Настоящее изобретение относится к композиции для введения биологически активных веществ во влагалище и прямую кишку, а также к применениям указанной композиции. Указанная композиция обеспечивает особенно полезные технологические характеристики и стабильность конечного продукта, прежде всего в отношении вязкости после растворения/ресуспендирования вышеуказанной композиции в гидрофильной жидкой среде, что обеспечивает лучшую адгезию и прямой контакт бактерий со слизистыми оболочками, подлежащими обработке. Указанная композиция содержит специфический агент вязкости, выбранный из группы каучуков, который может осуществлять важную пребиотическую функцию, в значительной степени способствуя правильному росту и колонизации пробиотической культуры, формируя таким образом идеальную симбиотическую систему.
Известно, что композиции, предназначенные для ректального или вагинального введения, должны иметь специфические характеристики, которые способны усреднить сбалансированную и правильную в количественном отношении доставку биологически активного вещества, содержащегося в указанных композициях. Большинство композиций, хотя и имеют изменяющееся содержание воды, тем не менее находятся в твердой форме, в которой они и доставляются.
В этом случае доставка биологически активного вещества может происходить при плавлении всех компонентов композиции при температуре тела или при растворении или диспергировании указанных компонентов в вагинальном секрете или в жидкости, присутствующей в прямой кишке.
Однако в некоторых случаях вышеупомянутые композиции вводят в место назначения в жидкой форме в виде раствора или диспергированной системы.
В этом случае композиция может находиться непосредственно в жидкой форме или необходимо добавление самой композиции к соответствующему объему жидкости перед введением.
Присутствие биологически активного вещества в композиции с описанными выше характеристиками часто является проблематичным, поскольку эффективность указанной композиции после ректального или вагинального введения суспензии или раствора обычно ограничена во времени. Фактически, поскольку большая часть вводимой жидкости обычно вытекает более или менее быстро из места применения, эффективное время контакта указанного биологически активного вещества со слизистой оболочкой прямой кишки или влагалища заметно уменьшается.
Применение вязкого препарата на масляно-гидрофобной основе также имеет некоторые недостатки. Фактически, хотя он и обеспечивает более длительное время удержания активного вещества, например пробиотического микроорганизма, он физически препятствует его контакту, поскольку масляно-гидрофобный матрикс образует изолирующую пленку, которая предупреждает его прямой контакт с подвергаемой лечению слизистой оболочкой.
Принимая во внимание описанное выше, остающееся внутри прямой кишки или влагалища остаточное количество биологически активного вещества почти всегда является недостаточным для обеспечения его реальной эффективности, как в случае, когда проводится местное воздействие (при большинстве вагинальных введений), так и в случае, когда желательно хорошее системное всасывание биологически активного вещества (при некоторых типологиях ректальных введений).
В настоящее время наилучшим решением для доставки биологически активных веществ в прямую кишку или влагалище является введение композиции в твердой форме, содержащей, однако, более или менее значительное количество воды или другой жидкости.
Несмотря на это, не все биологически активные вещества можно вводить в твердых композициях в прямую кишку или влагалище, так как часто большое количество воды в теле человека способствует их разрушению или по меньшей мере более или менее значительному физико-химическому изменению за относительно короткое время.
Поэтому время, проходящее с момента промышленного изготовления композиции до ее введения, почти всегда вызывает заметное уменьшение эффективного титра указанного активного вещества вплоть до уровней, часто совершенно недостаточных, если сравнивать с уровнями, типичными для терапевтического окна.
Заслуживает внимания специальная категория биологически активного вещества, представленная группой, включающей живые микроорганизмы, особенно это касается микроорганизмов с пробиотическими и симбиотическими свойствами.
В частности, преимущество состоит в том, что при ректальном введении пробиотических микроорганизмов, по сравнению с пероральным, им не требуется преодолевать тройной барьер (представленный желудочным соком, желчеотделением и соком поджелудочной железы), и поэтому они не подвергаются неизбежному более или менее заметному уменьшению их титра перед тем, как попадут в кишечник.
Однако наилучшим способом хранения указанных микроорганизмов перед их введением является безводная форма, например, в порошковом препарате, который подлежит объединению с подходящим количеством жидкости, которая способна обеспечить эффективную и надежную доставку микроорганизмов в прямую кишку или влагалище.
