ПРИМЕНЕНИЕ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРИМИДИЛАМИНОБЕНЗАМИДА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ СИСТЕМНОГО МАСТОЦИТОЗА Российский патент 2012 года по МПК A61K31/506 A61P35/00 C07D401/14 

Краткое изложение сущности изобретения

Настоящее изобретение относится к применению производных пиримидиламинобензамида для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения системного мастоцитоза. Настоящее изобретение также относится к способу лечения системного мастоцитоза.

Предпосылки создания настоящего изобретения

Системный мастоцитоз (SM) подразделяют на вялотекущий SM (незначительное нарушение или отсутствие нарушения функции органа), агрессивный SM (наличие нарушения функции органа), SM, связанный с гематологическими заболеваниями немастоцитозного типа (SM-AHNMD), и базофильный лейкоз. Клинические проявления SM у взрослых являются неоднородными и включают кожные заболевания (обычно пигментная крапивница), симптомы, связанные с высвобождением медиаторов тучных клеток (головная боль, приливы, головокружение, обморок, анафилаксия и т.д.), прямые и косвенные повреждения органов (боли в костной ткани из-за литических очагов в кости, остеопороз или перелом костей, гепатоспленомегалия, цитопения из-за нарушений в костном мозге). Кроме того, приблизительно у 20% пациентов с диагнозом SM наблюдается тяжелая форма эозинофилии, а иногда изолированная эозинофилия (Tefferi и Pardanani (2004)).

В большинстве случаев базофильный лейкоз является злокачественным заболеванием, при котором продолжительность жизни пациента составляет несколько месяцев. В настоящее время не существует эффективной терапии базофильного лейкоза. При естественном развитии вялотекущего SM, иногда переходящего в агрессивную форму SM и SM-AHNMD, заболевание характеризуется более благоприятным прогнозом, а продолжительность жизни составляет десятки лет. Развитие мастоцитоза SM-AHNMD, т.е. связанное с AHNMD, происходит с менее благоприятным прогнозом по сравнению с SM без AHNMD. Как при вялотекущей, так и при агрессивной форме SM без AHNMD, повышенное содержание тучных клеток и эозинофилов в костном мозге, повышенное содержание щелочной фосфатазы в сыворотке, анемия и гепатоспленомегалия связаны с неблагоприятным прогнозом (Tefferi и Pardanani (2004)). Полная гистологическая и клиническая ремиссия наблюдается у пациентов с диагнозом SM, связанного с гибридным геном FIP1L1-PDGFRα, после лечения препаратом гливек (Gleevec®, Pardanani 2003a, Pardanani 2003b).

В настоящее время установлено, что производные пиримидиламинобензамида эффективны при лечении SM, прежде всего при лечении SM, связанного с гибридным геном FIP1L1-PDGFRα.

Цель настоящего изобретения осуществляется при применении производных пиримидиламинобензамида для лечения, прежде всего, системного мастоцитоза, прежде всего SM, связанного гибридным геном FIP1L1-PDGFRα.

Краткое изложение сущности настоящего изобретения

Настоящее изобретение относится к применению соединений пиримидиламинобензамида формулы (I) (в данном контексте: "производные пиримидиламинобензамида"):

где R₁ означает водород, (низш.)алкил, (низш.)алкокси(низш.)алкил, ацилокси(низш.)алкил, карбокси(низш.)алкил, (низш.)алкоксикарбонил(низш.)алкил или фенил(низш.)алкил,

R₂ означает водород, (низш.)алкил, необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными заместителями R₃, циклоалкил, бензциклоалкил, гетероциклил, арильную группу, или моно- или бициклическую гетероарильную группу, не содержащую или содержащую один, два или три атома азота в цикле, и не содержащую или содержащую один атом кислорода, и не содержащую или содержащую один атом серы, причем указанные группы в каждом случае являются незамещенными или моно- или полизамещенными,

а R₃ означает гидрокси, (низш.)алкокси, ацилокси, карбокси, (низш.)алкоксикарбонил, карбамоил, N-моно- или N,N-дизамещенный карбамоил, амино, моно- или дизамещенный амино, циклоалкил, гетероциклил, арильную группу, или моно- или бициклическую гетероарильную группу, не содержащую или содержащую один, два или три атома азота в цикле, и не содержащую или содержащую один атом кислорода, и не содержащую или содержащую один атом серы, причем указанные группы в каждом случае являются незамещенными, моно- или полизамещенными,

или где R₁ и R₂ вместе означают алкилен, содержащий четыре, пять или шесть атомов углерода, необязательно моно- или дизамещенный группами: (низш.)алкил, циклоалкил, гетероциклил, фенил, гидрокси, (низш.)алкокси, амин, моно- или дизамещенный амино, оксо, пиридил, пиразинил или пиримидинил; означают бензалкилен, содержащий четыре или пять атомов углерода, оксаалкилен, содержащий один атом кислорода и три или четыре атома углерода, или азаалкилен, содержащий один атом азота и три или четыре атома углерода, где азот является незамещенным или замещенным группами: (низш.)алкил, фенил(низш.)алкил, (низш.)алкоксикарбонил(низш.)алкил, карбокси(низш.)алкил, карбамоил(низш.)алкил, N-моно- или N,N-дизамещенный карбамоил(низш.)алкил, циклоалкил, (низш.)алкоксикарбонил, карбокси, фенил, замещенный фенил, пиридинил, пиримидинил или пиразинил,

R₄ означает водород, (низш.)алкил или галоген,

и к применению N-оксида или фармацевтически приемлемой соли такого соединения для получения фармацевтической композиции, предназначенной для лечения системного мастоцитоза, и SM, связанного с гибридным геном FIP1L1-PDGFRα. Кроме того, настоящее изобретение относится к применению соединений формулы I для лечения или профилактики системного мастоцитоза.

Основные термины, использованные в данном контексте, имеют следующие значения, если не указано иное.

Термин "(низш.)" означает заместитель, содержащий и включающий максимум 7, прежде всего до 7, и включающий максимум 4 атома углерода, причем указанный заместитель является линейным или разветвленным с одним или более разветвлениями.

