ЗАМЕСТИТЕЛЬНОЕ ТРАНСДЕРМАЛЬНОЕ ВВЕДЕНИЕ ФЕНТАНИЛА ОДИН РАЗ В ДЕНЬ Российский патент 2013 года по МПК A61F13/00 

Область техники

Настоящее изобретение относится к способам и устройствам доставки для трансдермального введения лекарственных средств. Например, описаны трансдермальные накладки для доставки опиоидных средств и способы для трансдермального введения опиоидных средств.

Предшествующий уровень техники

Опиоидные средства известны и включены в различные лекарственные продукты. Например, фентанил и его аналоги, такие как алфентанил, карфентанил, лофентанил, ремифентанил, суфентанил, трефентанил и т.п., представляют собой мощные опиоиды, которые продемонстрировали возможность их применения и в медицине и в ветеринарии. В медицине алфентанил, фентанил, ремифентанил и суфентанил были утверждены официально уполномоченными органами для применения в качестве общих анестетиков. Трансдермальное введение фентанила и его аналогов для лечения и острой, и хронической боли было предложено в патентах и опубликованных заявках (см., например, патенты США № 4466953; 4470962; 4588580; 4626539; 5006342; 5186939; 5310559; 5474783; 5656286; 5762952; 5948433; 5985317; 5958446; 5993849; 6024976; 6063399 и 6139866, и в заявках на патенты США № 2003002682, 20050208117, 2002119187 и 20040234584). Дополнительно, продукты, содержащие фентанил, включая содержащую фентанил трансдермальную накладку, также выпускались для анальгезии при лечении хронической боли.

Примеры конфигураций трансдермальных накладок включают монолитные и многослойные устройства. Монолитное устройство является сравнительно простым и может характеризоваться адгезионным единым блоком, включающим содержащий лекарственное средство резервуар, расположенный на подложке. Содержащий лекарственное средство резервуар в таком устройстве обычно сформирован из фармацевтически приемлемого склеивающего при надавливании клеящего агента. В некоторых случаях содержащий лекарственное средство резервуар может быть сформирован из неадгезивного материала, поверхность которого, контактирующая с кожей, снабжена слоем подходящего клеящего агента. Скорость, с которой средство вводится пациенту из этих накладок, может варьироваться вследствие нормального различия проницаемости кожи для лекарственного средства между индивидуумами и между различными участками кожи. Многослойное или мультиламиллярное устройство может включать матричный резервуар лекарственного средства или жидкостный резервуар, связанный одной или более мембранами. Например, в многослойной накладке регулирующая скорость высвобождения лекарственного средства мембрана может быть расположена между лекарственным резервуаром и контактирующим с кожей клеящим агентом. Посредством регулирования скорости высвобождения лекарственного средства из накладки регулирующая скорость высвобождения лекарственного средства мембрана служит для уменьшения воздействий изменений проницаемости кожи.

В дополнение к монолитным и многослойным конструкциям содержащие лекарственное средство резервуары трансдермальных накладок могут иметь лекарственное средство или полностью растворенное в резервуаре (субнасыщенные накладки, см., например, патенты США № 4704282; 4725439; 4867982; 4908027; 5004610; 5152997; 5164190; 5342623; 5344656; 5364630; 5462745; 5633008 и 6165497) или могут содержать избыток нерастворенного лекарственного средства сверх концентрации насыщения (депо накладки). Ввиду того что трансдермальные накладки доставляют лекарственное средство диффузией через кожу, скорость доставки лекарственного средства из накладки в целом регулируется законом Фика и обычно пропорциональна уровню насыщения лекарственного средства в резервуаре.

Продукт фентанила, который был широко доступен в виде трансдермальной накладки для анальгезии, представляет собой накладку DURAGESIC^®. См., например, этикетку, описывающую эту накладку и ее применение, например, справочник Physicians Desk Reference, 58^th Edition, 2004, pages 1751-1755. Другая накладка с фентанилом, растворенным в склеивающем при надавливании клеящем агенте, матричная накладка DUROGESIC^® DTRANS^® (или DUROGESIC^® SMAT), имеется в некоторых странах в качестве трансдермальной накладки для анальгезии, см. информационный листок для пациентов Summary of Product Characteristics of "DUROGESIC^® DTRANS^® transdermal patch" and DUROGESIC^® DTRANS^® transdermal patch "Patient Information Leaflet", общедоступный в интернете на сайте http://emc.medicines.org.uk. Трансдермальная накладка DUROGESIC^® DTRANS^® представляет собой продукт, который вводит фентанил в течение 3 дней, и показана для лечения хронической боли, в отличие от послеоперационной или другой острой боли. Матричная накладка с фентанилом DUROGESIC^® DTRANS^® предназначена для последовательного удаления и замены свежей накладкой, накладываемой на новый участок кожи, в конце каждого 3-дневного периода для обеспечения облегчения хронической боли, и предусматривается, что дозы могут увеличиваться с течением времени, и что для того, чтобы справиться с внезапно возникшим болевым приступом, может потребоваться одновременное применение других анальгетиков.

Раскрытие изобретения

Настоящее описание относится к устройствам и способам трансдермальной доставки опиоидных средств. Например, в определенных вариантах осуществления, предоставляется накладываемая один раз в день накладка (1-дневная накладка) для трансдермальной доставки опиоидного средства с целевой скоростью и в количестве, достаточных для индуцирования и поддержания анальгезии в течение периода лечения, который длится примерно один день. В таких вариантах осуществления опиоид, включенный в накладку и доставляемый ею, может представлять собой фентанил или аналог фентанила, такой как, например, один или более из алфентанила, карфентанила, лофентанила, ремифентанила, суфентанила, трефентанила и т.п. В каждом варианте осуществления трансдермальные накладки, описанные в настоящей заявке, могут быть получены для введения пациентам-людям.

В дополнение к трансдермальным накладкам настоящее описание относится к способам введения опиоидных средств. В конкретных вариантах осуществления способы, описанные в настоящей заявке, включают введение опиоида, выбранного из фентанила или аналога фентанила, такого как, например, один или более из алфентанила, карфентанила, лофентанила, ремифентанила, суфентанила, трефентанила и т.п. В примере такого варианта осуществления способ включает наложение на кожу пациента по меньшей мере одной накладки, предназначенной для доставки одного или более из фентанила или его аналога, с последующим удалением и заменой по меньшей мере одной из по меньшей мере одной накладки чаще чем 1 раз в 3 дня, например чаще чем 1 раз в два дня, или, альтернативно, ежедневно.

Краткое описание чертежей

Настоящее описание иллюстрируется примерами, иллюстрирующими варианты осуществления, а не ограничения, на сопровождающих чертежах, на которых одинаковые обозначения указывают одинаковые элементы. Если нет указаний в контексте, чертежи показаны не в масштабе. На графиках вертикальные линии, соединенные с точками данных, показывают стандартные отклонения.

Фиг.1 иллюстрирует схематический вид в разрезе одного варианта осуществления трансдермального терапевтического устройства.

Фиг.2 иллюстрирует схематический вид в разрезе другого варианта осуществления трансдермального терапевтического устройства.

Фиг.3 иллюстрирует сравнение концентрации лекарственного средства в крови при имитации наложения один раз в день 1-дневных трансдермальных накладок фентанила в сравнении с наложением 1 раз в 3 дня 3-дневных трансдермальных накладок фентанила в равновесном состоянии.

Фиг.4 иллюстрирует сравнение концентрации лекарственного средства в крови при имитации наложения один раз в день 1-дневных трансдермальных накладок фентанила в сравнении с действительными экспериментальными данными 3-дневного наложения 3-дневных трансдермальных накладок фентанила.

Фиг.5 иллюстрирует другое сравнение концентрации лекарственного средства в крови при имитации наложения один раз в день 1-дневных трансдермальных накладок фентанила в сравнении с действительными экспериментальными данными 3-дневного наложения 3-дневных трансдермальных накладок фентанила.

Фиг.6 представляет действительные концентрации фентанила в сыворотке, взятой с течением времени при применении 3-дневных накладок с различной дозой активного средства.

Фиг.7 иллюстрирует экспериментальные результаты определения концентрации фентанила в сыворотке после наложения 3-дневных трансдермальных накладок фентанила с ежедневной заменой новой накладкой.

На фиг.8 показаны итоговые усредненные данные (по индивидуумам) по концентрации фентанила в крови индивидуумов для различной толщины матричных лекарственных слоев.

На фиг.9 показаны имитированные данные концентрации фентанила при повторном наложении 1-дневной накладки в сравнении с 3-дневными накладками до 336 часов.

На фиг.10 показаны итоговые усредненные данные (по индивидуумам) по концентрации фентанила в сыворотке индивидуумов от 216-го часа до 288-го часа для 1-дневных накладок в сравнении с 3-дневными накладками.

На фиг.11 показано сравнение данных равновесного состояния 3-дневной накладки, показанной на фиг.10, в сравнении с имитированными данными равновесного состояния 3-дневной накладки, в масштабе данных фиг.9.

На фиг.12 показано сравнение данных равновесного состояния 1-дневной накладки, показанной на фиг.10, в сравнении с имитированными данными равновесного состояния 1-дневной накладки, в масштабе данных фиг.9.

На фиг.13 показаны данные по концентрации фентанила в сыворотке для 1-дневных накладок фентанила с различными содержащимися в накладках дозами, наложенными на один день.

На фиг.14 показаны итоговые усредненные данные (по индивидуумам) по концентрации фентанила в крови индивидуумов в равновесном состоянии наложения варианта осуществления 1-дневных накладок в сравнении с 3-дневными накладками.

На фиг.15 показаны итоговые усредненные данные (по индивидуумам) по концентрации фентанила в крови индивидуумов в равновесном состоянии наложения другого варианта осуществления 1-дневных накладок в сравнении с 3-дневными накладками.

Фиг.16 представляет график, показывающий концентрацию в сыворотке фентанила и его метаболитов норфентанила у одного индивидуума при введении фентанила 1-дневной накладкой.

Детальное описание

В настоящей заявке описаны трансдермальные накладки для доставки опиоидных средств. Описаны также способы доставки опиоидных средств, и в определенных вариантах осуществления, способы по настоящему изобретению включают наложение на кожу пациента одной или более трансдермальных накладок, как описано в настоящей заявке. В некоторых вариантах осуществления, в настоящем описании представлены ежедневные, заменяемые 1-дневные (иногда для удобства называемые "QD") накладки фентанила для анальгезии. В определенных вариантах осуществления ежедневное заменяемое наложение одной накладки, как описано в настоящей заявке, на кожу пациента может достичь равновесного состояния уровня в плазме в пределах терапевтически эффективного диапазона. Таким образом, если на коже имеется только одна накладка, то ежедневная замена накладки установит равновесное состояние профиля концентрации в плазме в пределах терапевтически эффективного диапазона. Иллюстративные опиоиды, подлежащие доставке накладкой, описанной в настоящей заявке, включают фентанил и аналоги фентанила, такие как, например, один или более из алфентанила, карфентанила, лофентанила, ремифентанила, суфентанила, трефентанила и т.п. Иллюстративная форма фентанила, которая может быть доставлена накладкой, как описано в настоящей заявке, представляет собой фентанил в виде основания.

Было обнаружено, что когда многодневные трансдермальные накладки для доставки фентанила, такие как матричные накладки DUROGESIC^® DTRANS^®, накладывали с заменой, производимой один раз в день, вместо одного раза в три дня, концентрация фентанила в плазме быстро увеличивалась в течение первых трех дней, приводя к уровням лекарственного средства в плазме, которые превышали уровень равновесного состояния, когда такая же накладка заменялась один раз в три дня. Без ограничения или связанности определенной теорией, считается, что эта работа достигается потому, что, хотя при замене использованная накладка удаляется, старая и новая накладки не присутствуют на коже одновременно, определенное количество лекарственного средства из старой накладки удерживается в ткани пользователя и требует значительного количества времени для его выведения из организма пользователя, приводя к эффекту депо. Например, было обнаружено, что период полувыведения фентанила при трансдермальной доставке достаточно длительный относительно периода полувыведения внутривенно введенного фентанила, вследствие эффекта депо.

Для накладки, которая заменяется только один раз в 3 или 4 дня, эффект депо на накопление концентрации фентанила в плазме может быть относительно незаметным. Однако было обнаружено, что когда 3-дневная накладка накладывается на кожу пациента при ежедневной замене, достигается более высокий уровень лекарственного средства в плазме, чем когда 3-дневная накладка накладывается один раз в 3 или 4 дня. Таким образом, было обнаружено, что трансдермальная накладка в соответствии с настоящим изобретением, которая накладывается на кожу пациента с ежедневной заменой, может быть относительно меньше и/или нагружена относительно меньшим количеством лекарственного средства, чем многодневная накладка, такая как 3-дневная накладка, тем не менее, достигая и поддерживая терапевтически эффективные уровни лекарственного средства в плазме. В частности, было обнаружено, что для достижения или поддержания концентрации в плазме опиоидного средства, такого как фентанил, являющейся целью применения многодневной трансдермальной накладки, может применяться устройство в виде накладки меньшего размера, чем имеющиеся в настоящее время 3-дневные накладки фентанила. В некоторых вариантах осуществления 1-дневная накладка в соответствии с настоящим описанием включает половину или менее нагрузки лекарственным средством предыдущих 3-дневных накладок, но при этом может применяться для достижения и/или поддержания целевых, терапевтически эффективных уровней опиоидного лекарственного средства в плазме при наложении с ежедневной заменой. Дополнительно, заявители обнаружили, что целевые и терапевтически эффективные уровни опиоидного средства в плазме могут достигаться и/или поддерживаться ежедневным наложением и заменой одной трансдермальной накладки, как описано в настоящей заявке. Конечно, предусматривается, что даже когда одна накладка накладывается и заменяется ежедневно, может быть некоторое перекрытие по времени, когда более одной накладки еще наложено на кожу пациента, например, в течение нескольких секунд или даже минут во время замены, не приводя к значимому различию абсорбированного лекарственного средства.

В настоящем описании представлены трансдермальные накладки и способы, которые позволяют пользователям доставлять и поддерживать терапевтические уровни опиоидных средств без превышения целевой C_max. Дополнительно, трансдермальные накладки и способы, описанные в настоящей заявке, обеспечивают желаемую стационарную доставку опиоидных средств с узкими колебаниями между C_max и C_min доставляемого опиоида. Устранение колебаний C_max и C_min лекарственного средства, доставляемого накладками и способами, описанными в настоящей заявке, работает для поддержания терапевтического эффекта и исключения потенциальных побочных эффектов лекарственного средства. В вариантах осуществления трансдермальной накладки, описанной в настоящей заявке, накладка представляет собой 1-дневную накладку, которая доставляет опиоидное средство, так что разница между C_max и C_min, обеспечиваемая 1-дневной накладкой, меньше, чем разница, достигаемая многодневной накладкой, предназначенной для доставки того же опиоидного средства.

В определенных вариантах осуществления накладки, описанные в настоящей заявке, проявляют возможность применения лекарственного средства в большем количестве в % масс. в день относительно многодневных накладок. Например, в одном таком варианте осуществления накладки, описанные в настоящей заявке, составлены и сконфигурированы для доставки опиоидного средства и обеспечивают возможность применения лекарственного средства в большем количестве в % масс. в день по сравнению с многодневными накладками с таким же лекарственным средством, например, на основе фентанила, таким как матричная накладка DUROGESIC^® DTRANS^®. В некоторых вариантах осуществления накладки, описанные в настоящей заявке, могут содержать меньшее количество опиоидного средства, чем имеющиеся в настоящее время продукты или многодневные опиоидные накладки. В некоторых вариантах осуществления, в настоящем описании представлены 1-дневные накладки, которые обеспечивают процентную долю использования опиоидного средства через 1 день, которая приближается к процентному использованию опиоидного средства, обеспечиваемому многодневными накладками, после множества дней применения. В одном таком варианте осуществления описывается 1-дневная накладка фентанила, которая обеспечивает процентную долю использования фентанила после одного дня применения, которая приближается к процентному использованию фентанила, обеспечиваемому 3-дневными матричными накладками фентанила после трех дней применения. Относительно более низкая загрузка и высокое использование лекарственного средства в % масс., обеспечиваемые вариантами осуществления описанных в настоящей заявке накладок, может привести к остаточному количеству лекарственного средства, остающемуся в накладке, после применения, и такая характеристика может снизить риск того, что накладки в соответствии с такими вариантами осуществления могут быть предметом злоупотребления или незаконного применения.

1-дневные накладки, описанные в настоящей заявке, могут также предоставить большее удобство для пользователей и привести к лучшему соблюдению пациентом назначенного лечения. В некоторых случаях может быть желательно ежедневное удаление трансдермальной накладки по меньшей мере в течение короткого периода времени. Например, когда используется многодневная накладка опиоида, может быть желательным удаление такой накладки при принятии ванны, поскольку погружение или воздействие больших количеств воды может привести к выведению некоторого количества лекарственного средства из накладки. Дополнительно, люди являются существами привычек, и обычная ежедневная замена может быть более содействующей соблюдению пациентом назначенного лечения, чем замена, которая производится один раз в 3 или 4 дня.

Трансдермальная накладка в соответствии с настоящим описанием может включать слой подложки и лекарственный резервуар, расположенный на слое подложки. В определенных вариантах осуществления контактирующая с кожей поверхность резервуара может быть адгезивной, причем резервуар включает полимерную композицию, содержащую некоторое количество опиоида, достаточное для вызова и поддержание анальгезии у пациента примерно в течение одного дня. В таких вариантах осуществления лекарственный резервуар может содержать или не содержать нерастворенное опиоидное средство. Поэтому в некоторых вариантах осуществления лекарственный резервуар не включает нерастворенный опиоид и, необязательно, не содержит нерастворенный материал в клеящем агенте лекарственного резервуара. Альтернативно, в других вариантах осуществления лекарственный резервуар описанной в настоящей заявке трансдермальной накладки может включать нерастворенный опиоид.

Иллюстративные опиоиды, которые могут доставляться с использованием накладок, описанных в настоящей заявке, включают фентанил и аналоги фентанила, такие как, например, один или более из алфентанила, карфентанила, лофентанила, ремифентанила, суфентанила, трефентанила и т.п. В каждом варианте осуществления накладки, описанные в настоящей заявке, могут быть сконструированы и составлены для наложения на кожу пациентов-людей.

В одном варианте осуществления в настоящем описании представлена не регулирующая скорость поступления лекарственного средства монолитная накладка без регулирующей скорость поступления лекарственного средства мембраны для трансдермальной доставки опиоида со скоростью введения, достаточной для индуцирования и поддержания анальгезии ежедневной заменой накладки. В одном таком варианте осуществления лекарственное средство может представлять собой фентанил, такой как, например, фентанил в виде основания (причем в резервуаре присутствует не ионизированная форма фентанила). В других таких вариантах осуществления лекарственное средство может представлять собой аналог фентанила, такой как, например, один или более из алфентанила, карфентанила, лофентанила, ремифентанила, суфентанила, трефентанила и т.п. В одном таком варианте осуществления накладка включает слой подложки и лекарственный резервуар, расположенный на слое подложки. Контактирующая с кожей поверхность лекарственного резервуара может быть адгезивной, и резервуар может содержать полимерную композицию без нерастворенных компонентов или с нерастворенными компонентами, содержащими некоторое количество опиоида, такого как, например, фентанил в виде основания, достаточное для индуцирования и поддержания анальгезии у человека в течение одного дня. Такой вариант осуществления может использоваться в способе, посредством которого одна такая накладка может накладываться с ежедневной заменой и достигает стационарного уровня в плазме в пределах терапевтически эффективного диапазона.

