ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЯЗВЫ ЖЕЛУДКА И ДВЕНАДЦАТИПЕРСТНОЙ КИШКИ В ФОРМЕ ТВЕРДЫХ ЖЕЛАТИНОВЫХ КАПСУЛ, СОДЕРЖАЩАЯ РАБЕПРАЗОЛ ИЛИ ЕГО ПРОИЗВОДНЫЕ, И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2011 года по МПК A61K9/48 A61K31/4439 A61P1/04 

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и медицине, а именно к фармацевтической композиции для лечения язвы желудка и двенадцатиперстной кишки в форме твердых желатиновых капсул, содержащей рабепразол.

Рабепразол, или 2-[[[4-(3-метоксипропокси)-3-метил-2-пиридинил]метил]сульфинил]-1Н-бензимидазол с брутто-формулой C₁₈H₂₁N₃O₃S и молекулярной массой (ММ) 359,449 представляет собой замещенное производное бензимидазола. Белое или слегка желтовато-белое вещество. Натриевая соль рабепразола хорошо растворима в воде и метаноле, растворима в этаноле, хлороформе и этилацетате, нерастворима в эфире и н-гексане и является слабым основанием, стабильность которого зависит от pH - быстро разрушается в умеренных кислотах и более стабильно в щелочной среде.

Рабепразол представляет собой противоязвенное средство из группы ингибиторов протонной помпы (H⁺/K⁺-АТФ-азы), метаболизируется в париетальных клетках желудка до активных сульфонамидных производных, которые инактивируют сульфгидрильные группы H⁺/K⁺-АТФ-азы. Блокирует заключительную стадию секреции HCl, снижая содержание базальной и стимулированной секреции, независимо от природы раздражителя. Обладает высокой липофильностью, легко проникает в париетальные клетки желудка и концентрируется в них, оказывая цитопротекторное действие и увеличивая секрецию гидрокарбоната. [Реестр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств. Изд. 13-е. М., 2006 г.].

За последние 30 лет в лечении кислотозависимых заболеваний желудочно-кишечного тракта произошли существенные изменения, в значительной степени вызванные появлением фармакологических средств, обеспечивающих эффективное подавление секреции соляной кислоты в желудке. До 70-х годов прошлого века это достигалось главным образом за счет применения антацидов, однако в последующий период на фармакологическом рынке появились два класса препаратов, подавляющих секрецию соляной кислоты - блокаторы Н₂-рецепторов для гистамина и ингибиторы протонной помпы. Блокаторы Н₂-рецепторов действуют достаточно эффективно, устраняя активирующее действие гистамина на секрецию соляной кислоты, но тем имеют ряд недостатков, обусловленных механизмом их действия [Sachs G. Proton pamp inhibitors and acid-related diseases. // Pharmacotherapy. - 1997. - Vol.17. - P.22-37].

Наиболее эффективными ингибиторами секреции в настоящее время считаются ингибиторы протонной помпы (ИПП), которые подавляют работу системы, непосредственно обеспечивающей секрецию соляной кислоты. Секреция H⁺ в слизистой оболочке желудка обеспечивается H⁺, K⁺-АТФазой (протонной помпой) - белком, встроенным в апикальную мембрану париетальных клеток. Протонная помпа осуществляет электронейтральный обмен внутриклеточных ионов H⁺ на внеклеточные ионы K⁺ [Helander H.F., Keeling D.J. Cell biology of gastric acid secretion // Baillieres Clin. Gastroenterol. - 1993. - Vol.1. - P.1-21].

