Способ выбора тактики проведения химиолучевой терапии после резекции рецидива глиомы головного мозга Российский патент 2018 года по МПК G01N33/48 

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и касается лечения рецидива злокачественной глиомы головного мозга.

На сегодняшний день наиболее часто применяемым адьювантным видом лечения у пациентов с рецидивом глиобластомы головного мозга является использование лекарственной терапии в сочетании с резекцией или без резекции рецидива злокачественной глиомы. Повторное облучение, несмотря на его более высокую эффективность по сравнению с лекарственной терапией, применяется крайне редко и только у тех пациентов, у которых с момента проведения облучения при комбинированной терапии первично выявленной злокачественной глиомы, прошло достаточно много времени. Это связано с высоким риском возникновения такого смертельно опасного осложнения при проведении повторного облучения, как лучевой некроз вещества головного мозга.

Известен способ определения возможности проведения повторной дистанционной гамма-терапии при рецидиве злокачественной глиомы головного мозга (Патент РФ №2269126, МПК G01N 33/48, опубл. 2006), при котором проводят клинико-диагностические исследования и дополнительно осуществляют забор биологического материала с границы опухолевой и здоровой ткани мозга. Проводят морфометрию сосудов диаметром 120-130 мкм, определяют среднее значение толщины сосудистой стенки. При ее величине 20-30 мкм рекомендуют проведение повторного курса облучения, а при значениях более 30 мкм повторный курс облучения считается нецелесообразным.

Недостатком этого способа является то, что основанием для проведения повторного курса лучевой терапии при рецидиве злокачественной глиомы является изучение степени фиброза сосудистой стенки, выраженность которого в свою очередь свидетельствует о характере повреждений эндотелиоцитов, возникших после ранее проведенной лучевой терапии. Такой подход не позволяет оценить скорость регрессии лучевых повреждений в эндотелиоцитах вещества головного мозга, что сопряжено с высоким риском развития лучевого некроза после повторного облучения при рецидиве злокачественной глиомы и не дает возможности рассматривать его как эффективный вид терапии таких пациентов.

Наиболее близким является способ выбора тактики проведения химиолучевой терапии после резекции рецидива глиомы головного мозга, включающий проведение морфологического исследования операционного материала, назначение повторного курса облучения, химиотерапии (Combs S.E. et al. Radiochemotherapy outcome after fractionated stereotactic radiotherapy (FSRT) and concomitant daily temozolomide (TMZ) in patients with reccurent gliomas. J Neuro Oncol. 2008. 89(2), 205-2010).

Недостатком способа является возможность его использования только в случае, если интервал после ранее проведенного облучения в среднем составляет 36 месяцев, а также высокая стоимость такого лечения. Выбор тактики проведения повторного курса лучевой терапии после удаления рецидива глиобластомы, основанный только на основании длительности интервала времени, прошедшего после ранее проведенного облучения, снижает эффективности проведения повторного облучения, так как большинство рецидивов глиобластомы происходит в сроки до 36 месяцев. Другими словами, подавляющее большинство пациентов с рецидивом глиобластомы исключаются из потенциальных кандидатов на повторное облучение, что существенно снижает у них безрецидивный период.

Задачей предлагаемого изобретения является устранение указанных недостатков, повышение эффективности лечения за счет выбора тактики лечения рецидива злокачественной глиомы на основании анализа повреждений основного компонента сосудистой стенки - эндотелиоцитов, которые обуславливают в первую очередь способность сосуда выполнять свою основную функцию - обеспечивать клетки головного мозга всем необходимым для поддержания их функционального состояния на необходимом уровне, во вторую очередь - обеспечивать адекватную организацию гематоэнцефалического барьера, препятствующего проникновению жидкости из сосудистого русла в вещество мозга с последующим формированием перифокального отека.