В настоящем описании представлены способы введения опиоидного средства нуждающемуся в нем индивидууму. В одном варианте осуществления описанный в настоящей заявке способ включает наложение, а затем ежедневную замену одной трансдермальной накладки на коже индивидуума с тем, чтобы был достигнут стационарный профиль концентрации лекарственного средства в плазме в пределах терапевтического диапазона. В одном таком варианте осуществления используемая накладка содержит слой подложки и лекарственный резервуар, имеющий полимерную композицию, содержащую опиоидное средство. В одном таком варианте осуществления лекарственное средство, доставляемое накладкой, представляет собой фентанил, который может присутствовать в резервуаре в (неионизированной) основной форме, растворенной в полиакрилатном клеящем агенте. В определенных вариантах осуществления может присутствовать нерастворенный фентанил. В других таких вариантах осуществления лекарственное средство, доставляемое накладкой, может представлять собой аналог фентанила, такой как, например, один или более из алфентанила, карфентанила, лофентанила, ремифентанила, суфентанила, трефентанила и т.п. Дополнительно, в каждом таком варианте осуществления, индивидуум, нуждающийся во введении опиоида, может представлять собой человека.

В другом варианте осуществления в настоящем описании представлен способ введения опиоидного средства нуждающемуся в нем индивидууму наложением первоначально двух или более накладок в первый день, а в последующем ежедневно накладывая новую накладку для замены 1-дневной накладки, начиная со второго дня, с тем, чтобы достигался профиль концентрации опиоидного средства в плазме в пределах терапевтического диапазона. В таком варианте осуществления некоторые из двух или более накладок могут быть удалены в дни, следующие за первым днем, и не заменены с тем, чтобы при равновесном состоянии только одна накладка оставалась наложенной на кожу индивидууму в данное время для анальгезии. В одном таком варианте осуществления используемые накладки содержат слой подложки и лекарственный резервуар, имеющий полимерную композицию, содержащую опиоидное средство. В одном таком варианте осуществления лекарственное средство, доставляемое накладками, представляет собой фентанил, который может присутствовать в резервуаре в (неионизированной) основной форме, растворенный в полиакрилатном клеящем агенте. В определенных вариантах осуществления может присутствовать нерастворенный фентанил. В других таких вариантах осуществления лекарственное средство, доставляемое накладками, может представлять собой аналог фентанила, такой как, например, один или более из алфентанила, карфентанила, лофентанила, ремифентанила, суфентанила, трефентанила и т.п. Дополнительно, в каждом таком варианте осуществления индивидуум, нуждающийся во введении опиоида, может представлять собой человека.

В других вариантах осуществления способы по настоящему изобретению могут включать дополнительную стадию определения того, представляет ли собой пациент индивидуума с толерантностью к наркотическим опиоидам или не подвергавшегося воздействию наркотических опиоидов. Такую информацию можно получить, например, на основании истории болезни пациента, и ее можно затем использовать при определении схемы введения или наложения, которую можно рекомендовать индивидууму. Например, если пациент устойчив к опиоидам, для обеспечения эффективной борьбы с болью может быть необходимым относительно быстрое повышение уровня опиоидного средства в крови до целевого уровня равновесного состояния. В таком случае, первоначальное наложение двух или более накладок на кожу индивидуума с последующим уменьшением числа накладок на кожу может быстро довести уровень опиоидного средства до терапевтического, стационарного уровня. Альтернативно, если определяется, что пациент не подвергался воздействию опиоидов, у такого пациента благоприятный эффект может быть получен при относительно низкой концентрации опиоида в крови. Поэтому у пациента, не подвергавшегося воздействию опиоидов, благоприятный эффект может быть получен наложением первоначально только одной накладки с последующей ежедневной заменой. В определенных случаях у пациентов, не подвергавшихся воздействию опиоидов, достижение стационарной целевой концентрации в плазме через 2-3 дня может определяться как желательное. Схема, начинающаяся первоначальным наложением только одной накладки в 1-й день, обеспечивает возможность осуществления постепенного увеличения, и при этом все же достижения приемлемой анальгезии, благодаря тому, что пациент ранее не подвергался воздействию опиоидов. Используемый в настоящем описании термин «пациент, не подвергавшийся воздействию опиоидов» представляет собой пациента, который не подвергался воздействию лекарственного средства, достаточному для развития какой-либо выраженной устойчивости к лекарственному средству. Используемый в настоящем описании термин «устойчивый к опиоидам пациент» представляет собой пациента, который подвергался воздействию лекарственного средства до такой степени, что развилась некоторая выраженная устойчивость к лекарственному средству.

В еще одних вариантах осуществления в настоящем описании представлен набор, который содержит трансдермальную накладку с опиоидом и напечатанной инструкцией. Напечатанная инструкция может быть в форме вкладыша или печатного текста на контейнере или упаковке и инструктирует пользователя по применению. Например, печатная инструкция может описывать, как следует накладывать каждую накладку, период времени, на который каждую накладку следует накладывать на кожу пациента, и как часто следует удалять каждую накладку и заменять новой накладкой.

Определения

При описании настоящей технологии будут использоваться следующие термины, определения которых указаны ниже. Пока в содержании текста нет ясного указания на иное, используемые в описании и в прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа с неопределенным и определенным артиклем включают соответствующие формы множественного числа.

Используемый в настоящем описании термин «трансдермальный(ая)(ое)» относится к использованию кожи, слизистой оболочки и/или других поверхностей тела в качестве входного канала для введения лекарственных средств местным наложением на них лекарственных средств для поступления в системное кровообращение.

Используемый в настоящем описании термин «лекарственное средство» относится к любому материалу, который предназначен для оказания некоторого биологического, благоприятного, терапевтического или другого предполагаемого эффекта, такого как облегчение симптомов расстройства здоровья, но не к агентам (таким как усилители проницаемости), первичный эффект которых состоит в содействии трансдермальной доставке другого биологически активного агента, такого как терапевтическое средство.

Используемый в настоящем описании термин «терапевтически эффективное» относится к количеству лекарственного средства или скорости введения лекарственного средства, необходимым для получения желательного терапевтического результата.

Используемый в настоящем описании термин «усиление проницаемости» предполагает увеличение проницаемости кожи для лекарственного средства в присутствии усилителя проницаемости, по сравнению с проницаемостью кожи для лекарственного средства в отсутствие усилителя проницаемости. «Усиливающее проницаемость количество» усилителя проницаемости представляет собой количество усилителя проницаемости, достаточное для увеличения проницаемости поверхности тела для лекарственного средства, для доставки лекарственного средства с терапевтически эффективной скоростью.

Используемый в настоящем описании термин «акрилат», «полиакрилат» или «акриловый полимер» при ссылке на полимер для клеящего агента или предшественника клеящего агента, относится к полимеру или сополимеру акриловой кислоты, их сложному эфиру (эфирам), акриламиду или акрилонитрилу. Если нет других определений, он может представлять собой гомополимер, сополимер или смесь гомополимеров и/или сополимеров.

Используемый в настоящем описании термин «аналог фентанила» (далее именуемый «аналогом») относится к активным и эффективным анальгетиками, таким как алфентанил, карфентанил, лофентанил, ремифентанил, суфентанил, трефентанил и т.п. Иллюстративная форма представляет собой фентанил в виде основания или аналог.

Используемый в настоящем описании термин «почти насыщенная накладка» относится к накладке, где концентрация лекарственного средства ниже его предела растворимости. Термин «насыщенная накладка» относится к препаративной форме, содержащей диспергированное твердое или жидкое лекарственное средство (например, фентанил в виде основания), в концентрации, превышающей концентрацию насыщения, в резервуаре.

Используемый в настоящем описании термин «однофазная полимерная композиция» относится к композиции, в которой лекарственное средство и все другие компоненты солюбилизированы в полимере и присутствуют в концентрациях не более чем, например, меньших, чем их концентрации насыщения в резервуаре с тем, чтобы не было нерастворенных компонентов, присутствующих в композиции, в течение существенной части периода введения; где все компоненты в комбинации с полимером образуют одну фазу.

Используемый в настоящем описании термин «компонент» относится к элементу внутри лекарственного резервуара, включая без ограничения определенное выше лекарственное средство, добавки, усилители проницаемости, стабилизаторы, красящие агенты, разбавители, пластификаторы, агенты, обеспечивающие прилипание, пигменты, носители, инертные наполнители, антиоксиданты, эксципиенты, желатинизирующие агенты, агенты против раздражения, сосудосуживающие средства и т.п.

Используемый в настоящем описании термин «регулирующая скорость мембрана» относится к мембране, регулирующей скорость высвобождения лекарственного средства, которая расположена между содержащим лекарственное средство резервуаром и поверхностью тела, функционирующей для регулирования скорости переноса лекарственного средства из резервуара на поверхность тела. «Не регулирующая скорость» накладка с фентанилом означает накладку без мембраны, регулирующей скорость.

Термин «накладка с фентанилом DURAGESIC^®» относится к обсужденной выше накладке с фентанилом (см. также настольный справочник для врачей Physicians Desk Reference, 58^th Edition, 2004, pages 1751-1755). «Матричная накладка "DUROGESIC^® SMAT» и «трансдермальная накладка DUROGESIC^® DTRANS^®» относится к накладке для трансдермальной доставки фентанила в полиакриламидной матрице, выпускаемой соответственно в Германии и Великобритании компанией Janssen-Cilag, см. информационные листки «Summary of Product Characteristics of "DUROGESIC^® DTRANS^® transdermal patch» и DUROGESIC^® DTRANS^® transdermal patch "Patient Information Leaflet"», которые общедоступны.

Термин «AUC» означает площадь под кривой, полученной у индивидуума, нанесением на график динамики во времени концентрации оказывающего благоприятное воздействие средства у индивидуума, по данным измерения от времени начала введения до времени "t" после начала введения. AUC_inf представляет площадь под кривой, продолжающейся до времени неопределенности. Для равновесного состояния AUC_SS представляет площадь под кривой в течение периода введения для доз, вводимых до бесконечности. AUC может быть получена анализом образцов сыворотки от пациента. AUC может быть также получена для профилей сывороточной концентрации фентанила, построенной имитацией, на основании данных, полученных в экспериментах. Ожидается, что AUC_SS и AUC_inf идентичны, когда кинетика лекарственного средства является линейной. Было продемонстрировано, что для трансдермального продукта с фентанилом, AUC_SS и AUC_inf биоэквивалентны (Sathyan, et al. "Evaluation of the bioequivalence of two transdermal fentanyl systems following single and repeat applications" Current Medical Research and Opinion 21(12) 1961-1968, 2005).

Используемый в настоящем описании термин «C_max» относится к максимальной концентрации лекарственного средства, например фентанила или его аналога, в крови или плазме.

Используемый в настоящем описании термин «C_min» относится к минимальной концентрации лекарственного средства, например фентанила или его аналога, в крови или плазме.

Используемый в настоящем описании термин «нормализованная C_max (нг/мл/(мг/ч))» относится к C_max (нг/мл), деленной на номинальную скорость введения лекарственного средства (мг/ч). Аналогично нормализованная C_min таким же образом соответствует C_min. Номинальная скорость введения лекарственного средства представляет собой среднюю скорость введения лекарственного средства, предназначенную для его доставки продуктом в течение периода применения (обычно скорость указана на этикетке продукта).

Используемый в настоящем описании термин «биодоступность» относится к скорости и степени, в которой активный ингредиент или активная часть абсорбируются из лекарственного продукта и становятся доступными в участке действия. Скорость и степень устанавливаются фармакокинетическими параметрами, такими как максимальная концентрация лекарственного средства в крови или плазме (C_max) и площадь под кривой динамики по времени концентрации лекарственного средства в крови или плазме (AUC).

Два различных продукта считаются «фармакологически эквивалентными», если они оказывают по существу одинаковые терапевтические эффекты при исследовании в одинаковых экспериментальных условиях, как продемонстрировано несколькими способами in vivo и in vitro, как более детально описано ниже. Терапевтические эффекты зависят от различных факторов, таких как активность лекарственного средства, концентрации лекарственного средства в лекарственном резервуаре, растворимости и диффузионной способности лекарственного средства в коже, толщины кожи, концентрации лекарственного средства в пределах участка наложения на кожу и т.п., как более детально описано ниже. В целом, фармакологическая эквивалентность демонстрируется с использованием таких показателей, как площадь под кривой (AUC).

AUC, C_max и C_min представляют собой параметры, которые связаны с характеристиками накладки. Максимальная концентрация лекарственного средства в крови и плазме, нормализованная по скорости введения лекарственного средства (т.е. нормализованная C_max, как определено ниже), представляет собой параметр, который относится к характеристикам накладки.

При сравнении двух различных продуктов с одним и тем же лекарственным средством биоэквивалентность может быть установлена одинаковыми величинами AUC и C_max, в соответствии с руководством по биоэквивалентности уполномоченного правоустанавливающего агентства (такого как FDA (Федеральное Агентство по пищевым продуктам и лекарственным средствам США)).

Трансдермальные накладки

Иллюстративные трансдермальные устройства для доставки лекарственных средств показаны вариантами осуществления, изображенными на фиг.1 и 2. Как показано на фиг.1 и 2, вариант осуществления трансдермальной монолитной накладки 1 имеет слой подложки 2, лекарственный резервуар 3, расположенный на слое подложки 2, и отслаиваемый защитный слой 5. В резервуаре 3, который может представлять собой слой, по меньшей мере, контактирующая с кожей поверхность 4 представляет собой клеящий агент. Резервуар представляет собой матрицу (носитель), который подходит для содержания фармацевтического средства (или лекарственного средства) для трансдермальной доставки. Если иное не является очевидным из контекста, термин «матрица» может быть предназначен для обозначения материала носителя с другими ингредиентами, такими как лекарственное средство, или без них. В одном варианте осуществления вся матрица с лекарственными средствами и другими необязательными ингредиентами представляет собой материал, который имеет желательные адгезионные характеристики. Резервуар 3 может представлять собой или однофазную полимерную композицию, или многофазную полимерную композицию. В однофазной полимерной композиции лекарственное средство и все другие компоненты присутствуют в концентрациях не более чем, а предпочтительно, меньше чем, их концентрации насыщения в резервуаре 3. Это обеспечивает получение композиции, в которой все компоненты растворены (т.е. в полимерном клеящем агенте в резервуаре). Следует понимать, что в других вариантах осуществления резервуар может содержать твердое или жидкое вещество лекарственного средства в концентрации, превышающей его растворимость. Резервуар 3 образован с использованием фармацевтически приемлемого полимерного материала, который может обеспечить приемлемую адгезию для наложения на поверхность тела. В многофазной полимерной композиции, по меньшей мере, один компонент, например терапевтическое лекарственное средство, присутствует в количестве, большем, чем концентрация насыщения. В некоторых вариантах осуществления более чем один компонент, например лекарственное средство и усилитель проницаемости или полимерный материал, присутствует в количествах, превышающих концентрацию насыщения. В варианте осуществления, показанном на фиг.1, клеящий агент действует в качестве резервуара и включает лекарственное средство.

В варианте осуществления, показанном на фиг.2, контактирующая с кожей поверхность резервуара 4 может быть составлена с тонким адгезионным покрытием 6. Резервуар 3 может представлять собой однофазную полимерную композицию или многофазную полимерную композицию, как описано ранее. Адгезионное покрытие может содержать лекарственное средство и усилитель проницаемости, а также другие ингредиенты.

Слой подложки может быть образован из любого материала, пригодного для изготовления накладок для трансдермальной доставки, такого как проницаемый для воздуха или окклюзивный материал, включая ткань или лист, изготовленный из поливинилацетата, поливинилиденхлорида, полиэтилена, полиуретана, полиэфира, этиленвинилацетата (EVA), полиэтилентерефталата, полибутилентерефталата, бумажных изделий с покрытием, алюминиевого листа и т.п. материалов или их комбинации. В некоторых вариантах осуществления слой подложки включает материалы из полиэтилена низкой плотности (LDPE), материалов из полиэтилена средней плотности (MDPE) или материалов из полиэтилена высокой плотности (HDPE), например, SARANEX (Dow Chemical, Midland, Mich.). Слой подложки может быть монолитным или многослойным. В некоторых вариантах осуществления слой подложки является многослойным, включающим слой нелинейного LDPE/слой линейного LDPE/слой нелинейного LDPE. Слой подложки может иметь толщину от примерно 0,012 мм (0,5 мил) до 0,125 мм (5 мил); например, от примерно 0,018 мм (0,75 мил) до 0,1 мм (4 мил); или альтернативно, от примерно 0,025 мм (1 мил) до 0,0875 мм (3,5 мил).

Адгезионный резервуар 3 или адгезионное покрытие 6 может быть сформировано из стандартных склеивающих при надавливании клеящих агентов, известных в данной области. Примеры склеивающих при надавливании клеящих агентов включают без ограничения полиакрилаты, полисилоксаны, полиизобутилен (PIB), полиизопрен, полибутадиен, стирольные блок-полимеры и т.п. Примеры клеящих агентов на основе стирольных блок-сополимеров включают без ограничения блок-сополимер стирола-изопрена-стирола (SIS), сополимер стирола-бутадиена-стирола (SBS), сополимер стирола-этиленбутена-стирола (SEBS) и их ди-блок аналоги.

Полиизобутиленовые клеящие агенты представляют собой смеси PIB с высокой молекулярной массой (HMW) и PIB с низкой молекулярной массой (LMW). Такие смеси описаны в данной области, например, в патенте США № 5508038. Молекулярная масса HMW PIB обычно находится в диапазоне от примерно 700000 до 2000000 Да, тогда как молекулярная масса LMW PIB обычно находится в диапазоне от 35000 до 60000. Указанные в настоящем описании молекулярные массы представляют собой средневзвешенную молекулярную массу. Отношение массы HMW PIB к LMW PIB в клеящем агенте обычно находится в диапазоне от 1:1 до 1:10. Клеящий агент PIB также обычно включает загуститель, такой как полибутеновое масло и имеющие высокую Tg (температуру стеклования) и низкую молекулярную массу алифатические смолы, такие как смолы ESCOREZ™, выпускаемые компанией Exxon Chemical. Полиизобутиленовые полимеры имеются в продаже под торговым названием VISTANEX™, выпускаемые компанией Exxon Chemical. Предпочтительный клеящий агент представляет собой клеящий агент в виде адгезивной композиции PIB, потому что возможность целевой доставки обеспечивается более низким содержанием фентанила ввиду более низкой растворимости фентанила в PIB, таким образом, снижая тенденцию к незаконному применению и злоупотреблению. Другие полезные адгезивные материалы и материалы в качестве матрицы для включения фентанила, его производных и аналогов и других лекарственных средств включают силиконовые клеящие агенты, такие как полидиметилсилоксаны или полидиметилдифенилсилоксаны с высокой молекулярной массой. Составы силиконовых клеящих агентов, которые могут использоваться в трансдермальных накладках, описаны в патентах США № 5232702, 4906169 и 4951622.