В конце 70-х годов минувшего столетия было обнаружено, что сульфиды пиридилметилбензинидазола являются ингибиторами протонной помпы (ИПП) [Fellenius E., Berglindh Т., Sachs G. et al. Substituted benzimidazoles inhibit gastric acid secretion by blocking (H⁺K⁺)ATPase // Nature. - 1981. - Vol.290. - P.159-161]. Позднее они были модифицированы до сульфоксидов, и в 1979 г. на рынке появился первый из представителей ИПП - омепразол, который до настоящего времени эффективно применяется клиницистами для подавления секреции соляной кислоты. Позднее семейство ИПП пополнилось другими соединениями - пантопразолом, лансопразолом, эзомепразолом и рабепразолом. Все ИПП представляют собой 2-пиридилметилсульфонилбензимидазолы, которые различаются природой и положением заместителей, расположенных в пиридиновом и бензольном кольцах. Исключение составляет эзомепразол: в отличие от омепразола, который является рацематной смесью двух оптических изомеров (атом серы в молекулах ингибиторов является хиральным), эзомепразол представляет собой чистый S-омепразол. Изменение положения и структуры заместителей в молекулах ИПП приводит к изменениям в пиридиновом кольце, что сказывается на значении pK азота этого кольца. Все замещенные бензимидазолы являются слабыми основаниями, т.е. способны связывать Н⁺ в кислой среде. Механизм действия ИПП независимо от их структуры одинаков, все они (а вернее соединения, образующиеся из них в кислой среде) ковалентно связываются с SH-группами субъединицы Н⁺, K⁺-АТФазы за счет образования S-S связи. Однако изменение структуры и положения заместителей в молекуле замещенных бензимидазолов ведет к изменению скорости их активации в кислой среде. При значении pH 1,0, которое характерно для секреторных канальцев, все замещенные бензимидазолы превращаются в активные ко-соединения достаточно быстро. Но при pH 5,0 половина времени, необходимого для превращения соединений в активный сульфенамид (t_0,5) для омепразола и лансопразола, составляет 0,3 ч, для лантопразола - 1,2 ч и для рабепразола - 0,01 ч. Это коррелирует со скоростью ингибирования этими соединениями транспорта Н⁺ везикулярной фракцией, полученной из слизистой оболочки желудка [Besanson M., Simon A., Sachs G., Shin J.M. Sites of reaction of the gastric H⁺, K⁺-ATPase with extracytoplasmic thiol reagents // J. Biol. Chem. - 1997. - Vol.272. - P.22438-22446].

При лечении кислотозависимых заболеваний с использованием рабепразола отмечается максимально быстрая редукция клинической симптоматики в сравнении с другими ИПП. Данный факт наиболее ярко представлен в крупном зарубежном исследовании, включавшем 2500 пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ), когда после утреннего приема рабепразола исчезновение симптомов заболевания отмечалось в первые сутки терапии у 62% больных (днем) и 68% (вечером) [Kuipers E. PPIs: are they all the same? "The art of GORD treatment: evolution towards reflection". // An Interactive Symposium. 9 UEGW: Abstract Book. - Amsterdam. 2001. - P.10-11].

Рабепразол несколько иначе, чем другие ИПП, метаболизируется в организме. Как омепразол и эзомепразол, он элиминируется путем окисления главным образом в печени представителями двух изоформ цитохрома Р-450: CYP 2C19 и CYP ЗA4. Но для него характерно также неферментативное окисление, что снижает долю лекарства, метаболизирующегося через указанные изоформы цитохрома Р-450 [Shirai N., Furuta Т., Miriyama Y. et al. Effects of CYP2C19 genotypic differences in the methabolism of omeprazole on intragastral pH. // Aliment. Pharmacol Ther. - 2001 - Vol.15. - P.1929-1937]. В связи с этим уменьшается риск взаимодействия рабепразола с другими медикаментами, метаболизируемыми преимущественно через CYP 2C19, например с варфарином, диклофенаком, фенитоином и толбутамидом [Horn J. The proton pump inhibitors: similarities and differences // Clin. Ther. - 2000. - Vol.3. - P.266-280]. В настоящее время нет экспериментальных данных, позволяющих считать, что рабепразол может обладать существенным побочным действием. Это подтверждается и многочисленными клиническими наблюдениями.

Так, при совокупном анализе 63 контролируемых исследований, проведенных в Японии, Северной Америке и Европе, установлена хорошая переносимость препарата [Johnson D., Riff R., Perdomo С. et al. Rabeprazole: safety profile of a new proton pomp inhibitor Gastroenterology. - 1999. - Vol.116. - P.209]. Анализ побочных эффектов, возникающих при приеме различных суточных доз рабепразола (10, 20 и 40 мг/сут), показана сопоставимость частоты их возникновения в сравнении с плацебо [Cloud M.L., Enas N., Humphries T.J., Bassion S. Results of three placebo-controlled dose response clinical trails in duodenal ulcer and gastroesophageal reflux disease (GERD). // Dig. Dis. Sci. - 1998. - Vol.43. - P.993-1000]. В то же время существуют убедительные данные, полученные в крупном европейском мультицентровом исследовании, когда при приеме одинаковых доз омепразола и рабепразола (20 мг/сут) частота серьезных побочных проявлений достигала 4% при приеме омепразола и не превысила 1% при приеме рабепразола [Dekkers C.P.M., Beker J.A., Thiodleifsson В. et al. Comparison of rabeprazole 20 mg vs. omeprazole 20 mg in treatment of active duodenal ulcer: a European multicentre study // Aliment. Pharmacol. Ther. - 1999. - Vol.13. - P.179-186].

