СУБЛИНГВАЛЬНЫЕ ТАБЛЕТКИ С НИЗКИМИ ДОЗИРОВКАМИ ОПИОИДНЫХ АНАЛЬГЕТИКОВ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2012 года по МПК A61K31/4468 A61K31/485 A61K9/16 A61K9/20 A61J3/10 A61P25/04 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение имеет отношение к фармацевтическим таблеткам, включающим низкие дозировки опиоидного анальгетика, а также к способу их получения. Таблетки изобретения особенно полезны для сублингвального введения указанных выше активных ингредиентов.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к способу лечения боли, в котором применяют таблетки изобретения.

Предшествующий уровень техники

Сублингвальное введение имеет преимущество для активных ингредиентов, которые при пероральном приеме подвергаются значительному первичному метаболизму и ферментативному расщеплению при прохождении через печень, которое приводит к быстрому преобразованию в обмене веществ и к потере терапевтической активности вследствие активности ферментов печени, которые превращают молекулу в неактивные метаболиты, или к потере активности, которая снижается вследствие такого биологического превращения.

Сублингвальный путь приема способен привести к быстрому проявлению действия, возникающему благодаря значительной проницаемости и васкуляризации внутриротовой слизистой оболочки. В случае перорального введения таблетку проглатывают, и системная доставка лекарственного средства происходит только на уровне слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, т.е. позднее.

Кроме того, сублингвальное введение может также обеспечить введение активных ингредиентов, которые обычно не всасываются на уровне слизистой желудка или слизистой кишечника после перорального введения или, альтернативно, которые частично или полностью разрушаются в кислой среде после проглатывания таблетки.

Альтернативой сублингвальному введению является трансмукозальное введение через слизистую оболочку щеки. Фентанила цитрат, опиоидный анальгетик, в настоящее время доступен в форме леденца на палочке для трансмукозального введения, который продают под торговой маркой Actiq®. Проблема, связанная с этой специфической формой, состоит в том, что пациент должен держать леденец на палочке во рту в течение, по меньшей мере, 15 минут, чтобы фентанила. Кроме того, количество поглощенного фентанила зависит от частоты проглатывания слюны и, таким образом, сильно зависит от индивидуальных особенностей пациента. Таким образом, трудно строго контролировать поглощенное количество фентанила. И, наконец, поглощение через слизистую оболочку щеки менее эффективно, чем сублингвальное поглощение.

По этой причине полагают, что объединение опиоидных анальгетиков, таких как фентанил, в композицию в форме сублингвальных таблеток может дать преимущество.

Сублингвальные таблетки, известные в этом уровне техники, обычно получают путем прямого прессования смеси порошков, включающей активный ингредиент и прессуемые эксипиенты, такие как разбавители, связующие средства, дезинтегрирующие вещества и вспомогательные средства.

В альтернативном способе получения активный ингредиент и прессуемые эксипиенты могут предварительно быть подвергнуты сухому или влажному гранулированию.

В этом случае, активный ингредиент распределяют по всей массе таблетки.

В патенте WO 00/16750 описана таблетка для сублингвального применения, которая быстро распадается и которая включает требуемую смесь, в которой активный ингредиент находится в форме микрочастиц, прикрепленных к поверхности водорастворимых частиц, значительно более крупных по размерам и обеспечивающих поддержку активных микрочастиц, композиция также включает мукоадгезивное средство.

В патенте WO 00/57858 описана таблетка для сублингвального применения, включающая активный ингредиент, смешанный с шипучей системой, предназначенной для того, чтобы стимулировать всасывание, а также рН-модификатор.

Сублингвальное введение представляет собой путь введения, который имеет определенные ограничения из-за размера сублингвальной впадины, в которую помещают таблетку; из-за ограниченного объема слюны для растворения активного ингредиента или еще из-за ограниченного количества активного ингредиента, который может проходить через слизистую оболочку щеки.

Из-за этих ограничений таблетки, в которых активный ингредиент равномерно распределен во всей массе таблетки, обладают определенными недостатками, на разрешение которых нацелено настоящее изобретение.

Первый недостаток таких таблеток, в которых активный ингредиент распределен по всей массе, состоит в зависимости, которая существует между размером таблетки и дозировкой активного ингредиента. Поэтому, если предполагают обеспечить таблетки с различными дозировками, необходимо иметь таблетки различных размеров.

Поэтому может так случиться, что размер таблетки, содержащей самую высокую дозировку, в частности диаметр таблетки, уже не подходит для сублингвального введения.

Это может подтолкнуть специалистов в этой области техники к модификации состава таблетки, содержащей самую высокую дозировку, в частности таким образом, чтобы адаптировать ее размер к сублингвальному применению, что означает, в конечном итоге, получение таблеток с различным качественным и/или количественным составом для одного и того же активного ингредиента, что является нежелательным ни с экономической точки зрения, ни с точки зрения безопасности.

Кроме того, сублингвальное введение требует применения активного ингредиента с определенным размером частиц, обычно состоящим из набора, в котором диаметр составляет менее 10 мкм, предпочтительно менее 5 мкм, по данным измерения с помощью различных методов, например, с помощью лазерной дифракции.

Этот выбор нацелен на обеспечение быстрой и полной солюбилизации указанного выше активного ингредиента в слюне и на предоставление возможности немедленного и достаточного системного прохождения, чтобы получить моментальный эффект, который в высокой степени желателен при устранении боли.

В настоящее время применение частиц такого размере в таблетках означает, что также требуется адаптировать размер частиц эксипиентов, составляющих массу таблетки, и очень точно определить параметры смешивания для порошкообразной массы для того, чтобы получить требуемую смесь, в которой активный ингредиент распределен равномерно, без признаков появления расслоения в загрузочном бункере таблеточной машины, которые могли бы привести к нарушению однородности содержимого таблетки во время прессования.

Риск появления признаков расслоения дополнительно повышается, если единичная дозировка активного ингредиента в каждой таблетке низка. Это, например, случай с фентанилом, при котором единичная дозировка обычно меньше, чем величина от одного до нескольких миллиграммов.

В таком случае трудно получить приемлемую однородность содержимого в одной и той же партии на всем протяжении стадии прессования, активный ингредиент к тому же будет сильно разбавлен в порошкообразной смеси эксипиентов.

В случае таблеток для сублингвального введения, в которых активный ингредиент равномерно распределен по всей массе, высвобождение активного ингредиента также зависит от скорости дезинтеграции таблетки.

