Способ выбора тактики проведения химиолучевой терапии после резекции рецидива глиобластомы головного мозга Российский патент 2023 года по МПК A61N5/10 A61K39/395 A61K31/41 A61P35/00 

Изобретение относится к области медицины, и может быть использовано в отделения онкологии и радиотерапии при лечении рецидивов глиобластомы (ГБ) головного мозга - глиомы высокой степени злокачественности.

Известен способ лечения рецидива ГБ (А.В. Смолин и др. Возможности антиангиогенной терапии при рецидивах глиом высокой степени злокачественности. Ж-л «Фарматека» 2009, 18, с. 41-47), предполагающий количественное исследование капилляров для гистологической верификации рецидива ГБ и выбор схемы лечения, а именно, или назначение фракционированной радиохирургия у больных с ограниченным по объему рецидивом ГБ, или постоянный ежедневный прием темозоломида в дозе 50 мг/м², или послеоперационную лучевую терапию (60 Гр за 30 фракций), или терапию темозоломидом 200 мг/м² с 1-го по 5-й день каждые 28 дней.

Недостатком метода являются то, что проводят исследование только количественных показателей капилляров, что не позволяет более точно выбрать тактику лечения, отсутствуют как критерии назначения лучевой терапии при лечении рецидива ГБ, так и режимы ее проведения, в результате чего лучевая терапия назначается после резекции рецидива только молодым пациентам в хорошем соматическом статусе с увеличенным интервалом времени после предшествующей лучевой терапии. Отсутствуют показания для назначения того или иного лекарственного препарата, назначение лекарственной терапии (темозоломидом, бивацизумабом) осуществляется вне временного интервала проведения лучевой терапии, что является малоэффективным методом лечения у данной категории пациентов.

Известен способ выбора тактики проведения химиолучевой терапии после резекции рецидива ГБ, включающий проведение морфологического исследования операционного материала путем выполнения трансмиссионной электронной микроскопии операционного материала вещества головного мозга на границе с периферической зоной рецидива глиомы с выявлением, по меньшей мере, 5 капилляров, выявление патологических изменений капилляров, и, в зависимости от их состояния, назначение курса облучения, химиотерапии темозоломидом (Патент РФ 2662091, МПК G01N 33/48, публ. 2018).

Недостатками этого способа являются то, что в морфологическом материале, представленном для трансмиссионной электронной микроскопии, довольно часто не удается обнаружить достаточное количество пригодных для исследования капилляров, а также тот факт, что апоптоз эндотелиоцитов в капиллярах перитуморальной зоны не редко может быть следствием причин, не связанных с воздействием ионизирующей радиации.

Задачей предлагаемого изобретения является устранение указанных недостатков, повышение эффективности лечения за счет более корректного определения состояние микроциркуляторного звена кровообращения паренхимы головного мозга и использования полученных результатов для выверенного и обоснованного назначения того или иного способа лечения, который окажется не только безопасным с точки зрения побочных эффектов, но и высокоэффективным и обеспечивающим высокую выживаемость пациентов с рецидивом ГБ головного мозга.

Для решения поставленной задачи проводят трансмиссионную электронную микроскопию операционного материала вещества головного мозга на границе с периферической зоной рецидива глиомы с выявлением патологических изменений капилляров, проведение курса облучения, прием темозоломида. Новым является то, что предложено в ходе трансмиссионной электронной микроскопии выявлять наличие капилляров с утолщенной базальной мембраной и отдельно расположенными набухшими астроцитами в периваскулярной области, а также интактных капилляров без утолщения базальной мембраны с неповрежденным периваскулярным слоем астроцитов. При определении обоих видов капилляров проводят курс дистанционной лучевой терапии в режиме радиохирургии, при этом прием темозоломида осуществляется по 40-50 мг/м в течение 4-6 дней, ежедневно, причем первый прием проводят одновременно с началом радиохирургии. При выявлении одного из вышеуказанных видов капилляров проводят курс дистанционной лучевой терапии в режиме классического фракционирования, химиотерапию не проводят, при этом дополнительно проводят введение за 7 дней до начала лучевой терапии бевацизумаба по 2,5 мг/кг, подкожно, на курс 2-3 введения с интервалом 14-21 день. При отсутствии обоих видов капилляров - проводят прием темозоломида или лекарственную терапию бевацизумабом по 2,5 мг/кг, подкожно, на курс 2-3 введения с интервалом 14-21 день, лучевую терапию не проводят.