Ингибиторы протонной помпы относятся к наиболее эффективным и безопасным препаратам для лечения кислотозависимых заболеваний. Несмотря на сходный механизм действия ИПП, представленных на фармакологическом рынке, между ними имеются некоторые отличия, проявляющиеся в скорости наступления антисекреторного эффекта, его выраженности и продолжительности, быстроте купирования симптомов заболевания и частоте возможных побочных проявлений. Рабепразол отличается максимальной безопасностью, скоростью наступления антисекреторного эффекта, наибольшей быстротой купирования клинических симптомов кислотозависимых заболеваний.

Известен [Заявка РФ 2005102814, A61K 9/50, 2005.12.20] фармацевтический препарат для перорального применения в форме пеллет, содержащих производное бензимидазола, инертную сердцевину, на которую нанесен слой, содержащий активный ингредиент, который содержит производную бензимидазола, один или несколько факультативных разделительных слоев и наружный слой, включающий желудочно-резистентное покрытие, отличающийся тем, что производное бензимидазола смешано с микрокристаллической целлюлозой. Производными бензимидазола является омепразол, лансопразол, рабепразол или пантопразол. Пеллеты хоть и представляют собой самостоятельную лекарственную форму для переорального применения, но чаще всего используются как полупродукты для других лекарственных форм, а именно таблеток и капсул. Сами по себе пеллеты неудобны для применения. Процесс получения пеллет достаточно сложен и требует дорогостоящего оборудования.

Известна заявка РФ 2002121623, A61K 31/4439; C07D 401/12, 2004.03.20] твердая композиция для перорального введения человеку, содержащая внутреннее, не покрытое энтеросолюбильной оболочкой ядро, содержащее не покрытый энтеросолюбильной оболочкой ингибитор протонного насоса, выбираемый из группы, состоящей из лансопразола, рабепразола, эзомепразола, пантопразола, парипразола и леминопразола или их энантиомеров, изомеров, свободных оснований или солей, в количестве около 5-300 мг и, возможно, буферизующего агента, выбираемого из группы, состоящей из бикарбоната натрия, бикарбоната калия, соли кальция и соли магния; и внешний слой, окружающий внутреннее ядро, содержащий буферизующий агент, выбираемый из группы, состоящей из бикарбоната натрия, бикарбоната калия, соли кальция и соли магния. Композиция представляет собой не покрытую энтеросолюбильной оболочкой таблетку, состоящую из двух указанных частей. Способ производства этой твердой композиции заключается в а) смешении ингибитора протонного насоса и, при необходимости, буферизующего агента внутреннего ядра; б) прессовании ингибитора протонного насоса и, при необходимости, буферизующего агента внутреннего ядра в таблетку; в) прессовании буферизующего агента внешнего слоя, окружающего внутреннее ядро, в таблетку с диаметром большим, чем диаметр таблетки внутреннего ядра; г) приведении таблетки внутреннего ядра в контакт с таблеткой слоя, окружающего внутреннее ядро; и д) прессовании таблетки внутреннего слоя и таблетки окружающего внешнего слоя в таблетку, состоящую из двух частей, с добавлением буферизующего агента. Так как указанная выше композиция не покрыта энтеросолюбильной оболочкой, то высвобождение ИПП происходит непосредственно в желудке и таким образом не препарат не оказывает системного действия. Если говорить о технологии получения таблеток с напрессованным покрытием, то она намного сложнее, чем покрытие таблеток пленочной оболочкой.