В предшествующем уровне техники описаны таблетки, которые быстро распадаются, которые подходят для сублингвального введения, в которых активный ингредиент распределен по всей массе таблетки.

Известно, что эти таблетки обычно обладают недостаточной прочностью, часто составляющей менее 40 Н, и характеризуются ломкостью, которая настолько велика, что с ними следует обращаться осторожно.

В случае таблетки, обладающей повышенной прочностью, время дезинтеграции увеличивается так, что таблетка распадается постепенно, высвобождение активного ингредиента в это время начинается с внешней поверхности таблетки и достигает ее ядра.

Поэтому особенно выгодно иметь композицию для сублингвального введения, которая может быстро высвобождать активный ингредиент и обеспечивать возможность для его моментального всасывания, чтобы такое высвобождение не зависело от скорости дезинтеграции или от прочности таблетки.

Если задумано, чтобы таблетка подвергалась быстрому распаду и без разжевывания, то дезинтеграция приводит к образованию клейкой кашицы или суспензии, которая может быть неумышленно проглочена.

Вязкость клейкой кашицы или суспензии, которая имеет отношение к применению дезинтегрирующих веществ или набухающих средств, предназначенных для усиления дезинтеграции, может вызывать глотательный рефлекс.

Вследствие этого, часть активного ингредиента проглатывается до того, как он всасывается через слизистую оболочку щеки.

Всасывание на уровне слизистой оболочки щеки, от которого напрямую зависит биоусваяемость активного ингредиента, таким образом, зависит от природы эксипиентов, применяемых в быстро распадающейся композиции такого типа.

Сущность изобретения

Заявитель продемонстрировал, что возможно исправить все эти недостатки с помощью сублингвальной таблетки, включающей низкую дозировку активного ингредиента, сформированного из микрогранул. Таблетки изобретения особенно полезны для сублингвального введения указанного выше активного ингредиента.

Раскрытие изобретения

Сублингвальная таблетка в соответствии с изобретением включает прямо прессуемый разбавитель в виде инертного ядра, покрытого, по меньшей мере, одним слоем, включающим низкую дозировку активного ингредиента (также в дальнейшем называемым «активным слоем»), и где активный ингредиент представляет собой опиоидный анальгетик, пригодный для сублингвального введения.

В контексте настоящего изобретения под термином «инертное ядро» понимают главным образом сферические гранулы, включающие сахарозу и крахмал.

Инертное ядро, особенно ценное в контексте изобретения, включает менее чем 91,5% сахарозы.

В настоящем изобретении успешно применяют сферические частицы, гарантирующие хорошую текучесть и хорошую гомогенность смеси, предназначенной для таблетирования.

Превосходные реологические свойства инертного ядра делают его хорошим кандидатом в качестве эксипиентов для прямого прессования. Время истечения инертного ядра в условиях тестирования, описанное в Европейской фармакопее, намного меньше 10 секунд. Это свойство делает возможным очень экономичную загрузку таблеточных машин. Кроме того, инертное ядро имеет объем с очень низкой компактностью.

Инертное ядро обладает преимуществом, являясь прямо прессуемым эксипиентом, который не образует пыль.

И, наконец, инертное ядро имеет время растворения, составляющее менее 15

минут.

Кроме того, настоящее изобретение делает возможным устранить проблемы расслаивания смеси, обычно наблюдаемого при прямом прессовании, так как все частицы, предназначенные для таблетирования, имеют один и тот же размер.

Инертное ядро имеет размер в диапазоне 100-2000 мкм, предпочтительно 150-600 мкм или предпочтительно 150-500 мкм, например, от 180 до 250 мкм или от 400 до 500 мкм.

Активные ингредиенты, которые полезны в таблетке в соответствии с изобретением, представляют собой активные ингредиенты, которые подходят для буккального или сублингвального введения, благодаря своим фармакокинетическим характеристикам; в частности, если активный ингредиент имеет окно всасывания в щеке, то для печени необходим путь введения, альтернативный общепринятому пероральному пути введения; или альтернативно, если необходимо получить очень быстрый системный эффект, чтобы преодолеть эффекты обострения, такого как приступ стенокардии, приступ страха, обострение аллергии, приступ астмы или приступ синдрома отмены, вызываемый, например, отменой опиатов или отказом от алкоголя.

Примеры таких активных ингредиентов предоставлены в публикации «Оrаl Mucosal Drug Delivery», Нао Zhang et al., Clin. Pharmacokinet. 2002, 41, (9) 661-680.

В настоящем изобретении активный ингредиент выбирают из опиоидных анальгетиков, пригодных для сублингвального введения. Примеры подходящих опиоидных анальгетиков включают бупренорфин, норбупренорфин, фентанил, метадон, леворфанол, морфин, гидроморфон, оксиморфон, кодеин, оксикодон, гидрокодон и их фармацевтически приемлемые соли.

В настоящем изобретении «фентанил» в качестве активного ингредиента означает фентанил и его производные.

Производные фентанила включают алфентанил, суфентанил и ремифентанил.

Термин «фармацевтически приемлемые соли» означает производные раскрытых соединений, в которых фармацевтически активное базовое соединение превращают в его соль с основанием или кислотой; примеры фармацевтически активных солей включают, в частности, соли органических и неорганических кислот с основными остатками, такими как амины, соли производных со щелочными металлами или органические соли с кислыми остатками, такими как остатки карбоновых кислот, и т.п.

Примеры фармацевтически приемлемых солей фентанила включают фентанила цитрат и фентанила гидрохлорид. Примеры фармацевтически приемлемых солей производных фентанила включают алфентанила гидрохлорид, суфентанила цитрат и ремифентанила гидрохлорид.

Предпочтительные активные ингредиенты представляют собой фентанил в основной форме, фентанила цитрат, алфентанил, алфентанила гидрохлорид, суфентанил, суфентанила цитрат, ремифентанил, ремифентанила гидрохлорид.

Активные ингредиенты можно применять в любой полиморфной форме, в рацемической форме или в форме их энантиомеров или в форме смеси энантиомеров.

Активный ингредиент может быть в форме порошка, например, тонкоизмельченного порошка или микрокристаллов.

Количество активного ингредиента предпочтительно составляет менее 20 мг/таблетку, более предпочтительно менее 10 мг/таблетку, например, от 0,1 до 10 мг/таблетку, предпочтительно от 0,1 до 2 мг/таблетку. Количество активного ингредиента регулируют в пределах указанных выше границ в соответствии с типом активного ингредиента.

