терапией, приводит к более быстрой нормализации клинического состояния, иммунологических показателей, оказывая положительное иммунокоррегирующее влияние на течение болезни и благоприятный исход внебольничной пневмонии.

Таблица Показатели TNF-α, IL-6 (пг/мл) у больных внебольничной пневмонией через 10 дней в 2-х группах Показатели I-я группа II-я группа Группа здоровых TNF-α, пг/мл 4,09±2,62** 6,54±2,11** 1,50±0,35 IL-6, пг/мл 14,3±8,2** 59,16±30,8*** 5,50±2,30 Примечание - статистическая значимость различий: * - р<0,05; ** - р<0,01; *** - р<0,001.

Изобретение относится к медицине, а именно к пульмонологии, и может быть использовано для лечения внебольничной пневмонии у больных со среднетяжелым и тяжелым течением заболевания, имеющих отклонения в иммунограмме. Для этого проводят антибактериальную терапию. Дополнительно на 3-4 день лечения в схему лечения включают полиоксидоний в дозе 6 мг ежедневно внутримышечно в течение 5 дней. Включение в схему лечения на ранних сроках полиоксидония у данной категории больных обеспечивает раннюю положительную динамику основных клинических симптомов заболевания и нормализацию иммунологических показателей, что позволяет сократить сроки лечения, избежать осложнений. 1 табл., 1 ил.

Способ лечения внебольничной пневмонии у больных со среднетяжелым и тяжелым течением заболевания, имеющих отклонения в иммунограмме, включающий антибактериальную терапию и введение иммуномодулятора на 3-4-й день лечения, отличающийся тем, что в качестве иммуномодулятора вводят полиоксидоний в дозе 6 мг в день внутримышечно в течение 5 дней.