СПОСОБ ВЫБОРА ТАКТИКИ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ С ГЛИОМАМИ НИЗКОЙ СТЕПЕНИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОСТИ Российский патент 2012 года по МПК A61B10/00 A61N5/10 G01N23/04 

Изобретение относится к медицине и может быть использовано при лечении пациентов с глиомой головного мозга.

Глиома низкой степени злокачественности (ГНСЗ) считается доброкачественной опухолью головного мозга. Основным способом лечения такой глиомы является ее хирургическая резекция. Однако выполнить тотальную резекцию такой глиомы не всегда удается в связи с отсутствием четкой границы между опухолью и интактным веществом мозга. В этой ситуации встает вопрос о необходимости проведения адьювантного лечения в виде лучевой терапии. Однозначного ответа на вопрос о необходимости такого лечения нет. С одной стороны, существование резидуальной глиомы низкой степени злокачественности в ложе удаленной опухоли всегда является источником угрозы возникновения рецидива глиомы. А с учетом того, что рецидив такой глиомы всегда имеет все признаки злокачественной опухоли и является причиной гибели пациента, уничтожение резидуальной глиомы методом лучевой терапии необходим. С другой стороны, резидуальная глиома может длительное время существовать в ложе ранее удаленной опухоли, не причиняя пациенту беспокойства и не вызывая рецидива. В этой ситуации необходимость проведения послеоперационной лучевой терапии крайне сомнительна. Следует отметить, что во время лучевой терапии необратимые изменения возникают так же и в интактном веществе мозга, что делает вопрос о необходимости ее проведения у таких пациентов существенным с точки зрения качества их жизни.

На сегодняшний день лучевую терапию пациентам с глиомой низкой степени злокачественности проводят, только если возраст пациентов позволяет отнести их к средней и старшей возрастным группам или если при исследовании удаленной опухоли выявляется высокий индекс пролиферативной активности (Grier J.T., Batchelor T. Low-Grade Gliomas in Adults // The Oncologist. - 2006. - V. 11, No. 6. - P. 681-693.). Таким пациентам сразу после хирургического вмешательства проводят лучевую терапию в режиме стандартного фракционирования дозы облучения до СОД 50-54 Гр. У остальных пациентов выбор делается в пользу наблюдения, и облучение осуществляется только в случае появления рентгенологических признаков рецидива глиомы. Причиной отказа от проведения у молодых пациентов лучевой терапии является низкая вероятность малигнизации ГНСЗ у них.

Недостатком этого способа является то, что у целого ряда молодых пациентов рецидив все же возникает, что практически всегда служит причиной их гибели.

Использование индекса пролиферативной активности для определения прогноза у пациентов с ГНСЗ также очень часто приводит к ошибочному прогнозу, так как отсутствует стандарт, по которому можно оценить его. Следует также сказать, что степень экспрессии пролиферативного потенциала в опухолевых клетках не всегда является показателем, характеризующим вероятность малигнизации данной опухоли.

Известен способ выбора тактики лучевой терапии у пациентов с рецидивом злокачественной глиомы головного мозга, основанный на морфологическом исследовании, включающем морфометрию толщины стенки сосудов интактного вещества мозга, расположенного на границе с рецидивом глиомы (патент РФ 2269126, МПК G01N 33/48, опубл. 2006 г.).

Недостатком способа является то, что при назначении курса лучевой терапии учитывается только толщина стенки сосуда. Толщина сосудистой стенки более 30 мкм является признаком нарушенной сосудистой проницаемости, вызванной предыдущим облучением, что не дает возможности провести повторное облучение. Однако сосуды, находящиеся в данной зоне, подвергаются патологическому воздействию и со стороны иных, чем ранее проведенное облучение, факторов, приводящих к нарушению сосудистой проницаемости и утолщению сосудистой стенки. Другими словами, данный признак не патогомоничен только для изменений сосудистой стенки, вызванных облучением. Также известно, что в результате облучения происходит склерозирование сосудистой стенки, приводящее к утолщению стенки даже в условиях восстановления сосудистой проницаемости. Это также ставит под сомнение ценность выбора тактики лечения с назначением лучевой терапии.

Задачей предлагаемого изобретения является устранение вышеуказанных недостатков, оптимизация выбора тактики лечения пациентов любой возрастной группы за счет выявления в сосудах глиомы низкой степени злокачественности признаков, характерных для ее малигнизации.

