ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНИ ЖЕЛУДКА И/ИЛИ 12-ПЕРСТНОЙ КИШКИ Российский патент 2012 года по МПК A61K31/4045 A61K31/4439 A61K9/00 A61P1/04 

Изобретение относится к области медицины и касается новой фармацевтической композиции для лечения язвенной болезни желудка (ЯБЖ) и 12-перстной кишки (ЯБДК).

Из большого числа болезней желудочно-кишечного тракта особое социальное и медицинское значение имеет язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, поскольку по частоте она превышает всю другую патологию данной группы. По данным мировой статистики, язвенная болезнь распространена примерно у 10% взрослого населения [8, 14].

Ингибиторы протонной помпы (ИПП) являются на сегодняшний день клинически самыми эффективными препаратами комплексной терапии ЯБЖ и ЯБДК, а также терапии стрессовых язв ЖКТ.

ИПП оказывают антисекреторное действие за счет ингибирования Н+, K+-АТФазы (протонного насоса) париетальных клеток слизистой оболочки желудка, снижают базальную и стимулированную желудочную секрецию независимо от природы раздражителя.

Лансопразол, как и другие ИПП, обладает самостоятельной антихеликобактерной активностью, свойственной им как классу лекарственных средств, а также повышает оксигенацию слизистой оболочки желудка, стимулирует выработку бикарбонатов, что в сочетании с торможением синтеза пепсина оказывает выраженное гастропротекторное действие, повышая потенциал защитных факторов слизистой оболочки желудка, особенно при длительной поддерживающей терапии [16, 17].

Несмотря на современные достижения в терапии, ЯБ характеризуется обострениями и не поддается окончательному излечению. В последние годы применение антихеликобактерной терапии значительно повысило эффективность противоязвенного лечения и сократило частоту возникновения рецидивов заболевания, однако реинфицирование хеликобактером, а следовательно, необходимость проведения повторной санирующей терапии со сменой антибиотика и формирование в этой связи антибиотикоустойчивых форм инфекции, диктует необходимость поиска новых, патогенетически обоснованных путей лечения язвенной болезни.

Еще одной проблемой является сезонность обострений у больных ЯБ, которая в определенной степени обусловлена нарушением уровня и ритмики (суточной и сезонной) продукции мелатонина.

Мелатонин - это нейропептид эпифиза, представляет собой N-ацетил-5-метокситриптамин и является биохимическим ключом биологических часов, расположенных в супрахиазматических ядрах гипоталамуса [10, 11].

Он обладает широким спектром биологической активности:

антиоксидантной, антистрессорной, седативной, иммуномодулирующей, вазодилататорной функциями.

Присутствие мелатонина обнаружено на всем протяжении желудочно-кишечного тракта, более того, в некоторых клетках происходит синтез этого гормона. Мелатонин оказывает влияние на моторику органов пищеварительной системы, на микроциркуляцию и пролиферацию клеток слизистой оболочки. У больных язвенной болезнью выявлены грубые нарушения суточного ритма продукции мелатонина [1, 3]. Степень нарушений продукции мелатонина прямо коррелирует с тяжестью клинического течения заболевания, и в эксперименте отчетливо продемонстрированы язвопротективные эффекты мелатонина на модели язв, вызванных инверсией светопериода. Не случайно обострение язвенной болезни наблюдается чаще всего в весеннее время года. Этот период характеризуется не только возможным авитаминозом, но и перестройкой светового режима, что неизбежно отражается на деятельности эпифиза.

С учетом свойств мелатонина как на уровне организма (биоритмологические, антиоксидантные и иммуномодулирующие эффекты), так и на уровне органов ЖКТ (участие в механизмах моторики, микроциркуляции, пролиферации, цитопротекции), а также результатов многочисленных экспериментальных исследований, продемонстрировавших язвопротективные эффекты мелатонина при различных моделях язв [13, 15], на настоящем этапе не вызывает сомнений роль нарушений продукции мелатонина в патогенетических механизмах возникновения и обострения ЯБ.

