СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЭПШТЕЙНА-БАРР ВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ У ДЕТЕЙ С ВИЧ-ИНФЕКЦИЕЙ Российский патент 2015 года по МПК A61K31/5375 A61K38/21 A61P31/22 

Изобретение относится к медицине, а именно к инфекционным болезням, и может быть использовано для лечения активной формы Эпштейна-Барр вирусной инфекции (ЭБВИ) у детей с ВИЧ-инфекцией в фазе ремиссии на фоне высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ).

В последние годы в нашей стране отмечается быстрое распространение ВИЧ-инфекции среди детского населения (Покровский В.В., Ладная Н.Н., Соколова Е.В., Буравцова Е.В. «ВИЧ-инфекция. Информационный бюллетень №38», М., 2013, с. 43). Неблагоприятное течение ВИЧ-инфекции у детей, быстрое прогрессирование нарушений в иммунной системе, присоединение тяжелых оппортунистических инфекций определяют необходимость своевременного назначения ВААРТ (Хоффман К., Рокштро Ю.К. Лечение ВИЧ-инфекции - 2011. - М.: Р. Валент, 2012, с. 507). Применение ВААРТ способствует переходу заболевания в фазу ремиссии, которая характеризуется уменьшением выраженности клинических проявлений, положительной динамикой иммунного статуса, снижением уровня вирусемии ниже уровня чувствительности тест-систем (менее 50 копий/мл) (Афонина Л.Ю., Юрин О.Г., Воронин Е.Е., Фомин Ю.А. Особенности АРВТ у детей, больных ВИЧ-инфекцией, в кн. «ВИЧ-инфекция и СПИД: Национальное руководство»./ Под ред. академика РАМН В.В. Покровского. - М.: Геотар-Медиа, 2013, с. 353). В настоящее время установлено, что ЭБВИ, которая достаточно часто встречается у больных ВИЧ-инфекцией, усиливает репликацию ВИЧ, способствует углублению иммунологических нарушений и вызывает тяжелую патологию - генерализованную инфекцию с поражением различных систем органов, лимфоидный интерстициальный пневмонит, различные опухоли, волосистую лейкоплакию (Степанова Е.В. Вирусная инфекция Эпштейна-Барр, в кн. «Вирус иммунодефицита человека-медицина»./ Под. ред. Н.А. Белякова и А.Г. Рахмановой. - СПб.: Балтийский медицинский образовательный центр, 2012, с. 241).

В связи с этим разработка новых высокоэффективных способов лечения ЭБВИ у детей с ВИЧ-инфекцией в фазе ремиссии на фоне ВААРТ является актуальной проблемой современной медицины.

Проведенный поиск по патентной и научно-медицинской литературе выявил различные способы лечения ЭБВИ у больных ВИЧ-инфекцией.

Известен способ лечения ЭБВИ у пациентов с ВИЧ-инфекцией, описанный в работе V. de Lastours, J. LeGoff, J. Brierre, F. Agbalika, T. Boulet, Y. Levi, J.P. Aboulkr, J.M. Molina «Lymphoma and Epstein-Barr virus DNA in blood during interleukin-2 therapy in antiretroviral-naïve HIV-1-infected patients: a substudy of the ANRS 119 trial» (HIV Med., 2014, Vol. 15, N 1, p. 23-29, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24007426), который заключается в том, что больному подкожно вводят рекомбинантный интерлейкин-2 в дозе 4,5 млн ME два раза в день курсом 5 дней. Всего проводят три курса терапии с интервалом 8 недель. Недостатками метода являются недостаточная эффективность лечения, ограниченные функциональные возможности способа, обусловленные тем, что рекомбинантный интерлейкин-2 не обладает прямым противовирусным действием, может усиливать репликацию ВИЧ, а также не используется у детей.