При условии, что таблетки являются таблетками с низкой дозировкой, обычно не требуется добавлять дополнительные эксипиенты в композицию покрывающей оболочки (также в дальнейшем называемой «активным слоем»), включающей активный ингредиент, нанесенный поверх инертного ядра. Микрогранулы предпочтительно составлены из инертного ядра, на поверхности которого адсорбирован активный ингредиент.

В предпочтительном воплощении активный слой лишен любых эксипиентов.

Если, несмотря ни на что, доказано, что эксипиенты являются предпочтительными для нанесения активного слоя на инертное ядро, выбор их соответствующей композиции и количества будет таким, чтобы они не модифицировали в значительной степени способность инертного ядра к образованию таблеток или не модифицировали высвобождение активного ингредиента.

Фармацевтически приемлемые эксипиенты, необязательно присутствующие в активном слое, выбирают из связующих средств, растворимых веществ, поверхностно-активных веществ, стимуляторов всасывания, биоадгезивных веществ, антистатиков, рН-модификаторов, кислотно-основных пар, которые вызывают выделение пузырьков газа, подсластителей, ароматизаторов, красителей и их смесей.

Связующее средство, которое необязательно присутствует в активном слое, применяют в пропорциях, которые могут доходить до 95% по массе по отношению к массе сухого вещества оболочки, предпочтительно до 30% по массе по отношению к массе сухого вещества активного слоя.

Его роль состоит в связывании активного ингредиента с инертным ядром без потери вещества или в формировании гомогенного слоя активного ингредиента и других эксипиентов, равномерно распределенных вокруг инертного ядра.

Связующее средство предпочтительно выбирают из полимеров, которые являются гидрофильными и/или растворимыми при рН слюны, чтобы обеспечить моментальное высвобождение активного ингредиента; таких как поливинилпирролидоны и полимеры на основе целлюлозы, акриловые полимеры полиэтиленгликоли.

Поливинилпирролидон можно выбирать из полимеров, имеющих молекулярную массу в диапазоне от 10000 до 50000.

Полимер на основе целлюлозы выбирают из гидроксилированных производных, например, гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксиметилцеллюлозы, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы и ацетосукцината гидроксипропилметилцеллюлозы.

Предпочтительную гидроксипропилметилцеллюлозу выбирают из соединений, у которых кажущаяся вязкость (водного раствора с концентрацией 2% масс./масс. при 20°С, USP-метод) составляет от 2,4 до 18 сП и еще более предпочтительно от 2,4 до 5 сП.

Предпочтительный полиэтиленгликоль выбирают из соединений, у которых расчетная молекулярная масса составляет 4000 или 6000 г/моль.

Растворимое вещество, которое необязательно может присутствовать в активном слое, применяют в пропорциях, которые могут доходить до 90% по массе, предпочтительно от 1% до 60% и еще более предпочтительно от 30 до 60% по массе, рассчитанной по отношению к массе сухого вещества активного слоя.

Такое растворимое вещество применяют, в частности, для улучшения солюбилизации активного ингредиента с помощью усиления солюбилизации оболочки, включающей активный ингредиент.

Растворимое вещество можно выбирать из группы сахаров, таких как сахароза, лактоза или декстроза; полиолов, таких как маннит, сорбит или лактитол; или еще из неорганических солей, таких как натрия хлорид.

Поверхностно-активное вещество, которое необязательно присутствует в активном слое, может быть выбрано из катионных, анионных, неионных или амфотерных веществ самих по себе или в виде смеси.

Поверхностно-активное вещество может быть выбрано, например, из соединений, таких как натрия лаурилсульфат, моноолеат, монолаурат, монопальмитат, моностеарат, триолеат, тристеарат или любой другой сложный эфир полиоксиэтиленированного сорбитана, предпочтительно Tween® 20, 40, 60 или 80; глицериды полиоксиэтиленированных жирных кислот, эти жирные кислоты являются насыщенными или ненасыщенными и состоят, по меньшей мере, из 8 атомов углерода; полоксамеры, такие как полоксамер 188, этиленоксид/пропиленоксидные блок-сополимеры, такие как Pluronic® F68 или F87; лецитин, стеариловый спирт, цетиариловый спирт, холестерин, полиоксиэтиленированное касторовое масло, полиоксиэтиленированные сложные эфиры жирных спиртов, такие как продукты Brij® и полиоксиэтиленированные стеараты.

Поверхностно-активное вещество преимущественно присутствует в пропорции, которая может доходить до 20%, предпочтительно от 0,1 до 20% по массе по отношению к общей массе сухого вещества активного слоя.

Усилители всасывания, которые необязательно присутствуют в активном слое, представляют собой соединения, которые делают возможным улучшить всасывание активного ингредиента через стенки буккальной полости в кровоток.

Эти соединения могут быть выбраны из группы, включающей, например, натрия лаурилсульфат, натрия капрат или хитозаны, а также ингибиторы Р-гликопротеина (P-gp), такие как полисорбат 80, Cremophor® EL (гидрогенизированное касторовое масло) или SolutolitHS-15 (PEG-HS или 12-гидроксистеарат полиэтиленгликоля-660).

Биоадгезивные средства, которые необязательно присутствуют в активном слое, могут быть выбраны из группы, включающей, например, карбомеры, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, натрия альгинат, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, этилцеллюлозу, желатин, гуаровую камедь, полиэтиленоксиды (торговая марка Polyox®) и декстран.

Антистатик, который необязательно присутствует в активном слое, может быть выбран из группы, состоящей из коллоидной окиси кремния и предпочтительно осажденного диоксида кремния, тонкоизмельченного талька и их смеси.

Антистатик применяют в пропорции, которая может доходить до 60% по массе, рассчитанной по отношению к массе сухого вещества оболочки, нанесенной вокруг спрессованного ядра.

Кислотно/основную пару, вызывающую выделение пузырьков газа, которая необязательно присутствует в активном слое, образуют из щелочного средства и кислотного средства, которые выбирают из фармацевтически приемлемых соединений таким образом, чтобы в присутствии воды они обеспечивали выделение газа.