Гибель эндотелиоцита в процессе апоптоза - основного механизма клеточной смерти приводит к образованию очагов гипоксии и последующее воздействие ионизирующей радиации на эти зоны в ходе проведения повторного курса лучевой терапии, с высокой степенью вероятности вызовет лучевой некроз вещества головного мозга.

Для решения поставленной задачи способ включает проведение морфологического исследования операционного материала, назначение повторного курса облучения и химиотерапии. Новым является то, что при проведении морфологического исследования дополнительно выполняют трансмиссионную электронную микроскопию операционного материала вещества головного мозга на границе с периферической зоной рецидива глиомы с выявлением по меньшей мере 5 капилляров, в которых диагностируют наличие апоптоза эндотелиоцита. При обнаружении признаков апоптоза эндотелиоцитов менее чем в 20% капилляров назначают проведение лучевой терапии в режиме гипофракционирования с одновременной химиотерапией по стандартной выбранной схеме; при обнаружении признаков апоптоза эндотелиоцитов в пределах от 20 до 40% капилляров, назначают повторный курс лучевой терапии в режиме классического фракционирования, с последующим проведением химиотерапии.

Наличие апоптоза эндотелиоцита определяют по следующим морфологическим признакам: полипообразное выпячивание люминальной плазмолеммы (блебирование плазмолеммы) эндотелиоцита; конденсация цитоплазмы эндотелиоцита; конденсации хроматина ядра эндотелиоцита.

Предлагаемый способ позволяет индивидуализировать назначение повторного курса лучевой терапии после удаления рецидива злокачественной глиомы на основании тщательного учета повреждений основного компонента стенки микроциркуляторных сосудов вещества головного мозга, каковым является эндотелиоцит. Его роль в обеспечении ткани адекватным кровообращением трудно переоценить. Повреждение и в ряде случаев гибель эндотелиоцитов зафиксированы после применения лучевой терапии у пациентов с первично выявленной глиомой. Успешное применение повторной лучевой терапии при возникновении рецидива возможно только после регресса повреждений в эндотелиоцитах, вызванных ранее проведенной лучевой терапией. Способ позволяет в каждом конкретном случае оценить степень регрессии повреждений эндотелиоцитов сосудов вещества головного мозга и выбрать такой способ лучевой и лекарственной терапии, который обеспечивает наибольшую безрецидивную продолжительность жизни при условии минимального риска развития лучевого некроза вещества головного мозга. Предлагаемый способ также дает возможность установить пациентов, у которых повторное облучение проводить ни в коем случае нельзя, так как оно неизбежно приведет к возникновению некроза головного мозга, вызванного тотальной гибелью капилляров вследствие апоптоза эндотелиоцитов. К числу таких пациентов следует отнести тех, у которых на момент принятия решения о выборе дальнейшей тактики лечения уже имеется выраженное поражение эндотелия вещества головного мозга (апоптоз эндотелиоцитов в более чем 40% исследованных капиллярах), обусловленное либо цитотоксическим воздействием со стороны опухолевых клеток, либо апоптозом, явившимся следствием ранее проведенной лучевой терапией.

Осуществление способа показано на конкретных клинических примерах.

Пример 1.

Пациент Б., 51 год. Направлен в радиологическое отделение для решения вопроса о целесообразности проведения повторного курса дистанционной лучевой терапии лечения после резекции рецидива глиобластомы (злокачественной глиомы 4 ст.).

Из анамнеза известно, что 20 месяцев назад пациенту проведено комбинированное лечение (резекция опухоли + дистанционная лучевая терапия) по поводу первично выявленной глиобластомы головного мозга.

Методом трасмиссионной электронной микроскопии (Carl Zeiss; увеличение × 8000) по данным операционного материала выполнен анализ состояния эндотелиоцитов в 12 капиллярах вещества мозга на границе с рецидивом. Установлено, что признаки необратимых изменений клеточных структур эндотелиоцита - апоптоза (программируемая смерть клетки) обнаружены в 2 сосудах, что составило 16,7% от общего числа исследованных сосудов.