Известен способ лечения ЭБВИ у больных ВИЧ-инфекцией, приведенный в работе D.M. Walling, C.M. Flaitz, C.M. Nichols «Epstein-Barr virus replication in oral hairy leukoplakia: response, persistence, and resistance to treatment with valacyclovir» (J. Infect. Dis., 2003, Vol. 188, N 6, p. 883-890, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12964120), путем перорального введения больным валацикловира в дозе 1000 мг каждые 8 ч в течение 28 дней. Недостатками способа являются недостаточная эффективность лечения, ограниченные функциональные возможности, обусловленные тем, что препарат характеризуется низкой противовирусной активностью в отношении вируса Эпштейна-Барр (ВЭБ), применяется только для лечения больных ВИЧ-инфекцией с волосистой лейкоплакией, не обладает иммунокорригирующей активностью, не используется у детей в возрасте младше 12 лет.

Наиболее близким техническим решением, принятым за прототип, является способ лечения ЭБВИ у пациентов с ВИЧ-инфекцией, страдающих волосистой лейкоплакией, изложенный в работе L. Resnick, J.S. Herbst, D.V. Ablashi, S. Atherton, B. Frank, L. Rosen, S.N. Horwitz «Regression of oral hairy leukoplakia after orally administered acyclovir therapy» (JAMA, 1988, Vol. 259, N 3, p. 384-388, http://jama.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=370290). Пациентам с ВИЧ-инфекцией, страдающим волосистой лейкоплакией, проводят медикаментозное лечение: перорально вводят ацикловир в суточной дозе 3200 мг в течение 20 дней.

Недостатками прототипа является его недостаточная эффективность, обусловленная ограниченными функциональными возможностями, поскольку этот способ лечения применяется только у больных ВИЧ-инфекцией с волосистой лейкоплакией, не используется у пациентов детского возраста, а также не позволяет достичь глубокого подавления репликации ВЭБ за счет низкой чувствительности вируса к ацикловиру, улучшить состояние иммунного статуса из-за отсутствия у препарата иммунокорригирующей активности.

Задачей изобретения является разработка высокоэффективного способа лечения ЭБВИ у детей с ВИЧ-инфекцией в фазе ремиссии на фоне ВААРТ.

Техническим результатом, проявляющимся при реализации заявляемого способа, является расширение функциональных возможностей способа, уменьшение частоты и выраженности симптомов ЭБВИ, снижение содержания ВЭБ в лимфоцитах, плазме крови, слизи из ротоглотки, улучшение состояния иммунного статуса в виде нормализации количества CD3+ лимфоцитов, CD4+ лимфоцитов, CD95+ лимфоцитов, аннексии-V+ лимфоцитов, аннексин-V+/пропидий+ лимфоцитов, CD19+ лимфоцитов.

Технический результат достигается тем, что с первого дня лечения больному ребенку назначают препарат инозин пранобекс в суточной дозе 50 мг/кг массы тела, который вводят перорально 3-4 раза в день. Проводят три таких курса лечения по 10 дней каждый с интервалами между курсами в 10 дней. С первого дня лечения также назначают суппозитории интерферон альфа-2b + таурин, которые вводят ректально по схеме: первые 10 дней лечения - по одному суппозиторию два раза в день утром и вечером с интервалом в 12 ч, затем - по одному суппозиторию на ночь через день в течение трех месяцев.

Препарат инозин пранобекс; регистрационный номер: Π N15167/01; торговое название препарата - изопринозин; фармакотерапевтическая группа: иммуностимулирующее средство. Инозин пранобекс - это синтетическое комплексное производное пурина, обладающее иммуностимулирующей активностью и неспецифическим противовирусным действием. Восстанавливает функции лимфоцитов в условиях иммунодепрессии, повышает бластогенез в популяции моноцитарных клеток, стимулирует экспрессию мембранных рецепторов на поверхности T-хелперов, предупреждает снижение активности лимфоцитарных клеток под влиянием глюкокортикостероидов, нормализует включение в них тимидина.

Препарат интерферон альфа-2b + таурин, суппозитории ректальные; регистрационный номер: ЛСР 005614/09; торговое название препарата: генферон-лайт; фармакотерапевтическая группа: иммуномодулирующие средства, интерфероны. Интерферон альфа-2b оказывает противовирусное, иммуномодулирующее, антипролиферативное и антибактериальное действие.

