КОМБИНАЦИЯ ПИРИМИДИЛАМИНОБЕНЗАМИДА И ИНГИБИТОРА КИНАЗ mTOR Российский патент 2012 года по МПК A61K31/506 A61K45/00 A61K31/436 A61P35/00 A61P35/02 

Настоящее изобретение относится к фармацевтической комбинации, включающей производное пиримидиламинобензамида и ингибитор mTOR, и к применению такой комбинации, например, для лечения пролиферативных заболеваний, таких как опухоли, миеломы, лейкозы, псориаз, рестеноз, склеродермит и фиброз.

Несмотря на наличие многочисленных способов лечения пролиферативных заболеваний у человека, в настоящее время существует необходимость в эффективных и безопасных антипролиферативных агентах и необходимость в их предпочтительном применении при комбинированном лечении.

Краткое содержание сущности изобретения

Было установлено, что комбинация, включающая по крайней мере одно соединение пиримидиламинобензамида и ингибитор mTOR, например, как определено ниже, оказывает эффективное действие на пролиферативные заболевания, такие как опухоли, миеломы, лейкозы, псориаз, рестеноз, склеродермит и фиброз.

Подробное описание вариантов осуществления изобретения

Настоящее изобретение относится к применению соединений пиримидиламинобензамида формулы I:

где R₁ означает водород, (низш.)алкил, (низш.)алкокси(низш.)алкил, алкокси(низш.)алкил, карбокси(низш.)алкил, (низш.)алкоксикарбонил(низш.)алкил или фенил(низш.)алкил,

R₂ означает водород, (низш.)алкил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными радикалами R₃, циклоалкил, бензциклоалкил, гетероциклил, арильную группу или моно- или бициклическую гетероарильную группу, не содержащую или содержащую один, два или три атома азота в цикле и содержащую или не содержащую один атом кислорода и не содержащую или содержащую один атом серы, причем указанные группы в каждом случае являются незамещенными или моно- или полизамещенными, и

R₃ означает водород, (низш.)алкокси, ацилокси, карбокси, (низш.)алкоксикарбонил, карбамоил, N-моно или N,N-дизамещенный карбамоил, амино, моно- или дизамещенный амин, циклоалкил, гетероциклил, арильную группу или моно- или бициклическую гетероарильную группу, не содержащую или содержащую один, два или три атома азота в цикле и не содержащую или содержащую один атом кислорода и не содержащую или содержащую один атом серы, причем указанные группы в каждом случае являются незамещенными или моно- или полизамещенными, или

где R₁ и R₂ вместе означают алкилен, содержащий четыре, пять или шесть атомов углерода, необязательно моно- или дизамещенный группами (низш.)алкил, циклоалкил, гетероциклил, фенил, гидрокси, (низш.)алкокси, амин, моно- или дизамещенный амино, оксо, пиридил, пиразинил или пиримидинил, означают бензалкилен, содержащий четыре или пять атомов углерода, оксиалкилен, содержащий один атом кислорода и три или четыре атомов углерода, или азаалкилен, содержащий один атом азота и три или четыре атомов углерода, в которых азот является незамещенным или замещенным группами (низш.)алкил, фенил(низш.)алкил, (низш.)алкоксикарбонил(низш.)алкил, карбокси(низш.)алкил, карбамоил(низш.)алкил, N-моно или N,N-дизамещенный карбамоил(низш.)алкил, циклоалкил, (низш.)алкоксикарбонил, карбокси, фенил, замещенный фенил, пиридинил, пиримидинил или пиразинил,

R₄ означает водород, (низш.)алкил или галоген,

и N-оксида или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения для получения фармацевтической композиции, предназначенной для лечения заболеваний, зависимых от киназ.

Общие термины, используемые в данном контексте, имеют следующие значения, если не указано иное.

Термин «низш.» означает радикал, содержащий вплоть до 7 включительно, предпочтительно вплоть до 4 включительно атомов углерода, и указанные радикалы являются прямыми или разветвленными с одним или множеством разветвлений.

Если соединения, соли и т.п. указаны во множественном числе, то имеется в виду соединение, соль и т.п. в единственном числе.

Любые асимметричные атомы углерода могут существовать в (R)-, (S)- или (R,S)-конфигурации, предпочтительно в (R)- или (S)-конфигурации. Соединения могут существовать в виде смеси изомеров или чистых изомеров, предпочтительно энантиомерно чистых диастереомеров.

Изобретение относится также к возможным таутомерам соединения формулы I.

(Низш.)алкил означает предпочтительно алкил, содержащий от 1 и до 7 включительно, предпочтительно от 1 и до 4 включительно атомов углерода, с прямой или разветвленной цепью, предпочтительно (низш.)алкил означает бутил, такой как н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, пропил, такой как н-пропил или изопропил, этил или метил. Предпочтительно (низш.)алкил означает метил, пропил или трет-бутил.

(Низш.)ацил означает предпочтительно формил или (низш.)алкилкарбонил, предпочтительно ацетил.