Изложенное диктует необходимость дальнейшего поиска методов оптимизации терапии пациентов с язвенной болезнью желудка и 12-перстной кишки, купирования сезонных обострений.

Целью настоящего изобретения является создание новой фармацевтической композиции, предназначенной для лечения язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки.

Указанная цель решается путем создания фармацевтической композиции, содержащей ингибитор протонной помпы (ИПП), отличающейся тем, что дополнительно содержит N-ацетил-5-метокситриптамин (мелатонин) в следующем соотношении компонентов:

ингибитор протонной помпы (ИПП) - 10 мг - 30 мг

N-ацетил-5-метокситриптамин (мелатонин) - 2 мг - 8 мг

Вспомогательные вещества - до 100 мг.

В качестве ингибитора протонной помпы могут быть лансопразол, омепразол, рабепразол, эзомепразол, пантопразол.

Фармацевтическая композиция может быть выполнена в виде твердой лекарственной формы - таблетки, таблетки покрытой оболочкой, мягкой желатиновой капсулы, твердой желатиновой капсулы, в виде мягкой лекарственной формы - суппозитория ректального.

Пример получения твердой лекарственной формы фармацевтической композиции: твердую лекарственную форму получают путем смешивания терапевтически эффективных количествах активных действующих веществ - мелатонина и ингибитора протонной помпы (ИПП), например лансопрозола, омепразола, рабепразола, эзомепразола, пантопразола с фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами (наполнителями), с последующей влажной грануляцией смеси, сушки гранулята, сухого гранулирования, опудривания гранулята и таблетирование гранулята. Возможно, после таблетирования гранулята на таблетки наносят пленочное покрытие из смеси метилцеллюлозы, титана двуокиси и тропеолина.

Возможно, после сухого гранулирования, гранулят капсулируют в мягкие или твердые желатиновые капсулы.

Пример получения мягкой лекарственной формы - ректального суппозитория: мягкую ректальную лекарственную форму получают путем приготовления основы, заключающейся в смешении в реакторе с мешалкой и с подогревом компонентов, например парафина, гидрожира, масло какао. Разогретый гидрожир с помощью насоса перегружают в реактор с предварительно расплавленным парафином и смесь нагревают до температуры 60-70°С. Затем добавляют масло какао, но при этом следят, чтобы нагрев не превышал 70°С и не был длительным, во избежание изменения модификации масла какао и повышения на 2-3° температуры его плавления. Готовую жировую основу фильтруют через друк-фильтр, в качестве фильтрующего материала - ткань бельтинг или латунная сетка. И с помощью сжатого воздуха передают в реактор, где вводятся действующие лекарственные вещества.

Введение в основу лекарственных веществ осуществляют путем приготовления концентрата раствора действующего лекарственного вещества. При этом учитывают физико-химические свойства компонентов. Раствор-концентрат лекарственного средства, выбранный из группы субстанций лансопразола, омепразола, рабепразола, эзомепразола, пантопразола, фильтруют и подают в реактор.

Затем осуществляют формирование и упаковку свечей. Выливание суппозиториев возможно производить на автоматах с разделенными операциями отливки и упаковки или на автоматизированных линиях.

Настоящим изобретением установлено, что использование блокатора протонной помпы, например лансопразола с мелатонином в виде комбинированного препарата для лечения язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки повышает эффективность лечения, в том числе сезонных обострений.

Выявлена мощная стимуляция секреции бикарбоната двенадцатиперстной кишки, за счет чего усилилось антисекреторное действие данной фармацевтической композиции по сравнению с монопрепаратами ИПП.

Пример 1:

На базе ГОУ ВПО НижГМА Росздрава в 2009 г. было проведено доклиническое исследование специфической противоязвенной активности комбинации препаратов «Мелатонин» + «Лансопразол». Исследование препаратов проводилось с целью изучения специфического фармакологического действия композиции препаратов при внутрижелудочном применении в условиях моделирования стрессовых иммобилизационнных язв желудка у крыс в сравнении с препаратом лансопразол, омепразол, рабепразол, эзомепразол, пантопразол.

