ЗАМЕЩЕННЫЕ МЕТИЛ-АМИНЫ, АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-HT РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ Российский патент 2012 года по МПК C07D317/36 C07D263/48 C07D215/38 C07D215/42 C07D213/34 C07D213/36 C07D295/92 C07D471/04 C07D405/04 C07D401/04 C07D409/04 A61K31/145 A61K31/13 A61K31/421 A61K31/496 A61K31/4965 A61K31/4706 A61K31/4709 A61K31/437 A61K31/4406 A61P3/06 A61P9/10 A61P25/18 A61P25/08 A61P25/28 A61P25/24 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Настоящее изобретение относится к новым замещенным метил-аминам общей формулы 1, обладающим свойствами антагонистов серотониновых 5-НТ₆ рецепторов. Соединения могут найти применение для лечения заболеваний ЦНС, таких как психические расстройства, шизофрения, тревожные расстройства, а также для улучшения умственных способностей, для лечения ожирения или для изучения молекулярного механизма ингибирования серотониновых 5-HT₆ рецепторов. В формуле 1

W представляет собой нафталин, индолизин или хинолин; R1 представляет собой водород, фтор, хлор, метил; R2 представляет собой водород, фтор, метил, фенил, тиофен-2-ил, фуран-2-ил, пиридил, пиперазин-1-ил или 4-метилпиперазин-1-ил; R3 представляет собой метил; или W представляет собой бензол, R3 имеет вышеуказанное значение; R1 представляет собой 3-С1, R2 представляет собой 3-пиперазин-1-ил или 3-(4-метилпиперазин-1-ил); или R1 представляет собой водород, R2 представляет собой фенил или пиридил; или R1 представляет собой водород, фтор, хлор, метил; R2 представляет собой 4-пиперазин-1-ил или 4-(4-)метилпиперазин-1-ил); или W представляет собой оксазол, R3 представляет собой необязательно замещенный метил; R1 представляет собой хлор или фтор, R2 представляет собой метил, или R1 представляет собой водород, фтор, хлор, метил; R2 представляет собой пиперазин-1-ил, 4-метилпиперазин-1-ил, или R1 представляет собой хлор, фтор или метил; R2 представляет собой фуран-2-ил, или R1 представляет собой водород, фтор, хлор, метил; R2 представляет собой фуран-2-ил, R3 представляет собой (тетрагидрофуран-2-ил)метил, или R1 представляет собой водород, фтор, хлор, метил; R2 представляет собой тиофен-2-ил, R3 представляет собой 2-метоксиэтил, или R1 представляет собой хлор или фтор, R2 представляет собой тиофен-2-ил, R3 представляет собой метил. 6 н. и 9 з.п. ф-лы, 2 табл., 13 ил.

1. Замещенные метил-амины общей формулы 1, возможно также в кристаллическом виде или в виде фармацевтически приемлемых солей,

где W представляет собой нафталин, индолизин или хинолин;
R1 представляет собой водород, фтор, хлор, метил;
R2 представляет собой водород, фтор, метил, фенил, тиофен-2-ил, фуран-2-ил, пиридил, пиперазин-1-ил или 4-метилпиперазин-1-ил;
R3 представляет собой метил;
или
W представляет собой бензол, R3 имеет вышеуказанное значение;
R1 представляет собой 3-С1, R2 представляет собой 3-пиперазин-1-ил или 3-(4-метилпиперазин-1-ил);
или
R1 представляет собой водород,
R2 представляет собой фенил или пиридил;
или
R1 представляет собой водород, фтор, хлор, метил;
R2 представляет собой 4-пиперазин-1-ил или 4-(4-метилпиперазин-1-ил);
или
W представляет собой оксазол,
R3 представляет собой необязательно замещенный метил;
R1 представляет собой хлор или фтор,
R2 представляет собой метил,
или
R1 представляет собой водород, фтор, хлор, метил;
R2 представляет собой пиперазин-1-ил, 4-метилпиперазин-1-ил,
или
R1 представляет собой хлор, фтор или метил;
R2 представляет собой фуран-2-ил,
или
R1 представляет собой водород, фтор, хлор, метил;
R2 представляет собой фуран-2-ил,
R3 представляет собой (тетрагидрофуран-2-ил)метил,
или
R1 представляет собой водород, фтор, хлор, метил;
R2 представляет собой тиофен-2-ил,
R3 представляет собой 2-метоксиэтил, или
R1 представляет собой хлор или фтор,
R2 представляет собой тиофен-2-ил,
R3 представляет собой метил.