Арильная группа означает ароматический радикал, который связан с молекулой через связь с атомом углерода в ароматическом кольце. В предпочтительном варианте арил означает ароматический остаток, содержащий от 6 до 14 атомов углерода, прежде всего фенил, нафтил, тетрагидронафтил, флуоренил или фенантренил, замещенный или незамещенный одной или более группами, предпочтительно тремя, прежде всего одним или двумя заместителями, выбранными прежде всего из группы, включающей амино, моно- или дизамещенный амино, галоген, (низш.)алкил, замещенный (низш.)алкил, (низш.)алкенил, (низш.)алкинил, фенил, гидрокси, гидрокси в виде простого или сложного эфира, нитро, циано, карбокси, карбокси в виде сложного эфира, алканоил, бензоил, карбамоил, N-моно или N,N-дизамещенный карбамоил, амидино, гуанидино, уреидо, меркапто, сульфо, (низш.)алкилтио, фенилтио, фенил(низш.)алкилтио, (низш.)алкилфенилтио, (низш.)алкилсульфинил, фенилсульфинил, фенил(низш.)алкилсульфинил, (низш.)алкилфенилсульфинил, (низш.)алкилсульфонил, фенилсульфонил, фенил(низш.)алкилсульфонил, (низш.)алкилфенилсульфонил, галоген(низш.)алкилмеркапто, галоген(низш.)алкилсульфонил, такой как, прежде всего, трифторметансульфонил, дигидроксибора (-В(ОН)₂), гетероциклилил, моно- или бициклическая гетероарильная группа и (низш.)алкилендиоксигруппа, связанная с соседними атомами углерода в цикле, такая как метилендиокси. Арил более предпочтительно означает фенил, нафтил или тетрагидронафтил, который в каждом случае является незамещенным или независимо замещенным одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, прежде всего фтор, хлор или бром, гидрокси, гидрокси в виде (низш.)алкилового эфира, например, в виде метилового эфира, галоген(низш.)алкилового эфира, например, трифторметилового эфира или фенилового эфира, (низш.)алкилендиокси, связанный с двумя соседними атомами углерода, например, метилендиокси, (низш.)алкил, такой как метил или пропил, галоген(низш.)алкил, например, трифторметил, гидрокси(низш.)алкил, например, гидроксиметил или 2-гидрокси-2-пропил, (низш.)алкокси(низш.)алкил, например, метоксиметил или 2-метоксиэтил, (низш.)алкоксикарбонил(низш.)алкил, например, метоксикарбонилметил, (низш.)алкинил, такой как 1-пропинил, карбокси в виде сложного эфира, прежде всего (низш.)алкоксикарбонил, например, метоксикарбонил, н-пропоксикарбонил или изо-пропоксикарбонил, N-монозамещенный карбамоил, прежде всего карбамоил, монозамещенный (низш.)алкилом, например, метилом, н-пропилом или изо-пропилом, амино, (низш.)алкиламино, например, метиламино, ди(низш.)алкиламино, например, диметиламино или диэтиламино, (низш.)алкиленамино, например, пирролидино или пиперидино, (низш.)оксаалкиленамино, например, морфолино, (низш.)азаалкиленамино, например, пиперазино, ациламино, например, ацетиламино или бензоиламино, (низш.)алкилсульфонил, например, метилсульфонил, сульфамоил или фенилсульфонил.

Циклоалкильная группа означает предпочтительно циклопропил, циклопентил, циклогексил или циклогептил, незамещенные или замещенные одним или более, прежде всего одним или двумя заместителями, выбранными из группы, определенной выше в качестве заместителей для арила, и более предпочтительно включающей (низш.)алкил, такой как метил, (низш.)алкокси, такой как метокси или этокси или гидрокси, и кроме того, оксогруппу, или группу, конденсированную с бензольной группой, такую как бензциклопентил или бензциклогексил.

Замещенный алкил означает алкил, как определено выше, прежде всего (низш.)алкил, такой как предпочтительно метил, содержащий один или более, предпочтительно до трех заместителей, выбранных из группы, включающий галоген, прежде всего фтор, амино, N-(низш.)алкиламино, N,N-ди(низш.)алкиламино, N-(низш.)алканоиламино, гидрокси, циано, карбокси, N-(низш.)алкоксикарбонил и фенил(низш.)алкоксикарбонил. Прежде всего предпочтительным является трифторметил.