В экспериментах было использовано 150 половозрелых крыс самцов, прошедших 14-тидневный карантин. Животных распределяли по группам случайным образом, используя в качестве критерия массу тела так, чтобы индивидуальная масса животных не отличалась более чем на 20% от средней массы. Основные правила содержания и ухода соответствовали нормативам, данным в руководстве GLP.

Распределение по группам:

Профилактическое действие:

1. Контроль (дистиллированная вода), n=10;

1а. Лансопразол + Мелатонин, n=10;

1б. Лансопразол, n=10;

2. Контроль (дистиллированная вода), n=10;

2а. Омепразол + Мелатонин, n=10;

2б. Омепразол, n=10;

3. Контроль (дистиллированная вода), n=10;

3а. Рабепразол + Мелатонин, n=10;

3б. Рабепразол, n=10;

4. Контроль (дистиллированная вода), n=10;

4а. Эзомепразол + Мелатонин, n=10;

4б. Эзомепразол, n=10;

5. Контроль (дистиллированная вода), n=10;

5а. Пантопразол + Мелатонин, n=10;

5б. Пантопразол, n=10;

Лечебное действие:

1. Контроль (дистиллированная вода), n=10;

1а. Лансопрозол + Мелатонин, n=10;

1б. Лансопразол, n=10;

2. Контроль (дистиллированная вода), n=10;

2а. Омепразол + Мелатонин, n=10;

2б. Омепразол, n=10;

3. Контроль (дистиллированная вода), n=10;

3а. Рабепрозол + Мелатонин, n=10;

3б. Рабепрозол, n=10;

4. Контроль (дистиллированная вода), n=10;

4а. Эзомепразол + Мелатонин, n=10;

4б. Эзомепразол, n=10;

5. Контроль (дистиллированная вода), n=10;

5а. Пантопразол + Мелатонин, n=10;

5б. Пантопразол, n=10;

Исходя из рекомендуемой заявителем схемы лечения мелатонином (3 мг в сутки), лансопразолом (30 мг в сут), эквитерапевтическая доза мелатонина для крыс составила 0,25 мг/кг/сут, эквитерапевтическая доза лансопразола, омепразола, рабепразола, эзомепразола, пантопразола - 2,5 мг/кг/сут. Контрольным животным так же внутрижелудочно вводилось аналогичное по объему количество дистиллированной воды.

Специфическое фармакологическое действие препарата изучено при моделировании стрессовых иммобилизационнных язв желудка у крыс.

Профилактическое действие комбинации препаратов изучалось при 7 дневном введении превентивно в эквитерапевтической дозе до воспроизведения стрессовых иммобилизационнных язв желудка у крыс.

Было выявлено наличие у препарата профилактического противоязвенного действия, более выраженного при использовании в комбинации мелатонина в дозировке, эквитерапевтической дозировкам 3 и 6 мг для человека (табл.1) Добавление к лансопразолу, омепразолу, рабепразолу, эзомепразолу, пантопразолу мелатонина в дозировке, эквитерапевтической дозировке 1 мг для человека, не оказывало дополнительного эффекта (превентивное действие данной комбинации сопоставимо с действием монопрепарата лансопразола, омепразола, рабепразола, эзомепразола, пантопразола). Использование в комбинации дозировки мелатонина, эквитерапевтической 9 мг для человека, сопровождалось возникновением нежелательных явлений (наблюдалась преходящая тахикардия в течение 1 часа после использования комбинации у 10% подопытных животных).

Таблица 1 Влияние превентивного применения препарата Лансопразол и комбинации препаратов Мелатонин + Лансопразол на число язвенных деструкций слизистой желудка у крыс после стрессовой иммобилизации (количество язв/см²) (M±m) Контроль Лансопразол Мелатонин 1 мг + Лансопразол Мелатонин 3 мг + Лансопразол Мелатонин 6 мг + Лансопразол Мелатонин 9 мг + Лансопразол 4,37±1,06 Выраженная гиперемия 0,82±0,52
Умеренная гиперемия 0,83±0,64
Умеренная гиперемия 0,21±0,32
В основном только умеренная гиперемия 0,22±0,78
В основном только умеренная гиперемия 0,21±0,15
В основном только умеренная гиперемия

