СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ГЕРПЕСГЕПАТИТОВ Российский патент 2012 года по МПК A61K9/02 A61K35/413 A61K31/575 A61K31/7016 A61P1/16 

Изобретение относится к медицине, разделу педиатрия. Изобретение может быть использовано педиатрами, инфекционистами, неонатологами, гастроэнтерологами в практике лечения острых и хронических заболеваний печени или гепатитов, вызванных вирусами цитомегалии, герпесвирусами и вирусом Эпштейн-Барр.

Целью настоящей работы является разработка протоколов лечения новорожденных и детей от 1 месяца жизни до 18 лет, имеющих клинико-лабораторные проявления врожденного или приобретенного острого гепатита, хронического гепатита, обусловленных вирусами цитомегалии, герпесвирусами и вирусом Эпштейна-Барр.

Препаратом выбора для лечения врожденной цитомегаловирусной инфекции является Цитотект, гипериммунный антицитомегаловирусный иммуноглобулин для внутривенного введения, содержащий специфические антитела к цитомегаловирусу, нейтрализующие внеклеточно расположенные вирусы и не устраняющие вирусы, находящиеся внутри клеток. Для подавления размножения цитомегаловируса внутри клеток существуют рекомендации по применению препарата ганцикловир (цимевен) в течение 3 недель внутривенно или 6 недель перорально, обладающего токсическим действием и нарушающим функции костного мозга и почек [Протоколы диагностики, лечения и профилактики внутриутробных инфекций у новорожденных детей, 2001; Рациональная фармакотерапия детских заболеваний. Руководство для практикующих врачей, 2007]. Для лечения герпесвирусной и Эпштейн-Барр вирусной инфекции рекомендован препарат ацикловир и его аналоги (зовиракс и пр.) продолжительностью от 5-10 дней при локализованной форме до 21 дня при генерализованной форме в виде менингоэнцефалита, с целью подавления размножения вирусных частиц внутри инфицированных клеток [Протоколы диагностики, лечения и профилактики внутриутробных инфекций у новорожденных детей, 2001; Рациональная фармакотерапия детских заболеваний. Руководство для практикующих врачей, 2007]. Считается, что ацикловир не эффективен при лечении цитомегаловирусной инфекции. Препарат «виферон» апробирован и рекомендован в комплексной терапии герпетической, цитомегаловирусной, Эшптейн-Барр вирусной инфекции с целью получения противовирусного и иммудомодулирующего эффекта, в виде ректальных суппозиториев детям до 7 лет в дозе 150000 МЕ, старше 7 лет - виферон 500000 ME по схеме ежедневно по 1 свече 2 раза в сутки в течение 10 дней, далее 3 раза в неделю через день - 2 раза в день с 12-часовым интервалом от 1 до 12 месяцев, когда продолжительность лечения определяется динамикой клинико-лабораторных показателей [Виферон. Руководство для врачей, 2006). Имеется большой клинический и доказанный опыт лечения хронического и врожденного гепатита В и С препаратом виферона в больших терапевтических дозах, из расчета 3-5 млн. ед/м² в течение 6-12 мес. Для лечения гепатитов, вызванных вирусами цитомегалии, герпесвирусами и вирусом Эпштейна-Барр виферон пока не был рекомендован, также нет рекомендаций по выбору оптимальных дозировок. Препарат изопринозин, подавляющий репликацию вирусов внутри клеток через изменение стереохимического строения рибосом, используется для лечения хронической Эпштейн-Барр и герпесвирусной инфекции в дозе 50-100 мг/кг/сутки, разделенной на 2-3 приема, не превышая 3000 мг в сутки, по схеме 3 цикла по 10 дней с перерывом 10 дней [Хроническая инфекция вируса Эпштейна-Барр у детей: современные аспекты диагностики и лечения. Э.Н.Симованьян и др., 2006], имеются публикации о применении изопринозина у часто болеющих детей и при аллергических состояниях, но нет данных по лечению гепатитов у детей. Достоинства препаратов урсодеоксихолевой кислоты (УДХК) многогранно изучены, терапевтический эффект урсосана отмечен при лечении билиарного сладжа, было показано, что в пунктатах печени исчезают признаки холестаза. Были получены доказательства безопасности применения препаратов УДХК у детей с периода новорожденности, положительный эффект достигнут при лечении неонатальных гепатитов. В последние годы доказано антифибротическое и антиапоптотическое действие УДХК, что позволяет использовать ее в случае хронизации процесса и при сформированном циррозе печени. Проведенные исследования в педиатрии свидетельствуют о благотворном влиянии УДХК на клинико-биохимические и гистологические параметры при острых и хронических вирусных гепатитах, УДХК можно применять длительно, поскольку опасность ее передозирования не отмечена [Применение препаратов урсодеоксихолевой кислоты (урсосана) в лечении острых и хронических вирусных гепатитов. Информационное письмо, 2006; Апоптоз и антиапоптотическая терапия при хронических гепатитах B и C, А.Р.Рейзис и др., 2006; Хронические вирусные гепатиты - общая проблема педиатра, инфекциониста и гастроэнтеролога, А.Р.Рейзис, 2006]. Имеются рекомендации по применению у детей препарата фосфоглив при лечении острого вирусного гепатита B и C, обладающего гепатопротекторным механизмом действия [Рациональная фармакотерапия детских заболеваний. Руководство для практикующих врачей. Под общей редакцией А.А.Баранова, 2007].