Моно- или дизамещенный амино означает прежде всего амино, замещенный одним или двумя радикалами, независимо выбранными из группы, включающей (низш.)алкил, такой как метил, гидрокси(низш.)алкил, такой как 2-гидроксиэтил, (низш.)алкокси(низш.)алкил, такой как метоксиэтил, фенил(низш.)алкил, такой как бензил или 2-фенилэтил, (низш.)алканоил, такой как ацетил, бензоил, замещенный бензоил, в котором фенил замещен прежде всего одним или более, предпочтительно одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей нитро, амино, галоген, N-(низш.)алкиламино, N,N-ди(низш.)алкиламино, гидрокси, циано, карбокси, (низш.)алкоксикарбонил, (низш.)алканоил и карбамоил, а также фенил(низш.)алкоксикарбонил, в котором фенил является незамещенным или прежде всего замещенным одним или более, предпочтительно одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей нитро, амино, галоген, N-(низш.)алкиламино, N,N-ди(низш.)алкиламино, гидрокси, циано, карбокси, (низш.)алкоксикарбонил, (низш.)алканоил и карбамоил, и означает предпочтительно N-(низш.)алкиламино, такой как N-метиламино, гидрокси(низш.)алкиламино, такой как 2-гидроксиэтиламино или 2-гидроксипропил, (низш.)алкокси(низш.)алкил, такой как метоксиэтил, фенил(низш.)алкиламино, такой как бензиламино, N,N-ди(низш.)алкиламино, N-фенил(низш.)алкил-N-(низш.)алкиламино, N,N-ди(низш.)алкилфениламино, (низш.)алканоиламино, такой как ацетиламино или заместитель, выбранный из группы, включающей бензоиламин и фенил(низш.)алкоксикарбониламино, в котором фенил в каждом случае является незамещенным или прежде всего замещенным группой нитро или амино или группами галоген, амино, N-(низш.)алкиламино, N,N-ди(низш.)алкиламино, гидрокси, циано, карбокси, (низш.)алкоксикарбонил, (низш.)алканоил, карбамоил или аминокарбониламино. Дизамещенный амино означает также (низш.)алкиленамино, например, пирролидино, 2-оксопирролидино или пиперидино, (низш.)оксаалкиленамино, например, морфолино или (низш.)азаалкиленамино, например, пиперазино или N-замещенный пиперазино, такой как N-метилпиперазино или N-метоксикарбонилпиперазино.

Галоген означает прежде всего фтор, хлор, бром или иод, предпочтительно фтор, хлор или бром.

Гидроксил в виде простого эфира означает прежде всего С₈-С₂₀алкокси, такой как н-децилокси, (низш.)алкокси (предпочтительный), такой как метокси, этокси, изопропилокси или трет-бутилокси, фенил(низш.)алкокси, такой как бензилокси, фенилокси, галоген(низш.)алкокси, такой как трифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси или 1,1,2,2-тетрафторэтокси, или (низш.)алкокси, который замещен моно- или бициклической гетероарильной группой, содержащей один или два атома азота, предпочтительно (низш.)алкокси, который замещен группой имидазолил, такой как 1Н-имидазол-1-ил, пирролил, бензимидазолил, такой как 1-бензимидазолил, пиридил, прежде всего 2-, 3- или 4-пиридил, пиримидинил, прежде всего 2-пиримидинил, пиразинил, изохинолинил, прежде всего 3-изохинолинил, хинолинил, индолил или тиазолил.

Гидроксил в виде сложного эфира означает прежде всего (низш.)алканоилокси, бензоилокси, (низш.)алкоксикарбонилокси, такой как трет-бутоксикарбонилокси, или фенил(низш.)алкоксикарбонилокси, такой как бензилоксикарбонилокси.

Карбокси в виде сложного эфира означает прежде всего (низш.)алкоксикарбонил, такой как трет-бутоксикарбонил, изо-пропоксикарбонил, метоксикарбонил или этоксикарбонил, фенил(низш.)алкоксикарбонил или фенилоксикарбонил.

Алканоил означает прежде всего алкилкарбонил, предпочтительно (низш.)алканоил, например, ацетил.

N-моно- или N,N-дизамещенный карбамоил замещен прежде всего одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей (низш.)алкил, фенил(низш.)алкил и гидрокси(низш.)алкил или (низш.)алкилен, окса(низш.)алкилен или аза(низш.)алкилен, необязательно замещенный у концевого атома азота.

Моно- или бициклическая гетероарильная группа, не содержащая или содержащая один, два или три атома азота в цикле и не содержащая или содержащая один атом кислорода и не содержащая или содержащая один атом серы, и в каждом случае незамещенная или моно- или полизамещенная, относится к гетероциклическому остатку, который означает ненасыщенное кольцо, соединяющее гетероарильный радикал с остальной молекулой формулы (I), и прежде всего означает цикл, в соединяющем кольце которого, но необязательно также в любом конденсированном кольце, по крайней мере один атом углерода заменен на гетероатом, выбранный из группы, включающей азот, кислород или серу, причем указанное соединяющее кольцо предпочтительно содержит от 5 до 12, более предпочтительно 5 или 6 атомов в цикле, и указанная группа является незамещенной или замещенной одним или более, прежде всего одним или двумя заместителями, выбранными из группы, определенной выше в качестве заместителей для арила и включающей наиболее предпочтительно (низш.)алкил, такой как метил, (низш.)алкокси, такой как метокси или этокси или гидрокси. Предпочтительно моно- или бициклическую гетероарильную группу выбирают из группы, включающей 2Н-пирролил, пирролил, имидазолил, бензимидазолил, пиразолил, индазолил, пуринил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, 4Н-хинолизинил, изохинолил, хинолил, фталазинил, нафтиридинил, хиноксалинил, хиназолинил, хинолинил, птеридинил, индолизинил, 3Н-индолил, индолил, изоиндолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, триазолил, тетразолил, фуразанил, бензо[d]пиразолил, тиенил и фуранил. Более предпочтительно моно- или бициклическую гетероарильную группу выбирают из группы, включающей пирролил, имидазолил, такой как 1H-имидазол-1-ил, бензимидазолил, такой как 1-бензимидазолил, индазолил, прежде всего 5-индазолил, пиридил, прежде всего 2-, 3- или 4-пиридил, пиримидинил, прежде всего 2-пиримидинил, пиразинил, изохинолинил, прежде всего 3-изохинолинил, хинолинил, прежде всего 4- или 8-хинолинил, индолил, прежде всего 3-индолил, тиазолил, бензо[d]пиразолил, тиенил и фуранил. В одном предпочтительном варианте осуществления изобретения пиридил замещен гидрокси группой в орто-положении в отношении атома азота и, следовательно, существует по крайней мере частично в форме соответствующего таутомера, который является пиридин-(1Н)2-оном. В другом предпочтительном варианте остаток пиримидинил замещен гидрокси группой в положении 2 и 4 и, следовательно, существует в нескольких таутомерных формах, например, в виде пиримидин-(1Н,3Н)2,4-диона.