Если соединения, соли и т.п. указаны во множественном числе, то такая форма включает также соединение, соль или т.п. в единственном числе.

Любые асимметричные атомы углерода находятся в (R)-, (S)- или (R,S)-конфигурации, предпочтительно в (R)- или (S)-конфигурации. Таким образом, указанные соединения присутствуют в виде смесей изомеров или в виде чистых изомеров, предпочтительно энантиомерно чистых диастереомеров.

Настоящее изобретение также относится к возможным таутомерам соединений формулы I.

(Низш.)алкил предпочтительно означает линейный или разветвленный алкил, включающий от 1 до 7 атомов углерода, предпочтительно включающий от 1 до 4 атомов углерода, предпочтительный (низш.)алкил означает бутил, такой как н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, пропил, такой как н-пропил или изопропил, этил или метил. Предпочтительный (низш.)алкил означает метил, пропил или трет-бутил.

(Низш.)ацил предпочтительно означает формил или (низш.)алкилкарбонил, прежде всего ацетил.

Арильная группа означает ароматический заместитель, который присоединен к основной молекуле через атом углерода в ароматическом кольце. В предпочтительном варианте арил означает ароматический заместитель, содержащий от 6 до 14 атомов углерода, прежде всего фенил, нафтил, тетрагидронафтил, флуоренил или фенантренил, и означает незамещенный или замещенный одним или более, предпочтительно до трех, прежде всего одним или двумя заместителями, которые прежде всего выбирают из группы, включающей амино, моно- или дизамещенный амино, галоген, (низш.)алкил, замещенный (низш.)алкил, (низш.)алкенил, (низш.)алкинил, фенил, гидрокси, гидрокси в виде простого или сложного эфира, нитро, циано, карбокси, этерифицированный карбокси в виде сложного эфира, алканоил, бензоил, карбамоил, N-моно- или N,N-дизамещенный карбамоил, амидино, гуанидино, уреидо, меркапто, сульфо, (низш.)алкилтио, фенилтио, фенил(низш.)алкилтио, (низш.)алкилфенилтио, (низш.)алкилсульфинил, фенилсульфинил, фенил(низш.)алкилсульфинил, (низш.)алкилфенилсульфинил, (низш.)алкилсульфонил, фенилсульфонил, фенил(низш.)алкилсульфонил, (низш.)алкилфенилсульфонил, галоген(низш.)алкилмеркапто, галоген(низш.)алкилсульфонил, такой как прежде всего трифторметансульфонил, дигидроксибора (-В(ОН)₂), гетероциклил, моно- или бициклическая гетероарильная группа и (низш.)алкилендиокси, присоединенный к соседним атомам углерода в цикле, такой как метилендиокси. Арил более предпочтительно означает фенил, нафтил или тетрагидронафтил, который в каждом случае является незамещенным или независимо замещенным одним или двумя заместителями, которые выбирают из группы, включающей галоген, прежде всего фтор, хлор или бром; гидрокси, гидрокси, этерифицированный (низш.)алкилом (простой эфир), например, группами метил, галоген(низш.)алкил, например, трифторметил, или фенил; означает (низш.)алкилендиокси, присединенный к двум соседним атомам углерода, например метилендиокси, (низш.)алкил, например, метил или пропил; галоген(низш.)алкил, например, трифторметил; гидрокси(низш.)алкил, например, гидроксиметил или 2-гидрокси-2-пропил; (низш.)алкокси(низш.)алкил, например, метоксиметил или 2-метоксиэтил; (низш.)алкоксикарбонил(низш.)алкил, например, метоксикарбонилметил; (низш.)алкинил, такой как 1-пропинил, этерифицированный карбокси (сложный эфир), прежде всего (низш.)алкоксикарбонил, например, метоксикарбонил, н-пропоксикарбонил или изопропоксикарбонил; N-моно-замещенный карбамоил, прежде всего карбамоил, монозамещенный группами (низш.)алкил, например метил, н-пропил или изо-пропил; амино; (низш.)алкиламино, например, метиламино, ди(низш.)алкиламино, например, диметиламино или диэтиламино, (низш.)алкиленамино, например, пирролидино или пиперидино, (низш.)оксаалкиленамино, например, морфолино, (низш.)азаалкиленамино, например, пиперазино, ациламино, например, ацетиламино или бензоиламино, (низш.)алкилсульфонил, например, метилсульфонил, сульфамоил, или фенилсульфонил.

Циклоалкильная группа предпочтительно означает циклопропил, циклопентил, циклогексил или циклогептил и является незамещенной или замещенной одним или более, прежде всего одним или двумя, заместителями, которые выбирают из вышеуказанной группы заместителей для арила, более предпочтительно включающей (низш.)алкил, такой как метил, (низш.)алкокси, такой как метокси или этокси, или гидрокси, и кроме того, оксо или конденсированное бензольное кольцо, такое как бензциклопентил или бензциклогексил.

Замещенный алкил означает вышеуказанный алкил, прежде всего (низш.)алкил, предпочтительно метил, содержащий один или более, прежде всего до трех, заместителей, которые прежде всего выбирают из группы, включающей галоген, прежде всего фтор, амино, N-(низш.)алкиламино, N,N-ди(низш.)алкиламино, N-(низш.)алканоиламино, гидрокси, циано, карбокси, (низш.)алкоксикарбонил и фенил(низш.)алкоксикарбонил. Прежде всего предпочтительным является трифторметил.