2. Соединения по п.1, в которых W представляет собой необязательно замещенные 1,2-фенилен (1.1); 1,2-нафталинен (1.2.1, 1.2.2, 1.3); 1,2-индолизинен (1.4.1, 1.4.2); 3,4-хинолинен (1.5 и 1.7), 5,6-хинолинен (1.6) или 4,5-оксазолен (1.8),



где R1 и R2 имеют вышеуказанное значение для соответствующего значения W.

3. Соединения по п.2, в которых R1=H, 3-F или 3-С1.

4. Соединения по п.3, в которых R2 представляет собой водород, метил, пиперазин-1-ил или 4-метилпиперазин-1-ил.

5. Соединения по п.1, представляющие собой:
метил-[3-пиперазин-1-ил-6-(3-хлорфенилсульфонил)фенил]-амин 1.1(2),
метил-[3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-6-(3-хлорфенилсульфонил)фенил]-амин 1.1(5),

метил-(4-пиперазин-1-ил-6-фенилсульфонилфенил)-амин 1.1(7),
метил-[4-пиперазин-1-ил-6-(3-хлорфенилсульфонил)фенил]-амин 1.1(8),
метил-[4-пиперазин-1-ил-6-(3-фторфенилсульфонил)фенил]-амин 1.1(9),
метил-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-6-фенилсульфонилфенил)-амин 1.1(10),
метил-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-6-(3-хлорфенилсульфонил)фенил]-амин 1.1(11),
метил-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-6-(3-фторфенилсульфонил)фенил]-амин 1.1(12),

N-метил-N-[4-(фенилсульфонил)-1,1'-бифенил-3-ил]амин 1.1(13),
метил-(5-пиридин-3-ил-2-фенилсульфонилфенил)-амин 1.1(14),

метил-(4-пиперазин-1-ил-2-фенилсульфонилнафталин-1-ил)-амин 1.2.1(1),
метил-[4-пиперазин-1-ил-2-(3-хлорфенилсульфонил)нафталин-1-ил]-амин 1.2.1(2),
метил-[4-пиперазин-1-ил-2-(3-фторфенилсульфонил)нафталин-1-ил)-амин 1.2.1(3),
метил-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-фенилсульфонилнафталин-1-ил)-амин 1.2.1(4),
метил-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(3-хлорфенилсульфонил)нафталин-1-ил)-амин 1.2.1(5),
метил-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(3-фторфенилсульфонил)нафталин-1-ил]-амин 1.2.1(6),

метил-(5-пиперазин-1-ил-2-фенилсульфонилнафталин-1-ил)-амин 1.2.2(1),
метил-[5-пиперазин-1-ил-2-(3-хлорфенилсульфонил)нафталин-1-ил]-амин 1.2.2(2),
метил-[5-пиперазин-1-ил-2-(3-фторфенилсульфонил)нафталин-1-ил]-амин 1.2.2(3),
метил-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-фенилсульфонилнафталин-1-ил]-амин 1.2.2(4),
метил-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(3-хлорфенилсульфонил)нафталин-1-ил]-амин 1.2.2(5),
метил-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(3-фторфенилсульфонил)нафталин-1-ил]-амин 1.2.2(6),