Гетероциклил означает прежде всего пяти-, шести- или семичленную гетероциклическую систему, содержащую один или два атома, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, которая является ненасыщенной или полностью или частично насыщенной и является незамещенной или прежде всего замещенной группой (низш.)алкил, такой как метил, фенил(низш.)алкил, такой как бензил, оксо, или гетероарил, такой как 2-пиперазинил, гетероциклил означает прежде всего 2- или 3-пирролидинил, 2-оксо-5-пирролидинил, пиперидинил, N-бензил-4-пиперидинил, N-(низш.)алкил-4-пиперидинил, N-(низш.)алкил-4-пиперазинил, морфолинил, например, 2- или 3-морфолинил, 2-оксо-1Н-азепин-3-ил, 2-тетрагидрофуранил или 2-метил-1,3-диоксалан-2-ил.

Соли прежде всего означают фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I.

Такие соли означают, например, кислотно-аддитивные соли, предпочтительно соли органических или неорганических кислот и соединений формулы I, содержащих основный атом азота, прежде всего фармацевтически приемлемые соли. Пригодные неорганические кислоты включают, например, галогенводородные кислоты, такие как хлористоводородная кислота, серная кислота или фосфорная кислота. Пригодные органические кислоты включают, например, карбоновые, фосфоновые, сульфоновые или сульфаминовые кислоты, например, такие как уксусная кислота, пропионовая кислота, октановая кислота, декановая кислота, додекановая кислота, гликолевая кислота, молочная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, адипиновая кислота, пимелиновая кислота, субериновая кислота, азелаиновая кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, аминокислоты, такие как глутаминовая кислота или аспарагиновая кислота, малеиновая кислота, гидроксималеиновая кислота, метилмалеиновая кислота, циклогексанкарбоновая кислота, адамантанкарбоновая кислота, бензойная кислота, салициловая кислота, 4-аминосалициловая кислота, фталевая кислота, фенилуксусная кислота, миндальная кислота, коричная кислота, метан- или этансульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, этан-1,2-дисульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, 1,5-нафталиндисульфоновая кислота, 2-, 3- или 4-метилбензолсульфоновая кислота, метилсерная кислота, этилсерная кислота, додецилсерная кислота, N-циклогексилсульфаминовая кислота, N-метил-, N-этил- или N-пропилсульфаминовая кислота, или другие органические протоновые кислоты, такие как аскорбиновая кислота.

В присутствии отрицательно заряженных радикалов, таких как карбокси или сульфо, образуются соли оснований, например, соли металлов или аммония, такие как соли щелочных металлов или щелочноземельных металлов, например, соли натрия, калия, магния или кальция, или соли аммония (аммония или соответствующих органических аминов, таких как третичные моноамины, например, триэтиламин или три(2-гидроксиэтил)амин, или соли гетероциклических оснований, например, N-этилпиперидина или N,N'-диметилпиперазина.

Если в одной молекуле присутствуют основная и кислотная группы, соединение формулы I образует также внутренние соли.

С целью выделения или очистки также используют фармацевтически неприемлемые соли, например, пикраты или перхлораты. Для лечения используют только фармацевтически приемлемые соли или свободные соединения (если их можно использовать в форме фармацевтических препаратов), и, следовательно, такие соли являются предпочтительными.

В связи со сходством структуры соединений в свободной форме и соединений в форме их солей, включая те соли, которые используют в качестве промежуточных соединений, например, при очистке или идентификации новых соединений, любая ссылка на свободные соединения, описанные в данном контексте, означает также ссылку на соответствующие соли любого из указанных соединений.

Соединения формулы I и способы их получения описаны в заявке WO 04/005281, опубликованной 15 января 2004 г., которая включена в настоящее описание в качестве ссылки. Предпочтительным соединением является 4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]-N-[5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)фенил]бензамид.