Выбор тактики лечения после резекции рецидива злокачественной глиомы на основании анализа повреждений астроцитов, обеспечивающих поддержание функционального состояния всех элементов сосудистой стенки капилляров вещества головного мозга (включая и эндотелиоциты) и данных о реваскуляризации - образовании интактных капилляров (без утолщения базальной мембраны с неповрежденным периваскулярным слоем астроцитов) в паренхиме ранее облученного вещества головного мозга, обеспечивает высокую степень корректной оценки с одной стороны - резистентности к повторному облучению, с другой стороны - наличия необходимых условий для создания достаточной концентрации лекарственной терапии в зоне локализации резидуальной ткани ГБ.

Отсутствие астроцитов в периваскулярной зоне влечет нарушение гомеостаза в области капиллярной стенки и является причиной быстрой гибели капилляра в результате его низкой толерантности к планируемой лучевой и лекарственной терапии.

Отсутствие интактных капилляров так же свидетельствует о низком потенциале паренхимы мозга обеспечивать регресс радиационных повреждений, имевших место в рамках ранее проведенного лечения, что гарантирует высокий риск осложнений, угрожающих жизни пациента в случае назначения, например, повторного курса лучевой терапии. Отсутствие признаков реваскуляризации так же является причиной низкой концентрации лекарственного препарата в зоне резидуальной опухоли и снижает эффективность данного вида лечения до критически низких значений.

На фиг. 1 представлен снимок операционного материала одного капилляра с утолщенной базальной мембраной и отдельно расположенным набухшим астроцитом (Пример 1); на фиг. 2 - снимок операционного материала с капилляром с утолщенной базальной мембраной без набухших астроцитов в периваскулярной области (Пример 4); на фиг. 3 - капилляр с не утолщенной базальной мембраной с неповрежденным периваскулярным слоем астроцитов (Пример 1).

Осуществление способа показано на конкретных клинических примерах.

Пример 1.

Пациент Ж. 62 года. 23 месяца назад пациенту проведено комбинированное лечение глиобластомы правой лобной доли головного мозга. При МРТ обследовании головного мозга обнаружен рецидив глиобластомы, по поводу которого выполнена его резекция. В послеоперационном периоде отмечена регрессия неврологической симптоматики и через 5 недель пациент направлен для решения вопроса назначении дополнительного лечения.

При исследовании методом трансмиссионной электронной микроскопии паренхимы мозга по предлагаемому способу, установлено, что имеются 3 капилляра, диаметром до 15 микрон с утолщенной стенкой за счет базальной мембраны. В области периферической границы базальной мембраны в паренхиме мозга визуализируются многочисленные, отдельно расположенные набухшие (увеличенные) астроциты. В пределах морфологического препарата так же обнаружены 2 капилляра размером до 6 микрон с не утолщенной базальной мембраной и неповрежденным периваскулярным слоем астроцитов.

На основании полученных данных пациент был направлен для проведения радиохирургического лечения: однократное облучение до СОД 20 Гр, в объем которого рекомендовано включить всю послеоперационную полость в правой лобной доле. В день проведения радиохирургии пациент начал получать темозоломида в суточной дозе 50 мг/м². Приме темозоломида продолжился в течение 4 дней.

После завершения лечения состояние пациента оценивалось как удовлетворительное. Через 6 месяцев наблюдения рецидив ГБ не установлен.

Пример 2.

Пациент А. 45 дет. Через 30 месяцев после завершения комбинированное лечение глиобластомы головного мозга при МРТ исследовании диагностирован рецидив, по поводу которого выполнена резекция.

Исследование операционного материала паренхимы мозга установлено, что вокруг капилляров с утолщенной базальной мембраной имеются многочисленные астроциты, между которыми визуализируются более мелкие капилляры без утолщенной базальной мембраны.