Преимущество применения смеси, вызывающей выделение пузырьков газа, в оболочке, включающей активный ингредиент, состоит в облегчении быстрого растворения активного слоя, образованного вокруг микрогранул, после контакта со слюной; и, таким образом, путем высвобождения фармацевтически приемлемого газа и индукции локального изменения рН в буккальной полости обеспечивается быстрое растворение активного ингредиента на буккальной или сублингвальной слизистых мембранах, и улучшается системная доставка лекарственного средства, и в то же самое время улучшаются органолептические свойства таким образом, что в буккальной полости меньше ощущается присутствие активного ингредиента или появляется приятный слабокислый вкус.

Кислотное средство представляет собой соединение, дозирующее протоны, которое реагирует со щелочным средством таким образом, что происходит образование газа, которое вызывает выделение пузырьков в жидкости, в которую этот газ высвобождается.

Кислотное средство может состоять из любой неорганической или органической кислоты в форме свободной кислоты, ангидрида кислоты или соли кислоты.

Эту кислоту выбирают из группы, включающей, в частности, винную кислоту, лимонную кислоту, малеиновую кислоту, фумаровую кислоту, яблочную кислоту, адипиновую кислоту, янтарную кислоту, молочную кислоту, гликолевую кислоту, альфа-гидроксикислоты, аскорбиновую кислоту и аминокислоты, а также соли и производные этих кислот.

Щелочное средство состоит из соединения, способного образовывать газ в реакции с соединением, дозирующим протоны. Образованный газ представляет собой двуокись углерода, кислород или любой другой тип биологически совместимого газа.

Щелочное средство выбирают из группы, включающей калия карбонат, лития карбонат, натрия карбонат, кальция карбонат, аммония карбонат, L-лизина карбонат, аргинина карбонат, натрия глицина карбонат, натрия карбонаты аминокислот, безводный натрия перборат, шипучий перборат, натрия перборат моногидрат, натрия перкарбонат, натрия дихлоризоцианурат, натрия гипохлорит, кальция гипохлорит и их смеси.

В контексте настоящего изобретения термин «карбонат» означает без исключения карбонаты, сесквикарбонаты и гидрокарбонаты.

Соответствующие количества кислотного средства и щелочного средства подбирают таким образом, чтобы реакция между щелочным средством и протонами, высвобождающимися из кислоты, обеспечивала бы образование достаточного количества газа, чтобы добиться удовлетворительного выделения пузырьков.

Кислотное средство само по себе или щелочное средство само по себе можно применять в адаптированном количестве в оболочке для обеспечения того, чтобы активный ингредиент располагался главным образом под основной формой, т.е. под поглощаемой фракцией.

Подходящие подсластители, которые необязательно присутствуют в активном слое, можно выбирать из группы, включающей, в частности, аспартам, ацесульфам калия, натрия сахаринат, неогесперидиндигидрохалькон, сукралозу, моноаммония глицирризинат и их смеси.

Подходящие ароматизаторы и красители, которые необязательно присутствуют в активном слое, представляют собой вещества, обычно применяемые в фармацевтике для получения таблеток.

Включение подсластителя (подсластителей) и/или ароматизаторов в оболочку инертного ядра настоящего изобретения особенно полезно для того, чтобы маскировать горечь некоторых активных ингредиентов.

Красители представляют собой вещества, которые обычно применяют в фармацевтике. Краситель применяют в пропорции, которая может достигать до 1% по массе, рассчитанной по отношению к массе сухого вещества слоя, нанесенного вокруг инертного ядра.

В специфическом воплощении активный слой не включает ни подсластителей, ни ароматизаторов.

Композицию эксипиентов в активном слое подбирают таким образом, чтобы активный ингредиент полностью растворялся при распаде таблетки.

Инертное ядро, включающее активный слой (называемое далее по тексту «активным ядром»), необязательно может быть покрыто слоем, включающим рН-модифицирующее соединение, указанный слой называется рН-модифицирующим слоем.

В соответствии с одним воплощением рН-модифицирующий слой может находиться над или под активным слоем.

В соответствии с другим воплощением рН-модифицирующее соединение может находиться в активном слое.

Если таблетку помещают в буккальную полость, рН-модифицирующий слой обеспечивает локальное щелочное или кислое значение рН, что усиливает всасывание активного ингредиента слизистой оболочкой.

Подходящие рН-модифицирующие соединения включают лимонную кислоту и натрия цитрат или калия цитрат, натрия гидроксид, моноэтаноламин, диэтаноламин, натрия бикарбонат или калия бикарбонат, натрия фосфат, винную кислоту, пропионовую кислоту, молочную кислоту, яблочную кислоту и мононатриевую соль глутамата.

Выбор рН-модифицирующего соединения зависит от природы применяемого активного ингредиента. В случае если всасывание активного ингредиента слизистой оболочкой щеки усиливается в щелочных условиях, в качестве рН-модифицирующего соединения применяют щелочное соединение. В случае если всасывание активного ингредиента слизистой оболочкой щеки усиливается в кислых условиях, в качестве рН-модифицирующего соединения применяют кислотное соединение.

Композицию рН-модифицирующего слоя подбирают таким образом, чтобы активный ингредиент полностью растворялся при контакте со слюной, значение рН в буккальной области подбирают таким образом, чтобы оно было бы благоприятным для сублингвального всасывания активного ингредиента.

В рН-модифицирующий слой необязательно можно включать эксипиенты, идентичные тем, которые находятся в активном слое.

В случае фентанила в качестве активного ингредиента оптимальный рН-модифицирующий слой представляет собой щелочной слой, включающий щелочное соединение.

В соответствии с одним воплощением щелочной покрывающий слой может находиться над или под слоем фентанила.

В соответствии с другим воплощением щелочное соединение может находиться внутри слоя фентанила.

Если таблетку помещают в буккальную полость, указанный выше щелочной слой обеспечивает локальное щелочное значение рН, которое усиливает всасывание фентанила слизистой оболочкой.

Щелочной слой необязательно может включать эксипиенты, идентичные тем, которые находятся в слое, включающем фентанил.

Щелочное соединение преимущественно выбирают из группы, включающей трис, тартрат, ацетат, фосфат и предпочтительно безводную динатриевую соль фосфата и их смеси.

Изобретение также имеет отношение к способу получения инертного ядра таблетки изобретения.

Указанный способ включает нанесение активного слоя на инертное ядро путем распыления раствора, суспензии или коллоидной дисперсии, включающей активный ингредиент, пригодный для сублингвального введения и, необязательно, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый эксипиент, на поверхность инертного ядра.