Композиции по настоящему изобретению включают соединения, которые связываются с серин/треонинкиназой mTOR, снижают или ингибируют ее активность. Подобные соединения относятся к "ингибиторам mTOR" и включают, без ограничения перечисленным, белки или антитела, которые связываются с соединениями семейства киназ mTOR или ингибируют их активность, например, RAD, рапамицин (сиролимус) и его производные/аналоги, такие как эверолимус или RAD001. Сиролимус известен под названием RAPAMUNE, а эверолимус или RAD001 под названием CERTICAN. Прочие соединения, белки или антитела, которые связываются с соединениями семейства киназ mTOR или ингибируют их активность, включают CCI-779, АВТ578, SAR543 и аскомицин, который является этильным аналогом FK506. К ним относятся также АР23573 и АР23841 фирмы Ariad.

Соответствующие ингибиторы mTOR включают, например:

I. Рапамицин, который является иммунодепрессантом и означает пактам макролидного антибиотика, продуцируемого бактериями Streptomyces hygroscopicus.

II. Производные рапамицина, такие как

а. замещенный рапамицин, например, 40-O-замещенный рапамицин, например такой, как описано в заявках US 5258389, WO 94/09010, WO 92/05179, US 5118677, US 5118678, US 5100883, US 5151413, US 5120842, WO 93/11130, WO 94/02136, WO 94/02485 и WO 95/14023, которые все включены в данный контекст в качестве ссылок,

b. 16-O-замещенный рапамицин, например, такой, как описано в заявках WO 94/02136, WO 95/16691 и WO 96/41807, содержание которых включено в данный контекст в качестве ссылок,

с. 32-O-гидрированный рапамицин, например, такой, как описано в заявке WO 96/41807 и патенте US 5256790, которые включены в данный контекст в качестве ссылок,

d. предпочтительные производные рапамицина, которые являются соединениями формулы I

I

где R₁ означает СН₃ или С₃-С₆алкинил,

R₂ означает Н или -СН₂-СН₂-ОН, 3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-2-метил-пропаноил или тетразолил, а Х означает О, (Н, Н) или (Н, ОН), при условии, что R₂ не означает Н, если Х означает О, а R₁ означает СН₃ или его пролекарство, если R₂ означает -СН₂-СН₂-ОН, например, его гидролизуемый в физиологических условиях эфир.

Соединения формулы I описаны, например, в заявках WO 94/09010, WO 95/16691 или WO 96/41807, которые включены в настоящее описание в качестве ссылок. Их получают, как описано в указанных заявках, или аналогичными способами.

Предпочтительными соединениями являются 32-дезоксорапамицин, 16-пент-2-инилокси-32-дезоксорапамицин, 16-пент-2-инилокси-32(S)-дигидрорапамицин, 16-пент-2-инилокси-32(S)-дигидро-40-O-(2-гидроксиэтил)рапамицин и более предпочтительно 40-O-(2-гидроксиэтил)рапамицин, описанный в заявке WO 94/09010, пример 8.

Предпочтительными производными рапамицина формулы I являются 40-O-(2-гидроксиэтил)рапамицин, 40-[3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-2-метилпропаноат]рапамицин (так называемый CCI779), 40-эпи(тетразолил)рапамицин (так называемый АВТ578), 32-дезоксорапамицин, 16-пент-2-инилокси-32(S)-дигидрорапамицин или TAFA-93.

f. Производные рапамицина включают также так называемые рапалоги, например, как описано в заявках WO 98/02441 и WO 01/14387, например, АР23573, АР23464 или АР 23841.

По типу активности, например, по связыванию с макрофилином-12 (так называемый связывающий белок FK506 или FKBP-12), как описано в заявках WO 94/09010, WO 95/16691 или WO 96/41807, было установлено, что рапамицин и его производные можно использовать, например, в качестве иммунодепрессантов, например, при лечении острого отторжения аллотрасплантата.

III. Аскомицин, который является этильным аналогом FK506.

В каждом случае ссылки на указанные выше заявки и предмет, относящийся к соединениям, включены в настоящее описание в качестве ссылки. В объем изобретения включены также их фармацевтически приемлемые соли, соответствующие рацематы, диастереоизомеры, энантиомеры, таутомеры, а также соответствующие кристаллические модификации описанных выше соединений, например, сольваты, гидраты и полиморфные соединения, которые описаны в данном контексте. Соединения, использованные в качестве активных ингредиентов в комбинациях по изобретению, можно получить и вводить, как описано в цитированных документах, соответственно. В объем изобретения включена также комбинация более двух отдельных активных ингредиентов, перечисленных выше, то есть фармацевтическая композиция в объеме данного изобретения включает три активных ингредиента или более.

В настоящем изобретении предлагаются:

1. Фармацевтическая композиция, содержащая:

а) соединение пиримидиламинобензамида формулы (I) и

б) по крайней мере один ингибитор mTOR.

2. Способ лечения или профилактики пролиферативного заболевания у субъекта, нуждающегося в таком лечении, который заключается в том, что указанному пациенту вводят, например, совместно или последовательно терапевтически эффективное количество соединения пиримидиламинобензамида формулы (I) и ингибитора mTOR, например, как описано выше.