Эффективность такой композиции связана с выживанием пробиотических микроорганизмов в указанных частях тела в течение достаточного периода времени для проявления их клинического оздоравливающего действия.
Поэтому эффективное выживание указанных микроорганизмов могло бы привести к их действительной интеграции в кишечную и/или вагинальную микрофлору с последующей способностью предпочтительным образом проявлять метаболическую и, в более общем смысле, микробиологически обнаруживаемую активность указанной микрофлоры.
В любом случае, в настоящее время невозможно обеспечить эффективное выживание пробиотических микроорганизмов в прямой кишке и/или влагалище после введения композиции с вышеописанными характеристиками, поскольку быстрое вытекание из организма жидкости, доставляющей указанные микроорганизмы, или их изоляция в масляно-гидрофобном матриксе, будут служить причиной того, что большинству из них не хватит времени для колонизации слизистой оболочки с последующей сниженной эффективностью указанного препарата.
Поэтому сохраняется потребность в создании композиции в твердой форме для эффективного ректального и/или вагинального введения после суспендирования или растворения вышеуказанной композиции в гидрофильной жидкой среде, подходящей для биологически активных веществ.
В частности, сохраняется потребность в создании композиции для ректального и/или вагинального введения биологически активных веществ, в особенности микроорганизмов с пробиотическими и симбиотическими свойствами, которая объединяет свойства фактической и достаточной стабильности указанных веществ в самой композиции с надежной эффективностью композиции при введении.
Задача настоящего изобретения состоит в том, чтобы обеспечить подходящее решение для описанной выше потребности.
Эта и другие задачи, которые будут очевидны из следующего подробного описания, были решены авторами изобретения, которые неожиданно обнаружили, что при применении подходящего количества по меньшей мере подходящего гидрофильного агента вязкости можно приготовить композицию для ректального или вагинального введения биологически активных веществ (предпочтительно включающих микроорганизмы с пробиотическими или симбиотическими свойствами), которая способна удовлетворить указанную выше потребность.
Указанная композиция представлена в твердой форме, преимущественно в безводной форме. Перед введением композицию разбавляют подходящим количеством воды или другой физиологически совместимой гидрофильной жидкой среды.
Таким способом получают суспензию или раствор с такими технологическими свойствами для обеспечения надежной доставки указанных веществ в интересующие участки тела, а также, главным образом, их выживание в этих участках тела и прямой контакт со слизистой оболочкой, подлежащей лечению.
Следовательно, указанные технологические свойства делают возможным эффективное полезное действие композиции, как в том случае, когда биологическое действие проявляется на местном уровне, так и в том случае, когда необходимо системное всасывание самих веществ.
Поэтому предметом настоящего изобретения является композиция для ректального или вагинального введения биологически активных веществ, обладающая свойствами, описанными в независимом пункте прилагаемой формулы изобретения. Более того, применения указанной композиции в медицине и, в частности, в гинекологической и ректальной области, образуют другую задачу настоящего изобретения, о чем изложено в прилагаемой формуле изобретения.
Предпочтительные воплощения настоящего изобретения описаны в зависимых пунктах прилагаемой формулы изобретения.