Предлагаемый способ лечения гепатитов, вызванных вирусами цитомегалии, герпесвирусами и вирусом Эпштейна-Барр, отличается от ближайших аналогов в рекомендации использовать комплексную программу лечения, адаптированную для дифференцированного выбора препаратов в различных возрастных группах, преследует цель минимизировать гепатотоксичность используемых лекарственных средств и предлагает оптимально рекомендуемые дозы, учитывая возможность длительного применения препаратов, т.к. воспаление гепатобилиарной системы зачастую принимает затяжной или хронический вариант течения.

Для новорожденных и детей первого года жизни рекомендуется 1-й протокол лечения, включающий комплекс препаратов ацикловира (зовиракс) из расчета 50 мг/кг в сутки, но не более 400 мг в день, суточная доза делится на 2-3 приема, продолжительность терапии составляет 8-12 недель, виферона, который вводится ректально детям с массой до 6,0 кг в суточной дозе 300 тыс. ед., при массе тела 6,0-12,0 кг - 500 тыс. ед., в два приема через 12 часов, 10 дней цикл насыщения ежедневно, далее через день до 6-9 месяцев, урсосана или урсофалька из расчета 25 мг/кг в сутки, поделенной в 2-3 приема в течение 6-9 мес ежедневно, но не более 250 мг в сутки. Доказано, что виферон и препараты урсодеоксихолевой кислоты (УДХК) урсосан и урсофальк оказывают противовоспалительное, антиапоптотическое, антифибротическое действие, когда УДХК усиливает противовирусный эффект интерферона.

2-ой протокол лечения гепатитов цитомегаловирусной, герпесвирусной или Эпштейн-Барр вирусной этиологии касается возрастной группы от 1 до 7 лет, когда суточная доза ацикловира от 1 года до 2 лет не превышает 400 мг/сут, от 2 до 7 лет - 800 мг/сут с продолжительностью лечения 6-8 недель. В комплексе с противовирусными назначается виферон в суточной дозе 1 млн. ед. при массе 12,0-20,0 кг, 1,5 млн.ед. - при массе 20,0-30,0 кг, суточная доза делится на два приема через 12 часов, в течение 10 дней ежедневно для достижения эффекта насыщения, далее - через день до 6-9 месяцев. Далее в протокол лечения №2 вводится препарат изопринозин 50 мг/кг/сут, не более 1500 мг в день, суточная доза делится на 2-3 приема, 3 циклами по 10 дней с перерывом 10 дней, чередуя с 10-дневными циклами виферона. Препараты УДХК назначаются из расчета 25 мг/кг в сутки, поделенной в 2-3 приема в течение 6-9 мес ежедневно, но не более 500 мг в сутки. Детям от 1 года до 3 лет назначается препарат фосфоглив по Ѕ капсуле 2 раза в день, с 3 до 7 лет по 1 капс. 2 раза в день, продолжительность одного курса фосфоглива составляет 2 месяца, после перерыва в течение 2 месяцев курс лечения повторяется. Фосфоглив состоит из комплекса фосфолипидов, укрепляющих мембраны клеток, и соли глицирризиновой кислоты, повышающей противовирусный иммунитет ребенка.