Примеры пролиферативных заболеваний включают, например, опухоли, лейкозы, псориаз, рестеноз, склеродермит и фиброз. Прежде всего предпочтительным является лечение лейкоза, такого, как CML, и лейкоза, устойчивого к иматинибу (Gleevec® или STI571).

3. Фармацевтическая композиция, определенная выше в п.1, например, для применения в способе, определенном выше в п.2.

4. Фармацевтическая композиция, определенная выше в п.1 для применения в способе получения лекарственного средства, предназначенного для применения в способе, определенном выше в п.2.

Эффективность композиции по изобретению в способе, описанном в данном контексте, оценивали при испытаниях на животных, а также в клинических испытаниях, например, согласно методам, описанным в данном контексте.

А. Комбинированное лечение.

Соответствующими клиническими испытаниями являются, например, испытания с открытой этикеткой и увеличением дозы на пациентах с диагнозом пролиферативных заболеваний. Такие испытания подтверждают прежде всего синергизм активных ингредиентов в составе композиции по изобретению. Благоприятное действие на псориаз или рассеянный склероз можно оценивать непосредственно по результатам указанных испытаний, которые известны в данной области техники. Такие испытания прежде всего пригодны для сравнения эффективности лечения в режиме монотерапии с использованием активных ингредиентов и композиции по изобретению. Прежде всего, дозу лекарственного агента (а) увеличивают до достижения максимально переносимой дозы (МПД), а лекарственный агент (в) вводят в фиксированной дозе. В другом варианте лекарственный агент (а) водят в фиксированной дозе, а дозу лекарственного агента (в) увеличивают. Каждому пациенту вводят дозу агента раз в сут или периодически. Эффективность лечения при таких испытаниях можно оценивать, например, через 12, 18 или 24 недель после оценки симптомов каждые 6 недель.

При введении фармацевтической комбинации по изобретению наблюдается не только благоприятное действие, например, синергетическое лечебное действие, например, снижение интенсивности, замедление развития или подавление симптомов, но также другие неожиданные преимущества, например, снижение побочных эффектов, улучшение качества жизни или снижение заболеваемости по сравнению с монотерапией при введении только одного из фармацевтически активных ингредиентов, использованных в составе комбинации по настоящему изобретению.

Дополнительное преимущество заключается в том, что можно использовать более низкие дозы активных ингредиентов в составе комбинации по изобретению, например, можно при необходимости не только снижать дозы, но и вводить их реже, что снижает частоту или тяжесть побочных эффектов. Такой эффект соответствует требованиям пациентов, проходящих курс лечения.

Термины «комбинированное лечение» или «совместное введение» или подобные термины, использованные в данном контексте, означают введение определенных лекарственных агентов одному пациенту и включают курсы лечения, в которых агенты необязательно вводят одним и тем же способом или в одно и то же время.

Один объект настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, которая содержит количество комбинации по изобретению, которое обеспечивает совместную терапевтическую эффективность, т.е. лечение или профилактику пролиферативных заболеваний. При введении указанной композиции агент (а) и агент (в) вводят совместно, один после другого или раздельно в виде одной комбинированной лекарственной формы или двух отдельных лекарственных форм. Стандартная лекарственная форма является также фиксированной комбинацией.

Фармацевтическую композицию для раздельного введения агента (а) и агента (в) или для введения фиксированной комбинации, то есть одной галеновой фармацевтической композиции, включающей по крайней мере два компонента комбинации (а) и (в) по изобретению, получают известным способом в виде лекарственной формы для энтерального, такого как пероральный или ректальный способ, и парентерального введения млекопитающим (теплокровным животным), включая человека, содержащей терапевтически эффективное количество по крайней мере одного фармацевтически активного компонента комбинации, например, как указано выше, или в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями, пригодными прежде всего для энтерального или парентерального введения.

Фармацевтически приемлемые композиции содержат, например, от приблизительно 0,1 до приблизительно 99,9%, предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 60% активного ингредиента(ов). Фармацевтические препараты для комбинированного лечения для энтерального или парентерального введения получают, например, в виде стандартных лекарственных форм, таких как таблетки с сахарным покрытием, таблетки, капсулы или суппозитории или ампулы. Если не указано иное, их получают стандартными способами, например, способом конвекционного смешивания, гранулирования, нанесения сахарного покрытия, растворения или лиофилизации. Следует понимать, что содержание компонента комбинации в каждой лекарственной форме не обязательно составляет эффективное количество, поскольку необходимое эффективное количество достигается при введении множества лекарственных форм.

Прежде всего, терапевтически эффективное количество каждого компонента комбинации по изобретению вводят одновременно или последовательно и в любом порядке и компоненты вводят раздельно или в виде фиксированной комбинации. Способ профилактики или лечения пролиферативных заболеваний по изобретению включает, например, (1) введение первого агента (а) в свободном виде или в форме фармацевтически приемлемой соли и (2) введение агента (в) в свободном виде или в форме фармацевтически приемлемой соли одновременно или последовательно в любом порядке, в совместном терапевтически эффективном количестве, предпочтительно в синергетически эффективных количествах, например, один раз в сут или в разделенных лекарственных дозах, соответствующих количеству, как описано в данном контексте. Компоненты комбинации по изобретению вводят раздельно в разное время в течение всего курса лечения или одновременно в виде разделенных доз или одной комбинированной формы. Кроме того, термин введение также включает применение пролекарства компонента, который превращается in vivo в компонент комбинации. Следовательно, настоящее изобретение включает все такие режимы одновременного или дробного лечения, и термин «лечение» включает все указанные курсы лечения.