Практическая реализуемость заявляемого способа иллюстрируется примерами из клинической практики.

Пример 1: ребенок К., 5 лет, история болезни №4675, инфицированный ВИЧ вертикальным путем, поступил для лечения в инфекционное отделение государственного учреждения здравоохранения (ГУЗ) "Центр по профилактике и борьбе со СПИДом и инфекционными заболеваниями" в Ростовской области с диагнозом "ВИЧ-инфекция, стадия вторичных заболеваний 4Б, фаза ремиссии на фоне ВААРТ, активная форма ЭБВИ". Жалобы при поступлении: повышение температуры тела до субфебрильных цифр, затруднение носового дыхания. Получает ВААРТ - фосфазид по 120 мг 2 раза в день, ламивудин по 75 мг 2 раза в день, лопинавир/ритонавир по 100/25 мг 2 раза в день. Уровень вирусемии ВИЧ составляет менее 50 копий/мл. Масса тела ребенка К. составляет 15 кг.

Ребенку К. было назначено лечение согласно заявляемому способу. С первого дня лечения ребенку К. назначили препарат инозин пранобекс в суточной дозе 50 мг/кг массы тела, что составило 750 мг. Инозин пранобекс вводили перорально по 250 мг 3 раза в день тремя курсами по 10 дней каждый с интервалом между курсами в 10 дней. С первого дня лечения больному К. были назначены также суппозитории интерферон альфа-2b + таурин в дозе 125000 ME, которые вводили ректально по одному суппозиторию два раза в день утром и вечером с интервалом в 12 ч в течение первых 10 дней. Затем интерферон альфа-2b + таурин ребенку К. вводили в той же дозе по одному суппозиторию на ночь ректально через день в течение трех месяцев.

Результаты клинико-лабораторного обследования до и после лечения согласно заявляемому способу представлены в таблице 1.

В результате проведенного лечения у больного К. отмечались исчезновение гепатомегалии, спленомегалии, артралгического синдрома, кардиалгии, анемии, уменьшение выраженности генерализованной лимфаденопатии, гиперплазии небных и глоточной миндалин, гиперемии слизистой ротоглотки, снижение содержания ВЭБ в лимфоцитах, плазме крови, слизи из ротоглотки, положительные изменения иммунного статуса, в том числе нормализация содержания CD3+ лимфоцитов, CD4+ лимфоцитов, CD95+ лимфоцитов, аннексии-V+ лимфоцитов, аннексин-V+/пропидий+ лимфоцитов, CD19+ лимфоцитов.

Пример 2: ребенок И., 13 лет, история болезни №2780, инфицированный ВИЧ вертикальным путем, поступил для лечения в инфекционное отделение ГУЗ "Центр по профилактике и борьбе со СПИДом и инфекционными заболеваниями" в Ростовской области с диагнозом "ВИЧ-инфекция, стадия вторичных заболеваний 4Б, фаза ремиссии на фоне ВААРТ, активная форма ЭБВИ". Жалобы при поступлении: повышение температуры тела до субфебрильных цифр, слабость, снижение аппетита, затруднение носового дыхания, слизистые выделения из носа, умеренная боль в горле при глотании. Получает ВААРТ - зидовудин по 200 мг 2 раза в день, ламивудин по 150 мг 2 раза в день, лопинавир/ритонавир по 200/50 мг 2 раза в день. Уровень вирусемии ВИЧ составляет менее 50 копий/мл. Масса тела ребенка И. составляет 40 кг.

Ребенку И. было назначено лечение согласно заявляемому способу. С первого дня лечения ребенку И. назначили препарат инозин пранобекс в суточной дозе 50 мг/кг массы тела, что составило 2000 мг. Инозин пранобекс вводили перорально по 500 мг 4 раза в день тремя курсами по 10 дней каждый с интервалом между курсами в 10 дней. С первого дня лечения больному И. были назначены также суппозитории интерферон альфа-2b + таурин в дозе 250000 ME, которые вводили ректально по одному суппозиторию два раза в день утром и вечером с интервалом в 12 ч в течение первых 10 дней. Затем интерферон альфа-2b + таурин ребенку И. вводили в той же дозе по одному суппозиторию на ночь ректально через день в течение трех месяцев.