Признаки и преимущества настоящего изобретения подробно указаны в следующем ниже описании, кроме того, они также показаны в примерах на прилагаемых Графиках 1-4 и Таблицах 1-4, где:
- на Графике 1 показано изменение во времени вязкости раствора или суспензии, хранящихся при 25°С, полученных путем добавления композиции по изобретению, содержащей камедь тары в качестве агента вязкости и Lactobacillus paracasei в качестве биологически активного вещества, к 20 мл воды; вязкость измеряли с помощью ротационного вискозометра или ротовискометра с ротором SpR3 с угловой скоростью 50 об/мин с момента ресуспендирования/растворения в течение 35 минут и выражали в мПа·с, соответствующих 1 сантипуазу (сП); в этом случае агент вязкости присутствует в концентрации 0,9% (масса агента вязкости/объем жидкости для ресуспендирования или растворения, масс./об.);
- на Графике 2 показано изменение во времени вязкости раствора или суспензии, хранящихся при 38°С, полученных путем добавления компонента, используемого в эксперименте на Графике 1, к 20 мл воды; вязкость измеряли такими же способами, как и в эксперименте на Графике 1; агент вязкости присутствует в концентрации 0,9% (масс./об.);
- на Графике 3 показано изменение во времени рН в 15 мл культуральной среды, инокулированной 1% (об./об.) L.rhamnosus, где источником углерода и энергии являлась гуаровая камедь. Измерения рН проводили с момента инокуляции в течение 24 часов. Положительный контроль получали на среде, содержащей глюкозу. Отрицательный контроль получали на среде, полностью свободной от источников углерода и энергии;
- на Графике 4 показано изменение во времени рН в 15 мл культуральной среды, инокулированной 1% (об./об.) В.breve, где источником углерода и энергии являлась камедь тары. Измерения рН проводили с момента инокуляции в течение 27 часов. Положительный контроль получали на среде, содержащей глюкозу. Отрицательный контроль получали на среде, полностью свободной от источников углерода и энергии;
- в Таблице 1 приведены исходные значения вязкости для Графика 1;
- в Таблице 2 приведены исходные значения вязкости для Графика 2;
- в Таблице 3 приведены исходные значения рН для Графика 3;
- в Таблице 4 приведены исходные значения рН для Графика 4;
Авторы изобретения обнаружили, что при введении по меньшей мере подходящего агента вязкости в композицию, предназначенную для ректального или вагинального введения по меньшей мере подходящего биологически активного вещества, можно получить, после ресуспендирования или растворения указанной композиции в подходящем объеме физиологически совместимой гидрофильной жидкой среды, вязкость указанной жидкости, которая является особенно подходящей для описанной выше задачи и стабильной в течение нескольких часов.
В частности, указанная вязкость изменяется во времени особым образом, показывая относительно низкие значения непосредственно после растворения/суспендирования композиции по настоящему изобретению и как таковая обеспечивает легкое засасывание указанной жидкости в подходящую канюлю для ректального и/или вагинального введения, а также переливание и перемешивание ее с другими подходящими компонентами в жидкой или твердой форме.
Однако со временем тиксотропные свойства указанных выше суспензии/раствора приводят к постепенному увеличению вязкости. Если композиция приготовлена правильно, то значение вязкости не достигает избыточных величин, но создает возможность достаточного удержания в кишечной или вагинальной полости активного вещества в течение достаточного количества часов для обеспечения колонизации пробиотических бактерий.
В одном из воплощений изобретения агент вязкости в композиции по изобретению выбран из группы, включающей полимеры, содержащие в своей структуре гидрокси- и/или карбоксигруппы, такие как крахмал, модифицированные крахмалы, мука из семян (таких как плоды рожкового дерева и другие), агар-агар, производные целлюлозы, желатин, каррагинаны, альгиновая кислота, альгинаты и другие подходящие полимеры или их смеси.
В предпочтительном воплощении указанный агент выбран из группы, включающей растворимые пищевые волокна, такие как пектины, камеди, деполимеризованные камеди, галактоманнаны, глюкоманнаны или их смеси; предпочтительно указанные волокна представляют собой по меньшей мере камедь.
В особенно предпочтительном воплощении указанная камедь выбрана из группы, включающей гуаровую камедь, камедь тары, ксантареновую камедь, ксантановую камедь, камедь конджака, камедь карайи, трагакант, гиммиарабик, геллановую камедь и другие камеди, особенно подходящие для этой цели, или их смесь. В особенно предпочтительном воплощении агент вязкости выбран из группы, включающей альгинат кальция и/или камедь тары, и/или каррагинан, и/или гуаровую камедь.
Предпочтительно, указанный выше агент вязкости добавляют в композицию, так что после растворения/ресуспендирования в воде или другой подходящей жидкой среде (обычно называемой препаратом) его процентное содержание составляет не менее 0,05% (масс./об.); более предпочтительно указанное процентное содержание составляет от 0,2 до 20% (масс./об.), предпочтительно от 0,4 до 5% (масс./об.); особенно предпочтительно указанное процентное содержание составляет от 0,7 до 3% (масс./об.).
Указанное процентное содержание варьирует в зависимости от конкретного используемого агента вязкости и его физико-химических свойств, прежде всего, тиксотропных свойств указанного агента вязкости после растворения/ресуспендирования в воде или другой подходящей жидкой среде.