Известен [патент РФ 2301662 2004101061, A61K 9/26, A61K 9/16; 2007.06.27] фармацевтический препарат, который представляет собой таблетку в виде множества частиц, которая распадается во рту и содержит ингибитор протонной помпы, в частности, бензимидазольного типа, в форме микрогранул, покрытых слоем энтеросолюбильной оболочки, которые дополнительно покрыты по меньшей мере одной барьерной оболочкой, защищающей эту энтеросолюбильную оболочку от растворения и/или разрушения во время транспорта микрогранул в тонкую кишку, и антацид в форме гранул. Недостатком данной формы является то, что, хоть изначально и предполагалось создать препарат комплексного действия, это сочетание антацида и микрогранул, покрытых энтеросолюбильной оболочкой, может не совсем оправдывать себя. При приеме антацида pH желудочного сока повышается (местное действие препарата). При этом высока вероятность того, что высвобождение лекарственного вещества из микрогранулы начнется непосредственно в желудке, так как этеросолюбильная оболочка начинает растворяться при pH 4,5 и выше. Таким образом, из вышесказанного можно сделать вывод, что для описанной формы трудно определить точный профиль высвобождения лекарственного вещества, т.е. часть лекарственного вещества может высвободиться в желудке, а часть в кишечнике.

Наиболее близкой к заявляемому изобретению по совокупности существенных признаков является композиция, содержащая нестабильное по отношению к кислоте физиологически активное соединение [заявка РФ 2004118495, 2005.03.20]. Указанная композиция содержит: ядро, содержащее неустойчивое в кислой среде физиологически активное соединение; покрытие, которое покрывает ядро, причем покрытие состоит из по меньшей мере одного слоя и содержит нерастворимый в воде полимер и энтеросолюбильный полимер. Описанная композиция представляет собой таблетку, покрытую оболочкой. Недостатком этой формы является трудоемкий и дорогой процесс изготовления, который состоит из нескольких стадий и требует дорогого технологического оборудования.

Задачей предлагаемого изобретения является разработка фармацевтической композиции для лечения язвы желудка и двенадцатиперстной кишки в форме твердых желатиновых капсул, содержащих в качестве действующего вещества рабепразол или его производные. Вышеуказанная фармацевтическая композиция позволяет доставить и высвободить лекарственное вещество в кишечнике, а также обеспечивает недорогой в плане оборудования и затрат способ получения препарата. Поставленная задача решается тем, что фармацевтическая композиция, включающая активный компонент - рабепразол или его производные, включающая вспомогательные вещества (наполнители (разбавители), связующие, разрыхлители, скользящие, смазывающие, пленкообразователи, инертные носители), включающая многие частицы (мини-таблетки, порошки, гранулы различной формы, в том числе сферической формы (пеллеты)), выпускается в форме твердых желатиновых капсул, предназначенных для перорального применения, покрытых или не покрытых оболочкой, которая содержит энтеросолюбильный полимер, выбранный из группы, состоящей из ацетосукцината гидроксипропилметилцеллюлозы, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы, сополимера метакриловой кислоты-метилметакрилата и сополимера метакриловой кислоты-этилакрилата, поливинилацетата фталата, ацетата фталата целлюлозы. В качестве скользящих веществ используют крахмал, тальк, полиэтиленоксиды, коллоидную двуокись кремния, стеариновую кислоту и ее соли, фумаровую кислоту и ее соли, натрий стеарил-фумарат. В качестве разрыхлителей (дезинтегрантов) используется крахмал и его производные (натриевая соль гликолята крахмала, прежелатинизированный крахмал, амилопектин), натриевая соль кроскармелозы, кросповидоны, полисорбаты, натрий лаурилсульфат, коллоидная двуокись кремния, полиэтиленоксиды, производные целлюлозы.

В качестве наполнителей используются сахара и их производные (лактоза, сахароза, глюкоза, маннит, модифицированный манит, сорбит, фруктоза, модифицированная лактоза), полисахариды (целлюлоза и ее производные, крахмал, модифицированный крахмал, декстрин, декстроза, декстрат, мальтодекстрин, кальций и его соли, магний и его производные, кросповидон, коповидоны, циклодекстрины, альгиновая кислота и ее соли, сахарин и его соли, калий и его соли).

Способ получения фармацевтической композиции для лечения язвы желудка и двенадцатиперстной кишки в форме желатиновых капсул включает наполнение твердых желатиновых капсул гранулами или микрогранулами, содержащими действующее вещество рабепразол или его производные, наполнители, разрыхлители, связующие, скользящие, смазывающие, пленкообразователи, инертные носители.

Заявляемое изобретение иллюстрируется чертежом и примерами, не ограничивающими его объем.

