Настоящее изобретение относится к новым фармацевтическим композициям для лечения сексуальных расстройств и способам их получения. В предпочтительном варианте настоящее изобретение относится к предназначенным для лечения сексуальных расстройств фармацевтическим комбинациям из флибансерина в качестве одного действующего вещества и по меньшей мере одного другого действующего вещества и к способам получения таких фармацевтических комбинаций.
Предпосылки создания изобретения
В настоящем изобретении предлагаются новые фармацевтические композиции для лечения сексуальных расстройств и способы их получения. В предпочтительном варианте в настоящем изобретении предлагаются фармацевтические композиции, содержащие в терапевтически эффективном количестве флибансерин 1 в качестве одного действующего вещества в комбинации с по меньшей мере одним другим действующим веществом 2 в терапевтически эффективном количестве и предназначенные для лечения сексуальных расстройств, и способы получения таких фармацевтических композиций.
Соединение 1-[2-(4-(3-трифторметилфенил)пиперазин-1-ил)этил]-2,3-дигидро-1Н-бензимидазол-2-он (флибансерин) описано в форме его гидрохлорида в заявке ЕР-А 526434 и имеет следующую химическую структуру:
.
Флибансерин проявляет сродство (аффинность) к 5-HT1A- и 5-НТ2-рецепторам. С учетом этого флибансерин является перспективным терапевтическим агентом, который может использоваться для лечения различных заболеваний, например депрессии, шизофрении, болезни Паркинсона, состояний тревоги, нарушений сна, сексуальных и психических расстройств и возрастных нарушений памяти.
В предпочтительном варианте в изобретении предлагаются фармацевтические композиции, содержащие в терапевтически эффективном количестве флибансерин 1 в комбинации с одним или несколькими действующими веществами 2, предпочтительно одним действующим веществом 2, в терапевтически эффективном количестве из группы, включающей агонисты меланокортина, агонисты простагландина Е1, повышающие уровень циклического гуанозин-3′,5′-монофосфата (цГМФ) средства (предпочтительно ингибиторы фосфодиэстеразы V (ФДЭ V)), агонисты 5-HT1A, агонисты допамина, антагонисты допамина D4, антагонисты 5-НТ2А/С, селективные модуляторы андрогеновых рецепторов (СМАР), селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (СМЭР), эстрогены, андрогены и антагонисты α-адренорецепторов.
В предлагаемых в изобретении композициях флибансерин 1 и одно или несколько других действующих веществ 2 могут совместно входить в состав единой лекарственной формы либо по отдельности входить в состав раздельных лекарственных форм. Если флибансерин и одно или несколько других действующих веществ входят в состав раздельных лекарственных форм, то их можно вводить в организм одновременно или последовательно.
В предпочтительном варианте в изобретении предлагаются фармацевтические композиции, содержащие в терапевтически эффективном количестве флибансерин 1 и в терапевтически эффективном количестве один или несколько агонистов меланокортина 2а, предпочтительно один агонист меланокортина 2а, необязательно в комбинации с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом. В качестве примера приемлемых агонистов меланокортина можно назвать РТ-141, MCL-0129, PG-917 и Ro-27-3225, необязательно в виде их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов.
В другом предпочтительном варианте в изобретении предлагаются фармацевтические композиции, содержащие в терапевтически эффективном количестве флибансерин 1 и в терапевтически эффективном количестве один или несколько агонистов простагландина Е1 2b, предпочтительно один агонист простагландина Е1 2b. необязательно в комбинации с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом. В качестве примера приемлемых агонистов простагландина Е1 можно назвать орнопростил, лимапрост, алпростадил, гемепрост, липростин, NMI-775, простагландин Е (PGE-1), папаверин, диоксилин, этаверин, фентоламин, празозин, миноксидил, нитроглицерин, альфа-блокаторы, доноры оксида азота и пептиды (например, VIP), необязательно в виде их фармацевтически приемлемых солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов.
К предпочтительным соединениям 2b относятся орнопростил, лимапрост, алпростадил, гемепрост, липростин и NMI-775, среди которых особенно предпочтительны орнопростил, лимапрост и алпростадил, необязательно в виде их фармацевтически приемлемых солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов.
В другом предпочтительном варианте в изобретении предлагаются фармацевтические композиции, содержащие в терапевтически эффективном количестве флибансерин 1 и в терапевтически эффективном количестве одно или несколько повышающих уровень цГМФ средств 2с, предпочтительно одно повышающее уровень цГМФ средство 2с, предпочтительно ингибитор цГМФ-фосфодиэстеразы (цГМФ-ФДЭ), более предпочтительно селективный ингибитор ФДЭ V, необязательно в комбинации с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом. В качестве примеров повышающих уровень цГМФ средств, в частности примеров приемлемых ингибиторов ФДЭ V, можно назвать варденафил, силденафил, тадалафил, NCX-911, Sch-444877, FR-229934, 4-бром-5-(пиридилметиламино)-6-[3-(4-хлорфенил)пропокси]-3(2Н)пиридазинон, мононатриевую соль 1-[4-(1,3-бензодиоксол-5-илметил)амино]-6-хлор-2-[хинозолинил]-4-пиперидинкарбоновой кислоты, (+)-цис-5,6а,7,9,9,9а-гексагидро-2-[4-(трифторметил)фенилметил-5-метилциклопент[4,5]имидазо[2,1-b]пурин-4(3Н)он, фуразлоциллин, цис-2-гексил-5-метил-3,4,5,6а,7,8,9,9а-октагидроциклопент[4,5]имидазо[2,1-b]пурин-4-он, 3-ацетил-1-(2-хлорбензил)-2-пропилиндол-6-карбоксилат, 3-ацетил-1-(2-хлорбензил)-2-пропилиндол-6-карбоксилат, 4-бром-5-(3-пиридилметиламино)-6-(3-(4-хлорфенил)пропокси)-3-(2Н)пиридазинон, 1-метил-5(5-морфолиноацетил-2-н-пропоксифенил)-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло(4,3-d)пиримидин-7-он, мононатриевую соль 1-[4-[(1,3-бензодиоксол-5-илметил)амино]-6-хлор-2-хиназолинил}-4-пиперидинкарбоновой кислоты, GF-196960, Е-8010, Е-4010, Bay-38-3045, Bay-38-9456, FR 226807, Sch-51866, 5-(2-этокси-5-морфолиноацетилфенил)-1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он, 3-этил-5-[5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксифенил]-2-(пиридин-2-ил)метил-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он, 3-этил-5-[5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)-2-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-ил]-2-(пиридин-2-ил)метил-2,6-дигидро-7H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он, (+)-3-этил-5-[5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)-2-(2-метокси-1(R)-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-метил-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он, 5-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3-ил]-3-этил-2-[2-метоксиэтил]-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он, 5-[2-изобутокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3-ил]-3-этил-2-(1-метилпиперидин-4-ил)-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он, 5-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3-ил]-3-этил-2-фенил-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он, 5-(5-ацетил-2-пропокси-3-пиридинил)-3-этил-2-(1-изопропил-3-азетидинил)-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он, 5-(5-ацетил-2-бутокси-3-пиридинил)-3-этил-2-(1-этил-3-азетидинил)-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он, 4-(4-хлорбензил)амино-6,7,8-триметоксихиназолин, 7,8-дигидро-8-оксо-6-[2-пропоксифенил]-1Н-имидазо[4,5-g]хиназолин, 1-[3-[1-[(4-фторфенил)метил]-7,8-дигидро-8-оксо-1Н-имидазо[4,5-g]хиназолин-6-ил]-4-пропоксифенил]карбоксамид, 2-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-пропил-3Н-имидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-4-он и 1-{6-этокси-5-[3-этил-6,7-дигидро-2-(2-метоксиэтил)-7-оксо-2Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5-ил]-3-пиридилсульфонил}-4-этилпиперазин, необязательно в виде их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов.
К особенно предпочтительным предлагаемым в изобретении композициям относятся фармацевтические композиции, содержащие в терапевтически эффективном количестве флибансерин 1 и в терапевтически эффективном количестве одно или несколько соединений 2 с, предпочтительно одно соединение 2с, из группы, включающей варденафил, силденафил, тадалафил, NCX-911, Sch-444877, FR-229934, 4-бром-5-(пиридилметиламино)-6-[3-(4-хлорфенил)пропокси]-3(2Н)пиридазинон, мононатриевую соль 1-[4-(1,3-бензодиоксол-5-илметил)амино]-6-хлор-2-[хинозолинил]-4-пиперидинкарбоновой кислоты, (+)-цис-5,6а,7,9,9,9а-гексагидро-2-[4-(трифторметил)фенилметил-5-метилциклопент[4,5]имидазо[2,1-b]пурин-4(3Н)он, фуразлоциллин, цис-2-гексил-5-метил-3,4,5,6а,7,8,9,9а-октагидроциклопент[4,5]имидазо[2,1-b]пурин-4-он, 3-ацетил-1-(2-хлорбензил)-2-пропилиндол-6-карбоксилат, 3-ацетил-1-(2-хлорбензил)-2-пропилиндол-6-карбоксилат, 4-бром-5-(3-пиридилметиламино)-6-(3-(4-хлорфенил)пропокси)-3-(2Н)пиридазинон, 1-метил-5(5-морфолиноацетил-2-н-пропоксифенил)-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он, мононатриевую соль 1-[4-[(1,3-бензодиоксол-5-илметил)амино]-6-хлор-2-хиназолинил}-4-пиперидинкарбоновой кислоты, GF-196960, Е-8010, Е-4010, Bay-38-3045, Bay-38-9456, FR 226807, Sch-51866, 5-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3-ил]-3-этил-2-[2-метоксиэтил]-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он, 5-(5-ацетил-2-бутокси-3-пиридинил)-3-этил-2-(1-этил-3-азетидинил)-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он, 2-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-пропил-3Н-имидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-4-он и 1-{6-этокси-5-[3-этил-6,7-дигидро-2-(2-метоксиэтил)-7-оксо-2Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5-ил]-3-пиридилсульфонил}-4-этилпиперазин, необязательно в виде их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов.
К наиболее предпочтительным предлагаемым в изобретении композициям относятся фармацевтические композиции, содержащие в терапевтически эффективном количестве флибансерин 1 и в терапевтически эффективном количестве одно или несколько соединений 2 с, предпочтительно одно соединение 2с, из группы, включающей варденафил, силденафил, тадалафил, 5-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3-ил]-3-этил-2-[2-метоксиэтил]-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он, 5-(5-ацетил-2-бутокси-3-пиридинил)-3-этил-2-(1-этил-3-азетидинил)-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он, 2-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-пропил-3Н-имидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-4-он и 1-{6-этокси-5-[3-этил-6,7-дигидро-2-(2-метоксиэтил)-7-оксо-2Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5-ил]-3-пиридилсульфонил}-4-этилпиперазин, среди которых особо предпочтительны варденафил, силденафил и тадалафил, необязательно в виде их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов.
Другую предпочтительную группу соединений 2с, которые могут использоваться в предлагаемых в изобретении композициях, составляют соединения формулы 2с.1
в которой R0 обозначает водород, галоген или C1-С6алкил,
R1 обозначает водород, C1-С6алкил, С2-С6алкенил, С2-С6алкинил, галоС1-С6алкил, С3-С8циклоалкил, С3-С8циклоалкил-С1-С3алкил, арилС1-С3алкил или гетероарилС1-С3алкил,
R2 обозначает необязательно замещенный ароматический цикл, выбранный из группы, включающей бензол, тиофен, фуран и пиридин, или необязательно замещенную бициклическую систему
которая присоединена к остальной части молекулы через один из атомов углерода бензольного кольца и в которой конденсированное кольцо А представляет собой 5- или 6-членное кольцо, которое может быть насыщенным либо полностью или частично ненасыщенным и содержит атомы углерода и необязательно один или два гетероатома, выбранных из кислорода, серы и азота, и
R3 обозначает водород или C1-С3алкил либо
R1 и R3 совместно обозначают 3- или 4-членную алкильную или алкенильную цепь,
необязательно в виде их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов.
Указанные выше соединения формулы 2с.1 известны (WO 95/19978).
Еще одну предпочтительную группу соединений 2с, которые могут использоваться в предлагаемых в изобретении композициях, составляют соединения формулы 2c.2
в которой R0 обозначает водород, галоген или C1-С6алкил,
R1 обозначает водород, C1-С6алкил, галоС1-С6алкил, С3-С8циклоалкил, С3-С8циклоалкил-С1-С3алкил, арилС1-С3алкил или гетероарилС1-С3алкил,
R2 обозначает необязательно замещенный ароматический цикл, выбранный из группы, включающей бензол, тиофен, фуран и пиридин, или необязательно замещенную бициклическую систему
которая присоединена к остальной части молекулы через один из атомов углерода бензольного кольца и в которой конденсированное кольцо А представляет собой 5- или 6-членное кольцо, которое может быть насыщенным либо полностью или частично ненасыщенным и содержит атомы углерода и необязательно один или два гетероатома, выбранных из кислорода, серы и азота,
необязательно в виде их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов.