3-й протокол лечения применяется в возрастной группе детей от 7 до 18 лет. На 1 этапе в течение 3 недель назначается ацикловир но 400 мг 2 раза в сутки в комбинации с препаратом амиксина, в 7-12 лет суточная доза 60 мг, в 13-18 лет - 125 мг, амиксин принимается в таблетках однократно после ужина через день, всего 10 приемов, и ликопид по 1 мг в день однократно утром на 20 дней. Затем на 2 этапе лечения назначается изопринозин из расчета 50 мг/кг/сут, но не более 2000 мг в день, 3 циклами по 10 дней, в перерыве в течение 10 дней продолжается прием ацикловира не более 800 мг/сут 2 циклами, затем назначается 1 цикл валтрекса на 10 дней не более 500 мг 2 раза в день. Детям от 7 до 18 лет урсосан или урсофальк рекомендуется по 250 мг 2-3 раза ежедневно на 6-9 мес, фосфоглив применяется но 2 капсулы 2 раза в день в течение 2 месяцев, двумя курсами с перерывом 2 месяца.

Технический результат заключается в том, что заявляемый способ в отличие от ближайших аналогов позволяет проводить лечение путем реализации комбинированной программы лечения, направленной на устранение нескольких факторов риска. Использование противовирусных препаратов ацикловир (зовиракс), валтрекс, изонринозин с целью подавления репликации вирусных частиц внутри инфицированных клеток позволяет получить нормализацию клинико-лабораторных показателей на 6-8 неделе лечения при дебюте острого гепатита, на 8-12 неделе при затяжном или хроническом варианте течения гепатита цитомегаловирусной, герпесвирусной, Эпштейн-Барр вирусной этиологии, иммуномодулирующие препараты виферон, ликопид, изопринозин, амиксин усиливают противовирусную защиту, продолжительное лечение гепатита до 6-9 месяцев препаратами УДХК, чередуя с приемом фосфоглива, и вифероном необходимо для достижения регресса фиброза печени, торможения процесса апоптоза гепатоцитов и холангиоцитов. Позитивным моментом в предлагаемых протоколах лечения является тот опыт, что препараты рекомендованы к применению в педиатрической практике, имеют неинвазивный способ введения, могут быть использованы в амбулаторно-поликлинических условиях, результаты лечения могут быть проконтролированы на всех этапах лечения.

Заявляемый способ лечения гепатитов цитомегаловирусной, гернесвирусной, Эпштейн-Барр вирусной этиологии объединяет разрозненные рекомендации по отдельно взятым лекарственным средствам, использует самые положительные стороны в механизме действия препаратов, предлагает обобщить опыт работы в практическом здравоохранении в течение 7 лет, с целью демонстрации положительного опыта применения протоколов лечения приводятся три клинических случая.

Пример 1. Пациент Г., 11 лет, заболел остро, жаловался на боли в животе, был госпитализирован в городскую многопрофильную больницу с диагнозом «аппендицит». В результате проведенного плана исследований диагноз был снят, а родители ребенка через 2 дня после этого случая провели самостоятельное расследование и обратились к гематологу с проблемой. При обследовании в биохимическом анализе крови было выявлено повышение уровня трансаминаз до 6-7 норм, с нарастание в динамике до 9 норм, в общем анализе крови отмечены умеренный лейкоцитоз, лимфомоноцитоз, обнаружены атипичные мононуклеары до 10%. При осмотре зафиксированы симптомы интоксикации, увеличение размеров печени на +3,0+4,0 см и селезенки до 3,0 см. За неделю до этого дебюта у мальчика отмечались симптомы простуды. Ребенку ставится диагноз «инфекционный мононуклеоз» и предлагается план обследования. Маркеры гепатитов A, B и C отрицательные, антиВИЧ отр., антитела к цитомегаловирусу, герпесу отр., маркеры паразитов лямблий, токсокар, аскарид, онисторхоза отр., токсоплазмоз, респираторный хламидиоз и микоплазмоз исключены. Обнаружены методом ИФА и ПЦР маркеры репликации вируса Эпштейн-Барр. Врач назначает лечение по протоколу №3: на 1 этапе - зовиракс 400 мг 2 раза на 3 недели, амиксин 60 мг в день №10, через день, прием препарата после ужина, ликопид 1 мг в день утром в течение 14 дней, урсосан 250 мг 2 раза на 3 месяца; на 2 этапе - изонринозин 500 мг 3 раза в день по 10 дней 3 цикла с перерывом по 10 дней, продолжить прием урсосана, начать прием фосфоглива по 2 капс. 2 раза в течение 2 месяцев. В процессе лечения устойчиво нормализовались показатели трансаминаз, сохранялись субклинические признаки холестаза и повышенный уровень амилазы, рекомендовано обследование в динамике, в том числе проведение УЗИ печени и поджелудочной железы, контроль маркеров вируса Эпштейна-Барр в динамике для решения вопроса о целесообразности назначения второго курса противовирусной терапии.