Таблица 2 Влияние превентивного применения препарата Омепразол и комбинации препаратов Мелатонин + Омепразол на число язвенных деструкций слизистой желудка у крыс после стрессовой иммобилизации (количество язв/см²) (М±m) Контроль Омепразол Мелатонин 1 мг + Омепразол Мелатонин 3 мг + Омепразол Мелатонин 6 мг + Омепразол Мелатонин 9 мг + Омепразол 4,35±1,08 Выраженная гиперемия 0,79±0,55 Умеренная гиперемия 0,80±0,57
Умеренная гиперемия 0,20±0,35
В основном только умеренная гиперемия 0,20±0,76
В основном только умеренная гиперемия 0,20±0,15
В основном только умеренная гиперемия

Таблица 3 Влияние превентивного применения препарата Рабепразол и комбинации препаратов Мелатонин + Рабепразол на число язвенных деструкций слизистой желудка у крыс после стрессовой иммобилизации (количество язв/см²) (М±m) Контроль Рабепрозол Рабепразол + Мелатонин 1 мг Рабепразол + Мелатонин 3 мг Рабепразол +Мелатонин 6 мг Рабепрозол + Мелатонин 9 мг 4,37±1,06 Выраженная гиперемия 0,82±0,52
Умеренная гиперемия 0,83±0,64
Умеренная гиперемия 0,21±0,32
В основном только умеренная гиперемия 0,22±0,78
В основном только умеренная гиперемия 0,21±0,15
В основном только умеренная гиперемия

Таблица 4 Влияние превентивного применения препарата Эзомепразол и комбинации препаратов Мелатонин+Эзомепразол на число язвенных деструкций слизистой желудка у крыс после стрессовой иммобилизации (количество язв/см²) (M±m) Контроль Эзомепразол Эзомепразол + Мелатонин 1 мг Эзомепразол + Мелатонин 3 мг Эзомепразол + Мелатонин 6 мг Эзомепразол + Мелатонин 9 мг 4,20±1,16 Выраженная гиперемия 0,88±0,54
Умеренная гиперемия 0,86±0,54
Умеренная гиперемия 0,33±0,34
В основном только умеренная гиперемия 0,29±0,62
В основном только умеренная гиперемия 0,27±0,09
В основном только умеренная гиперемия

Таблица 5 Влияние превентивного применения препарата Пантопразол и комбинации препаратов Мелатонин + Пантопразол на число язвенных деструкций слизистой желудка у крыс после стрессовой иммобилизации (количество язв/см²) (М±m) Контроль Пантопра зол Пантопразол + Мелатонин 1 мг Пантопразол + Мелатонин 3 мг Пантопразол + Мелатонин 6 мг Пантопразол + Мелатонин 9 мг 3,97±0,74
Выраженная гиперемия 0,91±0,52 Умеренная гиперемия 0,89±0,66
Умеренная гиперемия 0,40±0,30
В основном только умеренная гиперемия 0,37±0,78
В основном только умеренная гиперемия 0,35±0,12
В основном только умеренная гиперемия

Таким образом, превентивное применение комбинации препаратов «Лансопрозол + Мелатонин» «Омепразол Мелатонин», «Рабепразол + Мелатонин», «Эзомепразол + Мелатонин», «Пантопразол + Мелатонин» с использованием мелатонина в дозировках, эквитерапевтических для человека 3-9 мг, достоверно улучшало показатель эффективности действия препарата лансопразол, омепразол, рабепразол, эзомепразол, пантопразол (табл.6-10), но приемлемый профиль безопасности установлен для диапазона дозировок Мелатонина 3-6 мг.

