СПОСОБ СТАНДАРТИЗОВАННОЙ ДВУХЭТАПНОЙ ДИАГНОСТИКИ ПЕРВИЧНОГО ГИПЕРАЛЬДОСТЕРОНИЗМА У ПАЦИЕНТОВ С СОЧЕТАННЫМ НАЛИЧИЕМ ОБЪЕМНОГО ОБРАЗОВАНИЯ НАДПОЧЕЧНИКА И АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ Российский патент 2012 года по МПК A61B5/00 

Изобретение относится к медицине, к эндокринологии, кардиологии, терапии, может быть использовано для диагностики первичного гиперальдостеронизма у пациентов с сочетанным наличием объемного образования надпочечника и артериальной гипертензии.

Применяемые на современном методы диагностики первичного гиперальдостеронизма обладают высокой чувствительностью при низкой специфичности, что обуславливает значительное число случаев ложноположительного диагноза первичного гиперальдостеронизма.

В настоящее время широко используемым методом скрининга на первичный гиперальдостеронизм является способ определения отношения концентрации альдостерона к активности ренина плазмы, описанный в Hiramatsu K, Yamada T, Yukimura Y, et al. A screening test to identify aldosterone-producing adenoma by measuring plasma renin activity. Results in hypertensive patients. Arch Int Med 1981; 141:1589-93. Протокол проведения теста: забор крови производится утром после 30 минут нахождения в положении сидя. Результат соотношения, превышающий 30 (альдостерон нг/дл, активность ренина плазмы нг/мл/час), с высокой степенью вероятности свидетельствует о наличии в той или иной степени автономной гиперпродукции альдостерона. Тест обладает высокой чувствительностью, при низкой специфичности и требует дополнительного обследования.

Широко применим также способ, описанный Ветшев П.С., Ипполитов Л.И., Соловьева Н.А. и др. Диагностика и хирургическое лечение первичного гиперальдостеронизма. Хирургия 2002; (9): 7-16 Протокол проведения пробы: Вечером, накануне за 8 часов до проведения забора крови пациент укладывается в горизонтальное положение, утром после 8-часового пребывания в горизонтальном положении до подъема пациента с кровати проводится забор крови из кубитальной вены. В забранной пробе проводится определение соотношения концентрации альдостерона к активности ренина плазмы, коэффициент более 50, рассматривается в качестве диагностического критерия первичного гиперальдостеронизма. Описанный способ имеет те же недостатки, что и предыдущий, и дополнительно требует обязательной госпитализации пациента, что значительно увеличивает затраты на диагностическое обследование. Оба описанных диагностических метода требуют проведения дополнительного обследования, наиболее часто проводимые подтверждающие тесты описаны ниже.

Paolo Mulatero et al., DMCS Internal Medicine 4 (G.P.R., A.C.P.), Padova, Italy, в качестве подтверждающего использует супрессивный тест с флудрокортизоном. Методика теста предполагает прием флудрокортизона ацетата в течение 4 дней (0,1 мг каждые 6 часов), при условии обязательного приема хлорида натрия в таблетках (2 г 3 раза в день во время пищи), а также неограниченного приема соли с пищей для поддержания суточной экскреции натрия на уровне 3 ммоль/кг в сутки. Обязателен мониторинг уровня калия крови 1 раз в день, при гипокалиемии (менее 3,5 ммоль/л) рекомендовано восполнение уровня калия пролонгированными препаратами калия хлорида. Тест считается положительным при уровне альдостерона плазмы более 5 нг/дл на 5 день в утреннее время (10:00) при условии пребывания пациента в вертикальном положении.

Недостатком теста с флудрокортизоном является трудоемкость его выполнения, требующая обязательной 4-дневной госпитализации пациента, что увеличивает продолжительность и стоимость диагностического обследования.

William F. Young et al. Division of Endocrinology, Diabetes, Metabolism and Nutrition, Mayo Clinic; and Mayo Clinic College of Medicine, Rochester, MN, USA, для подтверждения автономной продукции альдостерона используют тест с пероральной натриевой нагрузкой. Тест предполагает пребывание пациента на "высокосолевой" диете (пациенты получают пищевой дневник с указанием вида продукта, его массы и количества содержащейся в нем соли, при необходимости возможен дополнительный прием хлорида натрия в таблетках) в течение 3 дней для достижения целевого показателя в 218 ммоль натрия, что эквивалентно 12,8 г хлорида натрия. Необходим ежедневный контроль уровня калия. На 3 день высокосолевой диеты производится сбор суточной мочи для определения альдостерона, натрия. Тест считается положительным при суточной экскреции альдостерона более 12 нг и суточной экскреции натрия более 200 ммоль в сутки.