Моно- или дизамещенный амино означает прежде всего аминогруппу, замещенную одним или двумя заместителями, которые независимо друг от друга выбирают из группы: (низш.)алкил, такой как метил, гидрокси(низш.)алкил, такой как 2-гидроксиэтил, (низш.)алкокси(низш.)алкил, такой как метоксиэтил, фенил(низш.)алкил, такой как бензил- или 2-фенилэтил, (низш.)алканоил, такой как ацетил, бензоил, замещенный бензоил, где фенильный заместитель является прежде всего замещенным одним или более, предпочтительно одним или двумя, заместителями, которые выбирают из группы: нитро, амино, галоген, N-(низш.)алкиламино, N,N-ди(низш.)алкиламино, гидрокси, циано, карбокси, (низш.)алкоксикарбонил, (низш.)алканоил, и карбамоил, и фенил(низш.)алкоксикарбонил, где фенильный заместитель является незамещенным или прежде всего замещенным одним или более, предпочтительно одним или двумя, заместителями, которые выбирают из группы: нитро, амино, галоген, N-(низш.)алкиламино, N,N-ди(низш.)алкиламино, гидрокси, циано, карбокси, (низш.)алкоксикарбонил, (низш.)алканоил, и карбамоил, и предпочтительно означает N-(низш.)алкиламино, такой как N-метиламино, гидрокси(низш.)алкиламино, такой как 2-гидроксиэтиламино или 2-гидроксипропил, (низш.)алкокси(низш.)алкил, такой как метоксиэтил, фенил(низш.)алкиламино, такой как бензиламино, N,N-ди(низш.)алкиламино, N-фенил(низш.)алкил-N-(низш.)алкиламино, N,N-ди(низш.)алкилфениламино, (низш.)алканоиламино, такой как ацетиламино, или заместитель, который выбирают из группы, включающей бензоиламино и фенил(низш.)алкоксикарбониламино, где фенильный заместитель в каждом случае является незамещенным или прежде всего замещенным заместителями: нитро или амино, или также галоген, амино, N-(низш.)алкиламино, N,N-ди(низш.)алкиламино, гидрокси, циано, карбокси, (низш.)алкоксикарбонил, (низш.)алканоил, карбамоил или аминокарбониламино. Дизамещенный амино означает также (низш.)алкиленамино, например, пирролидино, 2-оксопирролидино или пиперидино, (низш.)оксаалкиленамино, например, морфолино, или (низш.)азаалкиленамино, например, пиперазино или N-замещенный пиперазино, такой как N-метилпиперазино или N-метоксикарбонилпиперазино.

Галоген означает прежде всего фтор, хлор, бром или иод, прежде всего фтор, хлор, или бром.

Этерифицированный гидрокси в виде простого эфира означает прежде всего С₈-С₂₀алкилокси, такой как н-децилокси, (низш.)алкокси (предпочтительный), такой как метокси, этокси, изопропилокси или трет-бутилокси, фенил(низш.)алкокси, такой как бензилокси, фенилокси, галоген(низш.)алкокси, такой как трифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси или 1,1,2,2-тетрафторэтокси, или (низш.)алкокси, замещенный моно- или бициклическим гетероарилом, содержащим один или два атома азота, предпочтительно (низш.)алкокси, замещенный имидазолилом, таким как 1Н-имидазол-1-ил, пирролил, бензимидазолил, такой как 1-бензимидазолил, пиридил, прежде всего 2-, 3- или 4-пиридил, пиримидинил, прежде всего 2-пиримидинил, пиразинил, изохинолинил, прежде всего 3-изохинолинил, хинолинил, индолил или тиазолил.

Этерифицированный гидрокси в виде сложного эфира означает прежде всего (низш.)алканоилокси, бензоилокси, (низш.)алкоксикарбонилокси, такой как трет-бутоксикарбонилокси, или фенил(низш.)алкоксикарбонилокси, такой как бензилоксикарбонилокси.

Этерифицированный карбокси в виде сложного эфира означает прежде всего (низш.)алкоксикарбонил, такой как трет-бутоксикарбонил, изопропоксикарбонил, метоксикарбонил или этоксикарбонил, фенил(низш.)алкоксикарбонил или фенилоксикарбонил.

Алканоил означает прежде всего алкилкарбонил, прежде всего (низш.)алканоил, например, ацетил.

N-Моно- или N,N-дизамещенный карбамоил прежде всего замещен одним или двумя заместителями, которые независимо выбирают из группы: (низш.)алкил, фенил(низш.)алкил и гидрокси(низш.)алкил, или (низш.)алкилен, окса(низш.)алкилен, или аза(низш.)алкилен, необязательно замещенный у концевого атома азота.

Моно- или бициклическая гетероарильная группа, не содержащая или содержащая один, два или три атома азота, и не содержащая или содержащая один атом кислорода, и не содержащая или содержащая один атом серы, причем указанные группы в каждом случае являются незамещенными или моно- или полизамещенными, означает гетероциклический остаток, содержащий ненасыщенный цикл, связывающий гетероарильный остаток с основным фрагментом молекулы формулы I и предпочтительно означает цикл, причем в связующем цикле, но необязательно в любом конденсированном цикле, по крайней мере один атом углерода заменен на гетероатом, который выбирают из группы, включающей азот, кислород и серу; а связывающий цикл предпочтительно включает от 5 до 12, более предпочтительно 5 или 6 атомов в цикле и который является незамещенным или замещенным одним или более, прежде всего одним или двумя, заместителями, которые выбирают из вышеуказанных заместителей для арила, более предпочтительно из группы: (низш.)алкил, такой как метил, (низш.)алкокси, такой как метокси или этокси, или гидрокси. Предпочтительную моно- или бициклическую гетероарильную группу выбирают из группы: 2Н-пирролил, пирролил, имидазолил, бензимидазолил, пиразолил, индазолил, пуринил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, 4Н-хинолизинил, изохинолил, хинолил, фталазинил, нафтиридинил, хиноксалил, хиназолинил, хиннолинил, птеридинил, индолизинил, 3Н-индолил, индолил, изоиндолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, триазолил, тетразолил, фуразанил, бензо[d]пиразолил, тиенил и фуранил. Более предпочтительную моно- или бициклическую гетероарильную группу выбирают из группы, включающей пирролил, имидазолил, такой как 1H-имидазол-1-ил, бензимидазолил, такой как 1-бензимидазолил, индазолил, прежде всего 5-индазолил, пиридил, прежде всего 2-, 3- или 4-пиридил, пиримидинил, прежде всего 2-пиримидинил, пиразинил, изохинолинил, прежде всего 3-изохинолинил, хинолинил, прежде всего 4- или 8-хинолинил, индолил, прежде всего 3-индолил, тиазолил, бензо[с1]пиразолил, тиенил и фуранил. В одном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения пиридил замещен гидроксилом в орто-положении в отношении атома азота и, следовательно, существует по крайней мере частично в форме соответствующего таутомера, пиридин-(1Н)2-она. В другом предпочтительном варианте пиримидинил замещен гидроксилом в положении 2 и в положении 4 и, следовательно, существует в нескольких таутомерных формах, например, в форме пиримидин-(1Н, 3Н)2,4-диона.