Таблица 6 Эффективность противоязвенного действии превентивного применения препарата Лансопразол и комбинации препаратов Мелатонин+Лансопразол в сравнении с контролем Терапия Лансопраз ол Мелатонин 1 мг + Лансопразол Мелатонин 3 мг + Лансопразол Мелатонин 6 мг + Лансопразол Мелатонин 9 мг + Лансопразол Эффект 82% 82% 94,9% 95% 95%

Таблица 7 Эффективность противоязвенного действии превентивного применения препарата Омепразол и комбинации препаратов Мелатонин + Омепразол в сравнении с контролем Терапия Рабепрозол Омепразол + Мелатонин 1 мг Омепразол + Мелатонин 3 мг Омепразол + Мелатонин 6 мг Омепразол + Мелатонин 9 мг Эффект 79% 80% 92,4% 94,8% 95,3%

Таблица 8 Эффективность противоязвенного действии превентивного применения препарата Рабепразол и комбинации препаратов Мелатонин + Рабепразол в сравнении с контролем Терапия Рабепрозол Рабепразол + Мелатонин 1 мг Рабепразол + Мелатонин 3 мг Рабепразол + Мелатонин 6 мг Рабепразол + Мелатонин 9 мг Эффект 78% 81% 93,4% 96% 96,3%

Таблица 9 Эффективность противоязвенного действии превентивного применения препарата Эзомепразол и комбинации препаратов Мелатонин + Эзомепразол в сравнении с контролем Терапия Эзомепразол Эзомепразол + Мелатонин 1 мг Эзомепразол + Мелатонин 3 мг Эзомепразол + Мелатонин 6 мг Эзомепразол + Мелатонин 9 мг Эффект 77% 80% 92,9% 96% 95%

Таблица 10 Эффективность противоязвенного действии превентивного применения препарата Пантопразол и комбинации препаратов Мелатонин+Пантопразол в сравнении с контролем Терапия Пантопразол Пантопразол + Мелатонин 1 мг Пантопразол + Мелатонин 3 мг Пантопразол + Мелатонин 6 мг Пантопразол + Мелатонин 9 мг Эффект 80% 81% 93,7% 95,3% 95,8%

Лечебное действие комбинации препаратов «Лансопрозол + Мелатонин» «Омепразол + Мелатонин, «Рабепразол + Мелатонин», «Эзомепразол + Мелатонин», «Пантопразол + Мелатонин» на репаративную регенерацию слизистой оболочки желудка изучали также при моделировании стрессовых иммобилизационнных язв желудка у крыс. После их воспроизведения (см. выше) на следующий день начинали лечить препаратами при внутрижелудочном введении в течение 7 дней. Было выявлено наличие у препарата терапевтического противоязвенного действия (табл.11-15).

Таблица 11 Влияние лечебного применения препарата Лансопразол и комбинации препаратов Мелатонин+Лансопразол на число язвенных деструкций у крыс после стрессовой иммобилизации (М±m) Эффекты Контроль Лансопра
зол Мелатонин 1 мг + Лансопразол Мелатонин 3 мг + Лансопразол Мелатонин 6 мг + Лансопразол Мелатонин 9 мг + Лансопразол Количество язв/см² 4,18±1,10 2,3±1,12 2,2±1,10 0,5±0,01 0,34±0,02 0,33±0,02 Состояние слизист ой Гиперемия Гиперемия Гиперемия Небольшая гиперемия Нормальная окраска Нормальная окраска

Таблица 12 Влияние лечебного применения препаратов Омепразол и комбинации препарата Омепразол + Мелатонин на число язвенных деструкций у крыс после стрессовой иммобилизации (М±m) Эффекты Контроль Омепразол Мелатонин 1 мг + Омепразол Мелатонин 3 мг + Омепразол Мелатонин 6 мг + Омепразол Мелатонин 9 мг + Омепразол Количество язв/см² 4,28±1,02 2,5±1,03 2,34±1,10 0,49±0,01 0,37±0,02 0,33±0,01 Состояние слизистой Гиперемия Гиперемия Гиперемия Небольшая гиперемия Нормальная окраска Нормальная окраска