Активные ингредиенты и эксипиенты - это те вещества, которые были описаны выше и которые имеют отношение к таблетке изобретения.

В предпочтительном воплощении активный ингредиент представляет собой фентанил или его фармацевтически приемлемую соль в любой полиморфной форме, в рацемической или энантиомерной форме.

Активный слой равномерно распределен по поверхности инертных микрогранул.

В частности, для водонерастворимых веществ возможно создать слой, в котором активный ингредиент находится в форме твердой дисперсии, полученной путем копреципитации активного ингредиента с гидрофильным полимером.

Распыление можно проводить в перфорированном барабане или в установке для нанесения жидких покрытий. В предпочтительном воплощении распыление активного слоя на поверхность инертных микрогранул проводят в перфорированном барабане, в частности в перфорированном барабане, имеющем секции с треугольными профилями, расположенные параллельно друг другу и определяющие размер прорези между ними, такие как были описаны в патентной заявке ЕР 1044064.

Композицию для получения оболочки распыляют в форме раствора, суспензии или коллоидной дисперсии в органическом или водном растворителе или их смеси и затем высушивают.

Органический растворитель может быть выбран из этанола, изопропанола, тетрагидрофурана, простого изопропилового эфира, ацетона, метилэтилкетона, дихлорметана или смеси этих растворителей.

Очищенная вода представляет собой растворитель, применяемый предпочтительно в том случае, если оболочка не содержит шипучих средств; с другой стороны, необходимо применять органический растворитель, если распыляемая композиция содержит пару кислота/основание, которая вызывает выделение пузырьков газа.

В одном воплощении способ получения инертного ядра включает стадию нанесения рН-модифицирующего слоя на указанное ядро, предпочтительно путем распыления раствора, суспензии или коллоидной дисперсии, включающей рН-модифицирующее соединение и, необязательно, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый эксипиент на инертное ядро.

В случае если активный ингредиент представляет собой фентанил или его фармацевтически приемлемую соль, рН-модифицирующее соединение представляет собой щелочное соединение и рН-модифицирующий слой представляет собой щелочной слой.

Можно наносить рН-модифицирующий слой одновременно с активным слоем или можно наносить его над или под активным слоем.

Распыление рН-модифицирующего слоя можно проводить, например, в перфорированном барабане или в установке для нанесения жидких покрытий. В предпочтительном воплощении распыление рН-модифицирующего слоя на поверхность инертного ядра проводят в перфорированном барабане, в частности в перфорированном барабане, имеющем секции с треугольными профилями, расположенные параллельно друг другу и определяющие размер прорези между ними, такие как были описаны в патентной заявке ЕР 1044064.

Выбор оборудования делает возможным контролировать нанесение рН-модифицирующего слоя и предупреждать любые признаки слипания, связанного с природой активного ингредиента и эксипиентов рН-модифицирующей композиции для получения оболочки и с различными параметрами способа (температура, атмосферное давление, скорости потока раствора).

Композицию для получения оболочки, содержащую рН-модифицирующее соединение, наносят в форме раствора, суспензии или коллоидной дисперсии в органическом или водном растворителе, или их смеси и затем высушивают.

Количество связующего средства подбирают в соответствии с природой и количеством активного ингредиента, распыляемого поверх инертного ядра.

В частности, для нерастворимых в воде веществ можно создать слой, в котором активный ингредиент присутствует в форме твердой дисперсии, полученной путем копреципитации активного ингредиента с гидрофильным полимером.

Растворитель, применяемый для нанесения покрытия, обычно будет водой или любым другим разрешенным растворителем с подходящей степенью высушивания.

Очищенная вода представляет собой растворитель, применяемый предпочтительно в том случае, если покрытие не содержит шипучих средств; с другой стороны, необходимо применять органический растворитель, если распыляемая композиция содержит пару кислота/основание, которая вызывает выделение пузырьков газа.

Органический растворитель может быть выбран из этанола, изопропанола, тетрагидрофурана, простого изопропилового эфира, ацетона, метилэтилкетона, дихлорметана или смеси этих растворителей.

Сублингвальную таблетку изобретения можно получить с помощью способа, включающего, по меньшей мере, следующие стадии:

1) получение микрогранул, включающих слой, включающий активный ингредиент, с помощью распыления раствора или суспензии, включающей активный ингредиент, пригодный для сублингвального введения и, необязательно, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый эксипиент, на инертное ядро; и

2) прессование микрогранул, полученных на стадии 1, для получения таблетки.

В одном воплощении стадия 1 способа получения таблеток изобретения включает стадию нанесения рН-модифицирующего слоя на указанное ядро.

Способ изобретения является выгодным с точки зрения безопасности, так как он исключает манипуляцию с активными ингредиентами в виде порошкообразных смесей, как это бывает в традиционных стадиях гранулирования и/или прессования, и позволяет, чтобы продукт был составлен с помощью активного ингредиента в форме распыляемого раствора или суспензии.

Особенно ценным в случае высоко токсичных активных ингредиентов будет, если способ изобретения исключает манипуляцию с этими веществами в виде порошкообразных смесей, как это бывает в традиционных стадиях гранулирования и/или прессования, и позволяет, чтобы высоко токсичный активный ингредиент был составлен с помощью активного ингредиента в форме распыляемого раствора или суспензии.

Условия и подробная информация о стадии 1 в способе получения таблеток изобретения те же, что были описаны выше относительно способа получения инертного ядра изобретения.

Необязательно в стадии прессования микрогранул, полученных на стадии 1, можно добавлять скользящие вещества.

Указанные скользящие вещества могут присутствовать в количестве, составляющем менее 1% по массе по отношению к массе таблетки, предпочтительно в диапазоне 0,10 - 0,75% по массе, более предпочтительно порядка 0,10% - 0,50% по массе таблетки.

Скользящее вещество дает возможность уменьшить трение между частицами и между частицами и пресс-формой. Оно также позволяет снизить прилипание частиц к штамповальным прессам и добиваться блеска. Скользящее вещество выбирают, например, из магния, цинка или кальция стеарата, талька, Aerosil®, стеариновой кислоты, натрия стеарилфумарата и PEGs.

Сублингвальные таблетки настоящего изобретения демонстрируют однородность массы, которая составляет значительно меньше 5% и порядка 1% для таблеток с массой порядка от 300 до 500 мг; ломкость, составляющую менее 1%; время растворения при 37°С менее 15 минут и прочность порядка от 0 до 200 Н. Эти параметры можно регулировать путем изменения параметров таблетирования.