Гетероциклил означает прежде всего пяти-, шести- или семичленную гетероциклическую систему, содержащую один или два гетероатома, которые выбирают из группы, включающей азот, кислород и серу, причем указанная система является ненасыщенной или полностью или частично насыщенной и незамещенной или замещенной прежде всего группами: (низш.)алкил, такой как метил, фенил(низш.)алкил, такой как бензил, оксо или гетероарил, такой как 2-пиперазинил, гетероциклил означает прежде всего 2- или 3-пирролидинил, 2-оксо-5-пирролидинил, пиперидинил, N-бензил-4-пиперидинил, N-(низш.)алкил-4-пиперидинил, N-(низш.)алкилпиперазинил, морфолинил, например 2- или 3-морфолинил, 2-оксо-1H-азепин-3-ил, 2-тетрагидрофуранил или 2-метил-1,3-диоксолан-2-ил.

Соли означают прежде всего фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I.

Указанные соединения образуют, например, кислотно-аддитивные соли, предпочтительно органических или неорганических кислот и соединений формулы I, включающих основный атом азота, прежде всего фармацевтически приемлемые соли. Пригодными неорганическими кислотами являются, например, галогенводородные кислоты, такие как соляная кислота, серная кислота или фосфорная кислота. Пригодными органическими кислотами являются, например, карбоновая, фосфоновая, сульфоновая или сульфаминовая кислоты, например, уксусная кислота, пропионовая кислота, каприловая кислота, каприновая кислота, додекановая кислота, гликолевая кислота, молочная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, адипиновая кислота, пимелиновая кислота, субериновая кислота, азелаиновая кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, аминокислоты, такие как глутаминовая кислота или аспарагиновая кислота, малеиновая кислота, гидроксималеиновая кислота, метилмалеиновая кислота, циклогексанкарбоновая кислота, адамантанкарбоновая кислота, бензойная кислота, салициловая кислота, 4-аминосалициловая кислота, фталевая кислота, фенилуксусная кислота, миндальная кислота, коричная кислота, метан- или этансульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, этан-1,2-дисульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, 1,5-нафталиндисульфоновая кислота, 2-, 3- или 4-метилбензолсульфоновая кислота, метилсерная кислота, этилсерная кислота, додецилсерная кислота, N-циклогексилсульфаминовая кислота, N-метил-, N-этил- или N-пропилсульфаминовая кислота, или другие органические протонные кислоты, такие как аскорбиновая кислота.

В присутствии отрицательно заряженных заместителей, таких как карбокси или сульфо, указанные соединения также образуют соли оснований, например, соли металлов или аммония, такие как соли щелочных металлов или щелочноземельных металлов, например соли натрия, калия, магния или кальция, или соли аммония или пригодных органических аминов, таких как третичные моноамины, например, триэтиламин или три(2-гидроксиэтил)амин, или гетероциклических оснований, например N-этилпиперидина или N,N'-диметилпиперазина.

Если в одной и той же молекуле присутствует основная группа и кислотная группа, то соединение формулы I образует также внутренние соли.

Для выделения или очистки также можно использовать фармацевтически неприемлемые соли, например, пикраты или перхлораты. Для лечения используют только фармацевтически приемлемые соли или свободные соединения (которые пригодны в форме фармацевтических препаратов) и, следовательно, которые являются предпочтительными.

В связи с близкой структурой новых соединений в свободной форме и соединений в форме их солей, включая такие соли, которые используются в качестве промежуточных соединений, например, при очистке или идентификации новых соединений, любая ссылка на свободные соединения в данном контексте означает ссылку на соответствующие соли.

Соединения, включенные в объем формулы I, и способ их получения описаны в заявке WO 04/005281, опубликованной 15 января 2004 года, которая включена в настоящее описание в качестве ссылки. Предпочтительным является 4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]-N-[5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)фенил]бензамид и его фармацевтически приемлемые соли формулы (II):

В каждом случае, если в настоящем описании даны ссылки на заявки и научные публикации, прежде всего при описании пиримидиламинобензамида, то в настоящее описание включены также конечные продукты, фармацевтические препараты и пункты формулы изобретения.

Структуру активных агентов, соответствующую кодовым номерам, непатентованным или торговым наименованиям, можно найти в действующей редакции справочника "The Merck Index" или в базе данных, например Patents International (например, IMS World Publications). Соответствующее содержание включено в настоящее описание в качестве ссылки.

В настоящее время неожиданно установлено, что производные пиримидиламинобензамида обладают терапевтическими свойствами, которые проявляются, прежде всего, при применении в качестве ингибитора PDGFRα (тромбоцитарный фактор роста α, PDGFRα) и, прежде всего, для лечения и профилактики заболеваний, связанных с гибридным геном FIP1L1-PDGFRα, таких как системный мастоцитоз.

Сокращение FIP1L1-PDGFRα, используемое в данном контексте, означает гибридный продукт генов FIP1L1 (FIP1 типа 1) и PDGFRα.

Настоящее изобретение, таким образом, относится к применению производных пиримидиламинобензамида для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения системного мастоцитоза, вызванного гибридным геном FIP1L1-PDGFRα, или других заболеваний, связанных с FIPL1-PDGFRα или аналогичными мутациями, которые активируют PDGFRα.

Системный мастоцитоз (SM) включает вялотекущий SM, агрессивный SM и SM, связанный с гематологическим заболеванием немастоцитозного типа и базофильный лейкоз.