Пример 2. Девочка И., 3 месяца, привита однократно в роддоме от гепатита B, рождена женщиной, носительницей вируса гепатита B, далее при обследовании в 2 и 3 месяца отмечено повышение уровня трансаминаз до 3-4 норм. Мама девочки настаивает на том, что это врожденный гепатит B, который срочно необходимо лечить. Предлагается план обследования, результаты следующие: печень увеличена на +3,0 см, селезенка на +1,5 см, имеются признаки нарастания внутричерепного давления, пирамидная недостаточность, анемия 2 степени, по УЗИ признаки увеличения печени и селезенки, маркеры гепатита В методом ИФЛ и ПНР отрицательные, имеются титры вакцинальных антител aHBs, маркеры цитомегаловируса, Эпштейн-Барр вируса, уреаплазмоза отр., выявлены низкоавидные антитела к вирусу герпеса. Назначается протокол лечения герпесвирусного гепатита: зовиракс 100 мг 3 раза в день 3 недели, потом валтрекс (комплекс ацикловира с аминокислотой валином, что усиливает биодоступность препарата) 1/3 таб. 2 раза 3 недели, виферон 150 тыс. ед. 2 раза в день в течение 2 мес., потом 500 тыс. ед 1 раз в день через день продолжительностью 6 месяцев, урсофальк 1,5 мл 2 раза ежедневно в течение 9 месяцев, с коррекцией дозы по массе тела. Одновременно проводилась коррекция неврологической симптоматики и лечение анемии. После стойкой нормализации уровня трансаминаз девочке продолжили вакцинацию против гепатита B, т.к. риск инфицировапия при постоянном контакте с матерью остается высоким. Девочка наблюдается до настоящего времени, гепатит В не реализован, имеются защитные титры антител после вакцинации, практически здорова, сохраняются на высоком уровне постинфекционные антитела к вирусу герпеса в титре 1/1600, при отсутствии маркеров репликации.

Пример 3. Мальчику, 2,5 месяца, перед прививками сдали биохимический анализ крови из-за клинически выраженной затяжной желтухи, от вакцинации гепатита В отказались. В анализе показатели билирубина в норме, но повышен уровень трансаминаз в 3 раза, при повторном обследовании получен показатель 3,5 от нормы. При осмотре печень и селезенка увеличены до 4 см и 2 см соответственно. Имеются признаки гипервозбудимости ребенка, общая миатония, симптомы внутричерепного давления, часто срыгивает, с 2 мес.отмечается задержка к прибавке массы тела. Мама является носителем цитомегаловируса и герпеса, перенесла до настоящей беременности миколазмоз, пролечена. План обследования ребенка позволил выявить признаки нарушения гемо-ликвородинамики в головном мозге, показатели крови выявили анемию 1 степени и лейкоцитоз с лимфомоноцитозом, что указывало на инфекцию вирусного генеза, из алгоритма обследования на маркеры TORCH-комплекса были выявлены низкоавидные антитела к цитомегаловирусу, в сыворотке крови амплифицирован ДНК цитомегаловируса, вирус обнаружен также в грудном молоке матери. В течение 9 месяцев проводился курс урсосана 25 мг/кг в день, ацикловир проведен двумя курсами по 4 недели, т.к. после первого курса при нормализации уровня трансаминаз не исчезли маркеры репликации вируса, было принято решение повторить 2-й курс 4- недельной противовирусной терапии, дозировка виферона корректировалась по массе тела ребенка. Начиная с 9 месяцев жизни, мальчику стали проводить вакцинацию щадящими прививками, в том числе и от гепатита В, на фоне базисной терапии урсосаном и вифероном. Мониторинг за состоянием здоровья ребенка дал благоприятные прогнозы.

Источники информации

1. Рациональная фармакотерапия детских заболеваний. Руководство для практикующих врачей. Под общей редакцией А.А.Баранова, Н.Н.Володина, Г.А.Самсыгиной. - М., Литтерра. - В 2 книгах. - 2007.

2. Протоколы диагностики, лечения и профилактики внутриутробных инфекций у новорожденных детей. Российская ассоциация специалистов перинатальной медицины. - Москва. - ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ. - 2001.

3. Применение препаратов урсодеоксихолевой кислоты (урсосана) в лечении острых и хронических вирусных гепатитов. Информационное письмо. А.Р.Рейзис, Н.В.Матанина, Т.С.Никитина и др. - Москва. - Рекламно-издательская группа «МегаПро». - 2006.