Таблица 13 Влияние лечебного применения препаратов Рабепразол и комбинации препарата Рабепразол + Мелатонин на число язвенных деструкций у крыс после стрессовой иммобилизации (М±m) Эффекты Контроль Рабепразол Мелатонин 1 мг + Рабепразол Мелатонин 3 мг + Рабепразол Мелатонин 6 мг + Рабепразол Мелатонин 9 мг + Рабепра
зол Количество язв/см² 4,18±1,10 2,7±0,87 2,5±1,10 0,66±0,01 0,54±0,02 0,53±0,02 Состояние слизистой Гиперемия Гиперемия Гиперемия Небольшая гиперемия Нормальная окраска Нормальная окраска

Таблица 14 Влияние лечебного применения препарата Эзомепразол и комбинации препаратов Эзомепразол + Мелатонин на число язвенных деструкций у крыс после стрессовой иммобилизации (M±m) Эффекты Контроль Эзомепразол Мелатонин 1 мг + Эзомепразол Мелатонин 3 мг + Эзомепразол Мелатонин
6 мг + Эзомепразол Мелатонин
9 мг + Эзомепразол Количество язв/см² 4,18±1,10 2,4±1,09 2,38±1,10 0,52±0,01 0,36±0,02 0,35±0,01 Состояние слизис
той Гиперемия Гиперемия Гиперемия Небольшая гиперемия Нормальная окраска Нормальная окраска

Таблица 15 Влияние лечебного применения препарата Пантопразол и комбинации препаратов Пантопразол+Мелатонин на число язвенных деструкций у крыс после стрессовой иммобилизации (М±m) Эффекты Контроль Пантопра
зол Мелатонин 1 мг + Пантопразол Мелатонин 3 мг + Пантопразол Мелатонин 6 мг + Пантопразол Мелатонин 9 мг + Пантопразол Количество язв/см 4,18±1,10 1,93±1,06 1,99±1,10 0,53±0,01 0,38±0,03 0,37±0,02 Состояние слизистой Гиперемия Гиперемия Гиперемия Небольшая гиперемия Нормальная окраска Нормальная окраска

При введении препаратов в течение 7 дней после формирования иммобилизационного стресса на слизистой оболочке в группе препаратов лансопразол, омепразол, рабепразол, эзомепразол, пантопразол снижение количества язвенных дефектов уменьшилось почти на 50% по сравнению с контрольной группой животных.

В группе животных, принимавших «Лансопрозол + Мелатонин 1 мг», «Омепразол + Мелатонин 1 мг», «Рабепразол + Мелатонин 1 мг», «Эзомепразол + Мелатонин 1 мг», «Пантопразол + Мелатонин 1 мг» также отмечалось снижение количества язвенных дефектов слизистой на 50% по сравнению с контрольной группой, но не было статистически достоверных отличий от группы монопрепаратов лансопразол, омепразол, рабепразол, эзомепразол, пантопразол. Таким образом, в этой дозировке Мелатонин не повышает эффективность препаратов лансопразол, омепразол, рабепразол, эзомепразол, пантопразол.

В серии с применением комбинации препаратов «Лансопрозол + Мелатонин» «Омепразол + Мелатонин», «Рабепразол + Мелатонин», «Эзомепразол + Мелатонин», «Пантопразол + Мелатонин» с использованием мелатонина в дозировках, эквитерапевтических для человека 3-9 мг, не отмечалось даже гиперемии (примеры в табл.16-21).

Таблица 16 Эффективность лечебного применения препарата Лансопразол и комбинации препаратов Мелатонин + Лансопразол в сравнении с контролем Терапия Лансопразол Мелатонин + Лансопразол 1 мг 3 мг 6 мг 9 мг Эффективность, % 44,97 47,36 88,04^* 91,87^* 92,11^* * - различия достоверны при p<0,05 по сравнению с группой Лансопразол

Таблица 17 Эффективность лечебного применения препарата Омепразол и комбинации препаратов Мелатонин + Омепразол в сравнении с контролем Терапия Омепразол Мелатонин + Омепразол 1 мг 3 мг 6 мг 9 мг Эффективность, % 42,57 43,19 85,02^* 93,87^* 93,18^* * - различия достоверны при p<0,05 по сравнению с группой Омепразол