Как указано выше, лекарственный резервуар 3 расположен на слое подложки 2, и по меньшей мере контактирующая с кожей поверхность резервуара 3 является адгезивной. Как указано, контактирующая с кожей поверхность может иметь структуру слоя клеящего агента. Однако весь резервуар 3 может иметь по существу одинаковую композицию без локального изменения или стратификации, прикрепленную к отслаиваемому защитному слою 5. Резервуар 3 может быть изготовлен из материалов лекарственного резервуара (или резервуара для биологически активного агента), как известно в данной области. Например, лекарственный резервуар может быть изготовлен из полимерного материала, такого как полиуретан, сополимер этилена/винилацетата (EVA), акрилат, стирольный блок-сополимер и т.п., в котором лекарственное средство имеет целесообразную растворимость для подлежащего доставке лекарственного средства в пределах желательного диапазона. В некоторых вариантах осуществления резервуар 3 изготовлен из фармацевтически приемлемого клеящего агента, такого как PIB или клеящий агент на основе акрилатного сополимера, как более подробно описано ниже. Лекарственный резервуар с включенным в него лекарственным средством и, необязательно, другими ингредиентами имеет требуемое адгезионное свойство удерживания трансдермальной накладки на коже в течение периода доставки. Лекарственный резервуар или матричный слой могут иметь толщину от примерно 0,2 мил (0,005 мм) до менее чем 4 мил (0,1 мм), например, примерно 0,5-1,5 мил (0,0125-0,0375 мм) или примерно 0,5-1,25 мил (0,0125-0,03 мм), или, альтернативно, примерно 0,8-1,2 мил (0,02-0,03 мм), или, дополнительно, примерно 0,9-1,1 мил (0,023-0,028 мм). В целом толщина меньше, чем у выпускаемых промышленностью анальгетических накладок, имеющих толщину примерно 2 мил.

Толщина резервуара выбрана так, что желательный поток (лекарственное средство, доставляемое в мкг/см²ч) достигается накладкой при схеме замены один раз в день (примерно через каждые 24 часа). Поток зависит от диффузии, а диффузия является функцией разности концентрации между кожей и резервуаром. Скорость доставки лекарственного средства (в мкг/ч) для каждой накладки также зависит от площади контакта между резервуаром и кожей. Таким образом, размеры (включая площадь и толщину) резервуара выбираются для получения желательного потока и скорости доставки лекарственного средства.

Другой фактор, который может учитываться при выборе размеров резервуара, представляет собой уменьшение или предотвращение злоупотребления. Если потенциальный склонный к злоупотреблению пользователь обнаруживает, что из одной накладки может быть получено лишь относительно небольшое количество лекарственного средства, менее вероятно, что потенциальный склонный к злоупотреблению пользователь будет злоупотреблять накладкой. Поэтому накладка, имеющая относительно меньший объем резервуара и загрузку лекарственного средства, может обеспечить снижение или предотвращение злоупотребления. В одном варианте осуществления предоставляется накладка, которая включает резервуар, изготовленный с использованием материалов PIB. Резервуары, изготовленные с использованием материалов PIB, могут быть желательны, потому что они могут обеспечить сравнимый поток через кожу при сниженном содержании фентанила, благодаря более низкой растворимости фентанила в PIB.

По эстетическим причинам может быть желательно уменьшение площади поверхности накладки и, поэтому, площади поверхности резервуара. В некоторых вариантах осуществления площадь поверхности накладки (и площадь поверхности резервуара) значительно меньше, чем площадь поверхности накладки, предназначенной для многодневного применения. Например, в одном таком варианте осуществления площадь поверхности накладки, описанной в настоящей заявке, значительно меньше, чем площадь поверхности 3-дневной накладки, предназначенной для доставки того же опиоидного средства. Площадь поверхности накладки, т.е. резервуара, будет описана ниже.

В контексте снижения или предотвращения злоупотребления, может также рассматриваться загрузка лекарственного средства (например, концентрация и/или общее количество лекарственного средства, загруженного в накладку). В определенных вариантах осуществления трансдермальные накладки для введения опиоидного средства (например, фентанила, такого как фентанил в виде основания или аналог фентанила, такой как, например, один или более из алфентанила, карфентанила, лофентанила, ремифентанила, суфентанила, трефентанила и т.п.) включают лекарственный резервуар, где общее количество загруженного лекарственного средства в лекарственный резервуар может составлять примерно менее чем 12 мг для величины дозы 100 мкг/ч; например, примерно менее чем 8 мг для величины дозы 100 мкг/ч или примерно 7,5 мг или менее для величины дозы 100 мкг/ч. Для устройств с другими величинами дозы (отличными от 100 мкг/ч) из такого же материала, но другого размера, содержание лекарственного средства в накладке может быть подобрано пропорционально размеру (площади), т.е. если единственным отличием является площадь (обычно называемая размером), то масштабирование пропорционально площади (т.е. размеру). Например, величина дозы 50 мкг/ч имела бы половину описанного выше содержания лекарственного средства величины дозы 100 мкг/ч ввиду того, что имеет половину ее площади.

Еще одним фактором, который может учитываться в контексте снижения или предотвращения злоупотребления, является количество остаточного лекарственного средства (лекарственного средства, остающегося в накладке после применения), содержащееся в использованной накладке. Например, если возможность использования лекарственного средства в накладке в % масс. (когда накладка удаляется после периода применения) увеличивается, то снижается количество лекарственного средства, доступного для потенциального злоупотребления после применения накладки, и может быть снижена возможность злоупотребления таким устройством. В определенных вариантах осуществления описанная в настоящей заявке накладка может включать лекарственный резервуар, имеющий размеры, выбранные для достижения некоторого количества остаточного опиоида (например, фентанила, такого как фентанил в виде основания или аналог фентанила, такой как, например, один или более из алфентанила, карфентанила, лофентанила, ремифентанила, суфентанила, трефентанила и т.п.) примерно менее чем 6 мл или менее, для величины дозы 100 мкг/ч. В одном таком варианте осуществления количество остаточного опиоида составляет примерно 5 мг или менее.

Следует понимать, что указанные выше параметры взаимосвязаны, и не просто приступить к снижению загрузки опиоидным лекарственным средством, снижению концентрации опиоидного средства и уменьшению размера резервуара, в то же самое время повышая возможность использования в % масс. лекарственного средства в накладке, и предоставляя накладку, способную доставлять опиоидное средство в течение желательного периода времени таким образом, при котором достигается терапевтический эффект у пациента. Как детально описано в настоящей заявке, в настоящем описании представлены варианты осуществления накладок, которые, относительно многодневных устройств, включают меньше опиоидного средства и могут сделать содержащиеся в них опиоидные средства менее доступными для злоупотребления перед и/или после применения.

Адгезионный резервуар 3 или адгезионное покрытие 6, включенное в накладку, описанное в настоящей заявке, могут быть сформированы из стандартных склеивающих при надавливании клеящих агентов, известных в данной области. Примеры склеивающих при надавливании клеящих агентов, подходящих для использования в вариантах осуществления описанной в настоящей заявке накладки, включают без ограничения полиакрилаты, полисилоксаны, полиизобутилен (PIB), полиизопрен, полибутадиен, стирольные блок-полимеры и т.п. Примеры клеящих агентов на основе стирольных блок-сополимеров, подходящих для применения в вариантах осуществления описанной в настоящей заявке накладки, включают без ограничения блок-сополимер стирола-изопрена-стирола (SIS), сополимер стирола-бутадиена-стирола (SBS), сополимер стирола-этиленбутена-стирола (SEBS) и их ди-блок аналоги.

Иллюстративные клеящие агенты включают полиакрилаты и PIB, и, в частности, полиакрилаты. Полиакрилаты (акриловые полимеры) могут состоять из сополимера или терполимера, содержащего по меньшей мере два или более компонента, выбранных из группы, включающей акриловые кислоты, алкилакрилаты, метакрилаты, сополимеризируемые вторичные мономеры или мономеры с функциональными группами. Примеры мономеров включают без ограничения винилацетат, акриловую кислоту, метакриловую кислоту, метоксиэтилакрилат, метилакрилат, этилакрилат, бутилакрилат, бутилметакрилат, гексилакрилат, гексилметакрилат, 2-этилбутилакрилат, 2-этилбутилметакрилат, изооктилакрилат, изооктилметакрилат, 2-этилгексилакрилат, 2-этилгексилметакрилат, децилакрилат, децилметакрилат, додецилакрилат, додецилметакрилат, тридецилакрилат, тридецилметакрилат, гидроксиэтилакрилат, гидроксипропилакрилат, акриламид, диметилакриламид, акрилонитрил, диметиламиноэтилакрилат, диметиламиноэтилметакрилат, трет-бутиламиноэтилакрилат, трет-бутиламиноэтилметакрилат, метоксиэтилакрилат, метоксиэтилметакрилат, глицидалметакрилат и т.п. Дополнительные примеры соответствующих акриловых клеящих агентов описаны в руководстве Satas, "Acrylic Adhesives," Handbook of pressure-Sensitive Adhesive Technology, 2nd ed., pp. 396-456 (D. Satas, ed.), Van Nostrand Reinhold, New York (1989). Акриловые клеящие агенты выпускаются промышленностью (National Starch and Chemical Corporation, Bridgewater, NJ; Solutia, MA). Другие примеры клеящих агентов на основе полиакрилата следующие, идентифицированные в виде номеров продуктов, изготавливаемых компанией National Starch (Product Bulletin, 2000, DURO-TAK^® является торговой маркой клеящих агентов компании National Starch): 87-4098, 87-2287, 87-4287, 87-5216, 87-2051, 87-2052, 87-2054, 87-2196, 87-9259, 87-9261, 87-2979, 87-2510, 87-2353, 87-2100, 87-2852, 87-2074, 87-2258, 87-9085, 87-9301 и 87-5298. DURO-TAK^® и 87-2287, и 87-4287 представляют собой полимерные клеящие агенты, полученные из мономерных композиций, которые аналогичны: 5,2% масс. 2-гидроксиэтилацетата, примерно 20-40% масс. винилацетата и примерно 55-75% масс. 2-этилгексилакрилата; и эти два полимерных клеящих агента предоставляются солюбилизированными в этилацетате при содержании твердых веществ примерно 40-50% масс. Клеящий агент DURO-TAK^® 87-2287 получен из мономерной композиции винилацетата, 28%; 2-этилгексилакрилата, 67%; гидроксиэтилакрилата, 4,9%; и глицидилметакрилата, 0,1%, см. патент США № 5693335.

Акриловые полимеры, подходящие для использования в вариантах осуществления описанной в настоящей заявке накладки, могут содержать поперечно-сшитые или не поперечно-сшитые полимеры или оба вида полимера. Полимеры поперечно сшиты известными способами для предоставления желательных полимеров. В некоторых вариантах осуществления клеящий агент представляет собой полиакрилатный клеящий агент, имеющий температуру стеклования (T_g) менее чем - 10°C, предпочтительнее, имеющий T_g от примерно -20°C до примерно -30°C. Молекулярная масса полиакрилатного клеящего агента, выраженная в виде средневзвешенной молекулярной массы (MW), в целом находится в диапазоне от 25000 до 10000000, например, от 50000 до примерно 3000000 или, альтернативно, от 100000 до 1000000 перед любыми реакциями поперечной сшивки. После поперечной сшивки MW приближается к бесконечности, как известно специалистам в области химии полимеров.

В определенных вариантах осуществления клеящий агент из PIB предоставляется в адгезивной композиции PIB. В таких вариантах осуществления композиции PIB могут состоять из компонентов PIB с низкой и высокой молекулярной массой, смол загустителя и пластифицирующих масел. Дополнительно, как указано в настоящем описании, может также использоваться силиконовый клеящий агент.

Как обсуждается выше, резервуар (например, резервуар 3 на фиг.1 или фиг.2) описанной в настоящей заявке накладки может быть изготовлен с использованием полимерной композиции, которая может не содержать или содержать нерастворенные компоненты. В определенных вариантах осуществления предусмотренный в настоящей накладке резервуар содержит некоторое количество опиоидного средства, достаточное для индуцирования и поддержания аналгезии у человека в течение примерно 1 дня. В одном таком варианте осуществления лекарственное средство представляет собой фентанил. В других таких вариантах осуществления лекарственное средство представляет собой аналог фентанила, такой как, например, один или более из алфентанила, карфентанила, лофентанила, ремифентанила, суфентанила, трефентанила и т.п. В некоторых вариантах осуществления лекарственный резервуар содержит от примерно 0,05 до примерно 1,75 мг/см² лекарственного средства; например, от примерно 0,07 до примерно 1,50 мг/см² лекарственного средства; или, альтернативно, от примерно 0,08 до примерно 1,25 мг/см² лекарственного средства; или от примерно 0,14 до 0,3 мг/см². В определенных вариантах осуществления лекарственное средство представлено как фентанил в виде основания, которое растворено или диспергировано. В другом варианте осуществления лекарственное средство полностью растворено.

В определенных вариантах осуществления материал, образующий резервуар накладки в соответствии с настоящим описанием, имеет растворимость для лекарственного средства от примерно 0,5% масс. до примерно 25% масс. всей полимерной композиции; например, от примерно 1% масс. до примерно 15% масс.; или альтернативно, от примерно 2% масс. до примерно 12% масс. всей полимерной композиции 4. Резервуар, используемый в накладке, описанной в настоящей заявке, с адгезионным покрытием 6 или без него, может проявлять толщину примерно 0,2-10 мил (0,005-0,25 мм), например, примерно 0,5-1,5 мил (0,0125-0,0375 мм), или альтернативно, примерно 0,5-1,25 мил (0,0125-0,03 мм), или примерно 0,8-1,2 мил (0,02-0,03 мм), например, примерно 0,9-1,1 мил (0,023-0,028 мм). В некоторых таких вариантах осуществления лекарственное средство представляет собой фентанил в виде основания, где материал, образующий резервуар 3, имеет растворимость для фентанила от примерно 0,5% масс. до примерно 25% масс. всей полимерной композиции; например, от примерно 1% масс. до примерно 15% масс.; или, альтернативно, от примерно 2% масс. до примерно 12% масс.; или от примерно 4% масс. до примерно 10% масс. всей полимерной композиции. Один метод определения растворимости лекарственного средства в клеящем агенте заключается в отливке слоев матричного лекарственного резервуара с различными концентрациями лекарственного средства на материалах подложки и хранении отлитых материалов при комнатной температуре в течение некоторого периода времени и определении появления кристаллов лекарственного средства. Если кристаллы появляются после 1 месяца хранения при определенной концентрации, эта концентрация может считаться пределом растворимости лекарственного средства в матричном клеящем агенте. Присутствие кристаллов или нерастворенных материалов может определяться микроскопией или анализом дифракции рентгеновского излучения.

Резервуар 3, включенный в описанную в настоящей заявке накладку, может необязательно содержать дополнительные компоненты, такие как добавки, усилители проницаемости, стабилизирующие агенты, красящие агенты, разбавители, пластификаторы, агенты, придающие липкость, пигменты, носители, инертные наполнители, антиоксиданты, желатинизирующие агенты, агенты против раздражения, сосудосуживающие средства и другие материалы, в целом известные в области трансдермальной доставки лекарственных средств, при условии, что такие материалы присутствуют в резервуаре ниже концентрации насыщения.

При необходимости, усилители проницаемости могут использоваться для увеличения проницаемости лекарственного средства или лекарственных средств через кожу для достижения доставки с терапевтически эффективными скоростями. Такие усилители проницаемости могут наноситься на кожу предварительной обработкой или одновременно с лекарственным средством, например, включением в резервуар. Усилитель проницаемости должен иметь способность повышать проницаемость кожи для одного или более лекарственных средств или других биологически активных агентов. Полезный усилитель проницаемости должен повышать проницаемость желательного лекарственного средства или биологически активного агента со скоростью, адекватной для достижения терапевтических концентраций в плазме из накладки целесообразного размера (например, от примерно 2 до 25 см², хотя она может быть больше). Некоторые полезные усилители проникновения включают неионные поверхностно-активные вещества; одно или более из них может быть выбрано из группы, включающей глицерилмоноолеат, глицерилмонолаурат, сорбитанмоноолеат, глицерилтриолеат и изопропилмиристат. Неионное поверхностно-активное вещество может использоваться в количестве от примерно 0,1 до 30% масс. твердых веществ ко всей композиции слоя резервуара. Примеры усилителей проникновения включают без ограничения сложные эфиры жирных кислот спиртов, включая глицерин, такие как капроновая, каприловая, додециловая, олеиновая кислоты; сложные эфиры жирных кислот изосорбида, сахарозы, полиэтиленгликоля; капроиллактиловая кислота; лаурет-2; лаурет-2-ацетат; лаурет-2-бензоат; лаурет-3-карбоновая кислота; лаурет-4; лаурет-5-карбоновая кислота; олет-2; глицерилпироглутаматолеат; глицерилолеат; N-лауроилсаркозин; N-миристоилсаркозин; N-октил-2-пирролидон; лаураминопропионовая кислота; полипропиленгликоль-4-лаурет-2; полипропиленгликоль-4-лаурет-5-диметиллаурамид; лаурамиддиэтиноламин (DEA). Предпочтительные усилители включают без ограничения лаурилпироглутамат (LP), глицерилмонолаурат (GML), глицерилмонокаприлат, глицерилмонокапрат, глицерилмоноолеат (GMO), олеиновую кислоту, N-лаурилсаркозин, этилпальмитат, лаурет-2, лаурет-4 и сорбитанмонолаурат. Дополнительные примеры подходящих усилителей проникновения описаны, например, в патентах США № 5785991; 5843468; 5882676 и 6004578. Однако в определенных вариантах осуществления, усилитель проникновения не используется.

В определенных вариантах осуществления резервуар содержит материалы разбавителя, способные снизить быстрое прилипание, увеличить вязкость и/или повышение вязкости матричной структуры, такой как полибутилметакрилат (ELVACITE, изготавливаемый компанией ICI Acrylics, например, ELVACITE 1010, ELVACITE 1020, ELVACITE 20), высокомолекулярные акрилаты, т.е. акрилаты, имеющие среднюю молекулярную массу, по меньшей мере, 500000, и т.п. При использовании такие акрилатные материалы с более высокой молекулярной массой, например ELVACITE, не полимеризируются в адгезивные полимеры, но скорее примешиваются к ним. Таким образом, мономеры для полимеризации клеящего агента не включают такие высокомолекулярные акрилаты типа ELVACITE (или макромономерные акрилаты).

В определенных вариантах осуществления пластификатор или придающий липкость агент включается в адгезивную композицию для улучшения адгезионных характеристик. Примеры подходящих придающих липкость агентов включают без ограничения алифатические углеводороды; ароматические углеводороды; сложные гидрированные эфиры; политерпены; гидрированные древесные смолы; придающие липкость смолы, такие как ESCOREZ, алифатические углеводородные смолы, полученные в результате катионной полимеризации нефтехимических исходных материалов или термальной полимеризации и последующего гидрирования нефтехимических исходных материалов, придающих липкость агентов в виде сложных эфиров канифоли и т.п.; минерального масла и их комбинаций.