4. Апоптоз и антиапоптотическая терапия при хронических гепатитах В и С. А.Р.Рейзис, Н.В.Матанина, Д.А.Шмаров.- Детские инфекции. - №4, т.5. - 2006.

5. Хронические вирусные гепатиты - общая проблема педиатра, инфекциониста и гастроэнтеролога. А.Р.Рейзис. - Доктор. Ру. - №1.- 2008.

6. Виферон. Руководство для врачей. - Москва, 2006.

7. Хроническая инфекция вируса Эпштейна-Барр у детей: современные аспекты диагностики и лечения. Э.Н.Симованьян, В.Б.Денисенко, А.М.Сарычев, А.В.Григорян. - Приложение к журналу Consilium Medicum. - №2, 2006.

Изобретение относится к медицине и предназначено для лечения герпесгепатитов у детей. Назначают противовирусные препараты ацикловир (зовиракс), валтрекс, изопринозин, иммуномодулирующие препараты, виферон, ликопид, изопринозин, амиксин, а также препараты урсодеоксихолевой кислоты, фосфоглив и виферон. В зависимости от возраста применяются три различных протокола лечения. Дозы, режим и продолжительность приема установлена протоколами. Способ позволяет уменьшить сроки лечения и предотвратить развитие осложнений, может быть использован в амбулаторно-поликлинических условиях.

Способ лечения герпесгепатитов у детей разных возрастных групп посредством использования лекарственных препаратов, отличающийся тем, что используют комплексную программу лечения, адаптированную для дифференцированного выбора препаратов в различных возрастных группах с целью минимизации гепатотоксичности используемых лекарственных средств: для детей первого года жизни используют протокол лечения №1, включающий комплекс препаратов ацикловир (зовиракс) 50 мг/кг в сутки, но не более 400 мг в сутки, суточную дозу делят на 2-3 приема, продолжительность 8-12 недель, виферон вводят ректально в суточной дозе 300 тыс. ед. детям с массой до 6,0 кг, 500 тыс. ед - при массе тела 6,0-12,0 кг, в два приема через 12 ч, 10 дней цикл насыщения ежедневно, далее через день до 6-9 мес, урсосан или урсофальк 25 мг/кг в сутки, поделенный в 2-3 приема в течение 6-9 мес ежедневно, но не более 250 мг в сутки, протокол лечения №2 применяют для возрастной группы от 1 до 7 лет, при этом суточная доза ацикловира от 1 года до 2-х лет составляет 400 мг/сут, от 2 до 7 лет - 800 мг/сут, продолжительность лечения 6-8 недель в комбинации с вифероном по схеме протокола лечения №1, суточная доза виферона 1 млн. ед. при массе 12,0-20,0 кг, 1,5 млн. ед. - при массе тела 20,0-30,0 кг, затем после первого года жизни добавляют препарат изопринозин 50 мг/кг/сут в 2-3 приема в течение дня, не более 1500 мг/сут, 3 цикла по 10 дней с перерывом 10 дней, чередуют с 10-дневными циклами виферона, препараты УДХК назначают в прежнем режиме на 6-9 месяцев, от 1 года до 3 лет назначают препарат фосфоглив по 1/2 капсуле 2 раза в день, с 3 до 7 лет по 1 капсуле 2 раза в день, продолжительность одного курса 2 месяца, после перерыва в течение 2-х месяцев курс лечения повторяют, 3-й протокол лечения касается возрастной группы детей от 7 до 18 лет, в данной терапевтической программе на 1 этапе назначают ацикловир по 400 мг 2 раза в день, 20 дней в комбинации с препаратами амиксин в 7-12 лет 60 мг/сут, в 13-18 лет 125 мг/сут однократно после ужина через день, всего 10 приемов, и ликопид по 1 мг в день однократно утром на 20 дней, затем на 2 этапе применяют изопринозин из расчета 50 мг/кг/сут, но не более 2000 мг в день, 3 циклами по 10 дней, в перерыве продолжают прием ацикловира не более 800 мг/сут 2 циклами, затем назначают 1 цикл валтрекса на 10 дней не более 500 мг 2 раза в день, детям от 7 до 18 лет урсосан (урсофальк) рекомендуют по 250 мг 2-3 раза ежедневно на 6-9 мес, фосфоглив применяют по 2 капсулы 2 раза в день в течение 2 месяцев, двумя курсами с перерывом 2 месяца.