Чертеж - высвобождение рабепразола натрия (10 мг) в 0,1 N HCl и в фосфатном буфере с pH 7,8

Примеры

Пример 1. Субстанцию рабепразола взвешивают, взвешивают вспомогательные вещества (наполнитель, разрыхлитель, связывающее вещество). Взвешенные вещества смешивают, увлажняют, гранулируют и сушат. Полученный гранулят опудривают смазывающим веществом. Наполняют капсулы. Полученные капсулы покрывают кишечнорастворимым пленочным покрытием.

Пример 2, 3. Композицию получают, как описано в примере 1. Составы капсул приведены в таблице 1.

Пример 4. Субстанцию рабепразола взвешивают, взвешивают вспомогательные вещества (наполнитель, смазывающее вещество). Взвешенные вещества смешивают. Наполняют капсулы. Полученные капсулы покрывают кишечнорастворимым пленочным покрытием.

Пример 5. Композицию получают, как описано в примере 4. Составы капсул приведены в таблице 1.

Тестирование высвобождения рабепразола из капсул:

Высвобождение лекарственного вещества из капсул рабепразола натрия (приготовленных, как было описано в примере 1) и из препарата-аналога (Париет®, таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, Janssen Pharmaceutica, Бельгия) измерялось с помощью прибора для определения растворения DT 807/1000LH (Erweka, Германия), соответствующего требованиям ГФ XI. Среда растворения представляла собой 1000 мл 0,1 N HCl или фосфатного буфера с pH 7,8 при 37±0,5°С.

Тестирование в кислотной среде: Капсулы с покрытием помещали в 1000 мл 0,1 N HCl на 2 часа, по истечении которых их вынимали из стакана растворения, и проводили анализ высвобожденного в кислой среде лекарственного вещества. Количество высвобожденной субстанции не должно превышать 10%.

Тестирование в буферной среде: Вынутые из кислой среды капсулы переносили в стакан для растворения с фосфатным буфером (pH 7,8). Количество высвобожденного рабепразола определяли через 5, 10, 15, 20, 30 и 45 минут с помощью ВЭЖХ (колонка Waters Symmetry С18, 75×4,6 мм, 3,5 микрон) с УФ-детектором при 290 нм. В среду фосфатного буфера должно высвободиться не менее 80% рабепразола натрия в течение 45 минут. Профиль высвобождения лекарственного вещества из состава (пример 1) сравнили с профилем высвобождения из препарата-аналога (чертеж). Из чертежа видно, что состав 1 показывает более полное высвобождение рабепразола из состава (пример 1).

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и медицине, а именно к фармацевтической композиции в форме твердых желатиновых капсул, содержащей рабепразол для лечения язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, композиция содержит в качестве вспомогательных веществ наполнители (разбавители), связующие, разрыхлители, скользящие, смазывающие, пленкообразователи, инертные носители. Способ получения композиции в форме желатиновых капсул дополнительно может включать напыление на желатиновую капсулу раствора, содержащего энтеросолюбильный полимер. 2 н. и 13 з.п. ф-лы, 1 ил., 1 табл.

1. Фармацевтическая композиция для лечения язвы желудка и двенадцатиперстной кишки в форме твердых желатиновых капсул, покрытых энтеросолюбильным полимером, предназначенных для перорального применения, которые в качестве действующего вещества содержат порошок, гранулы или микрогранулы рабепразола, включающие наполнитель, разрыхлитель, связующее и опудриватель, при содержании рабепразола от 0,01 до 90% от массы содержимого капсулы.

2. Композиция в форме желатиновых капсул по п.1, дополнительно содержащая скользящие, смазывающие, пленкообразователи и инертные носители.

3. Композиция в форме желатиновых капсул по любому из пп.1 или 2, в которой в виде частиц используются порошки, гранулы различной формы.

4. Композиция в форме желатиновых капсул по любому из пп.1 или 2, отличающаяся тем, что в качестве наполнителей она содержит сахара и их производные (лактоза, сахароза, глюкоза, манит, модифицированный манит, сорбит, фруктоза, модифицированная лактоза), полисахариды (целлюлоза и ее производные, крахмал, модифицированный крахмал, декстрин, декстроза, декстрат, мальтодекстрин, кальций и его соли, магний и его производные, кросповидон, коповидоны, циклодекстрины, альгиновая кислота и ее соли, сахарин и его соли, калий и его соли) в количестве 20-80 мас.% от массы содержимого капсулы.