При использовании применяемый придающий липкость агент должен быть совместим с полимерами или смесью полимеров. Например, стирольные блок-сополимеры могут составляться с совместимыми с каучуком придающими липкость смолами, смолами, совместимыми с концевым блоком, такими как полиметилстирол, или пластификаторами, такими как минеральное масло. В определенных вариантах осуществления описанная в настоящей заявке накладка может включать резервуар, изготовленный с использованием полимерного материала, агента, придающего липкость, и пластификатора в виде минерального масла, где полимер составляет примерно 5-50% всей адгезивной композиции, агент, придающий липкость, составляет примерно 30-85% всей адгезивной композиции, и минеральное масло составляет примерно 2-40% всей адгезивной композиции,.

Описанная в заявке накладка может дополнительно содержать отслаиваемый защитный слой 5. Защитный слой 5 может быть изготовлен, например, из полимерного материала, который может быть необязательно металлизированным. Примеры полимерных материалов включают полиуретан, поливинилацетат, поливинилиденхлорид, полипропилен, поликарбонат, полистирол, полиэтилен, полиэтилентерефталат, полибутилентерефталат, бумагу и т.п. и их комбинации. В некоторых вариантах осуществления защитный слой содержит силиконизированный полиэфирный лист.

Широкое разнообразие материалов может использоваться для смазки различных слоев описанных выше накладок для трансдермальной доставки. Поэтому в настоящем описании предусмотрено применение материалов, отличных от тех, которые конкретно описаны в нем, включая материалы, которые могут в будущем стать известными как способные выполнять необходимые функции.

В одном варианте осуществления описанная в настоящей заявке накладка имеет структуру, показанную на фиг.1, при которой накладка имеет только три слоя, т.е. слой подложки, однофазный матричный слой резервуара с полностью растворенным наркотическим анальгетиком и высвобождающую выстилку. В таком варианте осуществления матрица резервуара может быть изготовлена с использованием адгезионного состава PIB или полиакрилатного клеящего агента и только одного опиоидного средства, такого как фентанил в виде основания. В одном таком варианте осуществления нет значительного количества усилителей проникновения, придающего липкость агента, наполнителей и т.д. В других таких вариантах осуществления, где имеются такие материалы, они присутствуют только в минимальных количествах и не оказывают существенного воздействия на доставку лекарственного средства. Полиакрилатный клеящий агент, используемый в таких вариантах осуществления, может состоять из одного сополимерного химического соединения, такого как сополимер или мономеры винилацетата, 2-этилгексилакрилат и гидроксиэтилакрилат, например, терполимерный клеящий агент DURO-TAK^® 87-4287 или сополимерный клеящий агент DURO-TAK^® 87-2287.

В отличие от использования матрицы в качестве резервуара для содержания лекарственного средства, альтернативная форма резервуара, которая может использоваться в вариантах осуществления описанной в настоящей заявке накладки, представляет собой пакет (например, заполненный в форму уплотнитель), содержащий композиции опиоидного средства, причем резервуар сформирован таким же образом, как описано в патенте США № 4588580. Такой резервуар может быть образован включением лекарственной композиции в пакет, образованный непроницаемым слоем подложки и регулирующей скорость мембраной, которая регулирует скорость доставки лекарственного средства. Устройство может также иметь контактный адгезионный слой, который может быть устойчивым к амину, для прикрепления устройства к коже, и отслаиваемый защитный слой, защищающий клеящий агент перед размещением на коже.

В пакете могут использоваться различные композиции лекарственного резервуара, и они включают и водные, и неводные устройства. Общий состав иллюстративного водного гелевого устройства показан ниже в таблице 1, причем желатинизирующий агент представляет собой гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу или другие известные желатинизирующие агенты.

Таблица 1 Композиция гелевого резервуара (% масс./масс.) Материал Широкий диапазон Предпочтительный диапазон Этанол 95% 0-47 20-35 Желатинизирующий агент 1-10 1-5 Основная форма лекарственного средства 0,1-10 0,1-2% Н₂О Остальное Остальное

Описанные выше системы воды-этанола имеют определенные необычные характеристики при использовании в комбинации с регулирующими скорость мембранами, такими как полиэтилен низкой плотности (LDPE), сополимеры этилена-винилацетата (EVA) (0-40% и предпочтительно 5-18% VA), герметизируемые нагреванием сложные полиэфиры и блок-сополимеры эластомерных полиэфиров, такие как полимеры HYTREL™, выпускаемые компанией DuPont, и описаны в патенте США № 4127127. Регулирующие скорость мембраны оказывают существенное регулирующее воздействие на скорость высвобождения фентанила без значимого воздействия на скорость высвобождения этанола. Это создает динамическую ситуацию, при которой относительная концентрация этанола в резервуаре изменяется в отношении относительной концентрации воды и лекарственного средства при использовании устройства. В случае фентанила и его производных, поскольку они более растворимы в этаноле, чем в воде, термодинамическая активность лекарственного средства в резервуаре не уменьшается, как следовало бы обычно ожидать по мере доставки лекарственного средства из устройства. Движущая сила, вызывающая миграцию лекарственного средства через регулирующую скорость мембрану, представляет собой термодинамическую активность лекарственного средства в растворителе, а не абсолютную концентрацию. Таким образом, более быстрое истощение запаса этанола вызывает уменьшение концентрации насыщения лекарственного средства в водном резервуаре. Путем соответствующего подбора скоростей доставки этанола и лекарственного средства из устройства активность лекарственного средства может поддерживаться постоянной или даже может вызываться ее увеличение в период использования устройства.

При включении регулирующая скорость мембрана может иметь толщину, например, примерно 0,5-5 мил (0,0127-0,1270 мм), например, примерно 1-3 мил (0,025-0,076 мм). Дополнительно, когда накладка включает пакетный резервуар, то загрузка геля резервуара может составлять примерно 10-50 мг/см², давая сухую загрузку примерно 0,01-5 мг/см². Аналогично матричному резервуару, резервуар, который сформирован в пакет, может также включать усилители проникновения, эксципиенты, такие как агенты, придающие липкость, наполнители и другие лекарственные средства, как описано выше.

Введение лекарственного средства

После наложения на кожу лекарственное средство в лекарственном резервуаре 3 трансдермальной накладки 1 диффундирует в кожу, где оно абсорбируется в кровоток для вызова системного анальгетического эффекта. Начало аналгезии зависит от различных факторов, таких как активность лекарственного средства, растворимость и диффузионная способность лекарственного средства в коже, толщина кожи, концентрация лекарственного средства в пределах участка наложения, концентрация лекарственного средства в лекарственном резервуаре и т.п.

В одном варианте осуществления для поддержания непрерывного обезболивания, после суточного нахождения, старая (т.е. использованная) накладка, которая оставалась на коже в течение суток, удаляется, и свежая накладка накладывается на кожу, предпочтительно, на новый участок. Например, после достижения терапевтического уровня лекарственного средства в крови накладка должна последовательно удаляться и замещаться свежей накладкой в конце периода введения для обеспечения облегчения хронической боли. Предпочтительно, старая (т.е. использованная) и новая накладка не укрепляются на коже одновременно или перекрывающий период времени является незначимо небольшим (например, несколько минут) для удобства наложения и обеспечения более прогнозируемого результата обезболивания. В равновесном состоянии абсорбция лекарственного средства из свежей накладки в новую область наложения и системное кровообращение и абсорбция остаточного лекарственного средства в пределах предыдущего участка наложения накладки происходит со скоростью, которая поддерживает уровни опиоидного средства в пределах приемлемого диапазона.

Для более быстрого достижения терапевтического уровня в крови медицинский работник или пациент может первоначально выбрать наложение одной накладки или множества накладок, и через сутки (т.е. примерно 24 часа) оставить на коже меньшее количество накладок при ежедневной замене (т.е. примерно через каждые 24 часа).

Когда подлежащее доставке лекарственное средство представляет собой фентанил, было обнаружено, что терапевтически эффективной является концентрация фентанила в плазме крови от примерно 0,02 до примерно 10 мг/мл. В пределах этого диапазона целью может являться концентрация в плазме крови от примерно 0,3 до примерно 3 нг/день. В пределах таких диапазонов, которые обычно наблюдаются для большинства лекарственных средств, желательно меньшее колебание с течением времени, чем более существенное колебание, ввиду более стойкого обезболивающего эффекта с течением времени, связанного с меньшим колебанием концентрации лекарственного средства в крови.

При программе ежедневной замены с использованием 1-дневных накладок фентанила в соответствии с настоящим изобретением могут быть достигнуты гораздо меньшие колебания концентрации лекарственного средства в плазме, чем при схемах с использованием многодневных накладок, таких как, например, 3-дневная накладка и схема введения. Таким образом, в одном варианте осуществления описанная в настоящей заявке накладка и способ введения обеспечивают более низкую C_max от одной дозы, более высокую C_min в равновесном состоянии и меньшую разность между C_max и C_min в равновесном состоянии, чем та, которая достигается многодневной накладкой и схемой введения для доставки того же лекарственного средства. В определенном варианте осуществления в настоящем описании представлена накладка и способ ежедневной замены, которые достигают более низкой C_max, более высокой C_min в равновесном состоянии и меньшую разность между C_max и C_min в равновесном состоянии, чем та, которая обеспечивается 3-дневной накладкой и схемой наложения 1 раз в 3 дня или дважды в неделю.

В конкретных вариантах осуществления накладка, описанная в настоящей заявке, представляет собой 1-дневную накладку, обеспечивающую профиль одной дозы опиоидного средства (т.е. одна накладка накладывается и затем удаляется в конце 24-часового периода без замены), где C_max находится в диапазоне от примерно 0,45 до примерно 5,5 нг/мл, например, от примерно 0,9 до примерно 2,7 нг/мл, или альтернативно, от примерно 1,2 до примерно 2,5 нг/мл после 1-дневного наложения при номинальной скорости доставки 100 мкг/ч. Для величины дозы, отличной от номинальной скорости доставки 100 мкг/ч, диапазоны C_max соответственно изменяются в масштабе различиями площади. В одном таком варианте осуществления лекарственное средство представляет собой фентанил. В других таких вариантах осуществления лекарственное средство представляет собой аналог фентанила, такой как, например, один или более из алфентанила, карфентанила, лофентанила, ремифентанила, суфентанила, трефентанила и т.п. В определенных таких вариантах осуществления лекарственное средство представлено как фентанил в виде основания, которое растворено или диспергировано. В других вариантах осуществления лекарственное средство полностью растворено.

В определенном варианте осуществления накладка, описанная в настоящей заявке, представляет собой трансдермальную накладку фентанила с величиной дозы 100 мкг/ч, проявляющей C_max в диапазоне от примерно 0,7 до примерно 12 нг/мл, например, от примерно 1,5 до примерно 6 нг/мл, или альтернативно, от примерно 2 до примерно 5,5 нг/мл, и, дополнительно, от примерно 2 до примерно 5,5 нг/мл. Такая накладка фентанила может дополнительно проявлять равновесную C_min в диапазоне от примерно 0,5 до примерно 10 нг/мл, или от примерно 1 до примерно 5,5 нг/мл, или альтернативно, от примерно 1 до примерно 4 нг/мл, или от примерно 1 до примерно 3 нг/мл. Для накладок с более низкой или более высокой величиной дозы равновесная C_max соответственно изменяется в масштабе, например, на основании разности площади. Фентанил, присутствующий в таких вариантах осуществления, может представлять собой фентанил в виде основания, которое растворено или диспергировано. В других таких вариантах осуществления лекарственное средство полностью растворено.

Описанная в настоящей заявке накладка может также обеспечить целевую разность между C_max и C_min для данной величины дозы. Например, в одном варианте осуществления описанной в настоящей заявке накладки, которая обеспечивает величину дозы 100 мкг/ч, суточное колебание между C_max и C_min находится в диапазоне от примерно 0,025 до примерно 13,0 нг/мл, например, от примерно 0,25 до примерно 2 нг/мл, или от примерно 0,3 до примерно 1,6 нг/мл, или альтернативно, от примерно 0,4 до примерно 0,8 нг/мл. В одном таком варианте осуществления лекарственное средство представляет собой фентанил. В других таких вариантах осуществления лекарственное средство представляет собой аналог фентанила, такой как, например, один или более из алфентанила, карфентанила, лофентанила, ремифентанила, суфентанила, трефентанила и т.п. В определенных таких вариантах осуществления лекарственное средство представлено как фентанил в виде основания, которое растворено или диспергировано. В других вариантах осуществления лекарственное средство полностью растворено.

Дополнительно, описанная в настоящей заявке накладка, предназначенная для обеспечения равновесного состояния для величины дозы 100 мкг/ч, может также обеспечить колебания концентрации лекарственного средства, определяемые как (C_max-C_min)/C_avg, которые могут составлять менее чем 100%, например, менее чем 90%, или, альтернативно, менее чем 70%, или от примерно 30% до 65%. В одном варианте осуществления лекарственное средство представляет собой фентанил. В других таких вариантах осуществления лекарственное средство представляет собой аналог фентанила, такой как, например, один или более из алфентанила, карфентанила, лофентанила, ремифентанила, суфентанила, трефентанила и т.п. В определенных таких вариантах осуществления лекарственное средство представлено как фентанил в виде основания, которое растворено или диспергировано. В других вариантах осуществления лекарственное средство полностью растворено.

Для устройств величина дозы, которая отличается от 100 мкг/ч, может соответственно возрастать масштаб суточного колебания в диапазонах от C_max до C_min. Суточное колебание между нормализованными C_max и C_min находится в диапазоне от примерно 4 до 100 нг/мл(мг/ч), например, от примерно 4 до примерно 50 нг/мл(мг/ч), или альтернативно, от примерно 5 до примерно 20 нг/мл(мг/ч) или от примерно 5 до примерно 15 нг/мл(мг/ч). Для устройств с величиной дозы, которая отличается от 100 мкг/ч, может соответственно возрастать масштаб суточного колебания между диапазонами нормализованной C_max и нормализованной C_min (например, для величин дозы 25 мкг/ч, 50 мкг/ч, 75 мкг/ч и 12,5 мкг/ч). Для того чтобы быть биоэквивалентным, трансдермальному устройству с фентанилом DURAGESIC^® DTRANS^®, 90% доверительный интервал отношения C_max в равновесном состоянии нового трансдермального устройства к C_max в равновесном состоянии устройства DURAGESIC^® DTRANS^® должен быть в пределах от 80% до 125%. Также, 90% доверительный интервал отношения AUC_ss нового трансдермального устройства к AUC_ss устройства DURAGESIC^® DTRANS^® с такой же величиной дозы должен быть в пределах от 80% до 125%. Таким образом, для тестирования биоэквивалентности новые трансдермальные устройства для доставки фентанила должны тестироваться в сравнении с устройствами DURAGESIC^® DTRANS^® для демонстрации того, что 90% доверительный интервал указанных выше отношений фармакокинетических параметров нового устройства к фармакокинетическим параметрам устройства DURAGESIC^® DTRANS^® находится в пределах от 80% до 125%.

При номинальной скорости доставки 100 мкг/ч, AUC_inf (т.е. AUC до времени бесконечности после введения одной дозы) одной дозы при наложении накладки фентанила, предназначенной для применения один раз в день, как описано в настоящей заявке, может находиться в диапазоне от примерно 15 до примерно 200 нг-ч/мл, например от примерно 30 до примерно 140 нг-ч/мл после ежедневного наложения трансдермальной накладки фентанила с номинальной скоростью доставки 100 мкг/ч. Для трансдермального продукта фентанила было продемонстрировано, что AUC_SS и AUC_inf являются биоэквивалентными (см. Sathyan, et al. "Evaluation of the bioequivalence of two transdermal fentanyl systems following single and repeat applications" Current Medical Research and Opinion 21(12) 1961-1968, 2005). Для накладок с более низкими или более высокими величинами дозы масштабы диапазонов AUC_inf в равновесном состоянии возрастают пропорционально площади (или размера) накладки. В некоторых таких вариантах осуществления лекарственное средство может представлять собой фентанил. В определенных таких вариантах осуществления лекарственное средство представлено как фентанил в виде основания, которое растворено или диспергировано. В других вариантах осуществления лекарственное средство полностью растворено.

В некоторых вариантах осуществления описанная в настоящей заявке накладка представляет собой трансдермальную накладку фентанила, проявляющую нормализованную C_max доставленного лекарственного средства в равновесном состоянии в диапазоне от примерно 7 до примерно 120 нг/мл(мг/ч), например, от примерно 15 до примерно 60 нг/мл(мг/ч), или альтернативно, от примерно 20 до примерно 55 нг/мл(мг/ч). Или от примерно 30 до примерно 50 нг/мл(мг/ч). После введения через кожу описанная в настоящей заявке накладка может обеспечить стационарный ток лекарственного средства от примерно 0,1 до примерно 20 мкг/(см²ч); например, от примерно 0,75 до примерно 10 мкг/(см²ч); или от примерно 1 до примерно 8 мкг/(см²ч); или альтернативно, от примерно 1,5 до примерно 5 мкг/(см²ч); или от примерно 2 до примерно 3 мкг/(см²ч). Скорости введения в равновесном состоянии, получаемые в соответствии с представленным в настоящем описании диапазоном, составляет от примерно 0,1 до примерно 500 мкг/ч; например, от примерно 1 до примерно 300 мкг/ч; или альтернативно, от примерно 2 до примерно 250 мкг/ч; или от примерно 5 до примерно 200 мкг/ч. Номинальная скорость введения в равновесном состоянии может находиться в диапазоне величины дозы, например, от 12,5 мкг/ч, 25 мкг/ч, 50 мкг/ч, 75 мкг/ч, 100 мкг/ч до 125 мкг/ч. В некоторых таких вариантах осуществления лекарственное средство может представлять собой фентанил. В определенных таких вариантах осуществления лекарственное средство представлено как фентанил в виде основания, которое растворено или диспергировано. В других вариантах осуществления лекарственное средство полностью растворено.

В дополнительных вариантах осуществления описанная в настоящей заявке накладка представляет собой трансдермальную накладку фентанила, проявляющую нормализованную C_max в равновесном состоянии в диапазоне от примерно 5 до примерно 100 нг/мл(мг/ч), например, от примерно 10 до примерно 55 нг/мл(мг/ч), или альтернативно, от примерно 10 до примерно 40 нг/мл(мг/ч), или от примерно 10 до примерно 30 нг/мл(мг/ч). Трансдермальная накладка имеет площадь от примерно 1 до 100 см², например, от примерно 1 до примерно 40 см²; или от примерно 5 до примерно 38 см²; или альтернативно, от примерно 10 до примерно 35 см², или от примерно 10 до примерно 35 см². После введения через кожу, с точки зрения количества фентанила, присутствующего в накладке, и тока, трансдермальная накладка фентанила может в целом проявлять ток лекарственного средства в равновесном состоянии от примерно 0,1 до 20 мкг/(см²ч); например, от примерно 1 до примерно 10 мкг/(см²ч); от примерно 1,5 до примерно 8 мкг/(см²ч); от примерно 2,8 до примерно 5 мкг/(см²ч); или от примерно 3 до примерно 3,6 мкг/(см²ч). В некоторых таких вариантах осуществления лекарственное средство может представлять собой фентанил. В определенных таких вариантах осуществления лекарственное средство представлено как фентанил в виде основания, которое растворено или диспергировано. В других вариантах осуществления, лекарственное средство полностью растворено.