Для этого в способе выбора тактики лечения больных с глиомами низкой степени злокачественности, включающем проведение клинико-диагностических исследований, морфологическое исследование сосудов ткани опухоли, предложено исследовать капилляры. Если в процессе исследования будет выявлено набухание эндотелия, по меньшей мере, одного капилляра, назначают лучевую терапию в режиме гипофракционирования, а при отсутствии набухания эндотелия опухолевых капилляров лучевую терапию проводят в режиме стандартного фракционирования или не назначают.

Предлагаемый авторами способ выбора тактики лечения основан на выявлении набухания эндотелия опухолевых капилляров. Этот признак с абсолютной достоверностью свидетельствует о высокой вероятности малигнизации или о уже состоявшемся начале перерождения данной ГНСЗ в свою злокачественную форму. Ранее применявшийся индекс митотической активности не может свидетельствовать с такой же высокой степенью достоверности о малигнизации опухоли.

Полученные результаты позволят установить только тех пациентов с ГНСЗ, которые нуждаются в проведении лучевой терапии в связи с высоким риском рецидива у них и избежать необоснованного применения лучевой терапии у других пациентов с ГНСЗ. Забор морфологического материала во время резекции глиомы прост и выполняется по стандартной программе. Подготовка морфологического материала для электронной микроскопии не требует больших затрат.

На фиг.1 - представлен поперечный срез капилляра с набухшим эндотелием; на фиг.2 - поперечный срез капилляра с эндотелием в норме.

Способ осуществляется следующим образом.

Во время проведения оперативного вмешательства у пациентов с ГНСЗ осуществляется забор материала опухоли и консервация его по методике, стандартной для выполнения электронной микроскопии: материал фиксировали в 2,5% глутаральдегиде на 0,1 М фосфатном буфере, дофиксировали в 1%-ном растворе четырехокиси осмия на том же буфере и заливали в смесь эпон-аралдит. Ультратонкие срезы контрастировали уранилацетатом и цитратом свинца и просматривали в электронном микроскопе Libra 120 (Карл Цейс, Германия) при ускоряющем напряжении 80 кВ".

Выполнение исследования осуществляется по двум срезам. Эндотелий капилляра считают набухшим в случае, если выбухающая ляминарная поверхность эндотелиоцита 1 формирует просвет капилляра в виде звездчатой формы 2 (фиг 1).

Известно, что рост любой злокачественной опухоли сопряжен с актвизацией процессов неоангиогенеза. С этой целью в клетках опухоли в избыточном количестве вырабатываются биологически активные вещества, одним из которых является сосудисто-эндотелиальный фактор роста (VEGF). Паракринно, через соотвествующие рецепторы на эндотелиальных клетках сосудов органа, в котором возникла опухоль, эти факторы стимулируют ангиогенез в опухоли. Кроме стимуляции, VEGF также способен повышать проницаемость стенки опухолевого сосуда. В доброкачественных опухолях интенсивность неоангиогенеза значительно ниже, чем в злокачественных опухолях. Но в том месте, где состоялась малигнизация такой опухоли, степень активности неоангиогенеза соответствует таковой в злокачественной опухоли. Начальный этап перерождения, когда опухолевая клетка только начинает секретировать избыток VEGF, может сопровождаться только признаками повышения проницаемости сосудистой стенки капилляров в этой зоне. При световой микроскопии изменения в этом микроциркуляторном сегменте зафиксировать невозможно. Применение электронной микроскопии дает возможность в полной мере оценить состояние эндотелия в капиллярах и установить имеющиеся в них изменения.

Применение данного способа оценки состояния эндотелия в капиллярах ГНСЗ позволяет более точно оценить вероятность, с которой данная опухоль способна к формированию рецидива, и, в соответствии с полученными данными, повысить эффективность лечения за счет адекватного выбора адьювантной лучевой терапии у данной категории пациентов.

Электронная микроскопия эндотелия в капиллярах глиомы низкой степени злокачественности выполнена у 16 пациентов. Установлено, что у 5 из 6 пациентов старшей и средней возрастной группы и у 4 из 10 пациентов младшей возрастной группы в опухоли имеются капилляры, в которых фиксируется набухание эндотелия.