Таблица 18 Эффективность лечебного применения препарата Рабепразол и комбинации препаратов Мелатонин + Рабепразол в сравнении с контролем Терапия Рабепразол Мелатонин + Рабепразол 1 мг 3 мг 6 мг 9 мг Эффективность, % 45,86 46,26 90,12* 95,17* 94,81* * - различия достоверны при p<0,05 по сравнению с группой Рабепразол

Таблица 19 Эффективность лечебного применения препарата Эзомепразол и комбинации препаратов Мелатонин + Эзомепразол в сравнении с контролем Терапия Эзомепразол Мелатонин + Эзомепразол 1 мг 3 мг 6 мг 9 мг Эффективность, % 48,17 47,16 87,33^* 92,87^* 92,31^* * - различия достоверны при p<0,05 по сравнению с группой Эзомепразол

Таблица 20 Эффективность лечебного применения препарата Эзомепразол и комбинации препаратов Мелатонин + Эзомепразол в сравнении с контролем Терапия Эзомепразол Мелатонин + Эзомепразол 1 мг 3 мг 6 мг 9 мг Эффективность, % 41,37 42,66 88,32^* 92,67^* 92,19^* * - различия достоверны при p<0,05 по сравнению с группой Эзомепразол

Таблица 21 Эффективность лечебного применения препарата Пантопразол и комбинации препаратов Мелатонин + Пантопразол в сравнении с контролем Терапия Пантопразол Мелатонин + Пантопразол 1 мг 3 мг 6 мг 9 мг Эффективность, % 50,12 49,36 83,56^* 92,87^* 91,67^* * - различия достоверны при p<0,05 по сравнению с группой Пантопразол

При этом не отмечалось статистически достоверных отличий между группами Лансопразол и Лансопрозол + Мелатонин 1 мг, Омепразол и Омепразол + Мелатонин 1 мг, Рабепрозол и Рабепразол + Мелатонин 1 мг, Эзомепразол и Эзомепразол + Мелатонин 1 мг, Пантопрозол и Пантопрозол + Мелатонин 1 мг. Эффективность в обеих группах была сравнима. Таким образом выявлено, что Мелатонин в данной дозировке не повышает эффективность противоязвенного действия Лансопразола.

Значимые отличия были получены при изучении противоязвенного действия комбинаций Мелатонина 3 мг, 6 мг, 9 мг с Лансопразолом, Омепразолом, Рабепразолом, Эзомепразолом, Пантопрозолом. Из данных таблиц 16-20 видно, что в указанных группах эффективность комбинации превосходила эффективность чистого Лансопразола, Омепразола, Рабепразола, Эзомепразола, Пантопрозола в 2 раза и более.

Однако использование в комбинации дозировки мелатонина, эквитера-певтической дозе 9 мг для человека, сопровождалось возникновением тахикардии в течение 30 мин - 1 часа после использования комбинации у 10% подопытных животных).

Таким образом, оптимальным профилем эффективности и безопасности обладают дозы Мелатонина 3-6 мг в комбинации с Лансопразолом, Омепразолом, Рабепразолом, Эзомепразолом, Пантопразолом.

ИСТОЧНИКИ ИНФОРМАЦИИ

1. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ // М: Медицина, 2005. - 832 с.

2. Отчет по доклиническому исследованию специфической активности комбинации препаратов «Мелатонин» + «Лансопразол», ГОУ ВПО НижГМА Росздрава, 2009.

3. Вознесенская Л.А. Продукция мелатонина у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки. - Автореф. дисс. канд. мед. наук. - 1998. - М. - 27 с.

4. Ивашкин В.Т., Лапина Т.Л. Лечение язвенной болезни: новый век - новые достижения - новые вопросы // РМЖ. - 2002 - Т.4. - С.1 - 4.

5. Малиновская Н.К. Мелатонин и язвенная болезнь. - Автореф. дисс. докт.мед. наук. - 1998. - М. - 48 с.

6. Минушкин О.Н. Язвенная болезнь. - 1995. - М. - 152 с.

7. Осадчук М.А., Киричук В.Ф., Кветной И.М. Диффузная нейроэндокринная система: общебиологические и гастроэнтерологические аспекты. - 1996. - Изд-во Саратовского мед. ун-та. - Саратов. - 128 с.