Указанные выше соединения формулы 2с.2 известны (WO 95/19978).
В другом предпочтительном варианте в изобретении предлагаются фармацевтические композиции, содержащие в терапевтически эффективном количестве флибансерин 1 и в терапевтически эффективном количестве один или несколько агонистов 5-HT1A 2d, предпочтительно один агонист 5-HT1A 2d, необязательно в комбинации с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом. В качестве примера приемлемых агонистов 5-HT1A можно назвать урапидил, буспирон, арипипразол, ципразидон, нафтопидил, тандоспирон, немонаприд, гепирон, репинотан, суманирол, ксалипродена гидрохлорид, бифепрунокс, АР-521, SUN-N4057, саризотан, МКС-242, ОРС-14523, эптапирона малеат, SLV-308, BTS-79018, R-137696, F-13640, SSR-181507, SLV-314, SLV-319, 7-OH-DPAT, VN-2222, PD-158771, RS-30199, WAY-100012, A-74283, энилоспирон, Org-13011, В-8805-033, АР-159, AZ-16596, анпиртолин, эбалзотан, биноспирон, MDL-72832, RU-24969, Вау-r-1531, ипсапирон, BIMG 80, BMS-181100, BMS-181101, BMS-181970, BMY-7378, BW-1205U90, B-20991, HAT-90B, неризопам, LY-175644, LY-178210, LY-228729, LY-274600, LY-274601, LY-293284, LY-301317, LY-315535, E-4414, E-6265 цитрат, лезопитрон, RGH-1756, RGH-1757, 1192U90, HP-236, FG-5938, LEK-8804, LB-50016, RWJ-25730, EMD-56551, EMD-67478, EMD-77697, роксиндол, вилазодон, BP-554, CGP-50281, CGS-12066B, CGS-18102, SDZ-MAR-327, CL-870801, CP-110330, CP-146662, CP-291952, FCE-23892, FG-5865, FG-5893, OSU-191, сунепитрон, U-67413B, U-86170, U-86192A, U-92016A, U-93385, эптапирон, мазапертина сукцинат, SL-870765, SL-880338, SR-59026, бромергурид, алнеспирон, S-14506, S-14671, S-15535, S-15931, S-16924, S-213571, S-215521, элопипразол, элтопразин, флезиноксан, умеспирон, SUN-8399, S-23751, PM-1000, LY 41, адатансерин, WY-48723, залоспирон и MDL-73975, необязательно в виде их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов.
В качестве предпочтительных примеров приемлемых агонистов 5-HT1A 2d можно назвать урапидил, буспирон, арипипразол, ципразидон, нафтопидил, тандоспирон, немонаприд, гепирон, репинотан, суманирол, ксалипродена гидрохлорид, бифепрунокс, АР-521, SUN-N4057, саризотан, МКС-242, ОРС-14523, эптапирона малеат, SLV-308, BTS-79018, R-137696, F-13640, SSR-181507. SLV-314, SLV-319, 7-OH-DPAT, VN-2222, PD-158771, RS-30199 и WAY-100012, необязательно в виде их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов.
В другом предпочтительном варианте в изобретении предлагаются фармацевтические композиции, содержащие в терапевтически эффективном количестве флибансерин 1 и в терапевтически эффективном количестве один или несколько агонистов допамина 2е, предпочтительно один агонист допамина 2е, необязательно в комбинации с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом. В качестве примера приемлемых агонистов допамина 2е можно назвать АВТ-724, СР-226269, бромокриптин, каберголин, альфа-дигидроэргокриптин, лисурид, перголид, прамипексол, роксиндол, ропинирол, сопиринол, талипексол, бупропион и тергурид, необязательно в виде их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов.
В качестве предпочтительных примеров приемлемых агонистов допамина 2е можно назвать прамипексол, бупропион, роксиндол и талипексол, необязательно в виде их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов.
В другом предпочтительном варианте в изобретении предлагаются фармацевтические композиции, содержащие в терапевтически эффективном количестве флибансерин 1 и в терапевтически эффективном количестве один или несколько антагонистов 5-НТ2А/2С 2f, предпочтительно один антагонист 5-НТ2А/2С 2f, необязательно в комбинации с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом. В качестве примера приемлемых антагонистов 5-НТ2А/2С 2f можно назвать арипипразол, флуоксетин, нефазодон, пизотифен, рисперидон, сарпогрелат, ципразидон, агомелатин, асенапин, эпливансерин, илоперидон, кетансерин, ритансерин, М 100907, нетамифтид, окаперидон, S-20098, абаперидон, АСР-103, EMD 281014, EMR 62218, LU-31-130, SL 650472, EGIS-10037, LEK-8829, нантенин, QF-2004B, R-107500, S 35120, S-14297, амезергид, амперозид, AT 1015, балаперидон, BIMG 80, дерамциклан, EGIS 8465, EGIS 9933, фанансерин, FG 5803, FG 5893, FG-5938, FG-5974, GMC 1169, GMC 283, GMC 306, GMC 6139, ICI-169369, ириндалон, IT 657, JL-13, лубазодон, LY 215840, LY-367265, NRA-0045, Org-38457, PNU-96415E, QF 0510B, QF 1003B, QF 1004B, RO 600946, Ro-60-0759, RP 71602, RS-102221, S 16924, S 213571, S 35031, S-17828, S-21357-1, SB 200646A, SB 206553, SB 221284, SB 228357, SB 242084, SB 243213, SDZ SER 082, TY 12283, TY-11223 и ZD-3638, необязательно в виде их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов.
К предпочтительным антагонистам 5-НТ2А/2С 2f относятся арипипразол, флуоксетин, нефазодон, пизотифен, рисперидон, сарпогрелат, ципразидон, агомелатин, асенапин, эпливансерин, илоперидон, М 100907, нетамифтид, окаперидон, S-20098, абаперидон, кетансерин, ритансерин, АСР-103, EMD 281014, EMR 62218, LU-31-130, SL 650472, EGIS-10037, LEK-8829, нантенин, QF-2004B, R-107500, S 35120 и S-14297, необязательно в виде их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов. Особенно предпочтительные антагонисты 5-НТ2А/2С 2f выбраны из группы, включающей арипипразол, флуоксетин, нефазодон, пизотифен, рисперидон, сарпогрелат и ципразидон, необязательно в виде их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов.
В другом предпочтительном варианте в изобретении предлагаются фармацевтические композиции, содержащие в терапевтически эффективном количестве флибансерин 1 и в терапевтически эффективном количестве один или несколько антагонистов допамина D4 2g, предпочтительно один антагонист допамина D4 2g, необязательно в комбинации с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом. В качестве примера приемлемых антагонистов допамина D4 2g можно назвать оланзаприн, зипрасидон (ziprasidone), MDL-814608А, NRA-0562, S-18126, SPI-376, YM-50001, 1192U90, ALX-D4, балаперидон, BIMG 80, CI-1030, CP-293019, фанансерин, JL-13, L-741742, L-745870, L-751852, L-772620, L-800892, LU-35138, LUR-2366, NEO-376, NGB-4420, NGD-941, NRA-0045, NRA-0074, NRA-0154, NRA-0160, NRA-0161, NRA-0215, NRA-0219, NRA-0544, PD-089232, PD-108306, PD-165167, PD-167063, PD-168306, PD-172760, PD-172760, PD-172938, PD-35680, PD-82011, PNU-106161, PNU-106675, QF-1003B, QF-1004B, Ro-62-4599, S-16924, S-17828, Sch-71450, сонепипразол, U-101958, U-103073E, U-96415E и YM-43611, необязательно в виде их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов.
В качестве предпочтительных примеров приемлемых антагонистов допамина D4 2g можно назвать оланзаприн, зипрасидон, MDL-814608A, NRA-0562, S-18126, SPI-376 и YM-50001, в частности оланзаприн и зипрасидон, необязательно в виде их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов.
В другом предпочтительном варианте в изобретении предлагаются фармацевтические композиции, содержащие в терапевтически эффективном количестве флибансерин 1 и в терапевтически эффективном количестве один или несколько селективных модуляторов андрогеновых рецепторов (СМАР) 2h, предпочтительно один селективный модулятор андрогеновых рецепторов (СМАР) 2h, необязательно в комбинации с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом. В качестве примера приемлемых СМАР 2h можно назвать LGD2226, LGD1331 (оба выпускаются фирмой Ligand Pharmaceuticals (Сан-Диего, шт.Калифорния)), бикалутамид, ципротерона ацетат, гидроксифлутамид, спиронолактон, 4-(трифторметил)-2(1Н)-пирролидон[3,2-g]хинолинон и его производные, 1,2-дигидропиридоно[5,6-g]хинолин и его производные и пиперидино[3,2-g]хинолинон и его производные, необязательно в виде их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов.
В качестве предпочтительных примеров приемлемых СМАР 2h можно назвать LGD2226 и/или LGD1331, бикалутамид, ципротерона ацетат, гидроксифлутамид и спиронолактон, в частности LGD2226, необязательно в виде их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов.
В другом предпочтительном варианте в изобретении предлагаются фармацевтические композиции, содержащие в терапевтически эффективном количестве флибансерин 1 и в терапевтически эффективном количестве один или несколько эстрогенов 2k, предпочтительно один эстроген 2k, необязательно в комбинации с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом. В качестве примера приемлемых эстрогенов 2k можно назвать синтетические и природные эстрогены, такие как эстрадиол (т.е. 1,3,5-эстратриен-3,17β-диол или "17β-эстрадиол") и его сложные эфиры, включая бензоат, валерат, ципионат, гептаноат, деканоат, ацетат и диацетат эстрадиола, 17α-эстрадиол, этинилэстрадиол (т.е. 17α-этинилэстрадиол) и его сложные и простые эфиры, включая этинилэстрадиол-3-ацетат и этинилэстрадиол-3-бензоат, эстриол и эстриолсукцинат, полиэстролфосфат, эстрон и его сложные эфиры и производные, включая эстронацетат, эстронсульфат и пиперазинэстронсульфат, хинестрол, местранол и конъюгированные лошадиные эстрогены, необязательно в виде их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов.
В качестве предпочтительных примеров приемлемых эстрогенов 2k можно назвать эстрадиол и 17α-эстрадиол, в частности эстрадиол, необязательно в виде их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов.
В другом предпочтительном варианте в изобретении предлагаются фармацевтические композиции, содержащие в терапевтически эффективном количестве флибансерин 1 и в терапевтически эффективном количестве один или несколько андрогенов 21, предпочтительно один андроген 21, необязательно в комбинации с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом. В качестве не ограничивающих примеров приемлемых андрогенов 21 можно назвать природные андрогены и их производные, включая андростерон, андростеронацетат, андростеронпропионат, андростеронбензоат, андростендиол, андростендиол-3-ацетат, андростендиол-17-ацетат, андростендиол-3,17-диацетат, андростендиол-17-бензоат, андростендиол-3-ацетат-17-бензоат, андростендион, этилэстренол, оксандролон, нандролона фенпропионат, нандролона деканоат, нандролона фурилпропионат, нандролона циклогексанпропионат, нандролона бензоат, нандролона циклогексанкарбоксилат, станозолол, дромостанолон, дромостанолона пропионат, тестостерон, дегидроэпиандростерон ("прастерон"), натрийдегидроэпиандростеронсульфат и 4-дигидротестостерон ("станолон" и 5α-дигидротестостерон), фармацевтически приемлемые сложные эфиры тестостерона и 4-дигидротестостерона, обычно эфиры, образованные в результате замещения атома водорода гидроксильной группы, присутствующей в положении С-17, включая (но не ограничиваясь только ими) энантат, пропионат, ципионат, фенилацетат, ацетат, изобутират, буциклат, гептаноат, деканоат, пентадеканоат, ундеканоат, пеларгонат, тридеканоат, пальмитат, капрат, изокапрат, α-метилкапрат, β-метилкапрат, лаурат, α-метилпеларгонат, β-метилпеларгонат, β,β-диметилпеларгонат, β-(n-метилциклогексил)пропионат, β-(n-этилциклогексил)пропионат, β-(циклогептил)пропионат, α-метилциклогексилпропионат, β-метил-β-циклогексилпропионат, циклододецилкарбоксилат, адамантин-1'-карбоксилат, адамант-1′-илацетат, метил-α-циклогексилпропионат и α-(бицикло[2,2,2-окт-1'-ил)пропионат, а также алкилзамещенные, предпочтительно С4-С6алкилзамещенные, циклические сложные эфиры, такие как 3-н-гексилциклобутанкарбоксилат, 3-н-бутилциклопентанкарбоксилат, 4-н-бутилциклогексанкарбоксилат, 4-н-пентилциклогексанкарбоксилат и н-гексилциклогексанкарбоксилат, и фармацевтически приемлемые производные тестостерона, такие как метилтестостерон, тестолактон, оксиметолон и флуоксиместерон, необязательно в виде их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов.