Лишь в качестве абсолютно неограничивающего примера приводятся три композиции, в которых агент вязкости выбран в соответствии с определенными выше критериями, подлежащие суспендированию/растворению в 100 мл воды перед введением.
Композиция 1
Композиция 2
Композиция 3
Предпочтительно, указанные композиции готовят таким образом, чтобы после растворения/ресуспендирования в подходящем объеме жидкой среды они были изотоническими по отношению к вагинальной или ректальной жидкости. рН полученных раствора/суспензии обычно составляет от 0,5 до 8,5, предпочтительно от 6,0 до 8,0, если указанные раствор/суспензия предназначены для введения в прямую кишку, тогда как он обычно составляет от 3,5 до 7,0, предпочтительно от 4,0 до 5,5, если указанные раствор/суспензия предназначены для введения во влагалище.
В качестве примера, объемы для ресуспендирования/растворения композиции по изобретению, предназначенные для введения в прямую кишку, обычно составляют не менее 5 мл, предпочтительно от 8 до 70 мл, более предпочтительно от 10 до 55 мл, особенно предпочтительно от 12 до 40 мл. Объемы для ресуспендирования/растворения композиции по изобретению, предназначенные для введения во влагалище, обычно составляют не менее 1 мл, предпочтительно от 1,5 до 10 мл, более предпочтительно от 2 до 8 мл, особенно предпочтительно от 3 до 7 мл. Предпочтительно, указанная композиция для вагинального введения может предназначаться для очищения, в этом случае объемы ресуспензии обычно составляют не менее 10 мл, предпочтительно от 20 до 150 мл; особенно предпочтительно от 40 до 120 мл.
В предпочтительном воплощении изобретения биологически активное вещество композиции по изобретению выбрано из группы, включающей живые микроорганизмы, физиологически совместимые с организмом человека.
Предпочтительно, указанные микроорганизмы выбраны из группы микроорганизмов, имеющих пробиотические или симбиотические свойства.
Более предпочтительно, указанные микроорганизмы с пробиотическими свойствами выбраны из микробиологической группы, включающей роды: Bifidobacterium, Lactobacillus, Leuconostoc, Lactococcus, Streptococcus, Pediococcus, Propionibacterium, Bacillus, Enterococcus, Saccharomyces.
Например, использовали виды рода Lactobacillus: L.pentosus, L.plantarum, L.casei ssp.casei, L.casei ssp.paracasei, L.rhamnosus, L.acidophilus, L.delbrueckii ssp.bulgaricus, L.delbrueckii ssp.lactis, L.fermentum, L.gasseri.
Например, использовали виды рода Bifidobacterium: В.longum, В.breve, В.bifidum, В.animalis, В.animalis ssp.lactis, В.adolescentis, В.pseudocatenulatum, В.catenulatum, В.infantis.
Например, использовали виды рода Lactococcus: L.lactis и L.lactis ssp.Lactis. Например, использовали вид S.thermophilus из рода Streptococcus.
В предпочтительном воплощении изобретения композиция содержит от одного до шести штаммов, предпочтительно четыре штамма; более предпочтительно, по меньшей мере два бактериальных пробиотических штамма, выбранных из упомянутых выше штаммов. В Таблице 5 в качестве примера приведена группа микроорганизмов, которые находят фактическое применение в контексте настоящего изобретения.
Все штаммы были депонированы в соответствии с Будапештским договором и доступны общественности по запросу в компетентные органы депозитария.
Композицию по настоящему изобретению фактически используют для приготовления фармацевтического препарата для профилактической и/или куративной обработки прямой кишки или влагалища; в частности, для лечения инфекционных патологий прямой кишки или влагалища путем введения указанного препарата в прямую кишку или влагалище.
В другом предпочтительном воплощении изобретения по меньшей мере один указанный пробиотический микроорганизм добавляют в композицию по изобретению, которая также содержит по меньшей мере пребиотическое волокно, получая таким образом симбиотическую композицию.
Указанное по меньшей мере одно пребиотическое волокно представляет собой молекулу сахарида, обычно олиго- или полисахаридной природы, обычно растворимое или по меньшей мере частично растворимое в воде или в водном растворе, где оно может быть использовано в качестве источника углерода и/или энергии одним или более видами пробиотических микроорганизмов, имеющих необходимый набор ферментов для гидролиза указанного волокна и последующего высвобождения содержащихся в них моносахаридных единиц.