Выгодно, чтобы сила сжатия, прикладываемая на стадии 2, составляла от 5 до 50 кН, если площадь прессуемой поверхности составляет 1 см² (например, от 50 до 500 МПа), предпочтительно от 10 до 30 кН. Силу сжатия регулируют таким образом, чтобы получить таблетку, прочность которой при измерении в соответствии с методом Европейской фармакопеи (2.9.8) предпочтительно составляет от 10 до 180 Н, более предпочтительно от 15 до 100 Н.

Предпочтительно прочность таблетки изобретения регулируют таким образом, чтобы получить ломкость, измеренную в соответствии с методом Европейской фармакопеи, составляющую 1% по массе.

Преимущество таблеток в соответствии с изобретением состоит в том, что они имеют время дезинтеграции, составляющее менее 15 мин, предпочтительно от 5 до 15 мин.

Время дезинтеграции измеряют in vivo путем помещения таблетки, покрытой оболочкой, в сублингвальную полость и измерения с помощью секундомера времени, которое проходит между началом измерения и моментом, когда таблетка, покрытая оболочкой, полностью распадается под действием слюны и без разжевывания, таким образом, чтобы сформировать клейкую кашицу, пациент все это время не должен предпринимать никаких действий в ротовой полости.

Таблетки изобретения могут иметь диаметр от 2 до 14 мм и иметь круглую, овальную, продолговатую или другую форму, могут иметь плоскую, выпуклую или другую поверхность и необязательно могут иметь насечку.

Предпочтительно, таблетки изобретения имеют круглую двояковыпуклую форму, которая является выгодной формой, как для процесса таблетирования, так и для контакта таблетки, покрытой оболочкой, со слюной, если указанную таблетку помещают в буккальную полость.

В соответствии со специфическим воплощением сублингвальные таблетки в соответствии с изобретением могут быть покрыты пленкой, или для того чтобы улучшить их внешний вид, или чтобы замаскировать цвет, или чтобы защитить активный ингредиент от света, влаги или атмосферного кислорода.

В соответствии с другим воплощением изобретения можно применять красящие средства в оболочке таблетки для маркировки, указывающей тип и дозировку активного ингредиента. Действительно, какова бы не была дозировка, размер таблеток может быть одним и тем же. Чтобы делать различия между разными дозировками, со специфической дозировкой может быть ассоциирован специфический цвет.

В особенно полезном воплощении способ получения сублингвальной таблетки в соответствии с изобретением включает, по меньшей мере, следующие стадии:

1) получение микрогранул, включающих опиоидный анальгетик, пригодный для сублингвального введения, предпочтительно фентанил в качестве активного ингредиента, и, необязательно фармацевтически приемлемые эксипиенты, на поверхности инертного ядра; и

2) прессование микрогранул, полученных на стадии 1, необязательно вместе со скользящим веществом, для получения, таким образом, таблетки;

где термин «фентанил» следует понимать так, как было описано выше.

Условия и подробная информация о стадиях 1 и 2 этого воплощения те же, что были описаны выше относительно способа получения таблеток в соответствии с изобретением.

Необязательно способ получения таблеток изобретения включает распыление раствора или суспензии, также включающей щелочное соединение, на поверхность инертного ядра. Указанную выше стадию можно проводить непосредственно на поверхности инертного ядра (перед стадией 1) или одновременно со стадией распыления оболочки, содержащей активный ингредиент (одновременно со стадией 1), или на поверхности активного ядра, полученного на стадии 1.

В соответствии со специфическим вариантом сублингвальные таблетки, содержащие фентанил, в соответствии с изобретением могут быть покрыты пленкой, или для того чтобы улучшить их внешний вид, или чтобы замаскировать цвет, или чтобы защитить активный ингредиент от света, влаги или атмосферного кислорода.

Настоящее изобретение также направлено на премикс для таблетирования, который состоит из композиции, содержащей от 99 до 100% по массе от инертного ядра, покрытой, по меньшей мере, одним активным слоем, включающим низкую дозировку опиоидного анальгетика, пригодного для сублингвального введения и от 0 до 1% по массе скользящего вещества. Указанная композиция предназначена для прямого прессования.

Ядро, покрытое оболочкой, из премикса для таблетирования в соответствии с изобретением может включать рН-модифицирующий слой, описанный в этом документе и имеющий отношение к инертному ядру, включающему активный слой, и к его получению.

Активный ингредиент предпочтительно представляет собой менее 5% по массе от инертного ядра.

В предпочтительном воплощении опиоидный анальгетик представляет собой фентанил, где под термином «фентанил» следует понимать термин, определенный выше.

Настоящее изобретение также направлено на способ получения сублингвальных таблеток изобретения с помощью прямого прессования указанного выше премикса для таблетирования. В соответствии с этим способом сила сжатия преимущественно составляет от 5 до 50 кН, если площадь поверхности прессования составляет 1 см² (например, от 50 до 500 МПа), предпочтительно от 10 до 30 кН.

Кроме того, настоящее изобретение имеет отношение к способу лечения боли, который включает введение в буккальную полость пациента терапевтически эффективного количества активного ингредиента в форме сублингвальной таблетки, где активный ингредиент выбирают из группы, включающей опиоидные анальгетики, пригодные для сублингвального введения, такие как бупренорфин, норбупренорфин, фентанил, алфентанил, суфентанил, ремифентанил, метадон, леворфанол, морфин, гидроморфон, оксиморфон кодеин, оксикодон, гидрокодон и их фармацевтически приемлемые соли.

Особенно предпочтительные активные ингредиенты представляют собой фентанил, фентанила цитрат, алфентанил, алфентанила гидрохлорид, суфентанил, суфентанила цитрат, ремифентанил, ремифентанила гидрохлорид.

В особенно полезном воплощении способ лечения боли в соответствии с настоящим изобретением включает введение в буккальную полость пациента терапевтически эффективного количества сублингвальной таблетки, включающей прямо прессуемый разбавитель в виде инертного ядра, покрытого низкой дозировкой фентанила в качестве активного ингредиента, где под термином «фентанил» следует понимать термин, определенный выше.

Способ лечения боли в соответствии с настоящим изобретением особенно полезен при лечении приступообразной боли, в частности приступообразной боли при раке. Это в особенности подходит для лечения пациентов, которые уже получали терапию опиоидами и которые не восприимчивы к терапии опиоидами их основной устойчивой боли.