Эффективная доза каждого компонента композиции по изобретению в значительной степени зависит от конкретного использованного соединения или фармацевтической композиции, метода введения, состояния, подлежащего лечению, тяжести состояния, подлежащего лечению. Таким образом, дозу композиции по изобретению определяют с учетом различных факторов, включающих способ введения, состояние функций почек и печени у пациента. Эффективное количество каждого активного ингредиента, требуемого для снижения интенсивности, замедления развития или подавления симптомов заболевания, определяет лечащий врач или врач-клиницист. Оптимальную дозу, которая обеспечивает достижение концентрации активных ингредиентов в интервале эффективных доз без токсичности, определяют с учетом кинетики доставки активных ингредиентов в участки-мишени.

Суточная доза агента (а) или (в) в значительной степени зависит от различных факторов, например, от использованного соединения, конкретного состояния пациента, подлежащего лечению, и требуемого эффекта. В целом, однако, удовлетворительные результаты достигаются при введении агента (а) в суточной дозе приблизительно от 0,003 до 5 мг/кг массы тела в сут, предпочтительно от 0,1 до 5 мг/кг в сут, например, от 0,1 до 2,5 мг/кг в сут в виде одной дозы или нескольких доз. Агенты (а) или (в) вводят любым стандартным способом, предпочтительно энтерально, например, перорально, например, в форме таблеток, капсул, питьевых растворов, или парентерально, например, в форме растворов или суспензий для инъекций. Соответствующая стандартная лекарственная форма для перорального введения включает приблизительно от 0,002 до 50 мг активного ингредиента, обычно от 0,1 до 30 мг, например, агента (а) или (в), в смеси с одним или более фармацевтически приемлемыми разбавителями или носителями.

Агент (в) вводят человеку один раз в сут в дозе от 0,5 до 1000 мг. Соответствующая стандартная лекарственная форма для перорального введения включает приблизительно от 0,1 до 500 мг активного ингредиента в смеси с одним или более фамацевтически приемлемыми разбавителями или носителями.

При введении фармацевтической комбинации по изобретению наблюдается не только благоприятное действие, например, синергетическое лечебное действие, например, подавление разрегулированной пролиферации гематопоэтических стволовых клеток или снижение прогрессирования лейкоза, такого как CML или AML, или роста опухолей, но также другие неожиданные благоприятные действия, например, снижение побочных эффектов, улучшение качества жизни или снижение заболеваемости по сравнению с монотерапией, при которой вводят только один фармацевтически активный ингредиент, использованный в комбинации по изобретению.

Дополнительное преимущество заключается в снижении доз активных ингредиентов комбинации по изобретению, например, при необходимости можно не только снизить дозу, но и вводить ее реже, что позволяет снизить частоту побочных эффектов и соответствует требованиям пациентов, проходящих курс лечения.

Б. Заболевания, подлежащие лечению

Использованный в данном контексте термин «пролиферативное заболевание» включает, без ограничения перечисленным, опухоли, псориаз, рестеноз, склеродермит и фиброз.

Использованный в данном контексте термин «гематологическое злокачественное заболевание» относится предпочтительно к лейкозам, прежде всего, при которых наблюдается экспрессия киназ Bcr-Abl, c-Kit или Fit-3, и включает, без ограничения перечисленным, хронический миеломный лейкоз (CML) и острый миеломный лейкоз (ALL), прежде всего, острый лимфоцитарный лейкоз с положительной филадельфийской хромосомой (Ph+ALL), а также лейкозы, устойчивые к STI57I, и клетки, экспрессирующие иматиниб-устойчивые мутации Bcr-Abl, такие как Bcr-Abl^T3151.

Использованный в данном контексте термин «солидная опухоль» означает рак яичников, рак молочной железы, рак ободочной кишки и всего желудочно-кишечного тракта, рак шейки матки, рак легких, например, мелкоклеточный рак легких и немелкоклеточный рак легких, рак головы и шеи, рак мочевого пузыря, рак предстательной железы или саркома Капоши.

Следовательно, комбинации по изобретению, которые ингибируют активность указанных протеинкиназ, прежде всего тирозинпротеинкиназ, указанные в данном контексте, можно использовать при лечении заболеваний, зависимых от протеинкиназ. Заболеваниями, зависимыми от протеинкиназ, являются прежде всего пролиферативные заболевания, предпочтительно доброкачественные или прежде всего злокачественные опухоли (например, карцинома почек, печени, надпочечников, мочевого пузыря, молочной железы, желудка, яичников, ободочной кишки, прямой кишки, предстательной железы, поджелудочной железы, легких, влагалища или щитовидной железы, саркома, глиобластомы и многочисленные опухоли головы и шеи, а также лейкозы). Комбинации по изобретению могут приводить к регрессии опухолей и предотвращать образование опухолевых метастаз и рост (также микро)метастаз. Кроме того, их можно использовать при эпидермальной гиперпролиферации (например, псориазе), при гиперплазии предстательной железы, и при лечении неоплазий, прежде всего эпителиального характера, например, карциномы молочной железы.