метил-(4-пиперазин-1-ил-1-фенилсульфонилнафталин-2-ил)-амин 1.3(1),
метил-[4-пиперазин-1-ил-1-(1-хлорфенилсульфонил)нафталин-2-ил]-амин 1.3(2),
метил-[4-пиперазин-1-ил-1-(1-фторфенилсульфонил)нафталин-2-ил]-амин 1.3(3),
метил-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-1-фенилсульфонилнафталин-2-ил]-амин 1.3(4),
метил-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-1-(3-хлорфенилсульфонил)нафталин-2-ил]-амин 1.3(5),
метил-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-1-(3-фторфенилсульфонил)нафталин-2-ил]-амин 1.3(6),

метил-(1-фенилсульфонилиндолизин-2-ил)-амин 1.4.1(1),
метил-[1-(3-хлорфенилсульфонил)индолизин-2-ил]-амин 1.4.1(2),
метил-[1-(3-фторфенилсульфонил)индолизин-2-ил]-амин 1.4.1(3),
метил-(3-метил-1-фенилсульфонилиндолизин-2-ил)-амин 1.4.1(4),
метил-[3-метил-1-(3-хлорфенилсульфонил)индолизин-2-ил]-амин 1.4.1(5),
метил-[3-метил-1-(3-фторфенилсульфонил)индолизин-2-ил]-амин 1.4.1(6),
метил-(3-пиперазин-1-ил-1-фенилсульфонилиндолизин-2-ил)-амин 1.4.1(7),
метил-[3-пиперазин-1-ил-1-(3-хлорфенилсульфонил)индолизин-2-ил]-амин 1.4.1(8),
метил-[3-пиперазин-1-ил-1-(3-фторфенилсульфонил)индолизин-2-ил]-амин 1.4.1(9),
метил-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)-1-фенилсульфонилиндолизин-2-ил]-амин 1.4.1(10),
метил-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)-1-(3-хлорфенилсульфонилиндолизин-2-ил]-амин 1.4.1(11),
метил-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)-1-(3-фторфенилсульфонилиндолизин-2-ил]-амин 1.4.1(12),

метил-(5-метил-1-фенилсульфонилиндолизин-2-ил)-амин 1.4.2(1),
метил-[5-метил-1-(3-хлорфенилсульфонил)индолизин-2-ил]-амин 1.4.2(2),
метил-[5-метил-1-(3-фторфенилсульфонил)индолизин-2-ил]-амин 1.4.2(3),
метил-(5-пиперазин-1-ил-1-фенилсульфонилиндолизин-2-ил)-амин 1.4.2(4),
метил-[5-пиперазин-1-ил-1-(3-хлорфенилсульфонил)индолизин-2-ил]-амин 1.4.2(5),
метил-[5-пиперазин-1-ил-1-(3-фторфенилсульфонил)индолизин-2-ил]-амин 1.4.2(6),
метил-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1-фенилсульфонилиндолизин-2-ил]-амин 1.4.2(7),
метил-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1-(3-хлорфенилсульфонил)индолизин-2-ил]-амин 1.4.2(8),
метил-[5-(4-метилпиперазин-1-ил)-1-(3-фторфенилсульфонил)индолизин-2-ил]-амин 1.4.2(9),

метил-(8-пиперазин-1-ил-3-фенилсульфонилхинолин-4-ил)-амин 1.5(1),
метил-[8-пиперазин-1-ил-3-(3-хлорфенилсульфонил)хинолин-4-ил]-амин 1.5(2),
метил-[8-пиперазин-1-ил-3-(3-фторфенилсульфонил)хинолин-4-ил]-амин 1.5(3),
метил-8[8-(4-метилпиперазин-1-ил)-3-фенилсульфонилхинолин-4-ил]-амин 1.5(4),
метил-[8-(4-метилпиперазин-1-ил)-3-(3-хлорфенилсульфонил)хинолин-4-ил]-амин 1.5(5),
метил-[8-(4-метилпиперазин-1-ил)-3-(3-фторфенилсульфонил)хинолин-4-ил]-амин 1.5(6),