В качестве предпочтительных примеров приемлемых андрогенов 21 можно назвать тестостерон, метилтестостерон, тестолактон, оксиметолон и флуоксиместерон, в частности тестостерон, необязательно в виде их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов.
В другом предпочтительном варианте в изобретении предлагаются фармацевтические композиции, содержащие в терапевтически эффективном количестве флибансерин 1 и в терапевтически эффективном количестве один или несколько антагонистов α-адренорецепторов 2m, предпочтительно один антагонист α-адренорецепторов 2m, необязательно в комбинации с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом. В качестве примера приемлемых антагонистов α-адренорецепторов 2m можно назвать фентоламина мезилат, НМР-12, REC-15/2615 и MPV 1248 (атипамезол), необязательно в виде их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов.
В качестве предпочтительных примеров приемлемых антагонистов α-адренорецепторов 2m можно назвать фентоламина мезилат и REC-15/2615, необязательно в виде их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов.
В другом предпочтительном варианте в изобретении предлагаются фармацевтические композиции, содержащие в терапевтически эффективном количестве флибансерин 1 и в терапевтически эффективном количестве один или несколько селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов (СМЭР) 2n, предпочтительно один селективный модулятор эстрогеновых рецепторов (СМЭР) 2n, необязательно в комбинации с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом. В качестве примера приемлемых СМЭР 2n можно назвать тиболон, диэтилстилбестрол, моксестрол, N-бутил-3,17-дигидрокси-N-метилэстра-1,3,5(10)-триен-7-ундеканамид (ICI 164,384), фулвестрант (ICI 182,780), 19-норпрогестерон и его производные, 19-нортестостерон и его производные, ралоксифен (гидрохлорид [6-гидрокси-3-[4-[2-(1-пиперидинил)этокси]фенокси]-2-(4-гидроксифенил)]бензо[b]тиофена) и его производные, включая замещенный группой -S-, -NH-, -NCH3-, -SO2- и -СН2- ралоксифен, описанный у Schmid и др. (Bioorg. & Med. Chem. Lett. 9, 1999, сс. 523-528), транс-2,3-дигидроралоксифен и его производные, описанные у Grese и др. (J. Med. Chem, 1997, т.40, сс.146-167), такие как 4-галоралоксифен и 2-алкил-, 2-циклоалкил- или 2-нафтилралоксифен, бензотиофены, описанные в US 5962475, такие как 6-метокси-2-(4-метоксифенил)-3-(4-нитробензоил)бензо[b]тиофен, арзоксифен (LY353381), 2-(4-метоксифенил)-3-(4-(2-(1-пиперидинил)этокси)феноксибензо(b)тиофен-6-ол), LY 117018 (6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)бензо(b)тиен-3-ил)(4-(2-(1-пирролидинил)этокси)фенил)метанон), а также базедоксифен (TSE-424), идоксифен (1-[2-[4-(1Е)-1-(4-иодфенил)-2-фенил-1-бутенил]фенокси]этил]пирролидин), дролоксифен (3-[(1Е)-1-[4-[2-(диметиламино)этокси]фенил]-2-фенил-1-бутенил]фенол), тамоксифен ((Z)-2-[4-(1,2-дифенил-1-бутенил)фенокси]-N,N-диметилэтанамин), торемифен (2-[4-[(1Z)-4-хлор-1,2-дифенил-1-бутенил)фенокси]-N,N-диметилэтанамин), кломифен (2-[4-(2-хлор-1,2-дифенилэтенил)фенокси]-N,N-диэтилэтанамин), мепроксифен (4-(1-(4-(2-(диметиламино)этокси)фенил)-2-(4-(1-метилэтил)фенил)-1-бутенил)фенол или ТАТ-59), триоксифен, зиндоксифен, лазофоксифен, нафоксидин, галогенированные производные трифенилэтилена, описанные в US 2002/0013297, такие как 3-[4-[1-(4-фторфенил)-2-фенилбут-1-енил]фенил}акриловая кислота и 3-[4-(1,2-дифенилбут-1-енил)фенил]акриловая кислота, замещенные нафталины и изохинолины, включая, например, цис-6-фенил-5-(4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол, цис-6-(4-фторфенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол, цис-1-[6'-пирролидиноэтокси-3'-пиридил]-2-фенил-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин, цис-6-(4'-гидроксифенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол, 6-(4-гидроксифенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил]нафталин-2-ол, 1-(4'-пирролидиноэтоксифенил)-2-(4''-фторфенил)-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, 1-(4'-пирролидиноэтоксифенил)-2-фенил-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, а также другие соединения, описанные в US 5916916, US 5552412 и ЕР 1004306 А2, необязательно в виде их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов.
В качестве предпочтительных примеров приемлемых СМЭР 2n можно назвать тиболон и лазофоксифен, необязательно в виде их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов.
В описании настоящего изобретения термин "модулятор", используемый в выражениях "селективные модуляторы андрогеновых рецепторов" и "селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов", означает соединения, которые проявляют тканеспецифичное действие, которое может носить агонистический или антагонистический характер по отношению к действию андрогенов, соответственно эстрогенов.
Флибансерин 1 можно использовать в виде свободного основания, необязательно в виде его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей и/или необязательно в виде их гидратов и/или сольватов. В качестве примера приемлемых кислотно-аддитивных солей флибансерина можно назвать соли кислот, выбранных из группы, включающей янтарную кислоту, бромистоводородную кислоту, уксусную кислоту, фумаровую кислоту, малеиновую кислоту, метансульфоновую кислоту, молочную кислоту, фосфорную кислоту, хлористоводородную кислоту, серную кислоту, винную кислоту и лимонную кислоту. Указанные выше кислотно-аддитивные соли можно также использовать в виде их смесей. Среди вышеописанных кислотно-аддитивных солей предпочтительны гидрохлорид и гидробромид, прежде всего гидрохлорид. При применении флибансерина 1 в виде свободного основания его предпочтительно использовать в виде его полиморфной модификации А, описанной в WO 03/014079.
Действующие вещества 2, которые пригодны согласно настоящему изобретению для применения в комбинации с флибансерином и которые перечислены выше, также могут быть способны образовывать кислотно-аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми кислотами. В качестве репрезентативных примеров таких солей можно назвать ацетат, бензолсульфонат, бензоат, бикарбонат, бисульфат, битартрат, борат, бромид, камсилат, карбонат, хлорид, клавуланат, цитрат, дигидрохлорид, эдетат, эдисилат, эстолат, эзилат, фумарат, глюцептат, глюконат, глутамат, гликоллиларсанилат, гексилрезорцинат, гидрабамин, гидробромид, гидрохлорид, гидроксинафтоат, иодид, изотионат, лактат, лактобионат, лаурат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилбромид, метилнитрат, метилсульфат, мукат, напсилат, нитрат, аммониевую соль N-метилглюкамина, олеат, оксалат, памоат (эмбонат), пальмитат, пантотенат, фосфат/дифосфат, полигалактуронат, салицилат, стеарат, сульфат, субацетат, сукцинат, таннат, тартрат, теоклат, тозилат, триэтиодид и валерат.
Помимо этого соединения 2, содержащие кислотный остаток, могут образовывать фармацевтически приемлемые соли со щелочными металлами, например натриевые или калиевые соли, соли с щелочноземельными металлами, например кальциевые или магниевые соли, и соли с приемлемыми органическими лигандами, например четвертичные аммониевые соли.
Соединения 2 могут иметь центры хиральности и существовать в виде рацематов, рацемических смесей и в виде индивидуальных диастереомеров или энантиомеров, при этом все такие изомерные формы указанных соединений включены в объем настоящего изобретения. В соответствии с этим в объем настоящего изобретения в том случае, когда соединение является хиральным, включены его индивидуальные энантиомеры, практически не содержащие другого энантиомера. В объем настоящего изобретения включены далее все возможные смеси двух энантиомеров. Помимо этого в объем настоящего изобретения включены полиморфные модификации и гидраты соединений, используемых в предлагаемых в изобретении композициях.
В объем настоящего изобретения включены также пролекарства соединений 1 и 2. Обычно такие пролекарства представляют собой те функциональные производные используемых в предлагаемых в изобретении композициях соединений, которые способны легко превращаться in vivo в требуемое (лекарственное) вещество.
Выражение "терапевтически эффективное количество" означает то количество лекарственного вещества или фармацевтического средства, при котором оно вызывает распознаваемую исследователем или врачом биологическую или медицинскую реакцию на него ткани, системы, организма животного или организма человека.
Термин "композиция" в контексте описания настоящего изобретения означает продукт, содержащий определенные ингредиенты или компоненты в определенных количествах, а также любой продукт, получаемый непосредственно или опосредованно в результате комбинирования между собой определенных ингредиентов или компонентов в определенных количествах.
В предлагаемой в изобретении комбинации соединений 1 и 2 их можно применять по отдельности или совместно в одной фармацевтической композиции. Помимо этого один компонент предлагаемой в изобретении комбинации действующих веществ можно применять перед другим компонентом, одновременно с ним или после него.
Используемые в комбинации между собой действующие вещества 1 и 2 можно применять перорально, парентерально (например, путем внутримышечной, внутрибрюшинной, внутривенной или подкожной инъекции либо в составе имплантата), буккально, назально, вагинально, ректально, подъязычно или местно (например, в виде глазных капель) и можно по отдельности или совместно перерабатывать в соответствующие дозированные лекарственные формы, содержащие обычные нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, адъюванты и наполнители, пригодные для каждого из соответствующих путей введения действующих веществ в организм.
Фармацевтические композиции для применения действующих веществ 1 и 2 или их введения в организм в предпочтительном варианте могут быть представлены в виде дозированных лекарственных форм (единиц), которые можно приготавливать любыми, хорошо известным в фармации методами. Во всех таких методах предусмотрена стадия объединения действующего вещества с носителем, состоящим из одного или нескольких вспомогательных добавок. Обычно подобные фармацевтические композиции приготавливают путем гомогенного и тщательного смешения действующих веществ с жидким носителем или тонкоизмельченным твердым носителем либо с тем и другим и при необходимости путем последующего формования из полученной смеси требуемой лекарственной формы. Действующие вещества включают в состав фармацевтических композиций в количествах, достаточных для достижения необходимого фармакологического эффекта.
Фармацевтические композиции, содержащие действующие вещества 1 и 2 по отдельности или совместно и пригодные для приема внутрь, могут представлять собой дискретные дозированные лекарственные формы, в качестве примера которых можно назвать твердые или мягкие капсулы, таблетки, пастилки или лепешки и каждая из которых содержит действующие вещества в заданном количестве или в заданной дозировке, диспергируемый порошок или диспергируемые гранулы, раствор или суспензию в воде или неводной жидкости, сиропы или микстуры либо эмульсию типа "масло в воде" или типа "вода в масле".
Лекарственные формы, предназначенные для приема внутрь, можно приготавливать любым методом, известным из технологии приготовления лекарственных препаратов и подобных композиций.
В качестве примера пригодных для применения вспомогательных веществ можно назвать (а) инертные разбавители, такие как маннит, сорбит, карбонат кальция, предварительно желатинизированный крахмал, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия, (б) вспомогательные вещества для гранулирования и разрыхлители, такие как повидон, коповидон, гидроксипропилметилцеллюлоза, кукурузный крахмал, альгиновая кислота, кросповидон, натрийкрахмалгликолят, кроскармеллоза или полакрилин калия, (в) связующие, такие как микрокристаллическая целлюлоза или аравийская камедь, и (г) смазывающие вещества, такие как стеарат магния, стеариновая кислота, фумаровая кислота или тальк.
В некоторых случаях лекарственные формы, предназначенные для приема внутрь, могут представлять собой твердожелатиновые капсулы или капсулы из гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ), содержащие действующие вещества 1 и 2 по отдельности или совместно в виде смеси с инертным твердым разбавителем, например предварительно желатинизированным крахмалом, карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или приготовленные путем пеллетирования (гранулирования) препараты. Подобные лекарственные формы могут также представлять собой мягкожелатиновые капсулы, в которых действующее вещество смешано с водой или масляной средой, например арахисовым маслом, жидким парафином, триглицеридами со средней длиной цепи или оливковым маслом.
Таблетки, капсулы или пеллеты могут не иметь покрытия или могут иметь наносимое известными методами покрытие, замедляющее их распад и всасывание в желудочно-кишечном тракте и тем самым обеспечивающее замедленное или пролонгированное действие в течение длительного периода времени. Так, например, для нанесения покрытия можно использовать замедляющий действие лекарственной формы материал, такой как ацетофталат целлюлозы или ацетосукцинат гидроксипропилцеллюлозы, либо пролонгирующий действие лекарственной формы материал, такой как этилцеллюлоза или сополимер аммониометакрилата (типа Б).