В дополнительных вариантах осуществления описанная в настоящей заявке накладка представляет собой 1-дневную накладку фентанила, которая доставляет фентанил таким образом, который приближается, например, к способу, который биоэквивалентен 3-дневному устройству DURAGESIC^® DTRANS^®. В одном таком варианте осуществления и площадь поверхности, и толщина 1-дневной накладки уменьшены относительно 3-дневной накладки. Например, в таком варианте осуществления 1-дневная накладка может иметь контактирующую с кожей площадь, составляющую от примерно 0,5 до 0,85, например, от примерно 0,6 до 0,8, или альтернативно, от 0,7 до 0,77, или от примерно 0,71 до 0,76 площади 3-дневной накладки. Дополнительно, в таком варианте осуществления, толщина 1-дневного резервуара фентанила может составлять от примерно 0,25 до 0,75, например, от примерно 0,4 до 0,6, или альтернативно, примерно 0,5 толщины резервуара, включенного в 3-дневную накладку. В каждом таком варианте осуществления, накладка может включать полиакрилатную матрицу для фентанила.

Хотя 1-дневная накладка должна доставлять примерно 1/3 количества фентанила, доставляемого 3-дневной накладкой, заявители обнаружили, что 1-дневная накладка может иметь площадь, контактирующую с кожей, более 1/3 такой площади 3-дневной накладки такой же величины дозы, таким образом, от 1/3 до 0,9 величины дозы 3-дневной накладки. Для сравнения площадей поверхности двух накладок, с учетом нормализованной площади накладки, определяемой делением площади резервуара лекарственного средства накладки на величина дозы и делением на число дней, в течение которых предстоит использовать накладку для доставки лекарственного средства (т.е. для 3-дневной накладки нормализованная площадь получается делением 42 см² на 100 мкг/ч на 3 = 0,14 см² на мкг/ч в день = 5,8 см² на мг номинального количества доставки). При сравнении, 1-дневная накладка имеет нормализованную площадь больше чем 0,14 см² на мкг/ч в день (т.е. больше чем 5,8 см² на мг номинального количества доставки), которая составляет площадь 3-дневной накладки. Это справедливо даже когда толщина лекарственного резервуара (например, матрицы, содержащей лекарственное средство) 1-дневной накладки меньше, чем толщина 3-дневной накладки.

С точки зрения нормализованной площади на основании номинальной величины дозы, т.е. площади контактирующей с телом поверхности, деленной на номинальную величину дозы (например, для накладки с нормализованной поверхностью при скорости доставки и величине дозы 100 мкг/ч, имеющей площадь поверхности 42 см², составляет 0,42 см² на мкг/ч), для доставки 1-дневной дозы фентанила, рассчитанной в соответствии с номинальной величиной дозы, варианты осуществления описанной в настоящей заявке 1-дневной накладки могут иметь номинальную площадь от примерно 0,2 до 0,4 см² на мкг/ч в день (т.е. от 8,5 до 16,5 см² на мг), например, от примерно 0,25 до 0,36 см² на мкг/ч в день (т.е. от 10,5 до 15 см² на мг), или альтернативно, от примерно 0,28 до 0,32 см² на мкг/ч в день (т.е. от 11,5 до 13,5 см² на мг).

В одном варианте осуществления загрузка фентанилом на площадь поверхности в 1-дневной накладке фентанила в соответствии с настоящим описанием меньше, чем загрузка фентанилом 3-дневной матричной накладки фентанила, т.е. менее чем примерно 0,4 мг/см², поскольку трансдермальное устройство с фентанилом DURAGESIC^® DTRANS^® имеет загрузку 0,4 мг/см². Однако заявители обнаружили, что для биоэквивалентности трансдермальному устройству с фентанилом DURAGESIC^® DTRANS^®, загрузка в 1-дневной накладке составляет более чем точно 1/3 загрузки 3-дневной накладки, т.е. более чем 0,13 мг/см². Поэтому в одном таком варианте осуществления 1-дневной накладки фентанила загрузка фентанилом на площадь поверхности составляет от примерно 0,14 до 0,3 мг/см², например, от примерно 0,16 до 0,25 мг/см², или альтернативно, от примерно 0,18 до 0,22 мг/см².

Загрузка меньшего количества лекарственного средства в накладку и уменьшение количества остаточного лекарственного средства в использованной накладке может предоставить преимущества снижения или предотвращения злоупотребления лекарственным средством. В одном варианте осуществления 1-дневной накладки фентанила в соответствии с настоящим описанием, содержание фентанила на накладку может составлять от примерно 4 до 8 мг, например, от 5 до 7 мг, или альтернативно, от 5,5 до 6,5 мг для накладки с номинальной величиной дозы 100 мкг/ч. С точки зрения нормализованной величины, рассчитанной для увеличения масштаба до различных величин интенсивности доз, таких как 25 мкг/ч, 50 мкг/ч, 125 мкг/ч и т.д., нормализованное содержание фентанила (которое представляет собой содержание фентанила, деленное на величину дозы), составляет от примерно 0,04 до 0,08 мг.ч/мкг, например, от 0,05 до 0,07 мг.ч/мкг, или альтернативно, от 0,055 до 0,065 мг.ч/мкг. Было обнаружено, что 1-дневные накладки, проявляющие такую загрузку, обеспечивали аналгезию, аналогичную 3-дневной DUROGESIC DTRANS^®. Для сравнения, 3-дневные накладки DUROGESIC DTRANS^®, обеспечивающие величину дозы 100 мкг/ч, накладки включают примерно 17 мг фентанила, что составляет примерно 0,17 мг.ч/мкг.

Описанная в настоящей заявке накладка может быть сконструирована для обеспечения желательного использования лекарственного средства (% использования). Например, в конкретном варианте осуществления, описанная в настоящей заявке накладка может представлять собой 1-дневную накладку, обеспечивающую утилизацию лекарственного средства более чем примерно 30%, например, по меньшей мере, 35%, или альтернативно, по меньшей мере, 40% или от 40% до 50%. В одном таком варианте осуществления накладка представляет собой накладку фентанила, обеспечивающую использование фентанила, большее, чем примерно 30%, например, по меньшей мере, 35%, или альтернативно, по меньшей мере, 40% или от 40% до 50%. В определенных таких вариантах осуществления лекарственное средство представлено как фентанил в виде основания, которое растворено или диспергировано. Альтернативно, накладка, сконструированная в соответствии с такими вариантами осуществления, предназначена для доставки аналога фентанила, такого как, например, алфентанил, карфентанил, лофентанил, ремифентанил, суфентанил, трефентанил и т.п.

Наложение накладки обычно поддерживается не более чем в течение трех дней, например, в течение двух дней или альтернативно, одного дня. Следует понимать, что на основании настоящего описания, накладки предстоит наложить на кожу пациента на несколько часов (от 8, 24, 36, 48, 72 часов), а затем заменить. Однако в одном варианте осуществления в описанном в настоящей заявке способе введения рекомендуется ежедневная замена (1-дневное применение). И снова, без связи с конкретной теорией, считается, что в свете эффекта депо, если только одна накладка накладывается в первый день и ее замена производится ежедневно, то уровень лекарственного средства в плазме будет постепенно увеличиваться, и для прихода к равновесному состоянию для терапевтического эффекта может потребоваться 2 или более дней. В другом аспекте настоящее описание представляет способ введения опиоида, включая фентанил или аналог фентанила, такой как, например, алфентанил, карфентанил, лофентанил, ремифентанил, суфентанил, трефентанил и т.п., первоначальным наложением двух или более накладок в первый день и последующим ежедневным наложением новой накладки для замены использованной в течение суток накладки, начиная со второго дня с тем, чтобы уровень лекарственного средства в плазме был в пределах терапевтического диапазона через более короткий период времени, например, примерно через один день. Некоторые из двух или более накладок могут быть удалены в дни, следующие за первым днем, с тем, чтобы в равновесном состоянии только одна накладка оставалась на коже для аналгезии.

Таким образом, в одном варианте осуществления, где фентанил предстоит доставить пациенту для аналгезии, и пациент, такой как пациент, устойчивый к опиоидам, может потребовать относительно более высокой концентрации фентанила в плазме для достижения терапевтического эффекта в первый день, большие дозы фентанила, например, две, три или более накладок могут быть наложены на кожу пациента для обеспечения достижения терапевтически эффективного уровня фентанила в плазме в первый день. Во второй день одна или более из накладок могут быть удалены, причем снова накладывается только одна новая накладка. Могут использоваться варианты указанной выше процедуры, такие как замена только одной накладки после первого дня и/или удаление другого числа использованных накладок. Первоначальное использование множества накладок особенно подходит для пациентов, которые ранее применяли лекарственное средство, но у которых уже есть некоторый уровень устойчивости. Первоначальное использование двух или более накладок и постепенное уменьшение числа накладок на коже может быстро довести уровень лекарственного средства в крови до равновесного уровня. Для определения того, не применял ли пациент лекарственное средство ранее, по ходу можно изучить его медицинский анамнез.

В другом аспекте может быть определено (например, на основании медицинского анамнеза), что пациенту ранее не назначали опиоидное средство, например, такое как фентанил, и что уровень лекарственного средства в крови в первый день более низкий, чем уровень в крови в равновесном состоянии, окажет благоприятный эффект на пациента. На основании этого определения накладывается только одна трансдермальная накладка с опиоидом и замена производится ежедневно (через каждые 24 часа), так что каждый раз используется только одна накладка для доставки лекарственного средства. В определенных случаях может быть определено, что желательно достижение стационарной целевой концентрации лекарственного средства в плазме через 2-3 дня, например, у пациента, которому ранее не вводили фентанил. Схема с первоначальным наложением только одной накладки в первый день обеспечит возможность проведения такого постепенного увеличения и при этом достижения приемлемой аналгезии ввиду отсутствия предшествующего контакта пациента с лекарственным средством.

Описанные трансдермальные устройства могут быть включены в набор, который содержит устройство и включает отпечатанную инструкцию, такую как вкладыш или печатная информация на контейнере, и т.п., которая предоставляет инструкцию о том, на какой период следует накладывать накладку на кожу пациента и как часто накладку следует удалять и заменять новой накладкой. Инструкция по применению может включать схему наложения накладки, как описано выше, включая инструкцию о том, как первоначально накладывать и ежедневно заменять накладку, или первоначально накладывать две накладки и удалять обе, но заменяя только одну через один день, или другие альтернативные схемы. Инструкция по применению может также включать краткое описание лекарственного средства, подложки, резервуара, клеящего агента, фармакокинетической информации, информации по удалению контрольного вещества (например, фентанила) и предупреждения.

Способы изготовления

Трансдермальные устройства изготавливаются в соответствии с известной методологией, такой как методологии, описанные в опубликованной заявке на патент США № 2003002682. Вкратце, устройство для трансдермальной доставки лекарственного средства может быть изготовлено формированием матричного, содержащего лекарственное средство, адгезионного резервуарного слоя на материале подложки и разрезание для формирования устройства желательного размера. Содержащая лекарственное средство матрица может быть сформирована на подложке отливкой раствора лекарственного средства/адгезивного раствора на слое подложки и предоставлением возможности растворителю испариться и покинуть лекарственное средство/клеящий агент, посредством этого образуя содержащую лекарственное средство матрицу с желательной толщиной и концентрацией лекарственного средства.

Имитация

Ниже приведены примеры определенных вариантов осуществления для накладки с фентанилом, применяемой один раз в день:

Имитация 1: Равновесное состояние, 1-дневная накладка в сравнении с 3-дневными накладками

На фиг.3 показан имитационный график уровня фентанила в сыворотке в равновесном состоянии, сравнивающий применение 1-дневных трансдермальных накладок с фентанилом в виде основания в сравнении с использованием 3-дневных трансдермальных накладок с основанием (матричные накладки DUROGESIC^® DTRANS^®, выпускаемые в Великобритании компанией Janssen-Cilag). Действительные данные наложения на кожу 3-дневных накладок в течение трех дней перед удалением без замены использовали в качестве основания для непрерывного эффекта введения в равновесном состоянии. Действительные данные для 3-дневных накладок такие же, как данные, показанные на фиг.4 и фиг.5.

С целью имитации использовали действительные отдельные данные концентрации фентанила в сыворотке после наложения одной матричного трансдермального устройства Transdermal DTRANS^® с фентанилом при величине дозы 100 мкг/ч. Для одного наложения трансдермального устройства с фентанилом концентрация фентанила в сыворотке во время t, C(t), во время ношения устройства основывается на полученных данных. Концентрация фентанила в сыворотке после удаления трансдермального устройства с фентанилом аппроксимируется функцией затухания первого порядка с использованием константы скорости выведения, k, для каждого индивидуума, и предполагается, что эта константа одинакова, когда устройство удаляется после 24 часов применения. Концентрация фентанила в сыворотке в час t, после наложения второго устройства, C(t)^2πd, и одновременного удаления первого устройства, имитируется в соответствии со следующим уравнением, основанным на принципе наложения:

C(t)^2nd = C(t) + C(τ)e-^ld

где τ представляет интервал введения, например 24 часа, если удаляется первое устройство и накладывается второе устройство в конце 24-часового периода, C(t) представляет концентрацию в сыворотке, наблюдаемую через 1 час после наложения одного устройства, C(τ) представляет концентрацию в сыворотке в час τ после наложения одного устройства, и k представляет константу видимой скорости затухания первого порядка, описывающую концентрацию фентанила в сыворотке после удаления устройства в час τ. Концентрация фентанила в сыворотке после наложения N-го устройства имитируется в соответствии со следующим уравнением. C(τ)e^-kt представляет снижающуюся концентрацию вследствие наложения старой накладки во время τ; τ представляет интервал введения, 24 или 72 часа и т.д., тогда как t связано со временем, прошедшим от последнего наложения накладки.

C(t)N-th = C(t) + C(τ)e-ki $$\frac{1-e^{-k(N-1)r}}{1-e^{-kr}}$$

В равновесном состоянии (когда N приближается к бесконечности) концентрация фентанила в плазме имитируется в соответствии со следующим уравнением:

C(t)SS = C(t) + C(τ)e-ki $$\frac{1}{1-e^{-kr}}$$

Данные концентрации фентанила в сыворотке после одного наложения 3-дневной акрилатной матричной накладки с фентанилом 37 здоровым лицам использовали в качестве основы для имитации 3-дневного устройства и 1-дневного устройства. Накладки, которые имели размер, составляющий приблизительно половину (52%) размера матричных накладок DUROGESIC^® DTRANS^® с величиной дозы 100 мкг/ч, и имеющие одинаковую композицию, использовали в качестве 1-дневных накладок для имитации. Таким образом, масштабный коэффициент для получения параметров для 1-дневного устройства с одинаковой конструкцией материала (за исключением площади поверхности) путем имитации на основании данных, полученных по 3-дневной накладке, составляет 0,52. Величина 52% была получена делением C_avg (средней концентрации) 3-дневной акрилатной матричной накладки с фентанилом (матричной накладки DUROGESIC^® DTRANS^®), наложенной только на один день, на C_avg 3-дневной акрилатной матричной накладки с фентанилом, наложенной на три дня. Поскольку 3-дневная накладка работает в течение трех дней, принимается, что доставка из нее составляет количество, которое при повторении три раза будет эквивалентным доставке 3-дневной накладкой в течение трех дней. Матричную накладку DUROGESIC^® DTRANS^® (величина дозы 100 мкг/ч) использовали в качестве 3-дневной накладки. Поэтому 1-дневные накладки имеют такую же толщину матрицы и концентрацию лекарственного средства, как матричная накладка DUROGESIC^® DTRANS^®, но каждая имела площадь 21 см², а не 42 см². При этой имитации 3-дневные накладки накладывались с заменой один раз через каждые три дня (72 часа) при одной накладке, находящейся на коже в любое данное время. 1-дневные накладки имитировались как накладываемые с ежедневной заменой (через каждые 24 часа) при одной накладке, находящейся на коже в любое данное время.

На графике показана выдержка из математически имитированного 72-часового отрезка равновесного состояния (при приближении времени к бесконечности). Для удобства на графике фиг.3 часы показаны с охватом периода 72 часа при равновесном состоянии, начинающемся в нулевой час (т.е. кривые являются непрерывными, повторяясь перед нулевым часом и после 72 часов). На фиг.3 пунктирная кривая линия (---) с точками данных в виде не заштрихованных кружков представляет величины имитированной концентрации фентанила в сыворотке для 3-дневных накладок, сплошная кривая линия с точками данных в виде ромбиков представляет имитированные величины для 1-дневных накладок. При этой имитации, хотя 1-дневные накладки не включены в отрезок, который изображен на фиг.3, при их использовании для наступления по существу равновесного состояния требуется примерно 3 дня. В первые два дня (перед достижением равновесного состояния), когда концентрация возрастала, концентрация через 24 часа составляла лишь примерно половину C_max в равновесном состоянии, а концентрация через 48 часов составляла лишь примерно 70% C_max в равновесном состоянии, подобно тому, что показано на фиг.5 для наложения 1-дневных накладок. 3-дневные накладки с величиной дозы 100 мкг/ч заменяли через каждые три дня. Отмечено, что для накладок с величиной дозы 100 мкг/ч средняя C_max составляла примерно 4,7 нг/мл, а средняя C_min составляла примерно 2,1 нг/мл. Для 1-дневных накладок средняя C_max составляла примерно 3,5 нг/мл, а средняя C_min составляла примерно 2,9 нг/мл. Таким образом, 1-дневные накладки имели C_max, которая была ниже, чем C_max 3-дневных накладок. Однако 1-дневные накладки имели C_min, которая была выше, чем C_min 3-дневных накладок, приводя к меньшему колебанию между C_max и C_min для 1-дневных накладок.

Имитация 2: 3-дневное наложение 1-дневных накладок. Двойная исходная доза

На фиг.4 показан график имитации уровня фентанила в крови в начале применения трансдермального продукта с фентанилом, сравнивающий применение 1-дневных трансдермальных накладок с фентанилом в виде основания в сравнении с данными однократного применения 3-дневных основных накладок (матричных накладок DUROGESIC^® DTRANS^®) без замены. Использовались такие же параметры кожи и накладки, как в ИМИТАЦИИ 1.

Накладки, имеющие размер, составляющий половину размера матричных накладок DUROGESIC^® DTRANS^®, и имеющие такую же композицию, использовали в качестве 1-дневных накладок для имитации. Матричные накладки DUROGESIC^® DTRANS^® представляли собой накладки с величиной дозы 100 мкг/ч и размером 42 см² каждая. Поэтому 1-дневные накладки имели такую же толщину матрицы и концентрацию лекарственного средства, как DUROGESIC^® DTRANS^®, но каждая имела площадь приблизительно 21 см². Для 3-дневных накладок, в действительном эксперименте, только одну матричную накладку DUROGESIC^® DTRANS^® первоначально накладывали в нулевой час и оставляли на месте до удаления через 72 часа. 1-дневную накладку заменяли через каждые 24 часа. При имитации, в нулевой час накладывались две 1-дневные накладки. Через 24 часа две первоначальные накладки удалялись и заменялись только одной новой 1-дневной накладкой. В последующем 1-дневная накладка ежедневно заменялась свежей накладкой. В обоих случаях конечная использованная накладка удалялась через 72 часа. Точки сбора данных при имитации начинались во временной точке «24 часа» при использовании 3-дневной накладки, потому что в обоих случаях в течение первых 24 часов использовались одинаковый материал и количество материала. На графике на фиг.4 пунктирная кривая линия (---) с точками регистрации данных в виде не заштрихованных кружков представляет данные для трехдневных накладок, сплошная кривая линия с точками данных в виде треугольников представляет кривую для 1-дневных накладок.