8. Чернякевич С.А., Бабкова И.В., Михалев А.И. Результаты лечения ингибиторами протонной помпы осложненных дуоденальных язв до и после оперативных вмешательств // Клиническая медицина, 2002, №9, с.52-54.

9. Вознесенская Л.А., Лакшин А.А., Малиновская Н.К., Рапопорт С.И. Новые патогенетические подходы к терапии язвенной болезни двенадцатиперстной кишки. // РМЖ, 2005, том 7, №1, 16.

10. Малиновская Н.К., Анисимов В.Н. Основные представления о роли мелатонина в организме человека. Мелатонин в норме и патологии. М.: ИД Медпрактика, 2004, стр.72-84.

11. Анисимов В. Н. Мелатонин: роль в организме, применение в клинике // СПб: Изд-во «Система», 2007.

12. Kato К., Murai I., Asai S., Takahashi Y., Nagata Т., Komuro S., Mizuno S., Iwasaki A., Ishikawa K., Arakawa Y. Circadian rhythm of melatonin and prostaglandin in modulation of stress-induced gastric mucosal lesions in rats. // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2002. - V.16. - Suppl. 2. - P.29-34.

13. Bandyopadhyay D., Biswas K., Bandyopadhyay U., Reiter R.J., Banerjee R.K. Melatonin protects against stress-induced gastric lesions by scavenging the hydroxyl radical. // J. Pineal Res. - 2000. - V.29. - P.248-252.

14. Freston J.W., Rose P.A., Heller C. et al. Safety profile of lansoprazole. // Drug safety. - 1999. - N.20(2). - P. 195-205.

15. Bubenik G.A. Localization, physiological significance and possible clinical implication of gastrointestinal melatonin. // Biol. Signals Recept. - 2001. - V.10. - P.350-366.

16. Axon A.T. Eradication of Helicobacter pylori. Scand. // J. Gastroenterol. - 1996. - 31:47-53.

17. Megraud F., Bouchard S., Lamouliatte H. Proton pump inhibitors have an ant microbial activity against H.pylori infection. // Gastroenterology. - 1991. - V.100 Suppl. - A123.

Предложена фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки, содержащая ингибитор протонной помпы (ИПП) и N-ацетил-5-метокситриптамин (мелатонин) в следующем соотношении компонентов: ИПП - 10 мг-30 мг; N-ацетил-5-метокситриптамин (мелатонин) - 2 мг-8 мг; вспомогательные вещества - до 100 мг, причем в качестве ИПП используют соединения, выбранные из группы: лансопразол, рабепразол, эзомепразол, пантопразол. Показано, что композиция обеспечивает эффективность, равную и превосходящую таковую традиционных доз ИПП при пролонгации терапевтического действия (т.е. указанные дозы ИПП являются разовыми и суточными). Фармацевтическая композиция может быть выполнена в виде твердой лекарственной формы - таблетки, таблетки покрытой оболочкой, мягкой желатиновой капсулы, твердой желатиновой капсулы, в виде мягкой лекарственной формы - суппозитория ректального. 2 з.п. ф-лы, 21 табл.

1. Фармацевтическая композиция для лечения язвенной болезни желудка и/или 12-перстной кишки, содержащая ингибитор протонной помпы (ИПП), отличающаяся тем, что дополнительно содержит N-ацетил-5-метокситриптамин (мелатонин) в следующем соотношении компонентов, мг:
ингибитор протонной помпы (ИПП) 10 - 30
N-ацетил-5-метокситриптамин (мелатонин) 2 - 8
вспомогательные вещества до 100, причем в качестве ингибитора протонной помпы (ИПП) используются следующие соединения, выбранные из группы: лансопразол, рабепразол, эзомепразол, пантопразол.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что выполнена в твердой лекарственной форме - таблетки, таблетки, покрытые оболочкой, мягкие желатиновые капсулы, твердые желатиновые капсулы.

3. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что выполнена в мягкой лекарственной форме - суппозитории.