Предпочтительно, указанное пребиотическое волокно выбрано из группы, включающей фруктоолигосахариды (FOS), галактоолигосахариды (GOS), транс-галактоолигосахариды (TOS), ксилоолигосахариды (XOS), хитозанолигосахариды (COS), α-галактозиды (такие как раффинозы, стахиозы и тому подобное), пектины, камеди, частично гидролизованные камеди, инулин, псилиум, арабиногалактаны, гуммиарабик, плоды рожкового дерева, овес, волокна бамбука, цитрусовые волокна и обычно волокна, содержащие растворимые и нерастворимые компоненты в различных соотношениях между ними.
В особенно предпочтительном воплощении изобретения композиция включает смесь двух или более пребиотических волокон, выбранных из волокон, упомянутых выше.
Авторы изобретения обнаружили, что особенно предпочтительным является введение по меньшей мере одного пребиотического волокна в композицию, имеющую свойства согласно настоящему изобретению и предназначенную для ректального и вагинального введения по меньшей мере пробиотического микроорганизма, поскольку прежде всего ректальная среда особенно бедна с точки зрения источников углерода и/или энергии для метаболизма бактерий.
Более предпочтительно, указанное пребиотическое волокно может само по себе способствовать, по меньшей мере частично, приданию со временем подходящих характеристик вязкости суспензии/раствору, предназначенных для введения в прямую кишку или влагалище, как было описано выше.
В предпочтительном воплощении агент вязкости в форме камеди может иметь, в дополнение к его технологической функции, описанной выше, также важную пребиотическую функцию, существенным образом способствуя правильному росту и колонизации пробиотической культуры, образующей таким образом идеальную симбиотическую систему.
В действительности в экспериментальном примере, представленном на Графике 3 и в Таблице 3, можно видеть, что микроорганизм рода Lactobacillus rhamnosus способен использовать камедь, например гуаровую камедь, в качестве пребиотика.
Тогда как в экспериментальном примере, представленном на Графике 4, и в Таблице 4, можно видеть, что микроорганизм рода Bifidobacterium breve способен использовать камедь, например камедь тары, в качестве пребиотика.
В качестве неограничивающего примера здесь приведены две композиции согласно особенно предпочтительным воплощениям настоящего изобретения, предназначенные для ректального введения, принимая во внимание, что объем для растворения/ресуспендирования самой композиции составляет 20 мл.
Композиция 1
Композиция 2
В качестве дополнительного примера здесь приведены три композиции согласно особенно предпочтительным воплощениям настоящего изобретения, предназначенные для вагинального введения, принимая во внимание, что объем для растворения/ресуспендирования композиции 3 составляет 4 мл, и объем для растворения/ресуспендирования композиций 4 и 5 составляет 80 мл.
Композиция 3
Композиция 4
Композиция 5
Предпочтительно, изотонические свойства указанных композиций после растворения/ресуспендирования в объеме используемой жидкости обеспечиваются по меньшей мере эксципиентом, обычно солью, выбранной из группы, включающей хлорид, йодид, карбонат в их одно- и двухосновной формах, фосфат в его одно-, двух- или трехосновной формах, сульфат в его одно- и двухосновной формах, нитрат, цитрат, оксалат, глюконат, тартрат, лактат, ацетат или их смеси.
Катионная часть указанных выше солей обычно выбрана из группы ионов, включающей: натрий, кальций, магний, калий, аммоний, марганец, медь, цинк, кобальт, железо или их подходящую смесь.
В качестве дополнительного примера в композиции по настоящему изобретению может быть дополнительно добавлен один или более компонентов, выбранных из группы, включающей крахмалы, модифицированные крахмалы, целлюлозу, гемицеллюлозу, модифицированные целлюлозы, такие как микрокристаллическая целлюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС), гидроксипропилцеллюлоза (НРС), гидроксипропилэтилцеллюлоза (НРЕС), метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, пропилцеллюлоза и другие подходящие полимеры или их подходящие смеси.