Действительные экспериментальные данные показывают суточные колебания данных по 3-дневной накладке с постепенным общим снижением концентрации фентанила в крови. Данные при имитации показывают, что при использовании накладок, имеющих половину размера матричных накладок DUROGESIC^® DTRANS^®, концентрация фентанила в крови может поддерживаться на целесообразно стабильном терапевтическом уровне, начиная с 24-го часа. В действительности, суточное колебание гораздо меньше, чем суточное колебание концентрации фентанила в крови при использовании 3-дневной накладки.

Имитация 3: 3-дневное наложение 1-дневных накладок. Одна первоначальная доза

На фиг.5 показан имитационный график уровня фентанила в сыворотке в начале наложения трансдермального изделия с фентанилом, сравнивающий применение 1-дневных трансдермальных накладок с фентанилом в виде основания в сравнении с действительными данными при использовании 3-дневных трансдермальных основных накладок (матричных накладок DUROGESIC^® DTRANS^®). Для 3-дневных накладок использовались такие же действительные данные, как на фиг.4. Использовались такие же фармакокинетические параметры, как в ИМИТАЦИИ 1.

Накладки, имеющие размер, равный половине размера матричных накладок DUROGESIC^® DTRANS^®, и имеющие такой же состав, использовались в качестве 1-дневных накладок для имитации. Матричные накладки DUROGESIC^® DTRANS^® представляли собой накладки с величиной дозы 100 мкг/ч размером 42 см² каждая. Поэтому 1-дневные матрицы имели такую же толщину матрицы и концентрацию лекарственного средства, как матричная накладка DUROGESIC^® DTRANS^®, но каждая из них имела размер приблизительно 21 см². Такие же действительные физические экспериментальные данные, как в ИМИТАЦИИ 2, использовались для 3-дневных накладок. При имитации в нулевой час накладывалась только одна 1-дневная накладка. Через 24 часа (или по их истечении) первоначальная накладка удалялась и заменялась одной новой 1-дневной накладкой. В последующем 1-дневная накладка заменялась ежедневно новой накладкой. Конечная использованная накладка удалялась через 72 часа для обоих случаев. Точки сбора данных при имитации начинались в нулевой час. На графике на фиг.5 пунктирная кривая линия (---) с точками регистрации данных в виде не заштрихованных кружков представляет данные для 3-дневных накладок, сплошная кривая линия с точками данных в виде ромбиков представляет имитированные данные для 1-дневных накладок. Имитированные данные показывают, что при применении каждый раз только одной накладки, имеющей размер, составляющий половину размера матричных накладок DUROGESIC^® DTRANS^®, концентрация фентанила в крови постепенно возрастает до достижения через 3 дня уровня, который находится на терапевтическом уровне. Требуется примерно 3 дня для того, чтобы 1-дневные накладки достигли по существу пикового состояния, аналогичного равновесному состоянию Имитации 1 при использовании 1-дневных накладок. В первые два дня, когда концентрация возрастала, концентрация через 24 часа составляла лишь примерно половину максимальной C_max, и концентрация через 48 часов составляла лишь примерно 75% максимальной C_max. Падение уровня фентанила в крови во время замены было достаточно небольшим, поскольку концентрация фентанила в крови продолжала оставаться на своем подъеме для достижения равновесного уровня.

Экспериментальная часть

Ниже приведены примеры определенных вариантов осуществления. Примеры приведены только в целях иллюстрации и ни в коей мере не предназначены для ограничения объема настоящего описания. Хотя можно использовать резервуар, насыщенный лекарственным средством, в следующих примерах описываются накладки с адгезионным резервуаром, где резервуар содержит однофазную полимерную композицию, не содержащую нерастворенных компонентов, содержащих некоторое количество фентанила на уровне концентрации субнасыщения или ниже него. Если нет других указаний, в следующих примерах все процентные доли представлены по массе. Следует отметить, что для следующих примеров, вместо того, чтобы изготавливать 3-дневные накладки для экспериментов, могут быть также в торговой сети закуплены накладки DUROGESIC^® DTRANS или DUROGESIC^® SMAT (которые эквивалентны по структуре DUROGESIC^® DTRANS) и разрезаны на куски с нужной площадью поверхности, в соответствии с требованиями экспериментов.

Пример 1: 3-дневная накладка, наложение 1 раз на 3 дня

Изготавливали и использовали монолитные трансдермальные накладки в соответствии с фиг.1, которые имели такую же конструкцию, как выпускаемые промышленностью накладки DUROGESIC^® DTRANS^®, содержащие примерно 8% масс. фентанила в виде основания. Матричный клеящий агент представлял собой полиакрилатный клей National Starch DURO-TAK^® 87-4287. Полученная матрица имела толщину примерно 2 мил (0,05 мм). Изготовленные накладки имели размеры примерно 5,5 см², 11 см², 21 см², 32 см² и 42 см², соответствующие номинальным скоростям доставки при величине дозы фентанила 12,5 мкг/ч, 25 мкг/ч, 50 мкг/ч, 75 мкг/ч и 100 мкг/ч. В процессе изготовления накладок, получали раствор полиакрилатного клея (98,35 кг National Starch 87-4287 примерно 39% масс. твердых веществ разбавляли 18,3 кг этилацетата). Затем 3,35 кг фентанила в виде основания добавляли к раствору полиакрилатного клея в количествах, достаточных для получения смеси, содержащей 2,8% масс. фентанила в адгезионном растворе, и перемешивали для растворения лекарственного средства. Раствор отливали в формах, и растворитель выпаривали для получения слоя резервуара толщиной 2 мил (0,05 мм). Слой подложки толщиной 1,7 мил (0,04 мм), состоящий из содержащего множество слоев слоя полиэтилена/полиуретана/сложного полиэфира, наслаивали на адгезионный слой лекарственного резервуара, используя стандартные процедуры. Отдельные накладки высекали штампами из многослойного материала на куски размером 11 см², 21 см², 32 см² и 42 см², содержащие соответственно 4,4, 8,5, 13 и 17 мг фентанила каждый, для получения монолитных трансдермальных накладок, содержащих 0,4 мг/см² фентанила в виде основания.

Индивидуумов методом случайной выборки включали в группы различной последовательности лечения и ношения исследуемого устройства или на наружной поверхности верхнего отдела предплечья, верхнем отделе грудной клетки или верхнем отделе спины, в соответствии со списком групп для включения в них с использованием метода случайной выборки. Было четыре периода лечения. У выбранных индивидуумов не было зависимости от опиоидов. Во время каждого лечения испытуемые носили исследуемое устройство в течение 72 часов на новом участке наложения на кожу в области наложения, к которой индивидуумы были приписаны в соответствии с методом случайной выборки (наружная поверхность верхнего отдела предплечья, верхний отдел грудной клетки или верхний отдел спины). Для каждого субъекта в течение всего исследования использовали одну и ту же область тела. Между циклами лечения имелся минимальный период вымывания, составлявший по меньшей мере 6 дней и не более чем 14 дней. Период вымывания должен был начинаться после удаления изучаемого устройства.

На фиг.6 показан итог усредненных данных о концентрации фентанила в крови индивидуумов в нормализованной форме (т.е. данные нормализовали к скорости дозы 25 мкг/ч (т.е. величине дозы) делением концентрации фентанила с коэффициентом отношения номинальной скорости доставки при величине дозы на скорость доставки при величине дозы 25 мкг/ч). Таким образом, данные для скорости дозы 100 мкг/ч делили на 4 для сравнения с кривой для скорости дозы 25 мкг/ч, которая была первоначальной). На фиг.6 сплошная кривая с точками данных в виде ромбиков представляет данные для скорости дозы 25 мкг/ч. Штриховая кривая с точками данных в виде не заштрихованных кружков представляет данные для скорости дозы 50 мкг/ч. Точечная кривая с точками данных в виде звездочек представляет данные для скорости дозы 75 мкг/ч. Штриховая/точечная (-∙-∙-∙-) кривая с точками данных в виде звездочек представляет данные для величины дозы 100 мкг/ч. На фиг.6 показано, что различные скорости дозы имеют примерно одинаковые пропорциональные изменения концентрации фентанила со временем. В безразмерной нормализованной форме кривые для каждой скорости дозы были примерно одинаковыми (в пределах экспериментальных ошибок, без значимого статистического различия). Таким образом, в другой нормализованной форме, при которой концентрация фентанила в крови делилась на C_avg, где C_avg представляет среднюю концентрацию фентанила в плазме, кривые для различных величин дозы (не показаны на данном графике) были бы почти одинаковыми. Например, C_max/C_avg и C_min/C_avg в пределах первых 48 часов были бы примерно одинаковыми для каждой скорости дозы.

Пример 2: 3-дневная накладка, заменяемая ежедневно в течение 3 дней

На фиг.7 представлены действительные концентрации фентанила в сыворотке, полученные с течение времени при использовании 3-дневных накладок (которые имели такую же конструкцию как выпускаемые промышленностью резервуарные накладки DURAGESIC^®, содержащие примерно 8% масс. фентанила в виде основания), когда их заменяли через каждые 24 часа. Поскольку матричные накладки DUROGESIC^® DTRANS были изготовлены биоэквивалентными резервуарным накладкам DURAGESIC^®, использование любого вида этих накладок привело бы к одинаковой концентрации фентанила в сыворотке. Использовали накладки с величиной дозы 75 мкг/ч. В этом исследовании (в котором в испытание были включены 11 пациентов, подвергнутых операциям на ободочной и прямой кишке) первую накладку с величиной дозы 75 мкг/ч накладывали в начале в нулевой час (приблизительно за 2 часа до вызова анестезии). Общую анестезию вызывали введением 2-4 мг/кг тиопентала и 3-5 мкг/кг болюса фентанила до максимальной дозы 400 мкг. Затем накладку заменяли через каждые 24 часа. Через (по истечении) 72 часа накладку (т.е. третью накладку) удаляли.

Данные показывают поэтапное увеличение концентрации в сыворотке при каждом новом наложении накладки. Этот результат был неожиданным, потому что предполагалось, что многодневные накладки будут доставлять лекарственное средство с кинетикой, согласующейся с постоянным внутривенным вливанием фентанила. Поскольку в любое данное время накладывается только одна накладка, то ожидалось (аналогично случаю модели постоянного вливания), что уровни фентанила в сыворотке будут аналогичны таковым в случае наложения 3-дневной накладки на кожу на три дня, при котором концентрация фентанила в сыворотке повысилась бы и поддерживалась приблизительно на уровне стационарной концентрации, полученной через 24 часа. Однако при доставке опиоидного наркотика, такого как фентанил, был обнаружен эффект накопления при ежедневной замене, приводящей к постепенному (или поэтапному) увеличению уровня лекарственного средства в сыворотке в течение многих дней.

Пример 3: 1-дневная накладка (с клеем 87-2287), заменяемая ежедневно, в течение 3 или более дней

Получали монолитные трансдермальные накладки в соответствии с фиг.1 размерами 5, 11, 21, 31 и 42 см², содержащие примерно 7% масс. фентанила в виде основания для соответствия 25 мкг/ч, 50 мкг/ч, 100 мкг/ч, 150 мкг/ч и 200 мкг/ч (на основании коэффициента масштабирования 0,52).

Матричный клеящий агент представлял собой полиакрилатный клей National Starch DURO-TAK^® 87-2287. Адгезивный полимер National Starch DURO-TAK^® 87-2287 представляет собой клей, полимеризированный из винилацетата, 28%; 2-этилгексилакрилата, 67%; гидроксиэтилакрилата, 4,9%; и глицидалметакрилата, 0,1% (см. патент США № 5693335). Получали примерно 43% масс. полиакрилатного адгезионного раствора (National Starch 87-2287 в этилацетате). К полиакрилатному адгезионному раствору добавляли фентанил в виде основания в количествах, достаточных для получения смеси, содержащей примерно 3,4% масс. фентанила в адгезионном растворе, и перемешивали для растворения лекарственного средства. Раствор отливали в резервуарный слой и растворитель выпаривали для получения матричного слоя толщиной 1 мил (0,025 мм). После выпаривания растворителя слой подложки толщиной 3 мил, содержащий многослойный материал из слоя нелинейного LDPE (полиэтилена низкой плотности)/слоя линейного LDPE/слоя нелинейного LDPE наслаивали на адгезионный слой лекарственного резервуара, используя стандартные процедуры. Отдельные накладки высекали штампами из многослойного материала на куски размером 5, 11, 21, 31 и 42 см², каждый содержащий примерно 7% масс. фентанила, для получения монолитных трансдермальных накладок, содержащих примерно 0,2 мг/см² фентанила в виде основания.

Такие накладки должны накладываться на кожу ранее не получавшего опиоиды пациента с первоначальным наложением только одной накладки и заменой через каждые 24 часа. Ожидается, что для достижения по существу равновесного состояния для 1-дневной накладки потребуется примерно 3 дня. Концентрация через 24 часа составляет лишь от 50% до 60% C_max в равновесном состоянии, и концентрация через 48 часов составляет лишь 70%-80% C_max в равновесном состоянии. Ожидается, что результат первых трех дней будет аналогичен результату, показанному на фиг.5, и аналогичен результату, показанному на фиг.3, почти в равновесном состоянии, примерно через 3 дня, на основании имитации. Величины могут масштабироваться в соответствии с величиной дозы на основании различий размера и того, что нормализованные кривые в соответствии с величиной дозы по существу накладываются друг на друга.

В другом тесте такие накладки предназначены для наложения на кожу индивидуума, у которого по существу нет такого лекарственного средства в крови, путем наложения первоначально двух накладок в нулевой час. Обе первоначальные накладки удаляются в конце 24-часового периода и заменяются только одной 1-дневной накладкой, которая затем заменяется через каждые 24 часа. Ожидается, что для достижения уровня по существу равновесного состояния 1-дневным накладкам потребуется примерно 1 день. Концентрация фентанила C_max в течение первых 24 часов составляет примерно 3 нг/мл. Ожидается, что результат второго и третьего дней будет аналогичен результату, показанному на фиг.4 (почти равновесное состояние), и затем аналогичен результату, показанному на фиг.3. Примерно через 3 дня концентрация фентанила придет к равновесному состоянию. Величины могут масштабироваться в соответствии с величиной дозы на основании различий размера и того, что нормализованные кривые в соответствии с величиной дозы по существу накладываются друг на друга.

Пример 4: 1-дневная накладка (с клеем 87-4287), заменяемая ежедневно, в течение 3 или более дней

Получали монолитные трансдермальные накладки в соответствии с фиг.1 размерами 5, 11, 21, 31 и 42 см², каждая содержащая примерно 8% масс. фентанила в виде основания, используя способ примера 1, для соответствия величинам дозы 25 мкг/ч, 50 мкг/ч, 100 мкг/ч, 150 мкг/ч и 200 мкг/ч.

Полиакрилатный клей (National Starch DURO-TAK^® 87-4287, 100 г) солюбилизировали в растворителе (этилацетат, 160 мл). К полиакрилатному адгезионному раствору добавляли фентанил в виде основания в количествах, достаточных для получения смеси, содержащей примерно 2,8% масс. фентанила в адгезионном растворе и перемешивали для растворения лекарственного средства. Раствор отливали в резервуарный слой и растворитель выпаривали для получения матричного слоя толщиной примерно 1 мил (0,025 мм). После выпаривания растворителя слой подложки толщиной 1,7 мил, содержащий многослойный материал из полиэтилена/слоя полиуретана-сложного полиэфира наслаивали на адгезионный слой лекарственного резервуара, используя стандартные процедуры. Отдельные накладки высекали штампами из многослойного материала на куски размером 5, 11, 21, 31 и 42 см², каждый содержащий примерно 8% масс. фентанила, для получения монолитных трансдермальных накладок, содержащих 0,2 мг/см² фентанила в виде основания в виде 1-дневных накладок.

Такие накладки в низких дозах должны накладываться на кожу ранее не получавшего опиоиды пациента с первоначальным наложением только одной накладки и заменой через каждые 24 часа. Таким образом, например, если пациент получил бы устройство с мощностью дозы 100 мкг/ч, введение лекарственного средства пациенту проводят в нарастающих дозах, начиная с более низкой величины дозы, например, при величине дозы 25 мкг/ч. Ожидается, что для достижения по существу равновесного состояния для 1-дневной накладки потребуется примерно 3 дня. C_max через 24 часа составляла лишь от примерно 50% до 60% C_max в равновесном состоянии, и C_max через 48 часов составляла лишь 70%-80% C_max в равновесном состоянии. Ожидается, что результат первых трех дней будет аналогичным по форме результату, показанному на фиг.5, и аналогичен по форме результату, показанному на фиг.3, почти в равновесном состоянии, примерно через 3 дня, за исключением того, что цифровые величины будут ниже, чем величина дозы 100 мкг/ч. Величины могут масштабироваться в соответствии с величиной дозы на основании различий размера и того, что нормализованные кривые в соответствии с величиной дозы по существу накладываются друг на друга.

В другом тесте такие накладки предназначены для наложения на кожу ранее не получавшего опиоиды индивидуума, у которого по существу нет такого лекарственного средства в крови, путем наложения первоначально двух накладок в нулевой час. Обе первоначальные накладки удалялись в конце 24-часового периода и заменялись только одной 1-дневной накладкой, которая затем заменялась через каждые 24 часа. Ожидалось, что для достижения уровня по существу равновесного состояния 1-дневным накладкам потребуется примерно 1 день. Ожидалось, что результат второго и третьего дней будет аналогичен по форме результату, показанному на фиг.4 (почти равновесное состояние), и аналогичен по форме результату, показанному на фиг.3. Величины могут масштабироваться в соответствии с величиной дозы на основании различий размера и того, что нормализованные кривые в соответствии с величиной дозы по существу накладываются друг на друга.

Пример 5: Наложение на 3 дня: Сравнение 1-дневной накладки с 3-дневными накладками (50 мкг/ч)

Получали монолитные трансдермальные накладки в соответствии с фиг.1, которые включали примерно 8% масс. фентанила в виде основания в способе, аналогичном примеру 1, используя клей National Starch DURO-TAK^® 87-4287, для величины дозы 50 мкг/ч. Площадь 3-дневной накладки составляла 21 см², и матричный слой фентанила имел толщину примерно 2 мил (0,05 мм = 50 мкм). Для сравнения также были изготовлены более тонкие и меньшие накладки размером 16 см² для накладок 1-дневного применения. Для этих более тонких накладок растворы фентанила отливали в формы для образования получения величин толщины матрицы (после выпаривания растворителя) 0,038 мм (38 мкм) и 0,025 мм (25 мкм) для образования накладок размером 16 см². 3-дневные монолитные трансдермальные накладки толщиной 2 мил содержали 0,4 мг/см² фентанила в виде основания. 1-дневные монолитные трансдермальные накладки толщиной 1 мил содержали 0,2 мг/см² фентанила в виде основания.