Тест с пероральной натриевой нагрузкой обладает высокой чувствительностью и специфичностью, прост в выполнении. Однако, с учетом отсутствия возможности определения уровня альдостерона в суточной моче методом тандемной масс-спектрометрии в сочетании с жидкостной хромотрографией, проведение данного теста в России в настоящее время не представляется возможным.

Oscar L. Castro et al., Department of Medicine, University of Oklahoma, and Veterans Administration Medical Center, Oklahoma City, Okla, используют тест с каптоприлом в качестве подтверждающего первичный гиперальдостеронизм. Пациент находится в положении сидя или лежа в течение 1 часа перед проведением теста, после этого принимает 25 мг капотена, через 2 часа после приема капотена проводится венепункция и забор крови для определения уровня альдостерона, активности ренина плазмы. Тест считается положительным при соотношении альдостерона к активности ренина плазмы более 26 и уровне альдостерона плазмы более 12 нг/дл.

Недостатком теста с капотеном является наличие большого количества ложноположительных и ложноотрицательных результатов, что делает его неприемлемым в качестве высокоспецифичного верифицирующего теста.

Прототипом изобретения является двухэтапная диагностическая методика с определением высокочувствительного соотношения концентрации альдостерона к активности ренина плазмы и проведением высокоспецифичного верифицирующего теста с внутривенной натриевой нагрузкой Mulatero, P et al. 2006 Comparison of Confirmatory Tests for the Diagnosis of Primary Aldosteronism. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism Vol.91, No.7 2618-2623. Протокол проведения первичного теста:

- За 8 недель до проведения теста отмена верошпирона, за 6 недель отмена диуретиков, за 3 недели отмена β-блокаторов, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермена, блокаторов ангиотензиновых рецепторов. При необходимости контроль АД осуществлять на фоне приема Верапамила или Амлодипина, Доксазозина.

- Рекомендовано достаточное потребление соли (120 ммоль в день) и калия (60 ммоль в день).

- Забор крови на альдостерон, активность ренина плазмы амбулаторно с 7:00 до 9:00 утра с предварительным пребыванием в положении сидя в течение 5-15 минут.

Протокол проведения второго этапа теста:

через 4 недели после проведения первичного теста проводится

- забор крови на альдостерон, активность ренина плазмы, кортизол, калий в базальной точке (с 8:00 до 9:30 утра);

- внутривенное медленное 4-часовое введение 2 л 0,9% раствора NaCl;

- по окончании теста повторный забор крови на альдостерон, активность ренина плазмы, кортизол, калий.

Недостатками данной методики являются высокий показатель соотношения концентрации альдостерона к активности ренина плазмы - 40, который влечет за собой снижение чувствительности первичного теста, а также разорванность во времени проведения скринингового и подтверждающего теста и необходимость повторного проведения подготовительных мероприятий перед проведением подтверждающего теста, что существенно увеличивает риск развития неконтролируемой артериальной гипертензии на фоне отмены гипотензивной терапии.

Задача изобретения - разработка способа стандартизованной двухэтапной диагностики первичного гиперальдостерониэма у пациентов с сочетанным наличием объемного образования надпочечника и артериальной гипертензии.

Техническим результатом заявляемого изобретения является стандартизация диагностики первичного гиперальдостеронизма у пациентов с сочетанным наличием объемного образования надпочечника и артериальной гипертензии за счет проведения двух этапов последовательно в течение 1-5 дней, после единого подготовительного периода. В результате достигается сокращение сроков диагностического обследования, сокращение финансовых затрат за счет проведения обследования на амбулаторном этапе медицинской помощи.

Технический результат достигается стандартизацией двухэтапной диагностической методики, включающей определение соотношения концентрации альдостерона к активности ренина плазмы в качестве скринингового теста, проведение на 2 этапе теста с физиологическим раствором после единого однократного подготовительного периода.