Комбинации по настоящему изобретению можно также использовать при лечении заболеваний иммунной системы, в развитии которых принимают участие несколько киназ или, предпочтительно, индивидуальные тирозинпротеинкиназы. Кроме того, комбинации по настоящему изобретению можно также использовать при лечении заболеваний центральной или периферической нервной системы, в развитии которых принимает участие передача сигнала по крайней мере одной тирозинпротеинкиназы, выбранной прежде всего из указанных выше.

При хроническом миелолейкозе (CML) взаимно сбалансированная хромосомальная транслокация в гематопоэтических стволовых клетках (HSC) продуцирует гибридный ген Bcr-Abl, который кодирует онкогенный гибридный белок Bcr-Abl. В то время как ген ABL кодирует строго регулируемую тирозинпротеинкиназу, которая играет основную роль в регуляции пролиферации, адгезии и апоптоза клеток, гибридный ген Bcr-Abl, кодирует конститутивно активируемую киназу, которая трансформирует HSC в фенотип с разрегулированной клональной пролиферацией, сниженной способностью к адгезии к строме костного мозга и снижает апоптозный ответ на митогенный стимул, что способствует накоплению прогрессирующих злокачественных трансформаций. Образующиеся гранулоциты, неспособные развиваться в зрелые лимфоциты, поступают в кровоток, что приводит к дефициту зрелых клеток и повышению чувствительности к инфекции. Известны АТФ-конкурентные ингибиторы Bcr-Abl, которые защищают киназы от активирующих митогенных и антиапоптозных путей (например, киназы Р-3 и STAT5), что приводит к гибели клеток фенотипа Bcr-Abl и тем самым обеспечивает эффективное лечебное действие против CML.

Таким образом комбинации по настоящему изобретению прежде всего можно использовать для лечения заболеваний, связанных со сверхэкспрессией указанных киназ, прежде всего лейкозов, например, CML или ALL.

Предложены фармацевтическая комбинация для лечения пролиферативной болезни, содержащая а) 4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]-N-[5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)-фенил]бензамид (нилотиниб) и б) по меньшей мере один ингибитор киназы mTOR, выбранный из группы, включающей рапамицин RAD (сиролимус) и его производные/аналоги, такие как эверолимус или RAD001, CCI-779, ABT578, SAR543, аскомицин (этильный аналог FK506), АР23573 и АР23841, соответствующие способ лечения или профилактики пролиферативного заболевания, способ лечения лейкоза с использованием такой комбинации, а также ее применение для лечения или профилактики пролиферативного заболевания (варианты). Показан синергизм комбинации при лечении рака. Предположен механизм действия комбинации: ингибирование экспрессии киназ Bcr-Abl, c-Kit или Fit-3. 5 н. и 2 з.п. ф-лы.

1. Фармацевтическая комбинация для лечения пролиферативной болезни, содержащая: а) 4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]-N-[5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)фенил]бензамид или N-оксид или фармацевтически приемлемые соли этого соединения;
б) по крайней мере один ингибитор mTOR, выбранный из группы, включающей рапамицин RAD (сиролимус) и его производные/аналоги, такие как эверолимус или RAD001, CCI-779, ABT578, SAR543, аскомицин (этильный аналог FK506), АР23573 и АР23841.

2. Способ лечения или профилактики пролиферативного заболевания у субъекта, нуждающегося в таком лечении, который заключается в совместном введении указанному субъекту, например, одновременно или последовательно терапевтически эффективного количества по крайней мере одного ингибитора mTOR, выбранного из группы, включающей рапамицин RAD (сиролимус) и его производные/аналоги, такие как эверолимус или RAD001, CCI-779, ABT578, SAR543, аскомицин (этильный аналог FK506), АР23573 и АР23841, и 4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]-N-[5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)фенил]бензамида.

3. Фармацевтическая комбинация по п.1 для применения при осуществлении способа по п.2.

4. Фармацевтическая комбинация по п.1 для получения лекарственного средства, предназначенного для применения при осуществлении способа по п.2.

5. Способ лечения лейкоза, который заключается в том, что вводят комбинацию ингибитора mTOR, выбранного из группы, включающей рапамицин RAD (сиролимус) и его производные/аналоги, такие как эверолимус или RAD001, CCI-779, ABT578, SAR543, аскомицин (этильный аналог FK506), АР23573 и АР23841, и 4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]-N-[5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)фенил]бензамида.

6. Применение фармацевтической композиции по п.1 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения или профилактики пролиферативного заболевания.

7. Применение фармацевтической композиции по п.1 для лечения или профилактики пролиферативного заболевания.