Такие накладки накладывали на кожу ранее не получавших опиоиды пациентов. Каждый индивидуум должен был получать и 1-дневную накладку, и 3-дневную накладку, но не их вместе. Выбранные индивидуумы не имели зависимости от опиоидов. Накладки тестировали на 18 индивидуумах при различных периодах нахождения накладок различной толщины. Во время каждого лечения исследуемое устройство носили в течение установленного периода на новом участке кожи на области наложения. Для каждого индивидуума в течение всего исследования использовалась одна и та же анатомическая область. Между периодами лечения имелся минимальный период вымывания, по меньшей мере 6 дней и не более чем 14 дней. Период вымывания должен был начинаться после удаления исследуемого устройства. 3-дневная накладка (50 мкм) накладывалась на 72 часа, затем удалялась. Накладка 25 мкм накладывалась на 24 часа и менялась на новую накладку по истечении 24-го и 48-го часа. Накладка 38 мкм накладывалась на 24 часа и менялась на новую накладку по истечении 24-го и 48-го часа. В течение одного периода накладка 25 мкм накладывалась на 24 часа, удалялась и мониторинг концентрации фентанила крови проводили до конца 72-го часа.

На фиг.8 показаны итоговые усредненные данные (по всем индивидуумам, N=18) по концентрации фентанила в крови индивидуумов для различной толщины матрицы. Точки данных в виде ромбиков представляют данные для 3-дневных накладок, накладываемых на 3 дня. Точки данных в виде кружков представляют данные для 1-дневных накладок толщиной 38 мкм, накладываемых на 3 дня, с ежедневной заменой. Точки данных в виде квадратов (под точками данных в виде кружков) представляют данные для 1-дневных накладок толщиной 25 мкм, накладываемых на 3 дня с ежедневной заменой. Точки данных в виде треугольников представляют данные для 1-дневных накладок толщиной 25 мкм, где накладки удалялись после одного дня использования без замены. Результаты показывают, что через три дня накладка толщиной 38 мкм может привести к равновесному состоянию содержания фентанила в крови, более высокому, чем могла 3-дневная накладка. После трех дней накладка толщиной 25 мкм привела к равновесному состоянию содержания фентанила в крови, примерно равному равновесному состоянию содержания фентанила в крови, которое создает 3-дневная накладка. Накладки толщиной 25 мкм размером 16 см² имели только 38% содержания фентанила 3-дневной накладки, менее чем на 52% меньше, чем прогнозировалось описанной выше Имитацией 1. Эти накладки толщиной 25 мкм имели примерно 0,4 мг/см² фентанила. Эти накладки с меньшим содержанием фентанила, чем в Имитации 1, были способны соответствовать или превышать скорость доставки фентанила, прогнозированную Имитацией 1.

Среднее доставляемое количество фентанила рассчитывали для каждого лечения вычитанием среднего остаточного содержания фентанила из первоначального среднего содержания фентанила в устройстве во время 0 (t=0), как показано ниже:

Среднее доставленное количество (мг) =

Первоначальное содержание (мг) - Среднее остаточное содержание (мг)

Данные показывают, что среднее количество фентанила, доставляемое 1-дневными устройствами, составило 1,59 мг для ежедневно заменяемого устройства толщиной 38 мкм и от 1,39 до 1,54 мг для ежедневно заменяемого устройства толщиной 25 мкм, Среднее количество, доставляемое 3-дневным устройством с величиной дозы 50 мкг/ч, составило 3,85 мг. Для расчета, первоначальные средние количества фентанила (действительное содержание фентанила в устройствах в t=0) составили 5,47 мг, 3,42 мг, 8,01 мг соответственно для ежедневно заменяемых устройств толщиной 38 мкм, 25 мкм и 3-дневной (50 мкм) устройства с величиной дозы 50 мкг/ч. Среднее количество, которое доставлялось при наложении устройства, составляло приблизительно 29%, 43% и 48% фентенила в однодневных устройствах 38 и 25 мкм, и 3-дневном устройстве 50 мкм/ч, соответственно. Таким образом, более тонкая 1-дневная ежедневно заменяемая накладка (25 мкм) была способна иметь % утилизации фентанила, близкий к 3-дневному (50 мкм) устройству, лучше, чем более толстое 1-дневное (38 мкм) ежедневно заменяемое устройство.

Данные по 3-дневным накладкам толщиной 50 мкм и данные по 1-дневным накладкам толщиной 25 мкм использовались для имитации фармакокинетического профиля стационарного профиля для использования 3-дневных накладок с заменой через каждые 3 дня и использования 1-дневных накладок с ежедневной заменой с использованием способа Имитации 1. Фиг.9 показывает данные имитации вплоть до 336 часов. Последняя замена 3-дневной накладки (сплошная линия) происходила по истечению 216-го часа. Последняя замена 1-дневной накладки (штриховая линия) происходила по истечению 264-го часа. Данные имитации показывают, что 3-дневные накладки 50 мкм, 21 см² имели профиль равновесного состояния, аналогичный 1-дневным накладкам 25 мкм, 18 см². Для величин дозы, отличных от 50 мкг/ч, информация о данных может для оценки масштабироваться. Например, имитированные данные для величины дозы 100 мкг/ч могут быть получены удвоением концентрации фентанила данных для величины дозы 50 мкг/ч.

Пример 6А: 12-дневное наложение: сравнение 1-дневных и 3-дневных накладок (100 мкг/ч)

Монолитные трансдермальные накладки в соответствии с фиг.1 получали с содержанием фентанила в виде основания примерно 8% масс. способом, аналогичным примеру 1 с использованием клея National Starch DURO-TAK^® 87-4287 для величины дозы 100 мкг/ч. Площадь 3-дневной накладки составила 42 см², и толщина матричного слоя с фентанилом составляла примерно 2 мил (0,05 мм = 50 мкм). Накладки с более тонкой матрицей 25 мкм размером 36 см² также изготавливались для накладок 1-дневного применения с целью сравнения. Таким образом, 1-дневная накладка имела 43% количества фентанила в 3-дневной накладке. Эти 1-дневные накладки толщиной 25 мкм содержали 0,2 мг/см² фентанила.

Такие накладки накладывали на кожу ранее не получавших опиоиды пациентов. Выбранные индивидуумы не имели зависимости от опиоидов. Накладки тестировали на 17 индивидуумах при различных периодах нахождения накладок различной толщины. Во время каждого лечения исследуемое устройство носили в течение установленного периода на новом участке кожи на области наложения. Для каждого индивидуума в течение всего исследования использовалась одна и та же анатомическая область. Между периодами лечения имелся минимальный период вымывания, по меньшей мере 6 дней и не более чем 14 дней. Период вымывания должен был начинаться после удаления исследуемого устройства. 3-дневная накладка (50 мкм) накладывалась на 72 часа, затем удалялась и заменялась новой накладкой (всего 4 накладки). 1-дневная накладка 25 мкм накладывалась на 24 часа, затем удалялась и менялась на новую накладку (всего 12 накладок). К удивлению, усредненная по индивидуумам (N=17) концентрация фентанила для обоих размеров продолжала возрастать даже по истечении 144-го часа (на представленных здесь графиках не показаны данные до 216-го часа). Равновесное состояние достигалось по истечении или до 216-го часа. На фиг.10 показан итог усредненных данных (по N=17) по концентрации фентанила в крови индивидуумов от 216-го часа до 288-го часа. Кривая с точками данных в виде ромбиков представляет 3-дневные накладки. Кривая с точками данных в виде не заштрихованных кружков представляет 1-дневные накладки. Данные показывают, что концентрация фентанила в равновесном состоянии была выше для 1-дневных накладок (достигая уровня более чем 1,25), по сравнению с 3-дневными накладками.

На фиг.11 показано сравнение данных равновесного состояния при использовании 3-дневных накладок (фиг.10) в сравнении с имитированными данными равновесного состояния при использовании 3-дневных накладок, масштабированных по данным фиг.9 к номинальной величине дозы 100 мкг/ч. Имитированная кривая представляет собой кривую без точек данных в виде ромбиков. Эти две кривые очень хорошо согласуются. На фиг.12 показано сравнение данных равновесного состояния при использовании 1-дневных накладок (верхняя кривая с точками данных в виде ромбиков) фиг.10 в сравнению с имитированными данными равновесного состояния при использовании 1-дневных накладок (нижняя кривая), масштабированных по данным фиг.9 к номинальной величине дозы 100 мкг/ч. Действительные данные равновесного состояния (верхняя кривая) имели AUC_avg примерно на 29% выше, чем AUC_avg имитированных данных равновесного состояния. Таким образом, даже хотя имитация хорошо прогнозировала результаты использования 3-дневных накладок, в данном случае она не прогнозировала также хорошо результаты для 1-дневных накладок.

Пример 6В: 12 дней наложения: 1-дневные накладки

Монолитные трансдермальные 1-дневные накладки изготавливали в соответствии с примером 6А. Использовали три величины дозы (12,5, 50 и 100 мкг/ч).

В данном исследовании оценивали связь дозы 1-дневного (для краткости называемой QD) матричного (толщина адгезионного слоя 25 мкм) устройства с фентанилом с предполагаемыми номинальными скоростями доставки примерно 12,5 мкг/ч, 50 мкг/ч и 100 мкг/ч и варьирующимся размером площади устройства (соответственно 4,5 см², 18 см² и 36 см²), для охвата всего диапазона доз данного изделия. Индивидуумы получали следующие 3 вида лечения перекрестным способом в соответствии с последовательностью, установленной методом случайной выборки. Лечение А: (точки данных, представленные на фиг.13 ромбиками, индивидуумы n=16) матричные QD с фентанилом 12,5 мкг/ч, площадь устройства 4,5 см², однократное наложение. Лечение B: (точки данных, представленные на фиг.13 не заштрихованными кружками, индивидуумы n=16) матричные QD с фентанилом 50 мкг/ч, площадь устройства 18 см², однократное наложение. Лечение C: (точки данных, представленные на фиг.13 не заштрихованными треугольниками, индивидуумы n=17) матричные QD с фентанилом 100 мкг/ч, площадь устройства 36 см², однократное наложение. Полное исследование завершили 13 индивидуумов. Таким образом, в 1-дневных накладках имелось примерно 38% количества фентанила в 3-дневных накладках. Такие накладки накладывали на кожу пациентов, ранее не получавших опиоиды. Выбранные индивидуумы не имели опиоидной зависимости. Накладки тестировали на индивидуумах при различных периодах для накладок различной толщины. Во время каждого лечения исследуемое устройство накладывалось на установленный период на новый участок наложения на коже. Для каждого индивидуума в течение всего исследования использовалась одна и та же область тела. Между циклами лечения имелся минимальный период вымывания, по меньшей мере 6 дней и не более чем 14 дней. Период вымывания должен был начинаться после удаления исследуемого устройства. Средние концентрации фентанила для каждого лечения представлены на фиг.13. Данные на фиг.13 показывают, что концентрация фентанила в крови была функцией величины дозы. Концентрации фентанила в крови, представленные измеренной концентрацией фентанила в сыворотке, при нормализации путем деления на соответствующую величина дозы, показывают кривые, которые были очень близки друг к другу по форме и величинам.

Первоначальные средние количества фентанила (измеренное содержание фентанила в устройствах с величиной дозы 12,5 мкг/ч, 50 мкг/ч и 100 мкг/ч во время t=0) составляли соответственно 0,97 г, 3,5 мг и 7,1 мг. Ввиду того что устройства со всеми тремя интенсивностями дозы (12,5 мкг/ч, 50 мкг/ч и 100 мкг/ч) были изготовлены из одинакового многослойного материала, они должны иметь одинаковое содержание фентанила в пересчете на мг/см² (0,20 мг/см² в виде средней величины 3 лотов с различными величинами высвобождения). Затем рассчитанные величины первоначального содержания фентанила 0,91 мг, 3,64 мг и 7,29 мг соответственно для устройств с интенсивностью доз 12,5 мкг/ч, 50 мкг/ч и 100 мкг/ч использовали для расчета количества доставленного фентанила. Данные показали, что средние количества доставленного фентанила для устройств с номинальной величиной дозы 12,5 мкг/ч, 50 мкг/ч и 100 мкг/ч, составили соответственно 0,38 мг, 1,24 мг и 2,92 мг. Средние количества фентанила, доставленного во время наложения устройства (% утилизации) представляли приблизительно 42%, 34% и 40% фентанила соответственно у устройств 12,5 мкг/ч, 50 мкг/ч и 100 мкг/ч. При сравнении % утилизации для устройства DUROGESIC^® DTRANS^® количества фентанила немного отличался от указанных количеств. При исследовании накладок фентанила DUROGESIC^® DTRANS^® 12 индивидуумов использовали устройства, подвергнутые анализу на содержание остаточного фентанила после получения фентанила с использовании устройств DUROGESIC^® DTRANS^® с величиной дозы 100 мкг/ч и 12,5 мкг/ч (до 8 устройств). Среднее остаточное содержание фентанила после ношения накладок с фентанилом при величине дозы 100 мкг/ч составило 9,34 мг. Среднее остаточное содержание фентанила после ношения до 8 накладок с фентанилом при величине дозы 12,5 мкг/ч составило 1,05 мг.

Среднее содержание фентанила для устройств с фентанилом DUROGESIC^® DTRANS^® с величиной дозы 100 мкг/ч и 12,5 мкг/ч при допуске партии составило соответственно 16,3 и 2,0 мг. Таким образом, по оценкам, среднее количество абсорбируемого фентанила на основании остаточного содержания фентанила составляет 6,96 и 0,95 мг соответственно для устройств DTRANS^® с фентанилом с величиной дозы 100 мкг/ч и 12,5 мкг/ч. Утилизация составляет соответственно 43% и 48% для накладки с величиной дозы 100 мкг/ч и 12,5 мкг/ч. Конечно, величины % утилизации устройств DUROGESIC^® DTRANS^® с фентанилом представляли собой величины после 3 дней применения. Средний % использования в день при применении устройств с фентанилом DUROGESIC^® DTRANS^® составил лишь 1/3 3-дневных величии и составил бы примерно 12,5% и 16% соответственно для накладок с величиной дозы 100 мкг/ч и 12,5 мкг/ч.

Пример 7: 12-дневное наложение: Сравнение 1-дневной накладки 32 см² с 3-дневными накладками (100 мкг/ч)

Монолитные трансдермальные накладки в соответствии с фиг.1 получали с содержанием фентанила в виде основания примерно 8% масс. способом, аналогичным примеру 1 с использованием клея National Starch DURO-TAK^® 87-4287 для величины дозы 100 мкг/ч. Площадь 3-дневной накладки составила 42 см², и толщина матричного слоя с фентанилом составляла примерно 2 мил (0,05 мм = 50 мкм). Накладки с более тонкой матрицей 25 мкм размером 32 см² также изготавливались для накладок 1-дневного применения с целью сравнения. Таким образом, 1-дневные накладки имели примерно 38% количества фентанила в 3-дневных накладках.

Такие накладки накладывали на кожу ранее не получавших опиоиды пациентов. Выбранные индивидуумы не имели зависимости от опиоидов. Накладки тестировали на 17 индивидуумах при различных периодах нахождения накладок различной толщины. Во время каждого лечения исследуемое устройство носили в течение установленного периода на новом участке кожи на области наложения. Для каждого индивидуума в течение всего исследования использовалась одна и та же область тела. Между периодами лечения имелся минимальный период вымывания, по меньшей мере 6 дней и не более чем 14 дней. Период вымывания должен был начинаться после удаления исследуемого устройства. 3-дневная накладка (50 мкм) накладывалась на 72 часа, затем удалялась и заменялась новой накладкой (всего 4 накладки). 1-дневная накладка 25 мкм накладывалась на 24 часа, затем удалялась и менялась на новую накладку (всего 12 накладок). Данные получали до 360-х часов. Усредненная по индивидуумам (N=17) концентрация фентанила для обоих размеров продолжала возрастать даже по истечении 144-го часа. Равновесное состояние достигалось по истечении или до 216-го часа. На фиг.14 показан итог усредненных данных (по N=17) по концентрации фентанила в крови индивидуумов от 216-го часа до 288-го часа. Кривая с точками данных в виде не заштрихованных кружков представляет 1-дневные накладки. Кривая с точками данных в виде ромбиков представляет 3-дневные накладки. Данные показывают, что AUC концентрации фентанила в равновесном состоянии была несколько выше для 1-дневных накладок, по сравнению с 3-дневными накладками.

В таблице 2 показано сравнение фармакокинетических параметров 3-дневных накладок в сравнении с фармакокинетическими параметрами 1-дневных накладок. Для равновесного состояния данные учитывали с 216-го часа до 288-го часа для периода 72 часа. Данные AUC_ss представлены в виде геометрической средней и средней величины (%CV). CV представляет стандартное отклонение, деленное на среднюю величину. C_max и C_min представлены в виде средней величины (%CV).

AUC_SS 1-дневной накладки (Trt C) составляла примерно 1,07 AUC_SS 3-дневной накладки (Trt A). C_max 1-дневной накладки составляла примерно 0,94 C_max 3-дневной накладки. C_min 1-дневной накладки составляла примерно 1,2 C_min 3-дневной накладки. Таким образом, 1-дневная накладка была биоэквивалентна 3-дневной накладке. В таблице 2 выраженным отличием является колебание, определяемое как (C_max-C_miπ)/C_avg, где в данном случае C_avg= AUC_ss/72. Колебание представляет собой указание на то, как велико колебание концентрации фентанила во время равновесного состояния, выражаемое безразмерным числом. В случае 3-дневной накладки колебание между C_max и C_min было почти таким же большим как средняя концентрация C_avg. В случае 1-дневной накладки колебание составляло лишь примерно 64%, что существенно меньше, чем 3-дневной накладки. Таким образом, 1-дневная накладка обеспечивала более высокую концентрацию в крови в равновесном состоянии.

Таблица 2 Средние (CV%) фармакокинетические параметры Лечение AUCss
(нг.ч/мл) Cmax,ss
(нг/мл) Cmin,ss
(нг/мл) Колебание
(%) Trt A 3-дневная 171 (15) 3,6 (23) 1,5 (15) 90,2 (28) Trt С 1-дневная 184 (20) 3,4 (22) 1,8 (16) 63,8 (22)

В таблице 3 показана статистика данных 3-дневной накладки (Trt A) в сравнении со статистикой данных 1-дневной накладки (Trt С)

Таблица 3 Параметр Контраст Соотношение (%) Величина Р 90% доверительный интервал Нижний Верхний AUC(216-288) Trt С/Trt A 106 0,215 97,81 115,94 Cmin Trt С/Trt A 120 <0,001 112,85 128,77 Cmax Trt С/Trt A 94 0,319 85,38 103,58

Таким образом, статистические данные демонстрируют, что 90% доверительный интервал отношений C_max и AUC_SS 1-дневной накладки к DUROGESIC^® DTRANS^® были в пределах 80% и 125%. Поэтому 1-дневная накладка биоэквивалентна 3-дневной накладке, DUROGESIC^® DTRANS^®, 100 мкг/ч. 1-дневная накладка размером 32 см² содержит 6,7 мг фентанила, а накладка DUROGESIC^® DTRANS^® с величиной дозы 100 мкг/ч содержит 16,8 мг фентанила. Поэтому требуется 3 1-дневных накладки (всего 20,1 мг фентанила) для доставки биоэквивалентного количества фентанила из 3-дневной накладки, содержащей 16,8 мг фентанила, разность примерно 18,5%. С точки зрения перспективы % утилизации, это представляет падение с 43% до 35%. Однако реализация % утилизации 1-дневной накладки достаточно хорошая с учетом того, что она имела возможность использовать фентанил лишь в течение 1/3 времени, по сравнению с 3-дневными накладками. С точки зрения перспективы % утилизации в день, 1-дневная накладка имела гораздо более высокий % утилизации, чем 3-дневная накладка. Рассматривая отдельные накладки, можно заключить, что остаточное количество фентанила на накладку в 1-дневнной накладке значительно ниже, чем в 3-дневных накладках.