К жидким лекарственным формам, предназначенным для приема внутрь, относятся фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и микстуры, содержащие обычно используемые для их приготовления инертные разбавители, такие как вода. Помимо таких инертных разбавителей подобные лекарственные формы могут содержать адъюванты, такие как смачиватели, эмульгаторы и суспендирующие агенты, а также подслащивающие вещества, вкусовые (ароматические) вещества, душистые вещества и консерванты.
Водные суспензии обычно содержат действующие вещества 1 и 2 по отдельности или совместно в смеси со вспомогательными веществами, пригодными для приготовления водных суспензий. Такие вспомогательные вещества могут представлять собой (а) суспендирующие агенты, такие как гидроксиэтилцеллюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовая камедь и аравийская камедь, (б) диспергаторы или смачиватели, которыми могут служить (б.1) природный фосфатид, такой как лецитин, (б.2) продукт конденсации алкиленоксида с жирной кислотой, например стеарат полиоксиэтилена, (б.3) продукт конденсации этиленоксида с длинноцепным алифатическим спиртом, например гептадекаэтиленоксицетанол, (б.4) продукт конденсации этиленоксида с неполным эфиром жирной кислоты и гексита, такой как сорбитолмоноолеат полиоксиэтилена, или (б.5) продукт конденсации этиленоксида с неполным эфиром жирной кислоты и ангидридом гексита, например сорбитанмоноолеат полиоксиэтилена.
Водные суспензии могут также содержать один или несколько консервантов, например этил- или н-пропил-n-гидроксибензоат, один или несколько красителей, один или несколько ароматизаторов и один или несколько подслащивающих веществ, таких как сахароза или сахарин.
Масляные суспензии можно приготавливать суспендированием действующих веществ 1 и 2 по отдельности или совместно в растительном масле, например арахисовом, оливковом, кунжутном или кокосовом масле, или в минеральном масле, таком как жидкий парафин. Масляные суспензии могут содержать загуститель, например пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Для придания предназначенной для приема внутрь суспензии приятного вкуса к ней можно добавлять подслащивающие вещества и ароматизаторы. При приготовлении таких композиций к ним можно добавлять антиокислитель, такой как аскорбиновая кислота.
Для приготовления водной суспензии пригодны диспергируемые порошки и гранулы. Такие суспензии содержат действующие вещества 1 и 2 по отдельности или совместно в смеси с диспергатором или смачивателем, суспендирующим агентом и одним или несколькими консервантами. Примеры пригодных диспергаторов или смачивателей и суспендирующих агентов уже рассмотрены выше. Помимо этого возможно присутствие дополнительных вспомогательных веществ, например подслащивающих, ароматизирующих и красящих веществ, описанных выше.
Предлагаемые в изобретении фармацевтические композиции могут также представлять собой эмульсии типа "масло в воде". Масляной фазой в них может служить растительное масло, например оливковое или арахисовое масло, минеральное масло, например жидкий парафин, или их смесь.
В качестве эмульгаторов в таких эмульсиях можно использовать (а) природные камеди, такие как аравийская камедь и трагакантовая камедь, (б) природные фосфатиды, такие как соевый лецитин, (в) эфиры или неполные эфиры жирных кислот и ангидридов гексита, например сорбитанмоноолеат, (г) продукты конденсации указанных неполных эфиров с этиленоксидом, например сорбитанмоноолеат полиоксиэтилена. Эмульсии могут также содержать подслащивающие и ароматизирующие вещества.
Сиропы и микстуры можно приготавливать с использованием подслащивающих веществ, например глицерина, пропиленгликоля, сорбита или сахарозы. Такие препараты могут также содержать консерванты, ароматизаторы и красители.
Фармацевтические композиции, содержащие действующие вещества 1 и 2 по отдельности или совместно, могут далее представлять собой стерильные инъекционные водные или масляные суспензии или растворы. Такие суспензии можно приготавливать известными методами с использованием указанных выше пригодных для этой цели диспергаторов или смачивателей и суспендирующих агентов. Стерильный инъекционный препарат может также представлять собой инъекционный стерильный раствор или инъекционную стерильную суспензию в нетоксичном, пригодном для парентерального введения разбавителе или растворителе, например раствор в 1,3-бутандиоле. К числу приемлемых носителей и растворителей при этом относятся вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Помимо этого в качестве растворителя или суспендирующей среды целесообразно использовать нелетучие масла. Для этой цели можно использовать любое мягкое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, при приготовлении инъекционных препаратов находят применение жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.
К числу предлагаемых в изобретении препаратов, содержащих действующие вещества 1 и 2 по отдельности или совместно и предназначенных для парентерального введения, относятся стерильные водные или неводные растворы, суспензии или эмульсии.
В качестве примера пригодных для приготовления таких препаратов неводных растворителей или носителей можно назвать пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные масла, такие как оливковое масло и кукурузное масло, желатин и пригодные для инъекции органические сложные эфиры, такие как этилолеат. Подобные лекарственные формы могут также содержать адъюванты, такие как консерванты, смачиватели, эмульгаторы и диспергаторы. Такие лекарственные формы можно стерилизовать, например, фильтрацией через бактериальный фильтр, включением стерилизующих веществ в композиции, облучением композиций или их нагреванием. Эти лекарственные формы можно также приготавливать в виде стерильных твердых композиций, которые непосредственно перед применением можно восстанавливать в стерильной воде или какой-либо иной стерильной, пригодной для инъекции среде. Предлагаемую в изобретении комбинацию действующих веществ можно также применять ректально в виде суппозиториев. Лекарственную форму такого типа можно приготавливать смешением лекарственных веществ с приемлемой, не обладающей раздражающим действием основой, которая является твердой при обычных температурах, но жидкой при температуре в прямой кишке и тем самым при введении в прямую кишку расплавляется в ней и высвобождает лекарственное вещество. К обладающим такими свойствами материалам относятся масло какао, твердый жир и полиэтиленгликоли. Лекарственные формы (композиции) для буккального, назального или подъязычного применения также приготавливают с использованием стандартных, хорошо известных вспомогательных веществ.
Для местного применения предлагаемую в изобретении комбинацию действующих веществ 1 и 2 можно по отдельности или совместно включать в состав жидких или полутвердых препаратов, таких как линименты, лосьоны и примочки, эмульсий типа "масло в воде" или "вода в масле", таких как кремы, мази, желе и пасты, включая зубные пасты, растворов или суспензий, таких как капли, и т.д.
Содержание (доза) действующих веществ в предлагаемых в изобретении композициях является варьируемой величиной. Вместе с тем действующие вещества 1 и 2 необходимо использовать в количествах, при которых возможно получение соответствующей лекарственной формы. Дозировка действующих веществ и тип содержащей их лекарственной формы зависят от требуемого терапевтического эффекта, пути введения в организм и продолжительности лечения. Доза действующих веществ при их применении в предлагаемой в изобретении комбинации составляет примерно от 1/10 до 1/1 от лечебно-эффективной дозы, необходимой для достижения требуемого терапевтического эффекта при использовании каждого из соответствующих соединений по отдельности.
Согласно настоящему изобретению флибансерин 1 предпочтительно применять в количестве, которое соответствует его разовой дозе от 5 до 200 мг. Флибансерин 1. предпочтительно применять в дозе от 10 до 150 мг, особенно предпочтительно от 20 до 100 мг. Соответствующие лекарственные формы могут содержать, например, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 или 100 мг флибансерина 1. Указанные значения относятся к флибансерину 1 в виде свободного основания. При применении же флибансерина 1 в виде одной из его кислотно-аддитивных солей соответствующие количества можно легко рассчитать на основании приведенных выше значений.
Согласно настоящему изобретению агонист меланокортина 2а предпочтительно применять в количестве примерно от 0,001 до примерно 100 мг на 1 кг веса тела в день (мг/кг/день), предпочтительно от 0,01 до 10 мг/кг/день, наиболее предпочтительно от 0,1 до 5,0 мг/кг/день. При внутривенном введении агонист меланокортина наиболее предпочтительно применять в дозе примерно от 0,1 до примерно 10 мг/кг/мин при постоянной скорости инфузии. Соединения 2а целесообразно применять однократно в день в разовой суточной дозе либо их можно применять два, три или четыре раза в день в дозах, равных соответственно половине, трети или четверти от суммарной суточной дозы.
Согласно настоящему изобретению агонист простагландина Е1 2b предпочтительно применять в количестве, которое соответствует его суточной дозе от 0,1 до 150 мкг. Агонист простагландина Е1 2b предпочтительно применять в дозе от 0,5 до 100 мкг, особенно предпочтительно от 1 до 50 мкг. При использовании лимапроста, представляющего собой предпочтительный агонист простагландина Е1 2b, его особенно предпочтительно применять в суточной дозе примерно от 15 до 30 мкг. При использовании алпростадила, представляющего собой другой предпочтительный агонист простагландина Е1 2b, его особенно предпочтительно применять в суточной дозе примерно от 1,25 до 20 мкг. Соответствующие лекарственные формы могут содержать, например, 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 или 50 мкг агониста простагландина El 2b. Соединения 2b целесообразно применять однократно в день в разовой суточной дозе либо их можно применять два, три или четыре раза в день в дозах, равных соответственно половине, трети или четверти от суммарной суточной дозы.
Согласно настоящему изобретению повышающее уровень цГМФ средство 2 с предпочтительно применять в количестве, которое соответствует его суточной дозе от 0,1 до 200 мг. Повышающее уровень цГМФ средство 2 с, предпочтительно применять в дозе от 1 до 150 мг, особенно предпочтительно от 5 до 100 мг. При использовании силденафила, представляющего собой предпочтительное повышающее уровень цГМФ средство 2 с, его особенно предпочтительно применять в суточной дозе примерно от 25 до 100 мг. При использовании тадалафила, представляющего собой другое предпочтительное повышающее уровень цГМФ средство 2 с, его особенно предпочтительно применять в суточной дозе примерно от 10 до 20 мг. При использовании варденафила, представляющего собой еще одно предпочтительное повышающее уровень цГМФ средство 2 с, его особенно предпочтительно применять в суточной дозе примерно от 5 до 20 мг. Соответствующие лекарственные формы могут содержать, например, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 или 100 мг повышающего уровень цГМФ средства 2с. Соединения 2с целесообразно применять однократно в день в разовой суточной дозе либо их можно применять два, три или четыре раза в день в дозах, равных соответственно половине, трети или четверти от суммарной суточной дозы.
Согласно настоящему изобретению агонист 5-HT1A 2d предпочтительно применять в количестве, которое соответствует его суточной дозе от 1 до 200 мг. Агонист 5-HT1A 2d предпочтительно применять в дозе от 5 до 150 мг, особенно предпочтительно от 10 до 100 мг. При использовании арипипразола, представляющего собой предпочтительный агонист 5-HT1A 2d, его особенно предпочтительно применять в суточной дозе примерно от 10 до 30 мг. При использовании зипрасидона, представляющего собой другой предпочтительный агонист 5-HT1A 2d, его особенно предпочтительно применять в суточной дозе примерно от 20 до 80 мг. Соответствующие лекарственные формы могут содержать, например, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 или 100 мг агониста 5-HT1A 2d. Соединения 2d целесообразно применять однократно в день в разовой суточной дозе либо их можно применять два, три или четыре раза в день в дозах, равных соответственно половине, трети или четверти от суммарной суточной дозы.
Согласно настоящему изобретению агонист допамина 2е предпочтительно применять в количестве, которое соответствует его суточной дозе от 0,01 до 600 мг. Агонист допамина 2е предпочтительно применять в дозе от 0,025 до 500 мг, особенно предпочтительно от 0,05 до 450 мг. При использовании прамипексола, представляющего собой предпочтительный агонист допамина 2е, его особенно предпочтительно применять в суточной дозе примерно от 0,375 до 4,5 мг. При использовании ропинирола, представляющего собой другой предпочтительный агонист допамина 2е, его особенно предпочтительно применять в суточной дозе примерно от 0,75 до 3 мг. При использовании бупропиона, представляющего собой еще один предпочтительный агонист допамина 2е, его особенно предпочтительно применять в суточной дозе примерно от 100 до 450 мг. При использовании перголида, представляющего собой следующий предпочтительный агонист допамина 2е, его особенно предпочтительно применять в суточной дозе примерно от 0,05 до 3 мг. Соответствующие лекарственные формы могут содержать, например, 0,05, 0,1, 0,15, 0,2, 0,25, 0,3, 0,35, 0,4, 0,45, 0,5, 0,55, 0,6, 0,65, 0,7, 0,75, 0,8, 0,85, 0,9, 0,95, 1, 1,05, 1,1, 1,15, 1,2, 1,25, 1,3, 1,35, 1,4, 1,45, 1,5, 1.55, 1,6, 1,65, 1,7, 1,75, 1,8, 1,85, 1,9, 1,95,2, 2.05, 2,1, 2,15, 2,2, 2,25, 2,3, 2,35, 2,4, 2,45, 2,5, 2,55, 2,6, 2,65, 2.7, 2,75, 2,8, 2,85, 2,9, 2,95, 3, 3,05, 3,1, 3,15, 3,2, 3,25, 3,3, 3,35, 3,4, 3,45, 3,5, 3,55, 3,6, 3,65, 3,7, 3,75, 3,8, 3,85, 3,9, 3,95, 4, 4,05, 4,1, 4,15, 4,2, 4,25, 4,3, 4,35, 4,4, 4,45, 4,5, 4,55, 4,6, 4,65, 4,7, 4,75, 4,8, 4,85, 4,9, 4,95, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 225, 230, 235, 240, 245, 250, 255, 260, 265, 270, 275, 280, 285, 290, 295, 300, 305, 310, 315, 320, 325, 330, 335, 340, 345, 350, 355, 360, 365, 370, 375, 380, 385, 390, 395, 400, 405, 410, 415, 420, 425, 430, 435, 440, 445 или 450 мг агониста допамина 2е. Соединения 2е целесообразно применять однократно в день в разовой суточной дозе либо их можно применять два, три или четыре раза в день в дозах, равных соответственно половине, трети или четверти от суммарной суточной дозы.