метил-(8-пиперазин-1-ил-5-фенилсульфонилхинолин-6-ил)-амин 1.6(1),
метил-[8-пиперазин-1-ил-5-(3-хлорфенилсульфонил)хинолин-6-ил]-амин 1.6(2),
метил-[8-пиперазин-1-ил-5-(3-фторфенилсульфонил)хинолин-6-ил)-амин 1.6(3),
метил-[8-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-фенилсульфонилхинолин-6-ил]-амин 1.6(4),
метил-[8-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-(3-хлорфенилсульфонил)хинолин-6-ил]-амин 1.6(5),
метил-[8-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-(3-фторфенилсульфонил)хинолин-6-ил]-амин 1.6(6),

метил-(8-пиперазин-1-ил-4-фенилсульфонилхинолин-3-ил)-амин 1.7(1),
метил-[8-пиперазин-1-ил-4-(3-хлорфенилсульфонил)хинолин-3-ил]-амин 1.7(2),
метил-[8-пиперазин-1-ил-4-(3-фторфенилсульфонил)хинолин-3-ил]-амин 1.7(3),
метил-[8-метилпиперазин-1-ил)-4-фенилсульфонилхинолин-3-ил]-амин 1.7(4),
метил-[8-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-(3-хлорфенилсульфонил)хинолин-3-ил]-амин 1.7(5),
метил-[8-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-(3-фторфенилсульфонил)хинолин-3-ил]-амин 1.7(6),

метил-[2-метил-4-(3-хлорфенилсульфонил)оксазол-5-ил]-амин 1.8(2),
метил-[2-метил-4-(3-фторфенилсульфонил)оксазол-5-ил]-амин 1.8(3),
метил-(2-пиперазин-1-ил-4-фенилсульфонилоксазол-5-ил)-амин 1.8(4),
метил-[2-пиперазин-1-ил-4-(3-хлорфенилсульфонил)оксазол-5-ил]-амин 1.8(5),
метил-[2-пиперазин-1-ил-4-(3-фторфенилсульфонил)оксазол-5-ил]-амин 1.8(6),
метил-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-фенилсульфонилоксазол-5-ил]-амин 1.8(7),
метил-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-(3-хлорфенилсульфонил)оксазол-5-ил]-амин 1.8(8),
метил-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-4-(3-фторфенилсульфонил)оксазол-5-ил]-амин 1.8(9),

6. Антагонист серотониновых 5-НТ₆ рецепторов, представляющий собой замещенный метил-амин общей формулы 1, возможно также в кристаллическом виде или в виде фармацевтически приемлемой соли, по любому из пп.1-5.

7. Активный компонент для фармацевтических композиций и лекарственных средств, представляющий собой, по крайней мере, один антагонист серотониновых 5-НТ₆ рецепторов п.6.

8. Фармацевтическая композиция для профилактики и лечения заболеваний ЦНС, патогенез которых связан с 5-НТ₆ рецепторами, в том числе когнитивных расстройств и нейродегенеративных заболеваний, содержащая активный компонент по п.7 в фармацевтически эффективном количестве.

9. Фармацевтическая композиция по п.8 в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку.

10. Фармацевтическая композиция по п.8 или 9 для профилактики и лечения психических расстройств и шизофрении.

11. Фармацевтическая композиция по п.8 или 9 для профилактики и лечения тревожных расстройств.

12. Фармацевтическая композиция по п.8 или 9 для улучшения умственных способностей.

13. Фармацевтическая композиция по п.8 или 9 для профилактики и лечения ожирения.

14. Способ профилактики и лечения заболеваний центральной нервной системы, патогенез которых связан с 5-НТ₆ рецепторами, заключающийся во введении пациенту активного компонента по п.7 или фармацевтической композиции по любому из пп.8-13.

15. Замещенные метил-амины общей формулы 1 по любому из пп.1-5 для изучения молекулярного механизма ингибирования серотониновых 5-НТ₆ рецепторов.