Пациент направлен для проведения радиохирургического лечения: однократное облучение до СОД 15 Гр. В день проведения радиохирургии пациент начал получать темозоломида в суточной дозе 40 мг/м². Прием темозоломида продолжился 6 дней.

После завершения лечения состояние пациента оценивалось как удовлетворительное. Через 11 месяцев наблюдение рецидив ГБ не установлен.

Пример 3.

Пациент И. 65 лет. Рецидив глиобластомы правой височной доли головного мозга обнаружен через 18 месяцев после проведения лечения первично выявленной опухоли.

При исследовании операционного материала паренхимы мозга после резекции рецидива глиобластомы установлено, что имеются 4 капилляра с утолщенной базальной мембраной и расположенными по ее периферии единичными набухшими астроцитами. Капилляры без утолщенной базальной мембраны в исследованном материале не обнаружены.

Пациенту назначено однократное введение бевацизумаба по схеме 2,5 мг/кг, подкожно, а через 7 дней начат курс лучевой терапии в режиме классического фракционирования до суммарной дозы 40 Гр.

Через 21 день после первого введения бевацизумаба осуществлено повторное его введение.

МРТ головного мозга выполнена через 4 месяца после завершения лучевой терапии - рецидив не обнаружен.

Пример 4.

Пациент Р., 55 лет. Рецидив установлен через 20 месяцев после завершения лечения первично выявленной глиобластомы головного мозга.

Трансмиссионная электронная микроскопия операционного материала паренхимы мозга после резекции рецидива глиобластомы показала, что имеются несколько капилляров с утолщенной базальной мембраной. В непосредственной близости от выше обозначенных капилляров астроциты не визуализированы.

При дальнейшем исследовании выявлены 4 капилляра без утолщенной базальной мембраны с неповрежденным астроцитарным слоем.

Пациенту назначено однократное введение бевацизумаба по схеме 2,5 мг/кг, подкожно. Через 7 дней после первого введения бевацизумаба начат курс лучевой терапии в режиме классического фракционирования до суммарной дозы 60 Гр. Через 14 дней после первого введения бевацизумаба осуществлено повторное его введение так же по схеме 2,5 мг/кг. Третье введение бевацизумаба по той же схеме осуществлено через 21 день после второго его введения.

МРТ головного мозга выполнена через 5, 8 месяцев после завершения лучевой терапии - рецидив не обнаружен.

Пример 5.

Пациент М. 59 лет. После резекции рецидива глиобластомы головного мозга исследован операционный материал. Установлено, что имеется несколько капилляров с утолщением базальной мембраны, вокруг которых не визуализируются набухшие отдельные астроциты, и отсутствуют интактные капилляры - без утолщения базальной мембраной и неповрежденным слоем астроцитов.

Через 5 недель после резекции пациенту назначен курс лечения бевацизумабом в стандартной схеме. Через 3 месяца отмечена стабилизация состояния пациента.

Пример 6.

Пациент Б. 69 лет. Исследование операционного материала, полученного в ходе резекции рецидива глиобластомы головного мозга, показало, что в паренхиме мозга отсутствуют интактные капилляры, без утолщенной базальной мембраны. Обнаружены капилляры с утолщенной базальной мембраной, но без набухших астроцитов, расположенных в непосредственной близости от периферической границы капилляра в периваскулярной области.

Пациенту через 6 недель после операции назначен темозоломид в стандартной дозе 200 мг/м² ежедневно с 1 по 5 день 28 -дневного цикла.

По данным MPT через 2 месяц после назначения диагностирована стабилизация состояния пациента.

Предлагаемый способ был использован у 15 пациентов после резекции ГБ головного мозга. У 3 пациентов принято решение о проведении радиохирургического лечения в сочетании с ежедневным приемом темозоломида, у 5 пациентов - назначена лучевая терапия в стандартном режиме в сочетании с бевацизумабом, у остальных 7 пациентов применялась только лекарственная терапия по стандартной схеме. Следует отметить, что у тех 8 пациентов, у которых при лечении рецидива ГБ использовалась лучевая терапия (радиохирургия или лучевая терапия в стандартном режиме) безрецидивная выживаемость составила 7-8 месяцев, что привело к тому, что почти вдвое возросла общая выживаемость (с момента проведения хирургического лечения по поводу первично выявленной ГБ) для этой категории пациентов. Так же следует отметить достаточно высокую комфортность жизни всех 15 пациентов, что свидетельствует об отсутствии факторов, обуславливающих развитие осложнений, негативно влияющих на продолжительность и качество жизни.