Согласно настоящему изобретению антагонист 5-НТ2А/2С 2f предпочтительно применять в количестве, которое соответствует его суточной дозе от 0,1 до 200 мг. Антагонист 5-НТ2А/2С 2f предпочтительно применять в дозе от 0,5 до 150 мг, особенно предпочтительно от 1 до 100 мг. При использовании флуоксетина, представляющего собой предпочтительный антагонист 5-НТ2А/2С 2f, его особенно предпочтительно применять в суточной дозе примерно от 20 до 60 мг. При использовании рисперидона, представляющего собой предпочтительный антагонист 5-НТ2А/2С 2f, его особенно предпочтительно применять в суточной дозе примерно от 1 до 8 мг. Соответствующие лекарственные формы могут содержать, например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 или 100 мг антагониста 5-НТ2А/2С 2f. Соединения 2f целесообразно применять однократно в день в разовой суточной дозе либо их можно применять два, три или четыре раза в день в дозах, равных соответственно половине, трети или четверти от суммарной суточной дозы.
Согласно настоящему изобретению антагонист допамина D4 2g предпочтительно применять в количестве, которое соответствует его суточной дозе от 0,1 до 100 мг. Антагонист допамина D4 2g предпочтительно применять в дозе от 1 до 75 мг, особенно предпочтительно от 5 до 50 мг. При использовании оланзаприна, представляющего собой предпочтительный антагонист допамина D4 2g. его особенно предпочтительно применять в суточной дозе примерно от 5 до 15 мг. Соответствующие лекарственные формы могут содержать, например, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 или 50 мг антагониста допамина D4 2g. Соединения 2g целесообразно применять однократно в день в разовой суточной дозе либо их можно применять два, три или четыре раза в день в дозах, равных соответственно половине, трети или четверти от суммарной суточной дозы.
Согласно настоящему изобретению селективный модулятор андрогеновых рецепторов (СМАР) 2b предпочтительно применять в количестве, которое соответствует его суточной дозе от 0,01 до 600 мг. СМАР 2h предпочтительно применять в дозе от 0,025 до 500 мг, особенно предпочтительно от 0,05 до 100 мг. Соответствующие лекарственные формы могут содержать, например, 0,05, 0,1, 0,15, 0,2, 0,25, 0,3, 0,35, 0,4, 0,45, 0,5, 0,55, 0,6, 0,65, 0,7, 0,75, 0,8, 0,85, 0,9, 0,95, 1, 1,05, 1,1, 1,15, 1,2, 1,25, 1,3, 1,35, 1,4, 1,45, 1,5, 1,55, 1,6, 1,65, 1,7, 1,75, 1,8, 1,85, 1,9, 1,95, 2, 2,05, 2,1, 2,15, 2,2, 2,25, 2,3, 2,35, 2,4, 2,45, 2,5, 2,55, 2,6, 2,65, 2,7, 2,75, 2,8, 2,85, 2,9, 2,95, 3, 3,05, 3,1, 3,15, 3,2, 3,25, 3,3, 3,35, 3,4, 3,45, 3,5, 3,55, 3,6, 3,65, 3,7, 3,75, 3,8, 3,85, 3,9, 3,95, 4, 4,05, 4,1, 4,15, 4,2, 4,25, 4,3, 4,35, 4,4, 4,45, 4,5, 4,55, 4,6, 4,65, 4,7, 4,75, 4,8, 4,85, 4,9, 4,95, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 225, 230, 235, 240, 245, 250, 255, 260, 265, 270, 275, 280, 285, 290, 295, 300, 305, 310, 315, 320, 325, 330, 335, 340, 345, 350, 355, 360, 365, 370, 375, 380, 385, 390, 395, 400, 405, 410, 415, 420, 425, 430, 435, 440, 445 или 450 мг селективного модулятора андрогеновых рецепторов 2h. Соединения 2h целесообразно применять однократно в день в разовой суточной дозе либо их можно применять два, три или четыре раза в день в дозах, равных соответственно половине, трети или четверти от суммарной суточной дозы.
Согласно настоящему изобретению эстроген 2k предпочтительно применять в количестве, которое соответствует его суточной дозе от 0,1 до 3000 мкг. Эстроген 2k предпочтительно применять в дозе от 0,5 до 1500 мкг, особенно предпочтительно от 1 до 750 мкг. При использовании эстрадиола, представляющего собой предпочтительный эстроген 2k, его особенно предпочтительно применять в суточной дозе примерно от 1 до 500 мкг, более предпочтительно от 5 до 250 мкг. Соответствующие лекарственные формы могут содержать, например, 0,1, 0,15, 0,2, 0,25, 0,3, 0,35, 0,4, 0,45, 0,5, 0,55, 0,6, 0,65, 0,7, 0,75, 0,8, 0,85, 0,9, 0,95, 1, 1,05, 1,1, 1,15, 1,2, 1,25, 1,3, 1,35, 1,4, 1,45, 1,5, 1,55, 1,6, 1,65, 1,7, 1,75, 1,8, 1,85, 1,9, 1,95, 2, 2,05, 2,1, 2,15, 2,2, 2,25, 2,3, 2,35, 2,4, 2,45, 2,5, 2,55, 2,6, 2,65, 2,7, 2,75, 2,8, 2,85, 2,9, 2,95, 3, 3,05, 3,1, 3,15, 3,2, 3,25, 3,3, 3,35, 3,4, 3,45, 3,5, 3,55, 3,6, 3,65, 3,7, 3,75, 3,8, 3,85, 3,9, 3,95, 4, 4,05, 4,1, 4,15, 4,2, 4,25, 4,3, 4,35, 4,4, 4,45, 4,5, 4,55, 4,6, 4,65, 4,7, 4,75, 4,8, 4,85, 4,9, 4,95, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 210, 220, 230, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320, 330, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500, 550, 600, 650, 700 или 750 мкг эстрогена 2k. Соединения 2k целесообразно применять однократно в день в разовой суточной дозе либо их можно применять два, три или четыре раза в день в дозах, равных соответственно половине, трети или четверти от суммарной суточной дозы.
Согласно настоящему изобретению андроген 21 предпочтительно применять в количестве, которое соответствует его суточной дозе от 0,01 до 600 мг. Андроген 21 предпочтительно применять в дозе от 0,025 до 500 мг, особенно предпочтительно от 0,05 до 450 мг. При использовании тестостерона, представляющего собой предпочтительный андроген 21, его особенно предпочтительно применять в суточной дозе примерно от 100 мкг до 10 мг, более предпочтительно от 500 мкг до 5 мг. Соответствующие лекарственные формы могут содержать, например, 0,05, 0,1, 0,15, 0,2, 0,25, 0,3, 0,35, 0,4, 0,45, 0,5, 0,55, 0,6, 0,65, 0,7, 0,75, 0,8, 0,85, 0,9, 0,95, 1, 1,05, 1,1, 1,15, 1,2, 1,25, 1,3, 1,35, 1,4, 1,45, 1,5, 1,55, 1,6, 1,65, 1,7, 1,75, 1,8, 1,85, 1,9, 1,95, 2, 2,05, 2,1, 2,15, 2,2, 2,25, 2,3, 2,35, 2,4, 2,45, 2,5, 2,55, 2,6, 2,65, 2,7, 2,75, 2,8, 2,85, 2,9, 2,95, 3, 3,05, 3,1, 3,15, 3,2, 3,25, 3,3, 3,35, 3,4, 3,45, 3,5, 3,55, 3,6, 3,65, 3,7, 3,75, 3,8, 3,85, 3,9, 3,95, 4, 4,05, 4,1, 4,15, 4,2, 4,25, 4,3, 4,35, 4,4, 4,45, 4,5, 4,55, 4,6, 4,65, 4,7, 4,75, 4,8, 4,85, 4,9, 4,95, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 225, 230, 235, 240, 245, 250, 255, 260, 265, 270, 275, 280, 285, 290, 295, 300, 305, 310, 315, 320, 325, 330, 335, 340, 345, 350, 355, 360, 365, 370, 375, 380, 385, 390, 395, 400, 405, 410, 415, 420, 425, 430, 435, 440, 445 или 450 мг андрогена 21. Соединения 21 целесообразно применять однократно в день в разовой суточной дозе либо их можно применять два, три или четыре раза в день в дозах, равных соответственно половине, трети или четверти от суммарной суточной дозы.
Согласно настоящему изобретению антагонист α-адренорецепторов 2m предпочтительно применять в количестве, которое соответствует его суточной дозе от 0,01 до 600 мг. Антагонист α-адренорецепторов 2m предпочтительно применять в дозе от 0,025 до 500 мг, особенно предпочтительно от 0,05 до 450. При использовании фентоламина мезилата в качестве антагониста α-адренорецепторов 2m его предпочтительно применять в суточной дозе примерно от 1 до 70 мг, особенно предпочтительно от 30 до 50 мг. Соответствующие лекарственные формы могут содержать, например, 0,05, 0,1, 0,15, 0,2, 0,25, 0,3, 0,35, 0,4, 0,45, 0,5, 0,55, 0,6, 0,65, 0,7, 0,75, 0,8, 0,85, 0,9, 0,95, 1, 1,05, 1,1, 1,15, 1,2, 1,25, 1,3, 1,35, 1,4, 1,45, 1,5, 1,55, 1,6, 1,65, 1,7, 1,75, 1,8, 1,85, 1,9, 1,95, 2, 2,05, 2,1, 2,15, 2,2, 2,25, 2,3, 2,35, 2,4, 2,45, 2,5, 2,55, 2,6, 2,65, 2,7, 2,75, 2,8, 2,85, 2,9, 2,95, 3, 3,05, 3,1, 3,15, 3,2, 3,25, 3,3, 3,35, 3,4, 3,45, 3,5, 3,55, 3,6, 3,65, 3,7, 3,75, 3,8, 3,85, 3,9, 3,95, 4, 4,05, 4,1, 4,15, 4,2, 4,25, 4,3, 4,35, 4,4, 4,45, 4,5, 4,55, 4,6, 4,65, 4,7, 4,75, 4,8, 4,85, 4,9, 4,95, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 225, 230, 235, 240, 245, 250, 255, 260, 265, 270, 275, 280, 285, 290, 295, 300, 305, 310, 315, 320, 325, 330, 335, 340, 345, 350, 355, 360, 365, 370, 375, 380, 385, 390, 395, 400, 405, 410, 415, 420, 425, 430, 435, 440, 445 или 450 мг антагониста α-адренорецепторов 2m. Соединения 2m целесообразно применять однократно в день в разовой суточной дозе либо их можно применять два, три или четыре раза в день в дозах, равных соответственно половине, трети или четверти от суммарной суточной дозы.