Предлагаемый авторами Способ стандартизованной двухэтапной диагностики первичного гиперальдостеронизма у пациентов с сочетанным наличием объемного образования надпочечника и артериальной гипертензии:

Подготовительные мероприятия до проведения теста: за 4 недели до проведения 1 этапа теста отменяют: спиронолактон, эплеренон, триамтерен, амилорид, диуретики, продукты из корня лакрицы, за 2 недели до проведения 1 этапа теста отменяют β-адреноблокаторы, центральные α-адреномиметики (клонидин, α-метилдопа), нестероидные противовоспалительные средства, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, блокаторы ангиотензиновыъх рецепторов, ингибиторы ренина, дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов; за 3 дня перед забором крови назначается диета: прием не менее 5 г соли в сутки; при наличии гипокалиемии восполнение уровня калия до нормальных значений (более 3,5 ммоль/л).

Первый этап теста: тест проводится в период с 08:00 до 10:00 часов утра, в течение 5-15 минут пациент находится в положении сидя, после чего проводится венепункция и забор крови, в пробе крови определяют концентрацию альдостерона, активность ренина плазмы.

Интерпретация результатов теста 1 этапа: рассчитывают соотношение концентрации альдостерона к активности ренина плазмы, тест считается положительным, если рассчитанное соотношение превышает 30 в традиционных единицах измерения, в случае положительного теста через 1-5 дней проводится 2 этап.

В день проведения 2 этапа утром с 07:00 до 08:30 пациента укладывают в горизонтальное положение, через 1 час пребывания в горизонтальном положении проводят венепункцию и осуществляют забор крови (далее базальная проба крови), сразу после забора крови начинают внутривенное медленное введение 2,0 л 0,9% раствора NaCl в течение 4-х часов, по окончании введения проводят повторный забор крови (далее диагностическая проба крови). В обеих пробах крови базальной и диагностической определяют концентрацию кортизола, в диагностической пробе определяют концентрацию альдостерона.

Интерпретация результатов: в случае если концентрация кортизола в диагностической пробе превышает концентрацию кортизола в базальной пробе тест считается недействительным, необходимо повторное проведение теста, тест считается положительным, если в диагностической пробе уровень альдостерона превышает 10 нг/дл.

Предлагаемый способ стандартизованной двухэтапной диагностики первичного гиперальдостеронизма позволит повысить специфичность диагностики заболевания, сократить сроки диагностического обследования, а также финансовые затраты за счет возможности проведения всех этапов в амбулаторных условиях.

Проведен анализ применения описанного выше стандартизованного диагностического протокола в группе из 10 пациентов с АГ и объемным образованием надпочечника. Определение соотношения концентрации альдостерона к активности ренина плазмы проводили в амбулаторных условиях, в утренние часы (с 8:00 до 10:00) на фоне приема Верапамила и Доксазозина, при условии соблюдения солевой диеты и нормокалиемии. Всем пациентам на основании повышенного уровня альдостерон-ренинового соотношения (40±10) был проведен тест с физиологическим раствором в сроки от 1 до 5 дней. У 4 из 10 пациентов постинфузионный уровень альдостерона составил более 10 нг/дл. Всем пациентам с учетом лабораторно верифицированного диагноза, наличия объемного образования надпочечника по данным компьютерной томографии, молодого возраста (моложе 40 лет) была выполнена односторонняя адреналэктомия. В послеоперационном периоде у всех пациентов достигнута нормализация артериального давления и уровня калия плазмы крови. У 6 из 10 пациентов уровень альдостерона в пробе после 4-часовой инфузии раствора хлорида натрия составил менее 5 нг/дл результаты теста интерпритированы как отрицательные, подтвержден диагноз эссенциальной артериальной гипертензии.

Таким образом, предлагаемый диагностический протокол позволяет избежать необоснованного оперативного лечения у пациентов с эссенциальной артериальной гипертензией и гормонально-неактивной опухолью надпочечника.

По имеющимся у заявителя сведениям совокупность существенных признаков заявляемого изобретения "Способ стандартизованной двухэтапной диагностики первичного гиперальдостеронизма у пациентов с сочетанным наличием объемного образования надпочечника и артериальной гипертензии" не известна из уровня техники, что позволяет сделать вывод о соответствии заявляемого изобретения критерию "новизна".