Пример 8: 12 дней наложения: сравнение 1-дневной накладки 28 см² с 3-дневными накладками (100 мкг/ч)

Монолитные трансдермальные накладки в соответствии с фиг.1 получали с содержанием фентанила в виде основания примерно 8% масс. способом, аналогичным примеру 1 с использованием клея National Starch DURO-TAK^® 87-4287 для величины дозы 100 мкг/ч. Площадь 3-дневной накладки составила 42 см², и толщина матричного слоя с фентанилом составляла примерно 2 мил (0,05 мм = 50 мкм). Накладки с более тонкой матрицей 25 мкм размером 28 см² также изготавливались для накладок 1-дневного применения с целью сравнения. Таким образом, 1-дневные накладки имели примерно 33% количества фентанила в 3-дневных накладках.

Такие накладки накладывали на кожу ранее не получавших опиоиды пациентов. Выбранные индивидуумы не имели зависимости от опиоидов. Накладки тестировали на 19-20 индивидуумах при различных периодах нахождения накладок различной толщины. Во время каждого лечения исследуемое устройство носили в течение установленного периода на новом участке кожи на области наложения. Для каждого индивидуума в течение всего исследования использовалась одна и та же область тела. Между периодами лечения имелся минимальный период вымывания, по меньшей мере 6 дней и не более чем 14 дней. Период вымывания должен был начинаться после удаления исследуемого устройства. 3-дневная накладка (50 мкм) накладывалась на 72 часа, затем удалялась и заменялась новой накладкой (всего 4 накладки). 1-дневная накладка 25 мкм накладывалась на 24 часа, затем удалялась и менялась на новую накладку (всего 12 накладок). Данные получали до 260-го часа. Усредненная по индивидуумам концентрация фентанила для обоих размеров продолжала возрастать даже по истечении 144-го часа. Равновесное состояние достигалось по истечении или до 216-го часа. На фиг.15 показан итог усредненных данных по концентрации фентанила в крови индивидуумов от 216-го часа до 288-го часа. Данные показывают, что AUC_ss концентрации фентанила в крови в равновесном состоянии была близкой к таковой для 1-дневных накладок (n=20) по сравнению с 3-дневными накладками (n=19). Один из 20 индивидуумов не участвовал в тестирования с 3-дневными накладками. Ромбики представляют точки данных для 3-дневных накладок. Не заштрихованные кружки представляют точки данных для 1-дневных накладок. На фиг.15, хотя AUC_SS были близки для двух типов накладок, имелось четыре точки данных (например, по истечении 242, 243, 245, 252 часов), где были большие различия среди отдельных индивидуумов, воздействующих на статистическую значимость данных.

В таблице 4А и таблице 4В показано сравнение фармакокинетических параметров 3-дневных накладок в сравнении с фармакокинетическими параметрами 1-дневных накладок. Для равновесного состояния данные учитывали с 216-го часа до 288-го часа для периода 72 часа. Данные AUC_ss представлены в виде геометрической средней и средней величины (%CV). CV представляет стандартное отклонение, деленное на среднюю величину. C_max и C_min представлены в виде средней величины (%CV).

В таблице 4А содержатся данные по 19 индивидуумам (N=19), которым отдельно накладывали 1-дневные накладки и 3-дневные накладки. Таким образом, индивидуумы, которым накладывали только 1-дневные накладки (но без отдельного наложения 3-дневных накладок), были исключены из анализа.

Таблица 4А Средние (CV%) фармакокинетические параметры Лечение AUCss
(нг.ч/мл) Cmax,ss
(нг/мл) Cmin,ss
(нг/мл) Колебание
(%) Trt A 3-дневная 147 (30) 3,0 (35) 1,3 (24) 79,3 (30) Trt С 1-дневная 149 (62) 6,1 (186) 1,3 (31) 158 (164)

У пяти из 19 индивидуумов имелись выходящие из общего ряда точки данных (т.е. точки данных, которые значимо отличались от соседних точек данных). Анализ метаболита фентанила норфентанила в их образцах, взятых между 216-м и 288-м часом, показали, что концентрации метаболита были стабильными у всех 5 индивидуумов, у которых имелись данные, выходящие из общего ряда, указывая на то, что эти выходящие из общего ряда данные у 5 индивидуумов не были следствием трансдермального транспорта фентанила. Большие колебания были, вероятно, вызваны загрязнением определенных анализировавшихся образцов 5 индивидуумов. Например, на фиг.16 показана сывороточная концентрация фентанила и норфентанила у иллюстративного индивидуума, имевшего данные, выходящие из общего ряда. Кривая F с точками данных, представленными в виде ромбиков, представляет данные по фентанилу для 1-дневных накладок, тогда как кривая NOR с точками данных, представленными не заштрихованными кружками, представляет данные по норфентанилу, доставляемому той же накладкой. Некоторые из точек данных после 240 часов имели широкие вариации концентрации фентанила, тогда как концентрация метаболита норфентанила была стабильной в течение того же периода. Физически невозможно столь широкое и быстрое колебание сывороточной концентрации фентанила при трансдермальной доставке. Таким образом, в этот период, концентрация норфентанила была лучшим индикатором вариации количества доставляемого фентанила. В таблице 4В показаны данные таблицы 4А после исключения данных от индивидуумов, имеющих величины, выходящие из ряда. Число индивидуумов, данные по которым представлены в таблице 4В, составляет 14 (N=14).

Таблица 4В Средние (CV%) фармакокинетические параметры Лечение AUCss
(нг.ч/мл) Cmax,ss
(нг/мл) Cmin,ss
(нг/мл) Колебание
(%) Trt A 3-дневная 147 (33) 3,0 (39) 1,3 (25) 75 (33) Trt С 1-дневная 132 (30) 2,6 (33) 1,3 (32) 70 (38)

Таблица 4В показывает, что AUC_SS (показанная AUC_(216-288) с 216-го часа по 218-й час) 1-дневной накладки составляла примерно 0,9 AUC_SS 3-дневной накладки на основании данных геометрических средних величин. Геометрическая средняя величина C_max 1-дневной накладки составляла примерно 0,9 C_max 3-дневной накладки. Геометрическая средняя величина C_min 1-дневной накладки составляла примерно 1,0 C_min 3-дневной накладки. Количественная характеристика колебания (в %) составляла примерно 70 для 1-дневной накладки в сравнении примерно с 75 для 3-дневной накладки. Если рассматривается только таблица 4В, ввиду того, что в таблице 4В величины AUC_SS, C_max и C_min между 1-дневной накладкой и 3-дневной накладкой были близки, то 1-дневные накладки можно считать биоэквивалентными 3-дневной накладке. По данным таблицы 4В, 1-дневная накладка размером 28 см² обеспечивала доставку количества фентанила в организм, биоэквивалентное накладке DUROGESIC^® DTRANS^® с величиной дозы 100 мкг/ч. Количество фентанила в каждой накладке размером 28 см² составляет примерно 5,9 мг. Поэтому всего требуется 17,7 мг (3×5,9) фентанила в 1-дневной накладке для доставки такого же количества фентанила, как 16,8 мг фентанила в накладке DUROGESIC^® DTRANS^® с величиной дозы 100 мкг/ч. По оценкам, утилизация для 1-дневной накладки размером 28 см² после использования составляла 39%, что было лишь несколько ниже утилизации, составляющей 43%, для накладки DUROGESIC^® DTRANS^® с величиной дозы 100 мкг/ч. Однако утилизация в день была значительно выше у 1-дневной накладки.

Если нет других указаний, при осуществлении настоящего изобретения используются обычные способы, применяемые при разработке фармацевтических продуктов и известные специалистам в данной области. Такие методики полностью объясняются в литературе.

Описанные выше иллюстративные варианты осуществления во всех отношениях предназначены для иллюстрации, а не ограничения настоящего изобретения. Таким образом, специалист в данной области при детальном осуществлении может внести в настоящее изобретение множество вариаций, которые вытекают из представленного описания. Считается, что все такие вариации и модификации охватываются объемом настоящего изобретения.

Группа изобретений относится к медицине и может быть применима для введения фентанила в виде основания нуждающемуся в нем человеку. Проводят ежедневную замену одной монолитной трансдермальной накладки на коже с тем, чтобы доставка в равновесном состоянии была эффективной для поддержания аналгезии. Накладка содержит подложку и резервуар, имеющий толщину от 0,0125 мм до 0,0375 мм, содержащий полимерную композицию, включающую полиакрилат и фентанил в виде основания в количестве от примерно 7 до примерно 12% по массе, где фентанил эффективен для индуцирования и поддержания аналгезии у человека в течение одного дня. Группа изобретений позволяет уменьшить накопление в организме резидуального лекарственного препарата, уменьшить побочные эффекты использования фентанила. 4 н. и 34 з.п. ф-лы, 16 ил., 5 табл.

1. Набор для введения лекарственного средства при помощи трансдермальной накладки, содержащий
(a) трансдермальную накладку для введения фентанила через кожу, содержащую
слой подложки;
резервуар, имеющий толщину от 0,0125 мм до 0,0375 мм, расположенный на слое подложки, причем по меньшей мере контактирующая с кожей поверхность резервуара является адгезивной; при этом резервуар включает полиакрилатный адгезив, содержащий фентанил в количестве от примерно 7 до примерно 12% по массе, где данное количество фентанила достаточно для индуцирования и поддержания аналгезии у человека в течение одного дня, где ежедневное заменяющее наложение одной накладки на кожу позволяет достичь стационарного уровня в плазме, эффективного для аналгезии; и
(b) напечатанную инструкцию, включающую инструкцию по ежедневной замене трансдермальной накладки.

2. Набор по п.1, где утилизация лекарственного средства в накладке составляет по меньшей мере 30 мас.% после одного дня применения.

3. Набор по п.2, где лекарственное средство представляет собой фентанил в виде основания, и резервуар образован из адгезивного полимера, который состоит, по существу, из полиакрилата, и утилизация лекарственного средства в накладке составляет по меньшей мере 35 мас.% после одного дня применения.

4. Набор по п.3, где накладка обеспечивает нормализованную С_mах от 15 до 60 нг/мл (мг/ч) и нормализованную С_mах от 10 до 55 нг/мл (мг/ч) в равновесном состоянии.

5. Набор по п.4, где накладка обеспечивает поток лекарственного средства в равновесном состоянии от 0,1 до 20 мкг/(см²·ч).

6. Набор по п.3, где накладка обеспечивает AUC_inf от 15 нг·ч/мл до 200 нг·ч/мл в равновесном состоянии.

7. Набор по п.6, где накладка обеспечивает поток лекарственного средства в равновесном состоянии от 0,1 до 20 мкг/(см²·ч).

8. Набор по п.2, где резервуар содержит количество растворенного фентанила в виде основания в концентрации от 0,14 до 0,3 мг/см².

9. Набор по п.1, где накладка имеет площадь, нормализованную к величине дозы от 8,5 до 16,5 см² на мг фентанила номинально для 1-дневной доставки.

10. Набор по п.8, где резервуар содержит полимер, имеющий растворимость для фентанила в виде основания от 1 мас.% до 25 мас.%, и где резервуар имеет остаточное содержание фентанила в виде основания менее чем 70 мас.% через один день применения.

11. Набор по п.8, где резервуар содержит от 0,14 до 0,3 мг/см² фентанила в виде основания на площадь резервуара и накладка имеет площадь, нормализованную к величине дозы от 10,5 до 15 см² на мг фентанила номинально для 1-дневной доставки.

12. Набор по п.8, где резервуар дополнительно содержит усилитель.

13. Набор по п.3, где в трансдермальной накладке содержится только один адгезионный или матричный слой и резервуар не содержит усилитель.

14. Набор по п.3, где слой подложки содержит полимер, выбранный по меньшей мере из одного из следующих: полиуретан, поливинилацетат, поливинилиденхлорид, полиэтилен, полиэтилентерефталат (PET), многослойный пластик из РЕТ-полиолефина и полибутилентерефталат.

15. Набор по п.3, где наложение двух накладок в первый день и в последующем одной накладки в каждый последующий день приводит в пределах одного дня к нормализованной С_mах в равновесном состоянии от 15 до 60 нг/мл (мг/ч) и нормализованной С_mах от 10 нг/мл (мг/ч) до 55 нг/мл (мг/ч).

16. Набор по п.3, где наложение одной накладки в первый день и в последующем одной накладки в каждый последующий день приводит в пределах 3 дней к нормализованной С_mах в равновесном состоянии от 15 до 60 нг/мл (мг/ч) и нормализованной С_mах от 10 нг/мл (мг/ч) до 55 нг/мл (мг/ч).

17. Набор по п.16, где накладка обеспечивает разность (нормализованная С_mах - нормализованная С_min) в равновесном состоянии от 0,5 нг/мл (мг/ч) до 2 нг/мл (мг/ч).

18. Набор по п.17, где накладка обеспечивает нормализованную С_mах от 0,01 до 0,2 нг/мл после одного наложения накладки.

19. Набор по п.17, где накладка обеспечивает поток лекарственного средства в равновесном состоянии от 1 до 10 мкг/(см²·ч).

20. Набор по п.3, где резервуар представляет собой матричный резервуар, имеющий полиакрилатную матрицу, причем полиакрилат имеет 5-10 мас.% мономера 2-гидроксиэтилакрилата, 20-40 мас.% винилацетата и 55-75 мас.% 2-этилгексилакрилата.

21. Набор по п.3, где резервуар представляет собой матричный резервуар, имеющий полиакрилатную матрицу, которая представляет собой клей National Starch DURO-TAK^® 87-4287.

22. Трансдермальная накладка для введения фентанила, содержащая адгезионный резервуар фентанила на слое подложки, причем резервуар содержит полиакрилатный адгезив и фентанил в количестве от примерно 7 до примерно 12% по массе, где фентанил эффективен для индуцирования и поддержания аналгезии у человека в течение одного дня, где ежедневное заменяющее наложение на кожу позволяет достичь нормализованной С_mах в равновесном состоянии от 15 до 60 нг/мл (мг/ч) и нормализованной С_min от 2 до 60 нг/мл (мг/ч), где резервуар имеет толщину от 0,0125 мм до 0,0375 мм, и накладка характеризуется утилизацией фентанила по меньшей мере 35 мас.% после одного дня применения.

23. Способ введения фентанила в виде основания нуждающемуся в нем человеку, включающий ежедневную замену одной монолитной трансдермальной накладки на коже с тем, чтобы доставка в равновесном состоянии была эффективной для поддержания аналгезии, где накладка содержит подложку и резервуар, имеющий толщину от 0,0125 мм до 0,0375 мм, содержащий полимерную композицию, включающую полиакрилат и фентанил в виде основания в количестве от примерно 7 до примерно 12% по массе, где фентанил эффективен для индуцирования и поддержания аналгезии у человека в течение одного дня.

24. Способ по п.23, где ежедневная замена накладки обеспечивает утилизацию фентанила в виде основания по меньшей мере 35 мас.% после одного дня применения.

25. Способ по п.23, дополнительно включающий определение того, что человек ранее не подвергался воздействию опиоидов, и наложение сначала только одной накладки и ежедневную замену одной накладки.

26. Способ по п.23, дополнительно включающий определение того, что человек ранее не подвергался воздействию опиоидов, и наложение сначала только одной накладки и ежедневное наложение новой накладки для замены использовавшейся в течение суток накладки с тем, чтобы уровень фентанила в плазме через два дня находился на уровне диапазона равновесного состояния.

27. Способ по п.23, дополнительно включающий определение того, что человек устойчив к опиоидам в первый день наложения накладки, и наложение сначала двух накладок и ежедневное наложение новой накладки для замены использовавшейся в течение суток накладки, начиная со второго дня с тем, чтобы уровень фентанила в плазме был эффективным для аналгезии через один день.

28. Способ по п.23, дополнительно включающий определение сначала того, что, в соответствии с медицинским анамнезом человека, человек устойчив к опиоидам в первый день наложения накладки, и наложение сначала двух накладок и ежедневное наложение новой накладки для замены использовавшейся в течение суток накладки, начиная со второго дня с тем, чтобы уровень фентанила в плазме был эффективным для аналгезии в пределах одного дня.

29. Способ по п.23, где накладка обеспечивает нормализованную С_mах от 15 до 60 нг/мл (мг/ч) и нормализованную C_min от 10 до 55 нг/мл (мг/ч) в равновесном состоянии.

30. Способ по п.23, где накладка обеспечивает поток лекарственного средства в равновесном состоянии от 0,1 до 20 мкг/(см²·ч).

31. Способ по п.23, где накладка обеспечивает в равновесном состоянии разность (нормализованная С_mах - нормализованная С_min) от 0,5 нг/мл (мг/ч) до 2 нг/мл (мг/ч).

32. Способ по п.23, где накладка обеспечивает поток лекарственного средства в равновесном состоянии от 0,1 до 20 мкг/(см²·ч), и резервуар имеет толщину от 0,0125 мм до 0,0375 мм.

33. Способ по п.23, где резервуар содержит количество растворенного фентанила в концентрации от 20 мг/г до 200 мг/г.

34. Способ по п.23, где резервуар содержит полимер, имеющий растворимость для фентанила в виде основания от 1 мас.% до 25 мас.%.

35. Способ по п.23, где резервуар содержит от 0,14 до 0,3 мг/см² фентанила в виде основания на площадь резервуара, и накладка имеет площадь, нормализованную к величине дозы от 10,5 до 15 см² на мг фентанила номинально для однодневной доставки.

36. Способ по п.23, где резервуар имеет толщину от 0,0125 мм до 0,0375 мм.

37. Способ по п.23, где резервуар после одного дня применения содержит остаточное количество фентанила в виде основания менее чем 30 мас.%.

38. Применение фентанила в виде основания при изготовлении трансдермальной накладки для введения фентанила нуждающемуся в нем человеку для аналгезии, где трансдермальная накладка включает резервуар с фентанилом на слое подложки, причем резервуар включает полимерную композицию, содержащую полиакрилат и фентанил в виде основания в количестве примерно от 7 до примерно 12% по массе для индукции и поддержания аналгезии у человека при использовании одной накладки в день, где при использовании на коже с ежедневной заменой достигается нормализованная С_mах в равновесном состоянии от 15 до 60 нг/мл (мг/ч) и нормализованная C_min от 10 до 55 нг/мл (мг/ч); причем резервуар имеет толщину от 0,0125 мм до 0,0375 мм; а утилизация фентанила в виде основания в накладке после одного дня применения составляет по меньшей мере 35 мас.%.