Пациенты, которые рассматриваются как толерантные к опиоидам, - это те пациенты, которые получают, по меньшей мере, 60 мг морфина/день, по меньшей мере, 25 мг трансдермального фентанила/час, по меньшей мере, 30 мг оксикодона ежедневно, по меньшей мере, 8 мг гидроморфона перорально ежедневно или эквивалентную болеутоляющую дозировку другого опиоида в течение недели или дольше.

Изобретение также относится к применению опиоидного анальгетика, пригодного для сублингвального введения, такого как бупренорфин, норбупренорфин, фентанил, алфентанил, суфентанил, ремифентанил, метадон, леворфанол, морфин, гидроморфон, оксиморфон кодеин, оксикодон, гидрокодон и их фармацевтически приемлемые соли, для изготовления сублингвальной таблетки в соответствии с изобретением.

Фентанил и его производные в любой полиморфной форме, в рацемической форме или в форме их энантиомеров, или в форме смеси энантиомеров, в основной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли представляют собой предпочтительное действующее начало. Особенно предпочтительное действующее начало представляет собой фентанил, фентанила цитрат, алфентанил, алфентанила гидрохлорид, суфентанил, суфентанила цитрат, ремифентанил, ремифентанила гидрохлорид.

Сублингвальные таблетки, полученные таким образом в соответствии с изобретением, особенно полезны для лечения приступообразной боли, в частности приступообразной боли при раке. Это в особенности подходит для лечения пациентов, которые уже получали терапию опиоидами и которые не восприимчивы к терапии опиоидами их основной устойчивой боли.

Изобретение будет более ясным из примеров, приведенных ниже, которые, однако, не ограничивают объем указанного изобретения.

Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения

В приведенных ниже примерах использованы упомянутые выше продукты: Инертное ядро «Neutres SP» (400 - 500 мкм), имеющееся в продаже у фирмы «NPPHARM».

Инертное ядро «NPTAB 200» (180 - 250 мкм), имеющееся в продаже у фирмы «NPPHARM».

НРМС 603 (гидроксипропилметилцеллюлоза), имеющаяся в продаже под торговым названием «Pharmacoat 603 » у фирмы «Shin-Etsu».

PEG 6000, имеющийся в продаже под торговым названием «Renex PEG 6000» у фирмы «Quimasso».

Магния стеарат, имеющийся в продаже у фирмы «Quimdis».

Представленные проценты выражены в масс./масс. процентах.

Пример 1

1 - Покрытие инертного ядра

Раствор фентанила цитрата и PEG 6000 в воде для нанесения покрытия распыляют в установке для нанесения жидких покрытий, на поверхность 1000 г инертного ядра SP. Формула гранул, покрытых оболочкой, представлена в таблице 1.

Таблица 1 Вещество Состав партии (г) % состава Инертное ядро SP 1000,0 98,54 Фентанила цитрат 1,3 0,13 PEG 6000 13,5 1,33 Вода 167,5 - Всего (масса сухого вещества) 1014,8 100

2 - Смазывание и прессование

Микрогранулы, покрытые оболочкой, смазывают с помощью 0,12% магния стеарата.

Микрогранулы затем прессуют на альтернативном прессе (Frogerais OA), оснащенном круглыми плоскими перфорациями со скошенной кромкой, диаметром 11 мм.

Полученные таблетки в соответствии с изобретением содержат единичную дозировку, составляющую 0,63 мг фентанила цитрата, т.е. 0,4 мг фентанила в основной форме.

Пример 2

1 - Покрытие инертного ядра фентанила цитратом

Раствор фентанила цитрата и НРМС 603 в воде для нанесения покрытия распыляют в флюидизированном воздушном слое, на поверхность 700 г инертного ядра NPTAB 200. Формула гранул, покрытых оболочкой, представлена в таблице 2.

Таблица 2 Вещество Состав партии (г) % состава Инертное ядро NPTAB 200 700,0 96,34 Фентанила цитрат 6,3 0,87 НРМС 603 20,0 2,79 Очищенная вода 581,0 - Всего (масса сухого вещества) 167,5 100

2 - Смазывание и прессование

Микрогранулы, покрытые оболочкой, смазывают с помощью 0,22% магния стеарата.

Микрогранулы затем прессуют на альтернативном прессе (SVIAC PR12), оснащенном круглыми выпуклыми перфорациями, диаметром 5,5 мм.

Состав полученных таблеток в соответствии с изобретением приведен в таблице 3.

Таблица 3 Вещество Состав партии (г) % состава NPTAB 200, покрытый фентанила цитратом 970,0 99,78 Магния стеарат 2,17 0,22 Всего 972,17 100

Полученные таблетки в соответствии с изобретением содержат единичную дозировку, составляющую 0,63 мг фентанила цитрата, т.е. 0,4 мг фентанила в основной форме.

Пример 3

На здоровых добровольцах-мужчинах проводили перекрестное сравнительное исследование биоусваяемости однократных доз таблеток, полученных в соответствии с примером 2, в сопоставлении с Actiq® в количестве 0,4 мг в условиях ограничения пищи.

Целью этого пробного исследования была оценка относительной биоусваяемости однократной дозы обеих композиций у здоровых добровольцев-мужчин в условиях ограничения пищи.

Таблетки, полученные в соответствии с примером 2, и продукт, выбранный для сравнения, вводили 10 пациентам и измеряли значения Сmах, tmах и AUC.

Продукт, выбранный для сравнения, представляет собой композицию фентанила цитрата (твердый лекарственный матрикс на палочке), разработанную для того, чтобы облегчить трансмукозальное всасывание, и широко распространенную под торговой маркой Actiq®.

Как изобретение, так и продукт, предназначенный для сравнения, содержат фентанила цитрат в количестве, эквивалентном 0,4 мг фентанила в основной форме.

Образцы крови: до введения дозы и в соответствующее время после каждой стадии: 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 75, 90 минут и через 2, 3, 4, 6, 8, 12 и 24 часа после введения дозы.

Фармакокинетические параметры AUC 0-t, AUC_∞, Cmax, tmax были рассчитаны для фентанила в плазме крови.