По мнению заявителя, сущность заявляемого изобретения "Способ стандартизованной двухэтапной диагностики первичного гиперальдостерониэма у пациентов с сочетанным наличием объемного образования надпочечника и артериальной гипертензии" не следует главным образом из известного уровня техники, так как из него не выявляется вышеуказанное влияние на достигаемый технический результат - новое свойство объекта - совокупности признаков, которые отличают от прототипа заявляемое изобретение, что позволяет сделать вывод о его соответствии критерию "изобретательский уровень".

Совокупность существенных признаков, характеризующих сущность изобретения "Способ диагностики первичного гиперальдостеронизма у пациентов с АГ и объемным образованием надпочечника", может быть многократно использована, что позволяет сделать вывод о его соответствии критерию "промышленная применимость".

Изобретение относится к области медицины, эндокринологии, кардиологии и терапии. Диагностику первичного гиперальдостеронизма у пациентов с сочетанным наличием объемного образования надпочечника и артериальной гипертензии проводят в два этапа. На подготовительном этапе отменяют лекарственные препараты, за три дня до первого этапа диагностики назначают диету. На первом этапе диагностики рассчитывают отношение концентрации альдостерона к активности ренина плазмы, тест считается положительным, если рассчитанное отношение превышает 30 в традиционных единицах измерения. В случае положительного результата первого этапа теста второй этап проводится через 1-5 дней. На втором этапе осуществляют забор крови - базальная проба крови. Далее после внутривенного введения раствора NaCl проводят повторный забор крови - диагностическая проба крови. В случае если концентрация кортизола в диагностической пробе превышает концентрацию кортизола в базальной пробе, тест считается недействительным. Тест считается положительным, если в диагностической пробе уровень альдостерона превышает 10 нг/дл. Способ повышает специфичность диагностики первичного гиперальдостеронизма у пациентов с сочетанным наличием объемного образования надпочечника и артериальной гипертензии.

Способ стандартизованной двухэтапной диагностики первичного гиперальдостеронизма у пациентов с сочетанным наличием объемного образования надпочечника и артериальной гипертензии, отличающийся однократным, единовременным проведением подготовительных мероприятий перед двухэтапным диагностическим обследованием; подготовительные мероприятия: за 4 недели до проведения 1 этапа теста отменяют: спиронолактон, эплеренон, триамтерен, амилорид, диуретики, продукты из корня лакрицы, за 2 недели до проведения 1 этапа теста отменяют β-адреноблокаторы, центральные α-адреномиметики (клонидин, α-метилдопа), нестероидные противовоспалительные средства, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, блокаторы ангиотензиновых рецепторов, ингибиторы ренина, дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов, за 3 дня перед забором крови назначается диета: прием не менее 5 г соли в сутки;
первый этап теста проводится в амбулаторных условиях в период с 08:00 до 10:00 часов утра, в течение 5-15 мин пациент находится в положении сидя, после чего проводится венепункция и забор крови, в пробе крови определяют концентрацию альдостерона, активность ренина плазмы, интерпретация результатов теста 1 этапа: рассчитывают отношение концентрации альдостерона к активности ренина плазмы, тест считается положительным, если рассчитанное отношение превышает 30 в традиционных единицах измерения;
в случае положительного результата первого этапа теста 2 этап проводится через 1-5 дней, в день проведения 2 этапа утром с 07:00 до 08:30 пациента укладывают в горизонтальное положение, через 1 час пребывания в горизонтальном положении проводят венепункцию и осуществляют забор крови (далее базальная проба крови), сразу после забора крови начинают внутривенное медленное введение 2,0 л 0,9%-ного раствора NaCl в течение 4-х часов, по окончании введения проводят повторный забор крови (далее диагностическая проба крови), в обеих пробах крови, базальной и диагностической, определяют концентрацию кортизола, в диагностической пробе определяют концентрацию альдостерона, интерпретация результатов теста 2 этапа: в случае если концентрация кортизола в диагностической пробе превышает концентрацию кортизола в базальной пробе тест считается недействительным, необходимо повторное проведение теста, тест считается положительным, если в диагностической пробе уровень альдостерона превышает 10 нг/дл.