Было принято решение о проведении повторного расщепленного курса дистанционной лучевой терапии в режиме гипофракционирования (РОД=2,5Гр) до СОД=50Гр. В процессе проведения повторного курса лучевой терапии пациенту назначен и проведен стандартный курс лечения темозоломидом по схеме 75 мг/м² ежедневно внутрь.

Пациент удовлетворительно перенес лучение: не потребовалось увеличение противоотечной суточной дозы дексаметазона более 8 мГ, не отмечено прогрессирование явлений неврологического дефицита или появление когнитивных расстройств.

При контрольном обследовании через 9 месяцев методом ASL МРТ перфузии + контрастная МРТ признаков рецидива опухоли не обнаружено.

Пример 2.

Пациент Ш. 55 год. Из анамнеза известно, что 18 месяцев назад пациенту проведено комбинированное лечение (резекция опухоли + дистанционная лучевая терапия) по поводу первично выявленной глиобластомы головного мозга. За три недели до обращения в отделение радиологии, выполнена резекция рецидива глиобластомы.

Методом трансмиссионной электронной микроскопии по данным операционного материала выполнен анализ состояния эндотелиоцитов в 10 капилляров вещества мозга на границе с рецидивом. Установлено, что признаки апоптоза эндотелиоцита обнаружены в четырех сосудах, что составило 40% от общего числа исследованных сосудов.

Было принято решение о проведении повторного расщепленного курса дистанционной лучевой терапии в режиме классического фракционирования (РОД=2 Гр) до СОД=40 Гр.

Проведение химиотерапии по стандартной схеме темозоломидом назначено через месяц после завершения повторного курса лучевой терапии.

Пациент удовлетворительно перенес лечение: не потребовалось увеличение противоотечной суточной дозы дексаметазона, не отмечено появление когнитивных расстройств.

При контрольном обследовании через 8 месяцев после завершения повторного курса лучевой терапии методом контрастной МРТ признаков рецидива опухоли не обнаружено.

Пример 3.

Пациент Л.. 62 года, осмотрен радиотерапевтом через 5 недель после резекции рецидива глиобластомы правой теменно-височной доли головного мозга. Из анамнеза известно, что пациенту 16 месяцев назад проведено комплексное лечение по поводу впервые выявленной глиобластомы головного мозга (резекция глиобластомы + адьювантная лучевая терапия + химиотерапия).

При исследовании 5 капилляров вещества головного мозга на границе с рецидивом глиобластомы методом трансмиссионной электронной микроскопии установлено, что во всех из них имеются эндотелиоциты с признаками апоптоза (чаще других выявлялся такой признак апоптоза, как блебирование люминальной плазмолеммы). Принято решение отказаться от проведения повторного курса лучевой терапии в связи с высоким риском возникновения некроза головного мозга. В дальнейшем пациент находился под контролем нейрохирурга, онколога. Ему проводилась противоотечная терапия.

МРТ исследование головного мозга с контрастированием через 3 месяца после резекции рецидива показало отсутствие прогрессирования.

По предложенной схеме осуществлен выбор тактики повторного курса лечения у 16 пациентов с диагнозом рецидив глиобластомы: 8 пациентам повторный курс проведен в режиме гипофракционирования в сочетании с одновременной химиотерапией. У 5 пациентов принято решение в ходе проведения повторного курса лучевой терапии применить классическое фракционирование с последующей химиотерапией. Остальным 3 пациентам было рекомендовано проведение паллиативное лечение глюкокортикоидами под наблюдением нейрохирурга и онколога по м/ж. Применение способа выбора тактики лечения обеспечило продолжительность безрецидивной выживаемости при применении повторного курса лучевой терапии в пределах 8-9 месяцев с момента резекции рецидива.