Средние геометрические значения представлены в таблице 4:

Таблица 4 Параметр (CV%) Изобретение (n=10) Actiq® 0,4 мг(n=10) AUC 0-t (пг·ч/мл) 3526,80 (22,5%) 3059,25 (33,1%) AUC_∞ (пг·ч/мл) 4079,90 (28,8%) 3473,98 (37,0%) Cmax (пг/мл) 491,67 (29,4%) 406,614 (27,1%) tmax*(ч) 2,5 2,0 [0,42-3,00] [1,0-3,0]

*срединное значение [область значений]

Средние отношения изобретения относительно Actiq® рассчитаны в таблице 5, приведенной ниже.

Таблица 5 Параметр Изобретение относительно Actiq® AUC 0-t 110,7 AUC_∞ 112,6 Cmax 113,5

Результаты также представлены на фигуре 1.

Изобретение демонстрирует сходную биоусвояемость и Cmax, что и Actiq®.

Настоящее изобретение относится к сублингвальной таблетке и способу ее получения. Сублингвальная таблетка включает менее 20 мг/таблетку опиоидного анальгетика, пригодного для сублингвального введения, прямо прессуемый разбавитель в виде инертного ядра, представляющего собой в основном сферические гранулы, включающие сахарозу и крахмал. Инертное ядро покрыто, по меньшей мере, одним активным слоем, включающим менее 5% по массе от инертного ядра указанного опиоидного анальгетика. Способ получения сублингвальной таблетки с низкими дозировками опиоидных анальгетиков включает стадию получения микрогранул путем распыления раствора, суспензии или коллоидной дисперсии, содержащей указанный опиоидный анальгетик, на поверхность инертного ядра, и прессование полученных микрогранул. Сублингвальные таблетки по изобретению имеют время дезинтеграции, составляющее менее 15 мин, и ломкость, составляющую менее 1%. Быстрое высвобождение опиоидного анальгетика обеспечивает немедленную абсорбцию последнего в буккальной полости и быстрое устранение боли. 4 н. и 18 з.п. ф-лы, 1 ил., 5 табл., 3 пр.

1. Сублингвальная таблетка, включающая менее 20 мг/таблетку опиоидного анальгетика, пригодного для сублингвального введения, прямо прессуемый разбавитель в виде инертного ядра, представляющего собой в основном сферические гранулы, включающие сахарозу и крахмал, покрытого, по меньшей мере, одним активным слоем, включающим менее 5% по массе от инертного ядра указанного опиоидного анальгетика, пригодного для сублингвального введения.

2. Сублингвальная таблетка по п.1, где опиоидный анальгетик выбирается из группы, состоящей из бупренорфина, норбупренорфина, фентанила, метадона, леворфанола, морфина, гидроморфона, оксиморфона кодеина, оксикодона, гидрокодона и их фармацевтически приемлемых солей в любой полиморфной форме, в рацемической или энантиомерной форме.

3. Сублингвальная таблетка по п.1, где опиоидный анальгетик выбирается из группы, состоящей из фентанила в основной форме, фентанила цитрата, алфентанила, алфентанила гидрохлорида, суфентанила, суфентанила цитрата, ремифентанила и ремифентанила гидрохлорида.

4. Сублингвальная таблетка по п.1, где активный слой не содержит эксипиента.

5. Сублингвальная таблетка по п.1, где инертное ядро покрыто рН-модифицирующим слоем.

6. Сублингвальная таблетка по п.3, где инертное ядро покрыто щелочным слоем.

7. Сублингвальная таблетка по п.1, где размер инертного ядра составляет от 100 до 2000 мкм, предпочтительно от 200 до 600 мкм, более предпочтительно от 200 до 400 мкм.

8. Сублингвальная таблетка по п.1, имеющая прочность от 0 до 200 Н.

9. Сублингвальная таблетка по п.1, имеющая ломкость от 0 до 1%.

10. Сублингвальная таблетка по п.1, обладающая временем дезинтеграции менее 15 мин.

11. Сублингвальная таблетка по п.1, где таблетка дополнительно включает одно или несколько смазывающих средств в количестве, составляющем менее 1% по массе относительно массы таблетки, предпочтительно от 0,125 до 0,75% по массе относительно массы таблетки, более предпочтительно около 0,25% по массе относительно массы таблетки.

12. Сублингвальная таблетка по п.1, где количество активного ингредиента составляет менее 5 мг/таблетку.

13. Способ получения сублингвальной таблетки по п.1, включающий, по меньшей мере, следующие стадии:
(1) получение микрогранул, включающих опиоидный анальгетик, пригодный для сублингвального введения, путем распыления раствора, суспензии или коллоидной дисперсии, включающей указанный опиоидный анальгетик, пригодный для сублингвального введения, на поверхность инертного ядра; и
(2) прессование микрогранул, полученных на стадии 1, для получения сублингвальной таблетки.

14. Способ по п.13, где раствор, суспензия или коллоидная дисперсия, включающая указанный опиоидный анальгетик, пригодный для сублингвального введения, не содержит эксипиента.

15. Способ по п.13, где раствор, суспензия или коллоидная дисперсия, включающая указанный опиоидный анальгетик, пригодный для сублингвального введения, дополнительно включает, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый эксипиент.

16. Способ по п.13, где указанный опиоидный анальгетик выбирают из группы, состоящей из бупренорфина, норбупренорфина, фентанила, метадона, леворфанола, морфина, гидроморфона, оксиморфона кодеина, оксикодона, гидрокодона и их фармацевтически приемлемых солей в любой полиморфной форме, в рацемической или энантиомерной форме.

17. Способ по п.13, где указанный опиоидный анальгетик выбирают из группы, состоящей из фентанила в основной форме, фентанила цитрата, алфентанила, алфентанила гидрохлорида, суфентанила, суфентанила цитрата, ремифентанила, ремифентанила гидрохлорида.

18. Способ по п.17, где стадия 1 дополнительно включает стадию нанесения щелочного слоя.

19. Способ по п.13, где стадия 1 дополнительно включает стадию нанесения рН-модифицирующего слоя.

20. Микрогранула, включающая инертное ядро, представляющее собой в основном сферическую гранулу, включающую сахарозу и крахмал, покрытое, по меньшей мере, одним активным слоем, включающим менее 5% по массе от инертного ядра указанного опиоидного анальгетика, пригодного для сублингвального введения.

21. Сублингвальная таблетка по п.1 для лечения боли, такой как приступообразная боль, в частности приступообразная боль при раке.

22. Сублингвальная таблетка по п.21 для лечения боли у пациента, который уже подвергается терапии опиоидами.