Согласно настоящему изобретению селективный модулятор андрогеновых рецепторов (СМЭР) 2n предпочтительно применять в количестве, которое соответствует его суточной дозе от 0,01 до 600 мг. Селективный модулятор андрогеновых рецепторов 2n предпочтительно применять в дозе от 0,025 до 500 мг, особенно предпочтительно от 0,05 до 450 мг. При использовании лазофоксифена, представляющего собой предпочтительный СМЭР 2n, его особенно предпочтительно применять в суточной дозе примерно от 0,5 до 50 мг. При использовании тиболона, представляющего собой другой предпочтительный СМЭР 2n, его предпочтительно применять в суточной дозе примерно от 0,5 до 10 мг, особенно предпочтительно от 1 до 5 мг. Соответствующие лекарственные формы могут содержать, например, 05, 0,1, 0,15, 0,2, 0,25, 0,3, 0,35, 0,4, 0,45, 0,5, 0,55, 0,6, 0,65, 0,7, 0,75, 0,8, 0,85, 0,9, 0,95, 1, 1,05, 1,1, 1,15, 1,2, 1,25, 1,3, 1,35, 1,4, 1,45, 1,5, 1,55, 1,6, 1,65, 1,7, 1,75, 1,8, 1,85, 1,9, 1,95, 2, 2,05, 2,1, 2,15, 2,2, 2,25, 2,3, 2,35, 2,4, 2,45, 2,5, 2,55, 2,6, 2,65, 2,7, 2,75, 2,8, 2,85, 2,9, 2,95, 3, 3,05, 3,1, 3,15, 3,2, 3,25, 3,3, 3,35, 3,4, 3,45, 3,5, 3,55, 3,6, 3,65, 3,7, 3,75, 3,8, 3,85, 3,9, 3,95, 4, 4,05, 4,1, 4,15, 4,2, 4,25, 4,3, 4,35, 4,4, 4,45, 4,5, 4,55, 4,6, 4,65, 4,7, 4,75, 4,8, 4,85, 4,9, 4,95, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 225, 230, 235, 240, 245, 250, 255, 260, 265, 270, 275, 280, 285, 290, 295, 300, 305, 310, 315, 320, 325, 330, 335, 340, 345, 350, 355, 360, 365, 370, 375, 380, 385, 390, 395, 400, 405, 410, 415, 420, 425, 430, 435, 440, 445 или 450 мг селективного модулятора андрогеновых рецепторов 2n. Соединения 2n целесообразно применять однократно в день в разовой суточной дозе либо их можно применять два, три или четыре раза в день в дозах, равных соответственно половине, трети или четверти от суммарной суточной дозы.
В следующем предпочтительном варианте осуществления изобретения оно относится к способу лечения нарушений и расстройств, выбранных из группы, включающей гипоактивное половое влечение, потерю полового влечения, отсутствие полового влечения, снижение полового влечения, подавление полового влечения, потерю либидо, нарушение либидо и фригидность, заключающемуся в применении терапевтически эффективного количества действующего вещества 1, необязательно в виде его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей и/или необязательно в виде их гидратов и/или сольватов, в комбинации с терапевтически эффективным количеством действующего вещества 2, необязательно в виде его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов, по отдельности или совместно в составе одной фармацевтической композиции. В следующем предпочтительном варианте осуществления изобретения оно относится к способу лечения нарушений и расстройств, выбранных из группы, включающей гипоактивное половое влечение, потерю полового влечения, отсутствие полового влечения, снижение полового влечения и подавление полового влечения, заключающемуся в применении терапевтически эффективного количества действующего вещества 1, необязательно в виде его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей и/или необязательно в виде их гидратов и/или сольватов, в комбинации с терапевтически эффективным количеством действующего вещества 2, необязательно в виде его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов, по отдельности или совместно в составе одной фармацевтической композиции. В следующем предпочтительном варианте осуществления изобретения оно относится к способу лечения нарушений и расстройств, выбранных из группы, включающей гипоактивное половое влечение и потерю полового влечения, предпочтительно лечения гипоактивного полового влечения, заключающемуся в применении терапевтически эффективного количества действующего вещества 1, необязательно в виде его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей и/или необязательно в виде их гидратов и/или сольватов, в комбинации с терапевтически эффективным количеством действующего вещества 2, необязательно в виде его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов, по отдельности или совместно в составе одной фармацевтической композиции.
В следующем предпочтительном варианте осуществления изобретения оно относится к способу лечения предменструальных расстройств, заключающемуся в применении терапевтически эффективного количества действующего вещества 1, необязательно в виде его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей и/или необязательно в виде их гидратов и/или сольватов, в комбинации с терапевтически эффективным количеством действующего вещества 2, необязательно в виде его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов, по отдельности или совместно в составе одной фармацевтической композиции.
В следующем предпочтительном варианте осуществления изобретения оно относится к способу лечения предменструальных расстройств, выбранных из группы, включающей предменструальную дисфорию, предменструальный синдром и предменструальное расстройство настроения, в частности лечения предменструального расстройства настроения, заключающемуся в применении терапевтически эффективного количества действующего вещества 1, необязательно в виде его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей и/или необязательно в виде их гидратов и/или сольватов, в комбинации с терапевтически эффективным количеством действующего вещества 2, необязательно в виде его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов, по отдельности или совместно в составе одной фармацевтической композиции.
В следующем предпочтительном варианте осуществления изобретения оно относится к способу лечения отвращения к половым сношениям у женщин, заключающемуся в применении терапевтически эффективного количества действующего вещества 1, необязательно в виде его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей и/или необязательно в виде их гидратов и/или сольватов, в комбинации с терапевтически эффективным количеством действующего вещества 2, необязательно в виде его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов, по отдельности или совместно в составе одной фармацевтической композиции.
В следующем предпочтительном варианте осуществления изобретения оно относится к способу лечения недостаточности генитальной реакции у женщин, заключающемуся в применении терапевтически эффективного количества действующего вещества 1, необязательно в виде его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей и/или необязательно в виде их гидратов и/или сольватов, в комбинации с терапевтически эффективным количеством действующего вещества 2, необязательно в виде его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов, по отдельности или совместно в составе одной фармацевтической композиции.
В следующем предпочтительном варианте осуществления изобретения оно относится к способу лечения оргазмической дисфункции у женщин, заключающемуся в применении терапевтически эффективного количества действующего вещества 1, необязательно в виде его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей и/или необязательно в виде их гидратов и/или сольватов, в комбинации с терапевтически эффективным количеством действующего вещества 2, необязательно в виде его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов, по отдельности или совместно в составе одной фармацевтической композиции.
В следующем предпочтительном варианте осуществления изобретения оно относится к способу лечения сексуальных болевых расстройств у женщин, заключающемуся в применении терапевтически эффективного количества действующего вещества 1, необязательно в виде его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей и/или необязательно в виде их гидратов и/или сольватов, в комбинации с терапевтически эффективным количеством действующего вещества 2, необязательно в виде его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов, по отдельности или совместно в составе одной фармацевтической композиции.
В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения оно относится к способу лечения сексуальных болевых расстройств, выбранных из группы, включающей диспареунию, вагинизм, генитальную боль, возникающую при некоитальной сексуальной стимуляции, сексуальную дисфункцию вследствие общего состояния здоровья и вызванную употреблением психоактивных веществ сексуальную дисфункцию, заключающемуся в применении терапевтически эффективного количества действующего вещества 1, необязательно в виде его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей и/или необязательно в виде их гидратов и/или сольватов, в комбинации с терапевтически эффективным количеством действующего вещества 2, необязательно в виде его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов, по отдельности или совместно в составе одной фармацевтической композиции.
Положительный эффект от применения предлагаемых в изобретении композиций можно наблюдать вне зависимости от того, является ли та или иная патология врожденной или же приобретенной, а также вне зависимости от ее этиологии (обусловлена ли она органическими факторами, к которым относятся и физические, и индуцированные лекарствами факторы, психогенными факторами, сочетанием органических факторов, к которым относятся и физические, и индуцированные лекарствами факторы, и психогенных факторов или же не установленными факторами).
В еще одном варианте осуществления изобретения оно относится к применению комбинаций действующих веществ 1 и 2, необязательно в виде их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения указанных выше расстройств.
В еще одном варианте осуществления изобретения оно относится к рассмотренным выше способам, при осуществлении которых действующее вещество 2 выбирают из группы, включающей указанные выше агонисты меланокортина, агонисты простагландина Е1, повышающие уровень циклического гуанозин-3′,5′-монофосфата (цГМФ) средства (предпочтительно ингибиторы ФДЭ V), агонисты 5-HT1A, агонисты допамина, антагонисты допамина D4, антагонисты 5-НТ2А/С, селективные модуляторы андрогеновых рецепторов (СМАР), селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (СМЭР), эстрогены, андрогены и антагонисты α-адренорецепторов.
В еще одном варианте осуществления изобретения оно относится к применению комбинаций действующих веществ 1 и 2, необязательно в виде их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения указанных выше расстройств, где действующее вещество 2 выбрано из группы, включающей указанные выше агонисты меланокортина, агонисты простагландина Е1, повышающие уровень циклического гуанозин-3′,5′-монофосфата (цГМФ) средства (предпочтительно ингибиторы ФДЭ V), агонисты 5-HT1A, агонисты допамина, антагонисты допамина D4, антагонисты 5-НТ2А/С, селективные модуляторы андрогеновых рецепторов (СМАР), селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (СМЭР), эстрогены, андрогены и антагонисты α-адренорецепторов.
В следующем предпочтительном варианте осуществления изобретения оно относится к способу лечения рассмотренных выше расстройств, заключающемуся в применении терапевтически эффективного количества одного или нескольких указанных выше агонистов меланокортина 2а, предпочтительно одного агониста меланокортина 2а, необязательно в виде его, соответственно их, фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов.
В следующем варианте осуществления изобретения оно относится к применению в терапевтически эффективном количестве одного или нескольких указанных выше агонистов меланокортина 2а, предпочтительно одного агониста меланокортина 2а, необязательно в виде его, соответственно их, фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения указанных выше расстройств.
В следующем предпочтительном варианте осуществления изобретения оно относится к способу лечения рассмотренных выше расстройств, заключающемуся в применении в терапевтически эффективном количестве одного или нескольких указанных выше агонистов простагландина Е1 2b, предпочтительно одного агониста простагландина Е1 2b, необязательно в виде его, соответственно их, фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов.
В следующем варианте осуществления изобретения оно относится к применению в терапевтически эффективном количестве одного или нескольких указанных выше агонистов простагландина Е1 2b, предпочтительно одного агониста простагландина Е1 2b. необязательно в виде его, соответственно их, фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения указанных выше расстройств.
В следующем предпочтительном варианте осуществления изобретения оно относится к способу лечения рассмотренных выше расстройств, заключающемуся в применении в терапевтически эффективном количестве одного или нескольких указанных выше повышающих уровень циклического гуанозин-3',5'-монофосфата (цГМФ) средств 2с, предпочтительно одного повышающего уровень циклического гуанозин-3',5'-монофосфата (цГМФ) средства 2c, необязательно в виде его, соответственно их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов.
В следующем варианте осуществления изобретения оно относится к применению в терапевтически эффективном количестве одного или нескольких указанных выше повышающих уровень циклического гуанозин-3′,5′-монофосфата (цГМФ) средств 2с, предпочтительно одного повышающего уровень циклического гуанозин-3′,5′-монофосфата (цГМФ) средства 2 с, необязательно в виде его, соответственно их, фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения указанных выше расстройств.
В следующем предпочтительном варианте осуществления изобретения оно относится к способу лечения рассмотренных выше расстройств, заключающемуся в применении в терапевтически эффективном количестве одного или нескольких указанных выше агонистов 5-HT1A 2d, предпочтительно одного агониста 5-HT1A 2d. необязательно в виде его, соответственно их, фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов.
В следующем варианте осуществления изобретения оно относится к применению в терапевтически эффективном количестве одного или нескольких указанных выше агонистов 5-HT1A 2d, предпочтительно одного агониста 5-HT1A 2d, необязательно в виде его, соответственно их, фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения указанных выше расстройств.
В следующем предпочтительном варианте осуществления изобретения оно относится к способу лечения рассмотренных выше расстройств, заключающемуся в применении в терапевтически эффективном количестве одного или нескольких указанных выше агонистов допамина 2е, предпочтительно одного агониста допамина 2е, необязательно в виде его, соответственно их, фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов.
В следующем варианте осуществления изобретения оно относится к применению в терапевтически эффективном количестве одного или нескольких указанных выше агонистов допамина 2е, предпочтительно одного агониста допамина 2е, необязательно в виде его, соответственно их, фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения указанных выше расстройств.
В следующем предпочтительном варианте осуществления изобретения оно относится к способу лечения рассмотренных выше расстройств, заключающемуся в применении в терапевтически эффективном количестве одного или нескольких указанных выше антагонистов 5-НТ2А/C 2f, предпочтительно одного антагониста 5-НТ2А/C 2f, необязательно в виде его, соответственно их, фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов.
В следующем варианте осуществления изобретения оно относится к применению в терапевтически эффективном количестве одного или нескольких указанных выше антагонистов 5-НТ2А/C 2f, предпочтительно одного антагониста 5-НТ2А/C 2f) необязательно в виде его, соответственно их, фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения указанных выше расстройств.
В следующем предпочтительном варианте осуществления изобретения оно относится к способу лечения рассмотренных выше расстройств, заключающемуся в применении в терапевтически эффективном количестве одного или нескольких указанных выше антагонистов допамина D4 2g, предпочтительно одного антагониста допамина D4 2g, необязательно в виде его, соответственно их, фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов.
В следующем варианте осуществления изобретения оно относится к применению в терапевтически эффективном количестве одного или нескольких указанных выше антагонистов допамина D4 2g, предпочтительно одного антагониста допамина D4 2g, необязательно в виде его, соответственно их, фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения указанных выше расстройств.