5. Композиция в форме желатиновых капсул по любому из пп.1 или 2, отличающаяся тем, что в качестве связующих она содержит воду, спирт, сахарный сироп, крахмальный клейстер, растворы эфиров целлюлозы, поливинилпирролидоны, желатин, альгиновую кислоту и ее соли, шеллак, поливиниловый спирт, метакриловой кислоты и ее сополимеров в количестве 0,5-15 мас.% от массы содержимого капсулы.

6. Композиция в форме желатиновых капсул по любому из пп.1 или 2, отличающаяся тем, что в качестве разрыхлителей (дезинтегрантов) используется крахмал и его производные (натриевая соль гликолята крахмала, прежелатинизированный крахмал, амилопектин), натриевая соль кроскармелозы, кросповидоны, полисорбаты, натрий лаурилсульфат, коллоидная двуокись кремния, полиэтиленоксиды, производные целлюлозы в количестве 0,5-15 мас.% массы содержимого капсулы.

7. Композиция в форме желатиновых капсул по п.2, отличающаяся тем, что в качестве скользящих веществ используют крахмал, тальк, полиэтиленоксиды, коллоидную двуокись кремния, стеариновую кислоту и ее соли, фумаровую кислоту и ее соли, натрия стеарилфумарат в количестве 0,1-10 мас.% от массы содержимого капсулы.

8. Композиция в форме желатиновых капсул по п.1, отличающаяся тем, что энтеросолюбильный полимер выбирают из группы, состоящей из ацетосукцината гидроксипропилметилцеллюлозы, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы сополимера метакриловой кислоты - метилметакрилата и сополимера метакриловой кислоты - этилакрилата, поливинилацетата фталата, ацетата фталата целлюлозы.

9. Способ получения фармацевтической композиции для лечения язвы желудка и двенадцатиперстной кишки в форме желатиновых капсул, включающий наполнение твердых желатиновых капсул гранулами или микрогранулами, которые содержат действующее вещество рабепразол, наполнители, разрылители, связующие, скользящие, смазывающие, пленкообразователи, инертные носители, включающий напыление на желатиновую капсулу раствора, содержащего энтеросолюбильный полимер.

10. Способ получения композиции в форме желатиновых капсул по п.9, отличающийся тем, что порошки, гранулы и микрогранулы имеют или не имеют покрытия оболочкой.

11. Способ получения композиции в форме желатиновых капсул по п.9, отличающийся тем, что в качестве наполнителей используются сахара и их производные (лактоза, сахароза, глюкоза, манит, модифицированный манит, сорбит, фруктоза, модифицированная лактоза), полисахариды (целлюлоза и ее производные, крахмал, модифицированный крахмал, декстрин, декстроза, декстрат, мальтодекстрин, кальций и его соли, магний и его производные, кросповидон, коповидоны, циклодекстрины, альгиновая кислота и ее соли, сахарин и его соли, калий и его соли).

12. Способ получения композиции в форме желатиновых капсул по п.9, отличающийся тем, что в качестве связующих используется вода, спирт, сахарный сироп, крахмальный клейстер, растворы эфиров целлюлозы, поливинилпирролидоны, желатин, альгиновая кислота и ее соли, шеллак, поливиниловый спирт, растворы метакриловой кислоты и ее сополимеров.

13. Способ получения композиции в форме желатиновых капсул по п.9, отличающийся тем, что в качестве разрыхлителей (дезинтегрантов) используется крахмал и его производные (натриевая соль гликолята крахмала, прежелатинизированный крахмал, амилопектин), натриевая соль кроскармелозы, кросповидоны, полисорбаты, натрий лаурилсульфат, коллоидная двуокись кремния, полиэтиленоксиды, производные целлюлозы.

14. Способ получения композиции в форме желатиновых капсул по п.9, отличающийся тем, что в качестве скользящих веществ используют крахмал, тальк, полиэтиленоксиды, коллоидная двуокись кремния, стеариновая кислота и ее соли, фумаровая кислота и ее соли, натрий стеарилфумарат.

15. Способ получения композиции в форме желатиновых капсул по п.9, отличающийся тем, что энтеросолюбильный полимер выбирают из группы, состоящей из ацетосукцината гидроксипропилметилцеллюлозы, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы, сополимера метакриловой кислоты - метилметакрилата и сополимера метакриловой кислоты - этилакрилата, поливинилацетата фталата, ацетата фталата целлюлозы.