Результаты клинико-лабораторного обследования до и после лечения согласно заявляемому способу представлены в таблице 2.

В результате проведенного лечения у больного И. отмечались исчезновение гепатомегалии, спленомегалии, артралгического синдрома, кардиалгии, анемии, уменьшение выраженности генерализованной лимфаденопатии, гиперплазии небных и глоточной миндалин, гиперемии слизистой ротоглотки, снижение содержания ВЭБ в лимфоцитах, плазме крови, слизи из ротоглотки, положительные изменения иммунного статуса, в том числе нормализация содержания CD3+ лимфоцитов, CD4+ лимфоцитов, CD95+ лимфоцитов, аннексин-V+ лимфоцитов, аннексин-V+/пропидий+ лимфоцитов, CD19+ лимфоцитов.

Согласно заявляемому способу на базе инфекционного отделения ГУЗ "Центр по профилактике и борьбе со СПИДом и инфекционными заболеваниями" в Ростовской области были пролечены 23 ребенка с ВИЧ-инфекцией в фазе ремиссии на фоне ВААРТ с активной формой ЭБВИ. У 22 человек был отмечен клинико-лабораторный эффект заявляемого способа лечения: отмечалось уменьшение частоты и выраженности симптомов Эпштейна-Барр вирусной инфекции, снижение содержания вируса Эпштейна-Барр в лимфоцитах, плазме крови, слизи из ротоглотки, улучшение состояния иммунного статуса в виде нормализации количества CD3+ лимфоцитов, CD4+ лимфоцитов, CD95+ лимфоцитов, аннексин-V+ лимфоцитов, аннексин-V+/пропидий+ лимфоцитов, CD19+ лимфоцитов.

Таким образом, заявляемый способ позволяет с высокой эффективностью лечить активную форму Эпштейна-Барр вирусной инфекции у детей с ВИЧ-инфекцией в фазе ремиссии на фоне высокоактивной антиретровирусной терапии.

Изобретение относится к медицине, а именно к инфекционным болезням, и может быть использовано для лечения активной формы Эпштейна-Барр вирусной инфекции у детей с ВИЧ-инфекцией в фазе ремиссии на фоне высокоактивной антиретровирусной терапии. Для этого с первого дня лечения назначают препарат инозин пранобекс в суточной дозе 50 мг/кг массы тела перорально 3-4 раза в день тремя курсами по 10 дней каждый с интервалами между курсами в 10 дней, а также суппозитории интерферон альфа-2b + таурин ректально по схеме: первые 10 дней лечения - по одному суппозиторию два раза в день утром и вечером с интервалом в 12 ч, затем - по одному суппозиторию на ночь через день в течение трех месяцев. Способ позволяет уменьшить частоту и выраженность симптомов Эпштейна-Барр вирусной инфекции за счет снижения содержания вируса Эпштейна-Барр в лимфоцитах, плазме крови, слизи из ротоглотки и улучшении состояния иммунного статуса в виде нормализации количества CD3+ лимфоцитов, CD4+ лимфоцитов, CD95+ лимфоцитов, аннексин-V+ лимфоцитов, аннексин-V+/пропидий+ лимфоцитов, CD19+ лимфоцитов. 2 табл., 2 пр.

Способ лечения активной формы Эпштейна-Барр вирусной инфекции у детей с ВИЧ-инфекцией в фазе ремиссии на фоне высокоактивной антиретровирусной терапии, включающий медикаментозное лечение, отличающийся тем, что с первого дня лечения больному ребенку назначают препарат инозин пранобекс в суточной дозе 50 мг/кг массы тела, который вводят перорально 3-4 раза в день тремя курсами по 10 дней каждый с интервалами между курсами в 10 дней, а также суппозитории интерферон альфа-2b + таурин, которые вводят ректально по схеме: первые 10 дней лечения - по одному суппозиторию два раза в день утром и вечером с интервалом в 12 ч, затем - по одному суппозиторию на ночь через день в течение трех месяцев.