В следующем предпочтительном варианте осуществления изобретения оно относится к способу лечения рассмотренных выше расстройств, заключающемуся в применении в терапевтически эффективном количестве одного или нескольких указанных выше селективных модуляторов андрогеновых рецепторов (СМАР) 2h, предпочтительно одного селективного модулятора андрогеновых рецепторов (СМАР) 2h, необязательно в виде его, соответственно их, фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов.
В следующем варианте осуществления изобретения оно относится к применению в терапевтически эффективном количестве одного или нескольких указанных выше селективных модуляторов андрогеновых рецепторов (СМАР) 2h, предпочтительно одного селективного модулятора андрогеновых рецепторов (СМАР) 2h, необязательно в виде его, соответственно их, фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения указанных выше расстройств.
В следующем предпочтительном варианте осуществления изобретения оно относится к способу лечения рассмотренных выше расстройств, заключающемуся в применении в терапевтически эффективном количестве одного или нескольких указанных выше эстрогенов 2k, предпочтительно одного эстрогена 2k, необязательно в виде его, соответственно их, фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов.
В следующем варианте осуществления изобретения оно относится к применению в терапевтически эффективном количестве одного или нескольких указанных выше эстрогенов 2k, предпочтительно одного эстрогена 2k, необязательно в виде его, соответственно их, фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения указанных выше расстройств.
В следующем предпочтительном варианте осуществления изобретения оно относится к способу лечения рассмотренных выше расстройств, заключающемуся в применении в терапевтически эффективном количестве одного или нескольких указанных выше андрогенов 2l, предпочтительно одного андрогена 21, необязательно в виде его, соответственно их, фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов.
В следующем варианте осуществления изобретения оно относится к применению в терапевтически эффективном количестве одного или нескольких указанных выше андрогенов 21, предпочтительно одного андрогена 21, необязательно в виде его, соответственно их, фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения указанных выше расстройств.
В следующем предпочтительном варианте осуществления изобретения оно относится к способу лечения рассмотренных выше расстройств, заключающемуся в применении в терапевтически эффективном количестве одного или нескольких указанных выше антагонистов α-адренорецепторов 2m, предпочтительно одного антагониста α-адренорецепторов 2m, необязательно в виде его, соответственно их, фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов.
В следующем варианте осуществления изобретения оно относится к применению в терапевтически эффективном количестве одного или нескольких указанных выше антагонистов α-адренорецепторов 2m, предпочтительно одного антагониста α-адренорецепторов 2m, необязательно в виде его, соответственно их, фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения указанных выше расстройств.
В следующем предпочтительном варианте осуществления изобретения оно относится к способу лечения рассмотренных выше расстройств, заключающемуся в применении в терапевтически эффективном количестве одного или нескольких указанных выше селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов (СМЭР) 2n, предпочтительно одного селективного модулятора эстрогеновых рецепторов (СМЭР) 2n, необязательно в виде его, соответственно их, фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов.
В следующем варианте осуществления изобретения оно относится к применению в терапевтически эффективном количестве одного или нескольких указанных выше селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов (СМЭР) 2n, предпочтительно одного селективного модулятора эстрогеновых рецепторов (СМЭР) 2n, необязательно в виде его, соответственно их, фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения указанных выше расстройств.
В приведенных ниже примерах рассмотрены возможные фармацевтические композиции, содержащие флибансерин в комбинации с одним из указанных выше действующих веществ 2.
Пример 1. Состав таблетки с комбинацией действующих веществ 1 и 2с.
Сердцевина:
Покрытие:
Пример 2. Состав таблетки с комбинацией действующих веществ 1 и 2d.
Сердцевина:
Покрытие:
Пример 3. Состав таблетки с комбинацией действующих веществ 1 и 2е.
Сердцевина:
Покрытие:
Пример 4. Капсула с комбинацией действующих веществ 1 и 2f.
Готовая смесь:
Капсула:
В приведенных ниже примерах рассмотрены предпочтительные фармацевтические композиции с флибансерином при его применении в предлагаемых в изобретении комбинациях с другим(и) действующим(ми) вещество(ами) в составе раздельных дозированных лекарственных форм.
Пример 5. Состав таблетки.
Сердцевина:
Покрытие:
Пример 6. Состав таблетки.
Сердцевина:
Покрытие:
Пример 7. Состав таблетки.
Сердцевина:
Покрытие:
Пример 8. Состав таблетки.
Сердцевина:
Покрытие:
Пример 9. Состав таблетки.
Сердцевина:
Покрытие:
Пример 10. Состав таблетки.
Сердцевина:
Покрытие:
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается фармацевтической композиции для лечения сексуальных расстройств и предменструальных нарушений, содержащей флибансерин 1, в качестве одного действующего вещества в комбинации с по меньшей мере одним другим действующим веществом 2, выбранным из группы, включающей агонисты меланокортина, агонисты простагландина Е1, повышающие уровень циклического гуанозин-3′,5′-монофосфата (цГМФ) средства (предпочтительно ингибиторы ФДЭ V), агонисты 5-НТ1А, агонисты допамина, антагонисты 5-НТ2А/С, селективные модуляторы андрогеновых рецепторов (СМАР), селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (СМЭР), эстрогены, андрогены и антагонисты α-адренорецепторов. Изобретение также касается способа лечения сексуальных расстройств и предменструальных нарушений. Композиции обладают высокой эффективностью. 26 з.п. ф-лы.
1. Фармацевтическая композиция для лечения сексуальных расстройств и предменструальных нарушений, содержащая флибансерин 1, в качестве одного действующего вещества в комбинации с по меньшей мере одним другим действующим веществом 2, выбранным из группы, включающей агонисты меланокортина, агонисты простагландина Е1, повышающие уровень циклического гуанозин-3′,5′-монофосфата (цГМФ) средства (предпочтительно ингибиторы ФДЭ V), агонисты 5-НТ1А, антагонисты допамина D4, антагонисты 5-НТ2А/С, селективные модуляторы андрогеновых рецепторов (СМАР), селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (СМЭР), эстрогены, андрогены и антагонисты α- адренорецепторов.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая в терапевтически эффективном количестве флибансерин 1 и в терапевтически эффективном количестве один или несколько агонистов меланокортина 2а, предпочтительно один агонист меланокортина 2а, необязательно в комбинации с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом.
3. Фармацевтическая композиция по п.2, в которой агонист меланокортина 2а выбран из группы, включающей РТ-141, MCL-0129, PG-917 и Ro-27-3225 необязательно в виде их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов.
4. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая в терапевтически эффективном количестве флибансерин 1 и в терапевтически эффективном количестве один или несколько агонистов простагландина E1 2b, предпочтительно один агонист простагландина El 2b, необязательно в комбинации с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом.
5. Фармацевтическая композиция по п.4, в которой агонист простагландина E1 2b выбран из группы, включающей орнопростил, лимапрост, алпростадил, гемепрост, липростин, NMI-775, простагландин Е (PGE-1), папаверин, диоксилин, этаверин, фентоламин, празозин, миноксидил, нитроглицерин, альфа-блокаторы, доноры оксида азота и пептиды (например, VIP) необязательно в виде их фармацевтически приемлемых солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов.
6. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая в терапевтически эффективном количестве флибансерин 1 и в терапевтически эффективном количестве одно или несколько повышающих уровень цГМФ средств 2с, предпочтительно одно повышающее уровень цГМФ средство 2с, необязательно в комбинации с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом.
7. Фармацевтическая композиция по п.6, в которой повышающее уровень цГМФ средство 2с выбрано из группы, включающей варденафил, силденафил, тадалафил, NCX-911, Sch-444877, PR-229934, 4-бром-5-(пиридилметиламино)-6-[3-(4-хлорфенил)пропокси]-3(2Н)пиридазинон, мононатриевую соль 1-[4-(1,3-бензодиоксол-5-илметил)амино]-6-хлор-2-[хинозолинил]-4-пиперидинкарбоновой кислоты, (+)-цис-5,6а,7,9,9,9а-гексагидро-2-[4-(трифторметил)фенилметил-5-метилциклопент[4,5]имидазо[2,1-b]пурин-4(3Н)он, фуразлоциллин, цис-2-гексил-5-метил-3,4,5,6а,7,8,9,9а-октагидроциклопент[4,5]имидазо[2,1-b]пурин-4-он, 3-ацетил-1-(2-хлорбензил)-2-пропилиндол-6-карбоксилат, 3-ацетил-1-(2-хлорбензил)-2-пропилиндол-6-карбоксилат, 4-бром-5-(3-пиридилметиламино)-6-(3-(4-хлорфенил)пропокси)-3-(2Н)пиридазинон, 1-метил-5(5-морфолиноацетил-2-н-пропоксифенил)-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он, мононатриевую соль 1-[4-[(1,3-бензодиоксол-5-илметил)амино]-6-хлор-2-хиназолинил)-4-пиперидинкарбоновой кислоты, GF-196960, Е-8010, Е-4010, Bay-38-3045, Bay-38-9456, FR226807, Sch-51866, 5-(2-этокси-5-морфолиноацетилфенил)-1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он, 3-этил-5-[5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксифенил]-2-(пиридин-2-ил)метил-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он, 3-этил-5-[5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)-2-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-ил]-2-(пиридин-2-ил)метил-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он, (+)-3-этил-5-[5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)-2-(2-метокси-1(R)-метилэтокси)пиридин-3-ил]-2-метил-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-a]пиримидин-7-он, 5-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3-ил]-3-этил-2-[2-метоксиэтил]-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он, 5-[2-изобутокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3-ил]-3-этил-2-(1-метилпиперидин-4-ил)-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он, 5-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3-ил]-3-этил-2-фенил-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-d]-пиримидин-7-он, 5-(5-ацетил-2-пропокси-3-пиридинил)-3-этил-2-(1-изопропил-3-азетидинил)-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он, 5-(5-ацетил-2-бутокси-3-пиридинил)-3-этил-2-(1-этил-3-азетидинил)-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-d]-пиримидин-7-он, 4-(4-хлорбензил)амино-6,7,8-триметоксихиназолин, 7,8-дигидро-8-оксо-6-[2-пропоксифенил]-1Н-имидазо[4,5-g]хиназолин, 1-[3-[1-[(4-фторфенил)метил]-7,8-дигидро-8-оксо-1Н-имидазо[4,5-g]хиназолин-6-ил]-4-пропоксифенил]карбоксамид, 2-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-пропил-3Н-имидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-4-он и 1-{6-этокси-5-[3-этил-6,7-дигидро-2-(2-метоксиэтил)-7-оксо-2Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5-ил]-3-пиридилсульфонил}-4-этилпиперазин, необязательно в виде их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов.
8. Фармацевтическая композиция по п.6, в которой повышающее уровень цГМФ средство 2с выбрано из соединений формулы 2с.1
в которой
R0 обозначает водород, галоген или С1-С6алкил,
R1 обозначает водород, С1-С6алкил, С2-С6алкенил, С2-С6алкинил, галоС1-С6алкил, С3-С8циклоалкил, С3-С8циклоалкил-С1-С3алкил, арилС1-С3алкил или гетероарилС1-С3алкил,
R2 обозначает необязательно замещенный ароматический цикл, выбранный из группы, включающей бензол, тиофен, фуран и пиридин, или необязательно замещенную бициклическую систему
которая присоединена к остальной части молекулы через один из атомов углерода бензольного кольца, и в которой конденсированное кольцо А представляет собой 5- или 6-членное кольцо, которое может быть насыщенным либо полностью или частично ненасыщенным и содержит атомы углерода и необязательно один или два гетероатома, выбранных из кислорода, серы и азота, и
R3 обозначает водород или С1-С3алкил, либо
R1 и R2 совместно обозначают 3- или 4-членную алкильную или алкенильную цепь,
необязательно в виде их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов.
9. Фармацевтическая композиция по п.6, в которой повышающее уровень цГМФ средство 2с. выбрано из соединений формулы 2с.2
в которой
R0 обозначает водород, галоген или С1-С6алкил,
R1 обозначает водород, С1-С6алкил, галоС1-С6алкил, С3-С8циклоалкил, С3-С8циклоалкилС1-С3алкил, арилС1-С3алкил или гетероарилС1-С3алкил, и
R2 обозначает необязательно замещенный ароматический цикл, выбранный из группы, включающей бензол, тиофен, фуран и пиридин, или необязательно замещенную бициклическую систему
которая присоединена к остальной части молекулы через один из атомов углерода бензольного кольца, и в которой конденсированное кольцо А представляет собой 5- или 6-членное кольцо, которое может быть насыщенным либо полностью или частично ненасыщенным и содержит атомы углерода и необязательно один или два гетероатома, выбранных из кислорода, серы и азота,
необязательно в виде их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов.
10. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая в терапевтически эффективном количестве флибансерин 1 и в терапевтически эффективном количестве один или несколько агонистов 5-HT1A 2d, предпочтительно один агонист 5-HT1A 2d, необязательно в комбинации с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом.