Анализ результатов проведенных исследований и лечения по предлагаемому способу показал, что толерантность тканей к воздействию ионизирующей радиации зависит от того, в каком объеме они обеспечиваются питательными веществами системой кровообращения, основным компонентом которой являются капилляры. Известно, что ионизирующая радиация вызывает апоптоз эндотелия капилляров с последующей гибелью последних, что сопровождается длительным нарушением кровоснабжения в зоне ее воздействия с повреждением тканей за счет развивающейся гипоксии. Осуществлять повторное облучение тканей, в эндотелиоцитах капилляров которой остаются повреждения, вызванные ранее проведенным воздействием ионизирующей радиации, опасно, т.к. способно вызвать ее некроз. Скорость регрессии вызванных ионизирующей радиацией повреждений носит индивидуальный характер.

Предлагаемый способ дает возможность на основании объективных морфологических критериев принять обоснованное решение о проведении повторного курса лучевой терапии у пациентов с рецидивом глиобластомы, которое позволит с одной стороны избежать риска развития некроза тканей, с другой стороны - снижения эффективности лечения рецидива глиобластомы головного мозга, как следствие отказа от проведения повторного курса лучевой терапии.

Предлагаемый способ обеспечивает хорошую переносимость лечения в полном объеме. Зафиксировано достоверное увеличение продолжительности жизни таких пациентов по сравнению с использованием только противоотечной терапии или только химиотерапии.

Кроме того, способ обеспечивает высокую комфортность жизни пациентов, снижение материальных затрат на лекарственное обеспечение, необходимость в котором возникает каждый раз при возникновении осложнений в ходе повторного курса лучевой терапии. В итоге такой подход выбора тактики лечения приводит к максимально возможной комфортности и продолжительности жизни в этой группе пациентов.

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для выбора тактики проведения химиолучевой терапии после резекции рецидива злокачественной глиомы головного мозга. Способ включает проведение морфологического исследования операционного материала, назначение повторного курса облучения, химиотерапии. При проведении морфологического исследования дополнительно выполняют трансмиссионную электронную микроскопию операционного материала вещества головного мозга на границе с периферической зоной рецидива глиомы с выявлением по меньшей мере 5 капилляров. При обнаружении признаков апоптоза эндотелиоцитов капилляров менее чем в 20% капилляров назначают проведение лучевой терапии в режиме гипофракционирования с одновременной химиотерапией по выбранной стандартной схеме. При обнаружении признаков апоптоза эндотелиоцитов капилляров в пределах от 20 до 40% капилляров назначают повторный курс лучевой терапии в режиме классического фракционирования с последующим проведением химиотерапии. При обнаружении признаков апоптоза эндотелиоцитов более чем 40% капилляров повторный курс лучевой терапии не проводят. Использование изобретения позволяет индивидуализировать назначение повторного курса лучевой терапии, обеспечить хорошую переносимость лечения в полном объеме, увеличить продолжительность жизни пациентов. 3 пр.

Способ выбора тактики проведения химиолучевой терапии после резекции рецидива глиомы головного мозга, включающий проведение морфологического исследования операционного материала, назначение повторного курса облучения, химиотерапии, отличающийся тем, что при проведении морфологического исследования дополнительно выполняют трансмиссионную электронную микроскопию операционного материала вещества головного мозга на границе с периферической зоной рецидива глиомы с выявлением по меньшей мере 5 капилляров, и при обнаружении признаков апоптоза эндотелиоцитов капилляров менее чем в 20% капилляров назначают проведение лучевой терапии в режиме гипофракционирования с одновременной химиотерапией по выбранной стандартной схеме, при обнаружении признаков апоптоза эндотелиоцитов капилляров в пределах от 20 до 40% капилляров назначают повторный курс лучевой терапии в режиме классического фракционирования с последующим проведением химиотерапии, при обнаружении признаков апоптоза эндотелиоцитов более чем 40% капилляров повторный курс лучевой терапии не проводят.