В другом варианте настоящее изобретение относится к применению производных пиримидиламинобензамида для получения фармацевтической композиции, предназначенной для применения при лечении аллергического ринита, аллергического дерматита, лекарственной аллергии или пищевой аллергии, болезни Квинке, крапивницы, синдрома внезапной младенческой смерти, бронхолегочного аспергиллеза, рассеянного склероза или мастоцитоза, прежде всего, для лечения аллергического ринита, аллергического дерматита, лекарственной аллергии или пищевой аллергии, болезни Квинке, крапивницы, синдрома внезапной младенческой смерти, бронхолегочного аспергиллеза, рассеянного склероза или мастоцитоза, которые устойчивы к иматинибу.

Термин "аллергический ринит", который используют в данном контексте, означает любую аллергическую реакцию слизистой оболочки носа. Такая аллергическая реакция может возникать, например, постоянно, например, весенний конъюнктивит, или в определенное время года, например, сенная лихорадка.

Термин "аллергический дерматит", который используют в данном контексте, означает, прежде всего, атопический дерматит, аллергический контактный дерматит и экзематозный дерматит, но также означает, например, себорейный дерматит, лишай Вильсона, крапивницу и угри. Атопический дерматит, определенный выше в данном контексте, означает хроническое воспалительное заболевание кожи у пациентов с наследственной предрасположенностью к пониженной пороговой чувствительности к кожному зуду. Атопический дерматит характеризуется сильным зудом, приводящим к расчесыванию и растиранию, что в свою очередь вызывает типичную экзему. Аллергический контактный дерматит, определенный выше в данном контексте, означает форму дерматита, обусловленного аллергической чувствительностью к различным веществам, которая вызывает воспалительные реакции на коже пациентов, у которых наблюдается гиперчувствительность к аллергенам в результате предварительного воздействия таких веществ.

Термин "лекарственная аллергия или пищевая аллергия", который используют в данном контексте, относится к аллергической реакции, вызванной лекарственным средством или пищевыми антигенами, такими как, например, клубника, молоко или яйца.

Термин "бронхолегочный аспергиллез" относится к инфицированию легких грибами Aspergillus.

Термин "мастоцитоз", который используют в данном контексте, относится к системному мастоцитозу, например, к мастоцитоме, а также к мастоцитозным неоплазмам у собак. Мастоцитоз означает миелопролиферативное нарушение, практически не поддающееся лечению и в основном с неблагоприятным прогнозом. Патогенез мастоцитоза связан с конститутивной активацией рецепторной тирозинкиназы KIT. У подавляющего большинства пациентов с мастоцитозом разрегулирование активности тирозинкиназы происходит из-за мутации кодона 816 в белке (D816V), который также придает устойчивость in vitro и in vivo к иматинибу или мезилату иматиниба, которые позже получили торговое название Gleevec® в США или Glivec® в других странах.

Тучные клетки играют важную роль в качестве первичных эффекторных клеток при аллергических заболеваниях, упомянутых в данном контексте. Антиген-специфичная опосредованная IgE дегрануляция тучных клеток приводит к последующему высвобождению химических медиаторов, множества цитокинов и к синтезу лейкотриена. Кроме того, тучные клетки принимают участие в патогененезе рассеянного склероза.

Мастоцитозные неоплазмы возникают как у человека, так и у животных. Мастоцитозные неоплазмы у собак называются мастоцитомами и в целом составляют от 7% до 21% всех опухолей у собак. Мастоцитоз человека отличается временным или вялотекущим характером, в то время как неоплазмы собак характеризуются непредсказуемостью, в большинстве случаев агрессивностью и метастазированием. Например, отдельные мастоцитомы человека редко метастазируют, в отличие от собак, у которых приблизительно 50% мастоцитом являются злокачественными, как описано в сборнике Hottendorf & Nielsen (1969), включающем 46 публикаций, в которых описаны опухоли у 938 собак.

Рак в популяции домашних животных является спонтанным заболеванием. Владельцы домашних животных, которые стараются продлить жизнь своих питомцев, в большинстве случаев обращаются за советом по уходу и лечению животных к ветеринарам-онкологам в частных ветеринарных больницах и в учебных ветеринарных центрах по всей стране. Проблемы медикаментозного лечения раковых пациентов в ветеринарии аналогичны проблемам лечения человека, которые включают хирургические операции, химиотерапию, лучевую терапию и биотерапию. В США зарегистрировано 42 миллиона собак и приблизительно 20 миллионов кошек. По приблизительным подсчетам случаев заболевания раком, каждый год зарегистрировано приблизительно 4 миллиона новых случаев заболевания у собак и аналогичная величина у кошек.

Кожные мастоцитозные опухоли у собак являются общей проблемой. Большинство мастоцитозных опухолей являются доброкачественными и излечиваются простой резекцией, однако если эта опухоль характеризуется рецидивами или обширными метастазами в отдаленные отделы организма, то в этом случае заболевание практически не поддается лечению. Лечебное воздействие на рецидивирующие опухоли включает внешнюю лучевую терапию. При лечении отдаленных метастаз или рассеянных опухолей благоприятное действие оказывают ломустин и винбластин (Lomustine®, vinblastine) в сочетании с химиотерапией. Отделы метастазирования мастоцитозных опухолей включают кожу, регионарные лимфатические узлы, селезенку, печень и костный мозг.

Участие рецепторной тирозинкиназы KIT в патологическом процессе мастоцитоза подтверждается тем, что некоторые мутации, которые приводят к конститутивной активации тирозинкиназы KIT, выявлены во множестве линий тучных клеток. Например, точечная мутация с-КГГ человека в результате замены Val на Asp816 в домене фосфотрансферазы и автоактивации рецептора, наблюдается в линии тучных клеток, полученной из злокачественной опухоли при продолжительном базофильном лейкозе человека (НМС-1), и в соответствующем кодоне в двух линиях тучных клеток грызунов. Кроме того, такая активирующая мутация идентифицирована in situ в некоторых случаях мастоцитоза человека. Две другие активирующие мутации выявлены во внутриклеточном околомембранном фрагменте KIT, т.е. замена Val560Gly в линии тучных клеток человека НМС-1, и делеция семи аминокислотных остатков (Thr573-His579) в линии тучных клеток грызунов, так называемой FMA3.