11. Фармацевтическая композиция по п.10, в которой агонист 5-НТ1А 2d выбран из группы, включающей урапидил, буспирон, арипипразол, ципразидон, нафтопидил, тандоспирон, немонаприд, гепирон, репинотан, суманирол, ксалипродена гидрохлорид, бифепрунокс, АР-521, SUN-N4057, саризотан, МКС-242, ОРС-14523, эптапирона малеат, SLV-308, BTS-79018, R-137696, F-13640, SSR-181507, SLV-314, SLV-319, 7-OH-DPAT, VN-2222, PD-158771, RS-30199, WAY-100012, А-74283, энилоспирон, Org-13011, B-8805-033, АР-159, AZ-16596, анпиртолин, эбалзотан, биноспирон, MDL-72832, RU-24969, Bay-г-1531, ипсапирон, BIMG80,BMS-181100, BMS-181101, BMS-181970, BMY-7378, BW-1205U90, В-20991, НАТ-90В, неризопам, LY-175644, LY-178210, LY-228729, LY-274600, LY-274601, LY-293284, LY-301317, LY-315535, Е-4414, Е-6265 цитрат, лезопитрон, RGH-1756, RGH-1757, 1192U90, НР-236, FG-5938, LEK-8804, LB-50016, RWJ-25730, EMD-56551, EMD-67478, EMD-77697, роксиндол, вилазодон, ВР-554, CGP-50281, CGS-12066B, CGS-18102, SDZ-MAR-327, CL-870801, СР-110330, СР-146662, СР-291952, FCE-23892, FG-5865, FG-5893, OSU-191, сунепитрон, U-67413B, U-86170, U-86192A, U-92016A, U-93385, эптапирон, мазапертина сукцинат, SL-870765, SL-880338, SR-59026, бромергурид, алнеспирон, S-14506, S-14671, S-15535, S-15931, S-16924, S-213571, S-215521, элопипразол, элтопразин, флезиноксан, умеспирон, SUN-8399, S-23751, РМ-1000, LY 41, адатансерин, WY-48723, залоспирон и MDL-73975, необязательно в виде их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов.
12. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая в терапевтически эффективном количестве флибансерин 1 и в терапевтически эффективном количестве один или несколько антагонистов 5-HT2A/2C 2f, предпочтительно один антагонист 5-HT2A/2C 2f, необязательно в комбинации с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом.
13. Фармацевтическая композиция по п.12, в которой антагонист 5-HT2A/2C 2f выбран из группы, включающей арипипразол, флуоксетин, нефазодон, пизотифен, рисперидон, сарпогрелат, ципразидон, агомелатин, асенапин, эпливансерин, илоперидон, кетансерин, ритансерин, М 100907, нетамифтид, окаперидон, S-20098, абаперидон, АСР-103, EMD 281014, EMR 62218, LU-31-130, SL 650472, EGIS-10037, LEK-8829, нантенин, QF-2004В, R-107500, S 35120, S-14297, амезергид, амперозид, AT 1015, балаперидон, BIMG 80, дерамциклан, EGIS 8465, EGIS 9933, фанансерин, FG 5803, FG 5893, FG-5938, FG-5974, GMC 1169, GMC 283, GMC 306, GMC 6139, ICI-169369, ириндалон, IT 657, JL-13, лубазодон, LY 215840, LY-367265, NRA-0045, Org-38457, PNU-96415E, QF 0510В, QF 1003В, QF 1004В, RO 600946, Ro-60-0759, RP 71602, RS-102221, S 16924, S 213571, S 35031, S-17828, S-21357-1, SB 200646A, SB 206553, SB 221284, SB 228357, SB 242084, SB 243213, SDZ SER 082, TY 12283, TY-11223 и ZD-3638, необязательно в виде их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов.
14. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая в терапевтически эффективном количестве флибансерин 1 и в терапевтически эффективном количестве один или несколько антагонистов допамина D4 2g, предпочтительно один антагонист допамина D4 2g, необязательно в комбинации с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом.
15. Фармацевтическая композиция по п.14, в которой антагонист допамина D4 2g выбран из группы, включающей оланзаприн, зипрасидон, MDL-814608А, NRA-0562, S-18126, SPI-376, YM-50001, 1192U90, ALX-D4, балаперидон, BIMG 80, CI-1030, СР-293019, фанансерин, JL-13, L-741742, L-745870, L-751852, L-772620, L-800892. LU-35138, LUR-2366, NEO-376, NGB-4420, NGD-941, NRA-0045, NRA-0074, NRA-0154, NRA-0160, NRA-0161, NRA-0215, NRA-0219, NRA-0544, PD-089232, PD-108306, PD-165167, PD-167063, PD-168306, PD-172760, PD-172938, PD-35680, PD-82011, PNU-106161, PNU-106675, QF-1003B, QF-1004B, Ro-62-4599, S-16924, S-17828, Sch-71450, сонепипразол, U-101958, U-103073E, U-96415Е и YM-43611, необязательно в виде их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов.
16. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая в терапевтически эффективном количестве флибансерин 1 и в терапевтически эффективном количестве один или несколько селективных модуляторов андрогеновых рецепторов (СМАР) 2h, предпочтительно один селективный модулятор андрогеновых рецепторов (СМАР) 2h, необязательно в комбинации с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом.
17. Фармацевтическая композиция по п.16, в которой селективный модулятор андрогеновых рецепторов (СМАР) 2b выбран из группы, включающей LGD2226, LGD1331, бикалутамид, ципротерона ацетат, гидроксифлутамид, спиронолактон, 4-(трифторметил)-2(1Н)-пирролидон[3,2-g]хинолинон, 1,2-дигидропиридоно[5,6-g]хинолин и пиперидино[3,2-g]хинолинон, необязательно в виде их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов.
18. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая в терапевтически эффективном количестве флибансерин 1 и в терапевтически эффективном количестве один или несколько эстрогенов 2k, предпочтительно один эстроген 2k, необязательно в комбинации с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом.
19. Фармацевтическая композиция по п.18, в которой эстроген 2k выбран из группы, включающей эстрадиол (т.е. 1,3,5-эстратриен-3,17β-диол или "17β-эстрадиол"), 17a-эстрадиол, этинилэстрадиол (т.е. 17α-этинилэстрадиол), этинилэстрадиол-3-ацетат, этинилэстрадиол-3-бензоат, эстриол, эстриолсукцинат, полиэстролфосфат, эстрон, эстронацетат, эстронсульфат, пиперазинэстронсульфат, хинестрол и местранол, необязательно в виде их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов.
20. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая в терапевтически эффективном количестве флибансерин 1 и в терапевтически эффективном количестве один или несколько андрогенов 21, предпочтительно один андроген 21, необязательно в комбинации с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом.
21. Фармацевтическая композиция по п.20, в которой андроген 21 выбран из группы, включающей андростерон, андростеронацетат, андростеронпропионат, андростеронбензоат, андростендиол, андростендиол-3-ацетат, андростендиол-17-ацетат, андростендиол-3,17-диацетат, андростендиол-17-бензоат, андростендиол-3-ацетат-17-бензоат, андростендион, этилэстренол, оксандролон, нандролон, фенпропионат, нандролона деканоат, нандролона фурилпропионат, нандролона циклогексанпропионат, нандролона бензоат, нандролона циклогексанкарбоксилат, станозолол, дромостанолон, дромостанолона пропионат, тестостерон, дегидроэпиандростерон ("прастерон"), натрийдегидроэпиандростеронсульфат, 4-дигидротестостерон ("станолон" и 5α-дигидротестостерон), сложные эфиры тестостерона и 4-дигидротестостерона, образованные в результате замещения атома водорода гидроксильной группы, присутствующей в положении С-17, включая энантат, пропионат, ципионат, фенилацетат, ацетат, изобутират, буциклат, гептаноат, деканоат, пентадеканоат, ундеканоат, пеларгонат, тридеканоат, пальмитат, капрат, изокапрат, α-метилкапрат, β-метилкапрат, лаурат, α-метилпеларгонат, β-метилпеларгонат, β,β-диметилпеларгонат, β-(n-метилциклогексил)пропионат, β-(n-этилциклогексил)пропионат, β-(циклогептил)пропионат, α-метилциклогексилпропионат, β-метил-β-циклогексилпропионат, циклододецилкарбоксилат, адамантин-1′-карбоксилат, адамант-1′-илацетат, метил-α-циклогексилпропионат, α-(бицикло-[2,2,2-окт-1′-ил)пропионат, 3-н-гексилциклобутанкарбоксилат, 3 -к-бутилциклопентанкарбоксилат, 4-н-бутилциклогексанкарбоксилат, 4-н-пентилциклогексанкарбоксилат и н-гексилциклогексанкарбоксилат, метилтестостерон, тестолактон, оксиметолон и флуоксиместерон, необязательно в виде их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов.
22. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая в терапевтически эффективном количестве флибансерин 1 и в терапевтически эффективном количестве один или несколько антагонистов α-адренорецепторов 2m, предпочтительно один антагонист α-адренорецепторов 2m, необязательно в комбинации с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом.
23. Фармацевтическая композиция по п.22, в которой антагонист α-адренорецепторов 2m выбран из группы, включающей фентоламина мезилат, НМР-12, REC-15/2615 и MPV 1248 (атипамезол), необязательно в виде их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов.
24. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая в терапевтически эффективном количестве флибансерин 1 и в терапевтически эффективном количестве один или несколько селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов (СМЭР) 2n, предпочтительно один селективный модулятор эстрогеновых рецепторов (СМЭР) 2n, необязательно в комбинации с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом.
25. Фармацевтическая композиция по п.24, в которой селективный модулятор эстрогеновых рецепторов (СМЭР) 2n выбран из группы, включающей тиболон, диэтилстилбестрол, моксестрол, N-бутил-3,17-дигидрокси-N-метилэстра-1,3,5(10)-триен-7-ундеканамид (ICI 164,384), фулвестрант, ралоксифен, транс-2,3-дигидроралоксифен, 4′- галоралоксифен, 2-алкилралоксифен, 2-циклоалкилралоксифен, 2-нафтилралоксифен, 6-метокси-2-(4-метоксифенил)-3-(4-нитробензоил)бензо[b]тиофен, арзоксифен, 2-(4-метоксифенил)-3-(4-(2-(1-пиперидинил)этокси)феноксибензо(b)тиофен-6-ол), LY 117018 (6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)бензо(b)тиен-3-ил)(4-(2-(1-пирролидинил)этокси)фенил)метанон), базедоксифен, идоксифен (1-[2-[4-(1Е)-1-(4-иодфенил)-2-фенил-1-бутенил] фенокси]этил] пирролидин), дролоксифен (3-[(1Е)-1-[4-[2-(диметиламино)этокси]фенил]-2-фенил-1-бутенил]фенол), тамоксифен ((Z)-2-[4-(1,2-дифенил-1-бутенил)фенокси]-N,N-диметилэтанамин), торемифен (2-[4-[(1Z)-4-хлор-1,2-дифенил-1-бутенил)фенокси]-N,N-диметилэтанамин), кломифен(2-[4-(2-хлор-1,2-дифенилэтенил)фенокси]-N,N-диэтилэтанамин), мепроксифен ((4-(1-(4-(2-(диметиламино)этокси)фенил)-2-(4-(1-метилэтил)фенил)-1-бутенил)фенол), триоксифен, зиндоксифен, лазофоксифен, нафоксидин, 3-{4-[1-(4-фторфенил)-2-фенилбут-1-енил]фенил}акриловую кислоту, 3-[4-(1,2-дифенилбут-1-енил)фенил]акриловую кислоту, цис-6-фенил-5-(4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол, цис-6-(4-фторфенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол, цис-1-[6′-пирролидиноэтокси-3′-пиридил]-2-фенил-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин, цис-6-(4′-гидроксифенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол, 6-(4-гидроксифенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил]нафталин-2-ол, 1-(4′-пирролидиноэтоксифенил)-2-(4′′-фторфенил)-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин и 1-(4′-пирролидиноэтоксифенил)-2-фенил-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, необязательно в виде их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в виде гидратов и/или сольватов и необязательно в виде индивидуальных оптических изомеров, смесей индивидуальных энантиомеров или рацематов.
26. Фармацевтическая композиция по одному из пп.1-25, содержащая действующие вещества 1 и 2 совместно в единой лекарственной форме.
27. Фармацевтическая композиция по одному из пп.1-25, содержащая действующие вещества 1 и 2 по отдельности, каждое в одной лекарственной форме.
| ЕР 1256343 А1, 13.11.2002 | |||
| WO 00/067735 A2, 16.11.2000 | |||
| Переносная печь для варки пищи и отопления в окопах, походных помещениях и т.п. | 1921 |
|
SU3A1 |
| Харкевич Д.А | |||
| Фармакология | |||
| - М.: Медицина, 1993, с.45. | |||