После проведения адьювантной лучевой терапии в режиме гипофракционирования дозы облучения у 8 пациентов в течение 3 лет наблюдения рецидив не обнаружен. Одна пациентка отказалась от проведения лучевой терапии. Через 12 месяцев у нее обнаружен рецидив.

У остальных 7 пациентов набухания эндотелия в капиллярах выявлено не было. У 3 пациентов проведена лучевая терапия в режиме стандартного фракционирования, у 4 пациентов осуществлялось наблюдение.

Обследование через 3 и 5 лет после удаления опухоли показало, что рецидива нет.

Пример 1.

Больная 3. 30 лет. У пациентки выявлена опухоль правой лобной доли головного мозга без перифокального отека. Пациентке выполнено удаление опухоли.

По результатам морфологического исследования установлено, что опухоль относится к диффузной астроцитоме (глиома низкой степени злокачественности). Данный морфологический тип опухоли считается доброкачественной опухолью.

При электронной микроскопии набухание эндотелия обнаружено в двух капиллярах. В послеоперационном периоде выполнено контрольное МРТ исследование: установлено отсутствие резидуальной опухоли в зоне проведенного оперативного вмешательства. Пациентке было предложено проведение лучевой терапии. Однако больная отказалась от предложенного лечения.

Через 12 месяцев поле удаления опухоли у пациентки возобновились головные боли и приступы эпилепсии. Диагностирован рецидив. После повторного хирургического вмешательства диагностирован рецидив глиомы головного мозга. При морфологическом исследовании рецидива установлена его малигнизация.

Пример 2.

Больной Ш. 37 лет. У пациента выполнено удаление опухоли головного мозга без перифокального отека в левой височной доле головного мозга.

При электронной микроскопии установлено, что в одном капилляре имеется отек эндотелия.

Морфологическое исследование показало, что опухоль является диффузной астроцитомой (ГНСЗ).

С учетом полученных данных было принято решение у данного пациента провести курс лучевой терапии в режиме гипофракционирования дозы до СОД-60 Гр.

Прошло 3 года после завершения лечения. Пациент регулярно проходит обследования - признаков рецидива нет.

Пример 3.

Больная К. 52 лет. Пациентке удалена опухоль левой лобной доли головного мозга. Гистологическое исследование установило, что опухоль является глиомой низкой степени злокачественности.

При электронной микроскопии опухоли ни в одном капилляре не обнаружено набухание эндотелия. Принято решение не проводить у данной больной послеоперационного курса лучевой терапии.

Через 3 года после удаления опухоли признаков рецидива по данным МРТ не обнаружено.

Пример 4.

Больной Г. 60 лет. Пациенту выполнено удаление ГНСЗ правой лобной доли головного мозга.

По данным электронной микроскопии эндотелий в капиллярах опухоли имел нормальную форму. Однако с учетом возрастной группы пациенту все же была назначена и проведена лучевая терапия в режиме стандартного фракционирования дозы до СОД-40 Гр.

Через 3 года наблюдения по данным МРТ головного мозга рецидива глиомы не выявлено.

Предлагаемый способ позволяет оптимизировать тактику лечения пациентов, повысить эффективность применений лучевой терапии у данной категории больных, повысить их комфортность жизни.

Изобретение относится к медицине и может быть использовано при лечении пациентов с глиомой головного мозга. Для выбора тактики лечения больных с глиомами низкой степени злокачественности проводят клинико-диагностические исследования, морфологическое исследование капилляров ткани опухоли, выявляя набухание эндотелия. При наличии набухания эндотелия по меньшей мере одного капилляра назначают лучевую терапию в режиме гипофракционирования. При отсутствии набухания эндотелия опухолевых капилляров лучевую терапию проводят в режиме стандартного фракционирования или не назначают. Предлагаемый способ позволяет точно определить вероятность малигнизации и формирования рецидива, оптимизировать тактику лечения данной категории пациентов любой возрастной группы, повысить комфортность жизни. 2 ил.

Способ выбора тактики лечения больных с глиомами низкой степени злокачественности, включающий проведение клинико-диагностических исследований, морфологическое исследование сосудов ткани опухоли, отличающийся тем, что исследуют капилляры, выявляют набухание эндотелия, и при наличии набухания эндотелия по меньшей мере одного капилляра назначают лучевую терапию в режиме гипофракционирования, а при отсутствии набухания эндотелия опухолевых капилляров лучевую терапию проводят в режиме стандартного фракционирования или не назначают.