Предлагаемый способ позволяет в каждом конкретном случае на основании результатов качественной оценки капилляров вещества головного мозга выбрать такой способ лучевой или лекарственной терапии, который обеспечивает наибольшую без рецидивную продолжительность жизни при условии минимального риска развития лучевого некроза вещества головного мозга. Следует так же отметить, что заявленный способ гарантирует достаточно высокую комфортность жизни пациента до наступления рецидива, что делает его крайне востребованным среди специалистов практической нейроонкологии.

Изобретение относится медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для выбора тактики проведения химиолучевой терапии после резекции рецидива глиобластомы головного мозга. Способ включает проведение трансмиссионной электронной микроскопии операционного материала вещества головного мозга на границе с периферической зоной рецидива глиомы с выявлением патологических изменений капилляров, проведение курса облучения и прием темозоломида. В ходе трансмиссионной электронной микроскопии выявляют наличие капилляров с утолщенной базальной мембраной и отдельно расположенными набухшими астроцитами в периваскулярной области, а также интактных капилляров без утолщения базальной мембраны с неповрежденным периваскулярным слоем астроцитов. При определении обоих видов капилляров проводят курс дистанционной лучевой терапии в режиме радиохирургии, при этом прием темозоломида осуществляется по 40-50 мг/м в течение 4-6 дней, ежедневно, причем первый прием проводят одновременно с началом радиохирургии. При выявлении одного из вышеуказанных видов капилляров проводят курс дистанционной лучевой терапии в режиме классического фракционирования, химиотерапию не проводят, при этом дополнительно проводят введение за 7 дней до начала лучевой терапии бевацизумаба по 2,5 мг/кг, подкожно, на курс 2-3 введения с интервалом 14-21 день. При отсутствии обоих видов капилляров - проводят лекарственную терапию темозоломидом в дозе 200 мг/м² ежедневно с 1 по 5 день 28-дневного цикла или бевацизумабом по 2,5 мг/кг, подкожно, на курс 2-3 введения с интервалом 14-21 день, лучевую терапию не проводят. Использование изобретения позволяет повысить безрецидивную продолжительность жизни при условии минимального риска развития лучевого некроза вещества головного мозга. 3 ил., 6 пр.

Способ выбора тактики проведения химиолучевой терапии после резекций рецидива глиобластомы головного мозга, включающий проведение трансмиссионной электронной микроскопии операционного материала вещества головного мозга на границе с периферической зоной рецидива глиомы с выявлением патологических изменений капилляров, проведение курса облучения, прием темозоломида, отличающийся тем, что в ходе трансмиссионной электронной микроскопии выявляют наличие капилляров с утолщенной базальной мембраной и отдельно расположенными набухшими астроцитами в периваскулярной области, а также интактных капилляров без утолщения базальной мембраны с неповрежденным периваскулярным слоем астроцитов, и при определении обоих видов капилляров проводят курс дистанционной лучевой терапии в режиме радиохирургии, при этом прием темозоломида осуществляется по 40-50 мг/м в течение 4-6 дней, ежедневно, причем первый прием проводят одновременно с началом радиохирургии, при выявлении одного из вышеуказанных видов капилляров проводят курс дистанционной лучевой терапии в режиме классического фракционирования, химиотерапию не проводят, при этом дополнительно проводят введение за 7 дней до начала лучевой терапии бевацизумаба по 2,5 мг/кг, подкожно, на курс 2-3 введения с интервалом 14-21 день, при отсутствии обоих видов капилляров - проводят лекарственную терапию темозоломидом в дозе 200 мг/м² ежедневно с 1 по 5 день 28-дневного цикла или бевацизумабом по 2,5 мг/кг, подкожно, на курс 2-3 введения с интервалом 14-21 день, лучевую терапию не проводят.