Настоящее изобретение, прежде всего, относится к применению производных пиримидиламинобензамида для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения системного мастоцитоза.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения предлагается способ лечения системного мастоцитоза, включающий введение млекопитающим, нуждающимся в таком лечении, терапевтически эффективного количества производных пиримидиламинобензамида, или их фармацевтически приемлемых солей, или их пролекарств.

В настоящем изобретении предпочтительно предлагается способ лечения млекопитающих, прежде всего человека, страдающих от системного мастоцитоза, включающий введение млекопитающим, нуждающимся в таком лечении, ингибирующего гибридный ген PIP1L1-PDGFRα количества 4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]-N-[5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)фенил]бензамида (соединение (II)) или его фармацевтически приемлемой соли.

В настоящем описании термин "лечение" включает как профилактическое или превентивное лечение, так и лечебное или подавляющее развитие заболевания действие, включающий лечение пациентов группы риска развития заболевания или пациентов, подверженных заболеванию, а также с развивающимся заболеванием. Этот термин, кроме того, включает лечение с целью замедления прогрессирования заболевания.

Термин "лечебное действие", который используют в данном контексте, означает эффективность лечения развивающихся эпизодов заболеваний, включая системный мастоцитоз.

Термин "профилактический" означает профилактику первичного проявления заболевания или рецидива заболевания, включая системный мастоцитоз.

Термин "замедление прогрессирования", который используют в данном контексте, означает введение активного соединения пациентам на стадии, предшествующей заболеванию, или на ранней стадии заболевания, например, у пациентов на стадии диагностики соответствующего заболевания, или у пациентов, проходящих курс медикаментозного лечения, или у пациентов после несчастного случая, в результате которого возможно развитие соответствующего заболевания.

Такой широкий спектр свойств означает, что применение производных пиримидиламинобензамида представляет интерес, прежде всего, для производства лекарственного средства, предназначенного для лечения системного мастоцитоза.

Эффективность этого лекарственного средства, прежде всего, имеет значение для лечения в клинике пациентов с системным мастоцитозом.

Для оценки пригодности производных пиримидиламинобензамида, прежде всего, для лечения системного мастоцитоза с высоким терапевтическим индексом и других преимуществ проводят клинические испытания известными стандартными методами.

Точная доза производных пиримидиламинобензамида, используемая для подавления системного мастоцитоза, зависит от нескольких факторов, включающих организм-хозяина, природу и тяжесть заболевания, способ введения. Соединение формулы I вводят любыми стандартными способами, включая пероральное, парентеральное, например, внутрибрюшинное, внутривенное, внутримышечное, подкожное, внутриопухолевое или ректальное, или энтеральное введение. Соединение формулы I предпочтительно вводят перорально, причем предпочтительная суточная доза составляет от 1 до 300 мг/кг массы тела или, для более крупных приматов, суточная доза составляет от 50 до 5000 мг, предпочтительно от 500 до 3000 мг. Предпочтительная пероральная суточная доза составляет от 1 до 75 мг/кг массы тела или, для более крупных приматов, суточная доза составляет от 10 до 2000 мг, которую вводят в виде однократной дозы или разделенных многократных доз, например, два раза в сутки.

Обычно в начале лечения назначают низкую дозу, а затем дозу постепенно повышают до оптимальной дозы, необходимой для лечения определенного субъекта. Верхний предел дозы ограничивается побочными эффектами и определяется при испытании в процессе лечения субъекта.

Соединения формулы I можно смешивать с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями и, необязательно, одним или более другими стандартными фармацевтическими адъювантами и вводить энтерально, например, перорально, в форме таблеток, капсул, микротаблеток и т.д., или парентерально, например, внутрибрюшинно или внутривенно, в форме стерильных растворов или суспензий для инъекций. Композиции для энтерального и парентерального введения получают стандартными способами.

Производные пиримидиламинобензамида используют в отдельности или в комбинации по крайней мере с одним фармацевтически активным соединением, используемым для лечения указанных заболеваний. Указанные активные соединения смешивают в составе одного фармацевтического препарата или в форме комбинированных препаратов в виде "набора компонентов", при этом компоненты комбинации вводят в независимой дозе или в виде различных фиксированных комбинаций с определенными количествами компонентов комбинации, т.е. одновременно или в определенные периоды времени. Таким образом, компоненты набора, например, вводят одновременно или поочередно, т.е. в различные периоды времени и с одинаковыми или различными промежутками для любого компонента в наборе. Примеры соединений, которые можно использовать в комбинации с производными пиримидиламинобензамида, включают, без ограничения перечисленным, цитотоксические химиотерапевтичекие лекарственные средства, такие как арабинозид цитозина, даунорубицин, доксорубицин, циклофосфамид, VP-16, или иматиниб и т.п. Кроме того, производные пиримидиламинобензамида можно комбинировать с другими ингибиторами передачи сигнала или другими направленными в онкоген лекарственными средствами с ожидаемым значительным синергетическим эффектом.

Кроме того, настоящее изобретение относится к комбинации производного пиримидиламинобензамида, как описано в данном контексте, с иматинибом для лечения заболеваний и состояний, описанных в данном контексте. Такая комбинация проявляет действие при одновременном введении, например, в форме фиксированной, комбинированной фармацевтической композиции или препарата или при последовательном или поочередном введении. В настоящее время предпочтительно рекомендуется вводить производные пиримидиламинобензамида в лекарственной форме, как описано в данном контексте, и коммерческий препарат иматиниб (GLEEVEC® в США или GLIVEC® в Европе) в указанных дозах.

Лечение системного мастоцитоза вышеуказанной комбинацией является первичным лечением, т.е. лечением впервые диагностируемого заболевания без какой-либо предварительной химиотерапии или подобного лечения, или также является вторичным, т.е. лечением заболевания после предварительного курса лечения иматинибом или производным пиримидиламинобензамида, в зависимости от тяжести или стадии заболевания, а также от общего состояния пациента и т.д.