Изобретение относится к области фармакологии и медицины и представляет собой композицию в твердой форме для введения биологически активных веществ во влагалище и прямую кишку после растворения/суспендирования указанной композиции в гидрофильной жидкой среде, содержащую: по меньшей мере биологически активное вещество, выбранное из группы, включающей микроорганизмы; и по меньшей мере агент вязкости, представляющий собой камедь тары, который добавляют в указанную композицию, так что после растворения/суспендирования в указанной жидкой среде его процентное содержание составляет не менее 0,05% (масс./об.). Изобретение обеспечивает получение композиции, которая после растворения/ресуспендирования в гидрофильной жидкости имеет адекватную вязкость и не вытекает из организма, за счет чего обеспечивается эффективная колонизация слизистых оболочек прямой кишки и/или влагалища. 4 н. и 9 з.п. ф-лы, 5 табл., 4 ил.
1. Композиция в твердой форме для введения биологически активных веществ во влагалище и прямую кишку после растворения/суспендирования указанной композиции в гидрофильной жидкой среде, содержащая:
- по меньшей мере биологически активное вещество, выбранное из группы, включающей микроорганизмы; и
- по меньшей мере агент вязкости, представляющий собой камедь тары, который добавляют в указанную композицию, так что после растворения/суспендирования в указанной жидкой среде его процентное содержание составляет не менее 0,05% (мас./об.).
2. Композиция по п.1, где микроорганизм выбран из группы, включающей микроорганизмы, имеющие пробиотические или симбиотические свойства.
3. Композиция по п.2, где указанный микроорганизм выбран из группы, включающей рода: Bifidobacterium, Lactobacillus, Leuconostoc, Lactococcus, Streptococcus, Pediococcus, Propionibacterium, Bacillus, Enterococcus, Saccharomyces.
4. Композиция по п.3, где указанный микроорганизм выбран из группы, включающей виды: Lactobacillus pentosus, Lactobacillus plantarum, Lactobacillus casei ssp.casei, Lactobacillus casei ssp.paracasei, Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus delbrueckii ssp.bulgaricus, Lactobacillus delbrueckii ssp.lactis, Lactobacillus fermentum, Lactobacillus gasseri; Bifidobacterium longum, Bifidobacterium breve, Bifidobacterium bifidum, Bifidobacterium animalis, Bifidobacterium animalis ssp.lactis, Bifidobacterium adolescentis, Bifidobacterium pseudocatenulatum, Bifidobacterium catenulatum, Bifidobacterium infantis, Lactococcus lactis и Lactococcus lactis ssp.Lactis; S. thermophilus.
5. Композиция по п.4, содержащая от одного до шести штаммов, предпочтительно четыре штамма.
6. Композиция по п.1, дополнительно содержащая по меньшей мере пребиотическое волокно.
7. Композиция по п.6, где указанное пребиотическое волокно выбрано из группы, включающей: фруктоолигосахариды (FOS), галактоолигосахариды (GOS), транс-галактоолигосахариды (TOS), ксилоолигосахариды (XOS), хитозанолигосахариды (COS), α-галактозид, выбранный из раффинозы, стахиозы; пектины, камеди, частично гидролизованные камеди, инулин, псиллиум, арабиногалактаны, гуммиарабик, плод рожкового дерева, овес, бамбуковые и цитрусовые волокна.
8. Препарат, включающий композицию по любому из пп.1-7 и гидрофильную жидкую среду, предназначенную для растворения/суспендирования в ней указанной композиции.
9. Препарат по п.8, где агент вязкости присутствует в процентном количестве, более или равном 0,05% (мас./об.) из расчета на конечный объем препарата, предпочтительно от 0,2 до 20% (мас./об.).
10. Композиция по любому из пп.1-7 для применения в качестве лекарственного средства.
11. Фармацевтический препарат, включающий композицию по любому из пп.1-7, где указанная композиция предварительно суспендирована в физиологически совместимой гидрофильной жидкости, для применения в качестве лекарственного средства.
12. Применение композиции по любому из пп.1-7 для изготовления фармацевтического препарата для профилактического и/или куративного лечения прямой кишки или влагалища.
13. Применение по п.12 для лечения инфекционных патологий прямой кишки и влагалища путем ректального или вагинального введения.
| Тормозное устройство | 1980 |
|
SU956858A1 |
| Способ газификации твердого топлива | 1985 |
|
SU1262192A1 |
| WO 9318758 А1, 30.09.1993 | |||
| WO 8404675 А1, 06.12.1984 | |||
| DE 4123330 А1, 21.01.1993. | |||