Эффективность лечения производными пиримидиламинобензамида системного мастоцитоза иллюстрируется результатами, полученными в следующих примерах. Указанные примеры представлены только иллюстрации настоящего изобретения и не ограничивают его объем.

Анализ независимой от IL-3 пролиферизации клеток

Действие соединений на жизнеспособность и пролиферацию клеток оценивали с использованием набора ATPLite™ для люминесцентной детекции АТФ фирмы Perkin Elmer Life Sciences (№ по каталогу 6016947) согласно прилагаемой инструкции. Указанная система анализа основана на регистрации люминесцентного излучения в результате реакции АТФ с люциферазой и D-люциферином.

Линии клеток Ba/F3 FIP-PDGFRα, Ba/F3 kit D-816-V, Ba/F3 kit D-816-Y, Ba/F3 kit delVV, Ba/F3 kit R-634-W культивировали в среде RPMI 1640 (фирмы Invitromex, № по каталогу L0501), содержащей 10% эмбриональную телячью сыворотку (ЭТС фирмы Amimed, № по каталогу 2-01F86-I), 2 мМ L-глютамин (фирмы Gibco), в 96-луночных планшетах черного цвета для тканевых культур (фирмы Packard) до плотности 10000 клеток в лунке в 50 мкл полной среды и немедленно добавляли по 50 мкл в лунку серийных двухкратных разведении концентрированного раствора соединений (в двойном повторе). В качестве контроля использовали клетки в отсутствие вышеуказанных соединений. Для вычитания базовой линии сигнала использовали среду в отсутствие клеток. Через 70 ч инкубации (37°С, 5% СО₂) клетки лизировали при добавлении 50 мкл в лунку раствора для лизиса животных клеток (включен в состав набора) и встряхивали на качалке в течение 5 мин при 700 об/мин. Затем добавляли 50 мкл раствора субстрата (люцифераза и D-люциферин) и после встряхивания в течение 5 мин и выдерживания планшет в темноте в течение 10 мин, измеряли испускание света на приборе Packard TopCount.

Активность соединения определяли в виде общего подавления роста клеточных культур (TGI) и указанную величину рассчитывали следующим образом: после вычитания базовой линии сигнал, полученный с использованием контроля клеток, принимали равным 100%. Действие соединения выражали в процентах снижения сигнала контроля. Значения TGI5O определяли по кривой зависимости ответная реакция/доза методом графической экстраполяции.

Линия GIST882 является линией клеток стромальной опухоли желудочно-кишечного тракта человека (GIST), экспрессирующих активирующую мутацию KIT (экзон 13, К-642-Е) (статья Tuveson D.A., Willis N.A., Jacks Т., Griffin J.D., Singer S., Fletcher C.D., Fletcher J.A., Demetri G.D., STI571 inactivation of the gastrointestinal stromal tumor c-KIT oncoprotein: biological and clinical implications, Oncogene, 20(36), 5054-8 (16 августа 2001 г.)). Линию клеток GIST882 культивировали в среде RPMI 1640 (фирмы Invitromex, № по каталогу L0501), содержащей 15% ЭТС, и 2 мМ глютамин (фирмы Gibco). Для усиления адгезии клеток и клеточного роста перед культивированием колбы с клеточной культурой и 96-луночные планшеты для тканевых культур обрабатывали 1,5% раствором желатина в очищенной воде (наноуровень) в течение от 30 до 60 мин при температуре 37°С. Перед использованием желатин (фирмы BIORAD, чистота EIA, №170-6537) стерилизовали при нагревании (автоклавирование).

Клетки GIST882 культивировали в 96-луночных планшетах для тканевых культур (фирмы Packard) до плотности 10000 клеток в лунке в 50 мкл полной среды и инкубировали в течение 1 сут для адгезии клеток. В лунки планшета добавляли серийные двухкратные разведения раствора вышеуказанного соединения (по 50 мкл в лунке) в двух повторах (конечный объем: 100 мкл в лунке). В качестве контроля использовали клетки в отсутствие вышеуказанного соединения. В качестве базовой линии сигнала использовали среду в отсутствие клеток. После инкубации (37°С, 5% СО₂) в течение 70 ч клетки лизировали при добавлении по 50 мкл в лунку раствора для лизиса животных клеток (включен в состав набора) и встряхивали в течение 5 мин на качалке при 700 об/мин. Затем добавляли 50 мкл раствора субстрата (люцифераза и D-люциферин) и после встряхивания в течение 5 мин и инкубации в темноте в течение 10 мин измеряли испускание света на приборе Packard TopCount.

Активность соединения определяли в виде общего подавления роста клеточных культур (TGI) и указанную величину рассчитывали следующим образом: после вычитания базовой линии сигнал, полученный с использованием контроля клеток, принимают равным 100%. Действие соединения выражали в процентах снижения сигнала контроля. Значения TGI50 определяли по кривой зависимости ответная реакция/доза методом графической экстраполяции.

Соединение (II) подавляет пролиферацию клеток GIST882, среднее значение IC50 составляет <200 нМ.

Анализ действия на автофосфорилирование Kit в клетках

Степень фосфорилирования клеток-мишеней определяли с использованием необработанных или обработанных вышеуказанным соединением клеточных лизатов методом ИФА. Адгезированные клетки культивировали в 96-луночных планшетах для тканевых культур с плоским дном до стадии слияния. Суспензию растущих клеток добавляли в лунки планшета при плотности от 100000 до 150000 клеток в лунке. После обработки серийными разведениями соединения клетки промывали один раз буферным раствором ФСБ, затем клетки лизировали при добавлении буферного раствора для лизиса объемом от 100 до 150 мкл (50 мМ Tris/HCl, рН 7,4, 150 мМ хлорид натрия, 5 мМ EDTA, 1 мМ EGTA, 1% NP-40, 2 мМ ортованадат натрия, 1 мМ PMSF, 50 мкг/мл апротинина и 80 мкг/мл лейпептина). Клеточные лизаты использовали немедленно или хранили при температуре -20°С. По 50 мкл лизата переносили в планшеты черного цвета (NUNC-Maxisorp, № по каталогу 437111), предварительно покрытые моноклональными антителами anti-CD 117, полученными на фирме Diaclone (№854510000). Для нанесения покрытия антитела разбавляли в ФСБ и инкубировали в планшетах в течение ночи при температуре 4°С (50 мкл/в лунке). Фосфорилирование связанной Kit детектировали с использованием коммерческих антител anti-P-Tyr, меченных щелочной фосфатазой (АР), PY20 АР фирмы Zymed в интервале конечной концентрации от 1:3000 до 1:10000 (от 0,1 до 0,33 мкг/мл). Вторичные антитела добавляли после удаления клеточных лизатов. На завершающей стадии добавляли люминесцентный субстрат АР по 90 мкл в лунке (CDPStar RTU, краситель Emerald II фирмы Applied Biosystems (№ по каталогу Т2388С) и инкубировали в течение 45 мин при КТ в темноте. Планшеты закрывали пленкой TopSealTM-A фирмы Packard (№ по каталогу 6005185) и измеряли интенсивность люминесценции в виде импульсов в секунду на стинцилляционном счетчике Packard Top Count (Top Count).

Рассчитывали разность между сигналом ИФА (имп/с), измеренным для лизатов необработанных клеток, и сигналом базовой линии (все компоненты в отсутствие клеточного лизата) и полученную величину принимали за 100%, что означает присутствие конститутивно фосфорилированного белка Kit в этих клетках. Действие соединения на активность киназы Kit выражали в процентах снижения степени фосфорилирования. Значения IC50 и IC90 определяли по кривым зависимости ответная реакция/доза.

Пример I

Проводили клинические испытания с открытой этикеткой в фазе II для оценки безопасности и эффективности соединения (II), которое вводили перорально по 400 мг два раза в сут. Для лечения отбирали пациентов с диагнозом SM по специфическим критериям заболевания и по соответствующим показаниям для лечения. Результаты основаны на предварительных данных для первых 23 пациентов. Результаты: средний возраст составил 49 лет (с интервалом от 33 до 78 лет) и среднее время с момента диагноза SM составило 27 месяцев (с интервалом от 1 до 292 месяцев). Для указанных групп пациентов по имеющимся данным у 13/17 пациентов выявлена мутация c-kit D816V в клетках костного мозга. Средняя продолжительность воздействия соединения (II) составила 144 дня. 18 (78%) пациентов прошли полный курс лечения; 5 (22%) пациентов прервали лечение, у 3 (13%) пациентов наблюдали отрицательные побочные действия, и 2 (9%) пациента отказались от лечения. Зарегистрировано 3 случая (13%) (2 неполные ремиссии и 1 минорная ответная реакция), по данным анализа сывороточной триптазы, числа тучных клеток в костном мозге и улучшения клинических симптомов. У 2 из 3 пациентов выявлен фоновый уровень мутации и выявлена мутация киназы c-kit D816V. Полученные данные свидетельствуют о клинической активности соединения (II) с приемлемой безопасностью и переносимостью при лечении пациентов SM.

Настоящее изобретение относится к применению производных пиримидиламинобензамида, в частности 4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]-N-[5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)фенил]бензамида формулы (II) или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственных средств, предназначенных для лечения или профилактики системного мастоцитоза:

Изобретение относится к лекарственному средству, способу лечения или профилактики системного мастоцитоза. Изобретение также относится к комбинации для использования при лечении системного мастоцитоза, включающей соединение формулы (II) и иматиниб, взятых в терапевтически эффективном количестве. Указанное соединение (II) и комбинация могут быть использованы при системном мастоцитозе, который характеризуется устойчивостью к иматинибу, и преимущественно связан с гибридным геном FIP1L1-PDGFRα. 7 н. и 5 з.п. ф-лы, 1 пр.

1. Применение 4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]-N-[5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)фенил]бензамида формулы (II)

или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения или профилактики системного мастоцитоза.

2. Применение по п.1, в котором системный мастоцитоз характеризуется устойчивостью к иматинибу.

3. Применение по п.1 или 2, в котором системный мастоцитоз связан с гибридным геном FIP1L1-PDGFRα.

4. Применение 4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]-N-[5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)фенил]бензамида формулы (II)

или его фармацевтически приемлемой соли для лечения или профилактики системного мастоцитоза.

5. Применение по п.4 для лечения системного мастоцитоза, связанного с гибридным геном FIP1L1-PDGFRα.

6. Лекарственное средство для лечения системного мастоцитоза, связанного с гибридным геном FIP1L1-PDGFRα, включающее соединение формулы (II)

или его фармацевтически приемлемые соли в терапевтически эффективном количестве.

7. Способ лечения млекопитающих, включая человека, страдающих от системного мастоцитоза, заключающийся в том, что млекопитающим, нуждающимся в таком лечении, вводят соединение формулы (II)

или его фармацевтически приемлемые соли в терапевтически эффективном количестве.

8. Комбинация для использования при лечении системного мастоцитоза, включающая а) 4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]-N-[5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)фенил]бензамид формулы (II)

или его фармацевтически приемлемые соли в терапевтически эффективном количестве и
б) иматиниб, взятых в терапевтически эффективном количестве.

9. Применение комбинации, включающей
а) 4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]-N-[5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)фенил]бензамид формулы (II)

или его фармацевтически приемлемые соли и
б) иматиниб, взятых в терапевтически эффективном количестве для лечения системного мастоцитоза.

10. Применение по п.9, где указанный системный мастоцитоз связан с гибридным геном FIP1L1-PDGFRα.

11. Применение комбинации, включающей
а) 4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]-N-[5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)фенил]бензамид формулы (II)

или его фармацевтически приемлемые соли и
б) иматиниб, взятых в терапевтически эффективном количестве при изготовлении лекарственного средства для лечения системного мастоцитоза.

12. Применение по п.11, где указанный системный мастоцитоз связан с гибридным геном FIP1L1-PDGFRα.